WO2011135401A1 - Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par esterification par un alcool hydrophobe - Google Patents

Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par esterification par un alcool hydrophobe Download PDF

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WO2011135401A1
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polysaccharide
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polysaccharides
group
functional groups
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PCT/IB2010/002868
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Richard Charvet
Rémi SOULA
Olivier Soula
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Adocia
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0018—Pullulan, i.e. (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-glucan; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran

Definitions

  • the present invention relates to novel biocompatible polymers based on polysaccharides having carboxyl functional groups may be useful, especially for the administration of active principle (s) (PA) to humans or animals for therapeutic purposes and / or prophylactic.
  • PA active principle
  • Anionic dextrans and pullulans having carboxyl functional groups have, because of their structure and their biocompatibility, a particular interest in pharmacy and more particularly in the field of the stabilization of protein active ingredients by the formation of complexes.
  • Hydrophobic alcohols are of interest in the formulation of pharmaceutical active principles, in particular, because of their hydrophobic nature to modulate the hydrophobicity of polymers on which they can be grafted and their biocompatibility.
  • Non-anionic polysaccharides in order to graft hydrophobic alcohols.
  • Akiyoshi et al. converted cholesterol, nucleophilic, into an electrophilic derivative (Biomacromolecules 2007, 8, 2366-2373).
  • This electrophilic derivative of cholesterol could be grafted onto the alcohol functions of pullulan or mannan, neutral polysaccharides.
  • This strategy can not also be implemented with polysaccharides comprising carboxyl functional groups.
  • the present invention relates to novel amphiphilic polysaccharide derivatives having carboxyl functional groups partially substituted by at least one hydrophobic alcohol. These novel polysaccharide derivatives having carboxyl functional groups have good biocompatibility and their hydrophobicity is easily modulated without altering the biocompatibility or stability.
  • the invention therefore relates to polysaccharides comprising carboxyl functional groups, said polysaccharide being selected from the group of synthetic anionic polysaccharides having 1,6 bonds obtained from neutral polysaccharides, on which at least 15 carboxyl functional groups per 100 saccharide units have been grafted, at least one of which is substituted by a hydrophobic alcohol, denoted by Ah:
  • Said hydrophobic alcohol (Ah) being grafted or bound to the anionic polysaccharide by a function F, said function resulting from the coupling between the carboxylate function of the anionic polysaccharide and the hydroxyl function of the hydrophobic alcohol, the carboxyl functions of the unsubstituted anionic polysaccharide being in the form of a cation carboxylate, preferably alkaline, such as Na + or K + .
  • ⁇ Ah being a residue of a hydrophobic alcohol
  • Said polysaccharide comprising carboxyl functional groups being amphiphilic at neutral pH.
  • polysaccharide having carboxyl functional groups partially substituted with hydrophobic alcohols is chosen from polysaccharides comprising carboxyl functional groups of general formula I:
  • n represents the mole fraction of the carboxyl functions of the polysaccharide substituted with F-Ah and is between 0.01 and 0.7
  • the carboxyl functional group (s) of the polysaccharide are cation carboxylates, alkali preferably as Na + or K + .
  • the polysaccharides comprising carboxyl functional groups are synthetic polysaccharides obtained from neutral polysaccharides, in which at least 15 carboxyl functional groups per 100 saccharide units have been grafted, of general formula II.
  • the natural polysaccharides being chosen from the group of polysaccharides whose bonds between the glycoside monomers comprise (1,6) bonds,
  • L being a bond resulting from the coupling between the linker Q and an OH function of the polysaccharide and being either an ester, thionoester, carbonate, carbamate or ether function,
  • i represents the mole fraction of the L-Q substituents per saccharide unit of the polysaccharide
  • R 2 which may be identical or different, are chosen from the group consisting of -H, linear or branched C1 to C3 alkyl, -COOH and the radical
  • R'i and R ' 2 identical or different are selected from the group consisting of -H and a linear or branched C1 to C3 alkyl group.
  • n is between 0.02 and 0.5.
  • n is between 0.05 and 0.3.
  • n is between 0.1 and 0.2.
  • the polysaccharide is chosen from the group consisting of polysaccharides whose bonds between the glycoside monomers comprise (1,6) bonds.
  • the polysaccharide is selected from the group consisting of dextran and pullulan.
  • the polysaccharide selected from the group consisting of polysaccharides whose links between the glycoside monomers comprise (1,6) bonds is dextran.
  • the polysaccharide is selected from the group consisting of polysaccharides whose links between the glycoside monomers comprise (1,6) bonds and (1,4) bonds.
  • the polysaccharide whose bonds between the glycoside monomers comprise (1,6) bonds and (1,4) bonds is a pullulan.
  • the polysaccharide according to the invention is characterized in that the radical LQ is chosen from the group consisting of the following radicals, L having the meaning given above:
  • the polysaccharide according to the invention is characterized in that the L-Q radical is chosen from the group consisting of the following radicals, L having the meaning given above:
  • the polysaccharide according to the invention is characterized in that the radical LQ is chosen from the group consisting of the following radicals L having the above-mentioned designation:
  • i is between 0.15 and 2.
  • i is between 0.3 and 1.5.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from fatty alcohols.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from alcohols consisting of an unsaturated or saturated, branched or unbranched alkyl chain comprising from 4 to 18 carbons.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from alcohols consisting of an unsaturated or saturated, branched or unbranched alkyl chain comprising from 6 to 18 carbons.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from alcohols consisting of an unsaturated or saturated, branched or unbranched alkyl chain comprising from 8 to 16 carbons. In one embodiment, the hydrophobic alcohol is octanol.
  • the hydrophobic alcohol is 2-ethylbutanol.
  • the fatty alcohol is chosen from myristyl, cetyl, stearyl, cetearyl, butyl, oleyl and lanolin.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from cholesterol derivatives.
  • the cholesterol derivative is cholesterol
  • the hydrophobic alcohol is chosen from menthol derivatives.
  • the hydrophobic alcohol is menthol in its racemic form.
  • the hydrophobic alcohol is the D-isomer of menthol.
  • the hydrophobic alcohol is the L-isomer of menthol.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from tocopherols.
  • the tocopherol is alpha tocopherol.
  • alpha tocopherol is the racemic alpha tocopherol.
  • the tocopherol is the D isomer of alpha tocopherol.
  • the tocopherol is the L isomer of alpha tocopherol.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from alcohols bearing an aryl group.
  • the aryl group-bearing alcohol is chosen from benzyl alcohol and phenethyl alcohol.
  • the polysaccharide may have a degree of polymerization m of between 10 and 10,000.
  • it has a degree of polymerization m of between 10 and 1000.
  • the invention has a degree of polymerization m of between 10 and 500.
  • the invention also relates to the synthesis of polysaccharides comprising partially substituted carboxyl functional groups according to the invention.
  • Said synthesis comprises a step of obtaining an intermediate Ah-OTs and a grafting step of this tosylated intermediate on a carboxyl function of a polysaccharide, Ah corresponding to the definitions given above.
  • a step of functionalizing the polysaccharide with at least 15 carboxyl functional groups per 100 saccharide units is carried out by grafting compounds of formula Q-L ', L' being an anhydride, halide, tosylate or acid functional group.
  • the tosylated intermediate of formula Ah-OTs is obtained by reaction of the hydrophobic alcohol Ah with a tosyl derivative according to the procedure described by Morita et al. (Morita, J.-I. et al., Green Chem., 2005, 7, 711).
  • the grafting step of the tosylated intermediate on an acidic function of the polysaccharide is carried out in an organic medium.
  • the invention also relates to the use of functionalized polysaccharides according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions as described above.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising one of the polysaccharides according to the invention as described above and at least one active principle.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention as described above characterized in that the active ingredient is selected from the group consisting of proteins, glycoproteins, peptides and non-peptide therapeutic molecules.
  • active ingredient is meant a product in the form of a single chemical entity or in the form of a combination having a physiological activity.
  • Said active ingredient may be exogenous, ie it is provided by the composition according to the invention. It can also be endogenous, for example the growth factors that will be secreted in a wound during the first phase of healing and may be retained on said wound by the composition according to the invention.
  • the targeted pathologies it is intended for local or systemic treatment.
  • the modes of administration envisaged are intravenous, subcutaneous, intradermal, transdermal, intramuscular, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, pulmonary, etc.
  • compositions according to the invention are either in liquid form, in aqueous solution, or in powder, implant or film form. They further comprise conventional pharmaceutical excipients well known to those skilled in the art.
  • compositions may advantageously comprise, in addition, excipients for formulating them in the form of gel, sponge, injectable solution, oral solution, lyoc, etc. .
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention as described above, characterized in that it is administrable as a stent, film or "coating" of implantable biomaterials, implant.
  • the 1-octyl p-toluenesulfonate is obtained according to the process described in the publication (Morita, J.-I. et al., Green Chem., 2005, 7, 711).
  • the degree of substitution of the hydroxyl functions by methylcarboxylate functions is 1.09 per saccharide unit.
  • the sodium dextranmethylcarboxylate solution is passed through a Purolite resin (anionic) to obtain an aqueous solution of dextranmethylcarboxylic acid whose pH is raised to 7.1 by addition of an aqueous solution (40%) of hydroxide. tetrabutylammonium (Sigma) then the solution is then lyophilized for 18 hours.
  • the molar fraction of the acids esterified with 1-octanol per saccharide unit is 0.17.
  • Example 2 Sodium dextranemethylcarboxylate partially esterified with dodecanol
  • the 1-dodecyl p-toluenesulfonate is obtained according to the process described in the publication (Morita, J.-I. et al., Green Chem., 2005, 7, 711).
  • Example 3 Sodium dextranemethylcarboxylate partially esterified with 3,7-dimethyl-1-octanol
  • the mole fraction of the ester acids with 3,7-dimethyl-1-octanol per saccharide unit is 0.19.
  • the 2-hexyl-1-decyl p-toluenesulfonate is obtained according to the process described in the publication (Morita, J.-I. et al., Green Chem., 2005, 7, 711).
  • the mole fraction of the ester acids with 2-hexyl-1-decanol per saccharide unit is 0.05.
  • Example S Dextran (2-ethyl) methylcarboxylate sodium partially esterified with octanol
  • the 1-octyl p-toluenesulfonate is obtained according to the method described in the publication (Morita, J.-I. et al., Green Chem., 2005, 7, 711).
  • 15 g (or 0.28 mol of hydroxyl functional groups) of dextran with a weight average molar mass of approximately 40 kg / mol (Bachem) are solubilized in 14 ml of water.
  • 55.8 g (0.33 mol) of 2-bromobutyric acid and 37 mL of 10N NaOH are then added and the mixture is heated to 55 ° C. 46.3 ml of 10N NaOH are added over 1 h and the medium is heated at 55 ° C. for 50 min.
  • the reaction medium is diluted with 24 ml of water, neutralized with acetic acid and purified by ultrafiltration on PES membrane 5 kD against 15 volumes of water.
  • the final solution is assayed by dry extract to determine the polymer concentration; then assayed by acid / base assay in water / acetone 50/50 (V / V) to determine the degree of substitution (2-ethyl) methylcarboxylates.
  • the degree of substitution of the hydroxyl functions by (2-ethyl) methylcarboxylate functions is 0.43 per saccharide unit.
  • the solution of sodium dextran (2-ethyl) methylcarboxylate is passed over a Purolite resin (anionic) to obtain an aqueous solution of dextran (2-ethyl) methylcarboxylic acid whose pH is mounted at 7.1 by addition of sodium hydroxide. an aqueous solution (40%) of tetrabutylammonium hydroxide (Sigma) then the solution is then lyophilized for 18 hours.
  • the 1-dodecyl p-toluenesulfonate is obtained according to the process described in the publication (Morita, J.-I. et al., Green Chem., 2005, 7, 711).
  • Sodium dextransuccinate is obtained from dextran 40 according to the method described in the article by Sanchez-Chaves et al. (Sanchez-Chaves, Manuel et al., Polymer 1998, 39 (13), 2751-2757).
  • the rate of acid functions per glycosidic unit is 1.53 by 1 H NMR in D 2 0 / NaOD.
  • the mole fraction of the acids esterified with 1-dodecanol per saccharide unit is 0.05.
  • the 1-octyl p-toluenesulfonate is obtained according to the process described in the publication (Morita, J.-I. et al., Green Chem., 2005, 7, 711).
  • the degree of substitution of the hydroxyl functions by N-methylcarboxylate carbamate functions is 1.08 per saccharide unit.
  • the solution of sodium N-methylcarboxylate dextran carbamate is passed over a Purolite resin (anionic) to obtain an aqueous solution of N-methylcarboxylic acid dextran carbamate whose pH is raised to 7.1 by addition of an aqueous solution (40%) tetrabutylammonium hydroxide (Sigma) and the solution is then lyophilized for 18 hours.
  • Example 8 Stabilization of a human polyclonal antibody against mechanical stress.
  • a stabilization test of a human polyclonal antibody against mechanical stress was developed in order to demonstrate the stabilizing power of the polysaccharides of the invention.
  • An aqueous solution (375 ⁇ L) of polymer (1.33 mmol / L) is diluted with 75 ⁇ L of sodium chloride (1.5 M, Riedel-de-Ha ⁇ n).
  • 375 ⁇ L of a human polyclonal antibody solution (80 g / L, ie 0.53 mmol / L) is then added to the polymer solution to generate a final solution at 40 mg / mL of antibody for a polymer / molar ratio.
  • the polymer, polymer 1, according to the invention is implemented in this test.
  • a polymer described in the patent application FR0805506 is also used in this test, sodium dextranemethylcarboxylate modified with glycinate of 1-octanol, polymer 8.
  • the test consists of shaking the formulations placed in 6 ml glass hemolysis tubes by inversion at 30 rpm.

Abstract

Polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles, ledit polysaccharide étant choisi dans le groupe des polysaccharides synthétiques anioniques comportant des liaisons 1,6 obtenus à partir de polysaccharides neutres, sur lesquels au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques ont été greffés,, dont un au moins desdits groupes fonctionnels carboxyles est estérifié par un alcool hydrophobe, noté Ah : ledit alcool hydrophobe (Ah) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par une fonction F ladite fonction F résultant du couplage entre la fonction carboxylate du polysaccharide anionique et fonction hydroxyle de l'alcool hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+. F étant une fonction ester, Ah étant un reste d'un alcool hydrophobe, ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles étant amphiphile à pH neutre. Elle concerne également son utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques et les compositions pharmaceutiques comprenant un polysaccharide et au moins un principe actif.

Description

Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitués par estérification par un alcool hydrophobe
[0001] La présente invention concerne de nouveaux polymères biocompatibles à base de polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles pouvant être utiles, notamment pour l'administration de principe(s) actif(s) (PA) aux hommes ou aux animaux dans un but thérapeutique et/ou prophylactique.
[0002] Les dextranes et les pullulanes anioniques comportant des groupes fonctionnels carboxyles présentent du fait de leur structure et de leur biocompatibilité un intérêt particulier en pharmacie et plus particulièrement dans le domaine de la stabilisation de principes actifs protéiques par la formation de complexes.
[0003] Les alcools hydrophobes présentent un intérêt dans la formulation de principes actifs pharmaceutiques, notamment, en raison de leur caractère hydrophobe permettant de moduler l'hydrophobicité des polymères sur lesquels ils peuvent être greffés et de leur biocompatibilité.
[0004] Leur biocompatibilité est excellente dans la mesure où ils jouent un rôle dans de nombreux processus biochimiques et sont présents sous forme estérifiée dans la plupart des tissus.
[0005] Il est connu de l'homme de l'art qu'il est difficile de greffer un alcool sur un polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles puisqu'il est difficile d'être sélectif entre les fonctions hydroxyles du polysaccharide et la fonction hydroxyle de l'alcool hydrophobe. Au moment du greffage, les alcools du polymère peuvent entrer en compétition avec l'alcool du greffon si l'on ne souhaite pas avoir recours à des techniques de protection déprotection des alcools du polymère et cette réaction secondaire conduit à la réticulation des chaînes de polymère comme cela est décrit dans Zhang, R. et al., Biomaterials 2005, 26, 4677.
[0006] La difficulté du greffage d'alcools hydrophobes sur des dextranes porteurs de fonctions carboxylates a été notamment contournée en greffant des acides hydrophobes directement sur les fonctions hydroxyles du dextrane. Cela a été réalisé avec des dérivés activés d'acides gras, tels que des anhydrides (Novak U, Tyree JT ( 1960) US Patent 2954372), des chlorures d'acides, des N-acyl urées (Nichifor, Marieta et al., Eur. Polym. J. 1999, 35, 2125-2129), etc. Ces méthodes n'ont été mises en œuvre qu'avec des polysaccharides neutres puisqu'elles ne sont pas compatibles avec la présence de fonctions carboxylates sur le polysaccharide.
[0007] D'autres chercheurs ont employé des polysaccharides non anioniques afin de pouvoir greffer des alcools hydrophobes. Akiyoshi et al., par exemple, ont converti le cholestérol, nucléophile, en un dérivé électrophile (Biomacromolecules 2007, 8, 2366-2373). Ce dérivé électrophile du cholestérol a pu être greffé sur les fonctions alcools du pullulane ou du mannane, polysaccharides neutres. Cette stratégie ne peut également pas être mise en œuvre avec des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles.
[0008] Une revue récente des polymères fonctionnels à base de dextrane (Heinze, T. et al., Adv. Polym. Sci. 2006, 205, 199-291.) fait état de modifications par des acides hydrophobes entre autres mais ne fait pas état de dextrane fonctionnalisé par des alcools hydrophobes.
[0009] Les demandes de brevet FR 08 505506, publiée sous le numéro FR 2 936 800, et WO 2009/127940 décrivent des polysaccharides carboxylés greffés par des alcools hydrophobes par l'intermédiaire d'un bras de couplage comportant une fonction aminé susceptible de former une liaison amide avec une fonction carboxyle du polysaccharide. Cette solution si elle permet d'atteindre des composés d'intérêt comporte l'inconvénient d'introduire une fonction amide supplémentaire dans le polysaccharide qui peut influencer la formation et la stabilité de complexes polysaccharide/principe actif.
[00010] La présente invention concerne de nouveaux dérivés de polysaccharides amphiphiles comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par au moins unalcool hydrophobe. Ces nouveaux dérivés de polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles ont une bonne biocompatibilité et leur hydrophobicité est facilement modulable sans altérer la biocompatibilité ni leur stabilité.
[00011] Elle concerne également une méthode de synthèse permettant de résoudre les problèmes de synthèse supra cités en employant des dérivés tosylés d'alcool hydrophobes. Cette méthode a permis d'obtenir des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par des alcools hydrophobes. [00012] L'invention concerne donc des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles, ledit polysaccharide étant choisi dans le groupe des polysaccharides synthétiques anioniques comportant des liaisons 1,6 obtenus à partir de polysaccharides neutres, sur lesquels au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques ont été greffées, dont un au moins desdits groupes est substitué par un alcool hydrophobe, noté Ah :
• ledit alcool hydrophobe (Ah) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par une fonction F ladite fonction F résultant du couplage entre la fonction carboxylate du polysaccharide anionique et la fonction hydroxyle de l'alcool hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+.
- F étant une fonction ester,
· Ah étant un reste d'un alcool hydrophobe,
• ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles étant amphiphile à pH neutre.
[00013] Selon l'invention, le polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par des alcools hydrophobes est choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles de formule générale I :
Figure imgf000004_0001
n
Formule I
- dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions carboxyles du polysaccharide substituées par F-Ah et est compris entre 0,01 et 0,7,
- F et Ah répondant aux définitions données ci-dessus, et lorsque la fonction carboxyle du polysaccharide n'est pas substituée par F-Ah, alors le ou les groupes fonctionnels carboxyles du polysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+.
[00014] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles sont des polysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides neutres, sur lesquels au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques ont été greffés, de formule générale II.
Figure imgf000005_0001
- les polysaccharides naturels étant choisis dans le groupe des polysaccharides dont les liaisons entre les monomères glycosidiques comprennent des liaisons (1,6),
- L étant une liaison résultant du couplage entre le bras de liaison Q et une fonction -OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, thionoester, carbonate, carbamate ou éther,
- i représente la fraction molaire des substituants L-Q par unité saccharidique du polysaccharide
- Q étant choisi parmi les radicaux de formule générale III :
Ri (CH2)— (-Ç-)-(CH2)- COOH
a b c
R2 I I I
dans laquelle :
1 < a + b + c≤6 et,
0 < a < 3, et R2, identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par -H, alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C3, -COOH et le radical
de formule IV dans laquelle
1 < d < 3 et
R'i et R'2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par -H et un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C3.
[00015] Dans un mode de réalisation a+b+c < 5
[00016] Dans un mode de réalisation a + b+c < 4
[00017] Dans un mode de réalisation, n est compris entre 0,02 et 0,5.
[00018] Dans un mode de réalisation, n est compris entre 0,05 et 0,3.
[00019] Dans un mode de réalisation, n est compris entre 0,1 et 0,2.
[00020] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est choisi dans le groupe constitué par les polysaccharides dont les liaisons entre les monomères glycosidiques comprennent des liaisons (1,6).
[00021] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est choisi dans le groupe constitué par le dextrane et le pullulane.
[00022] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide choisi dans le groupe constitué par les polysaccharides dont les liaisons entre les monomères glycosidiques comprennent des liaisons (1,6) est le dextrane.
[00023] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est choisi dans le groupe constitué par les polysaccharides dont les liaisons entre les monomères glycosidiques comprennent des liaisons (1,6) et des liaisons (1,4).
[00024] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide dont les liaisons entre les monomères glycosidiques comprennent des liaisons (1,6) et des liaisons (1,4) est un pullulane. [00025] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que le radical L-Q est choisi dans le groupe constitué par les radicaux suivants, L ayant la signification donnée ci-dessus :
Figure imgf000007_0001
[00026] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que le radical L-Q est choisi dans le groupe constitué par les radicaux suivants, L ayant la signification donnée ci-dessus :
Figure imgf000007_0002
[00027] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que le radical L-Q est choisi dans le groupe constitué par les radicaux suivants L a ant la si nification donnée ci-dessus :
Figure imgf000007_0003
[00028] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,15 et 2.
[00029] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,3 et 1,5.
[00030] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools gras.
[00031] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 4 à 18 carbones.
[00032] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 18 carbones.
[00033] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 8 à 16 carbones. [00034] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'octanol.
[00035] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le 2- éthylbutanol.
[00036] Dans un mode de réalisation, l'alcool gras est choisi parmi le myristyl, le cétyl, le stéaryl, le cétéaryl, le butyl, l'oléyl, la lanoline.
[00037] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du cholestérol.
[00038] Dans un mode de réalisation, le dérivé du cholestérol est le cholestérol.
[00039] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du menthol.
[00040] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le menthol sous sa forme racémique.
[00041] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère D du menthol.
[00042] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère L du menthol.
[00043] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les tocophérols.
[00044] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'alpha tocophérol.
[00045] Dans un mode de réalisation, l'alpha tocophérol est le racémique de l'alpha tocophérol.
[00046] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère D de l'alpha tocophérol.
[00047] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère L de l'alpha tocophérol.
[00048] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools porteurs de groupe aryle.
[00049] Dans un mode de réalisation, l'alcool porteur de groupe aryle est choisi parmi l'alcool benzylique, l'alcool phenéthylique.
[00050] Le polysaccharide peut avoir un degré de polymérisation m compris entre 10 et 10000.
[00051] Dans un mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 1000.
[00052] Dans un autre mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 500. [00053] L'invention concerne également la synthèse des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués selon l'invention.
[00054] Ladite synthèse comprend une étape d'obtention d'un intermédiaire Ah-OTs et une étape de greffage de cet intermédiaire tosylé sur une fonction carboxyle d'un polysaccharide, Ah répondant aux définitions données ci-dessus.
[00055] Dans un mode de réalisation une étape de fonctionnalisation du polysaccharide par au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques est effectuée par greffage de composés de formule Q-L', L' étant une fonction anhydride, halogénure, tosylate, acide carboxylique, thioacide ou isocyanate sur au moins 15 fonctions alcool pour 100 unités saccharidiques du polysaccharide, Q et L répondant aux définitions données ci-dessus .
[00056] Dans un mode de réalisation, l'intermédiaire tosylé de formule Ah-OTs est obtenu par réaction de l'alcool hydrophobe Ah avec un dérivé de tosyle selon la procédure décrite par Morita et al. (Morita, J.-I. et al., Green Chem. 2005, 7, 711).
[00057] De préférence, l'étape de greffage de l'intermédiaire tosylé sur une fonction acide du polysaccharide est réalisée en milieu organique.
[00058] L'invention concerne également l'utilisation des polysaccharides fonctionnalisés selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques telles que décrites précédemment.
[00059] L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant l'un des polysaccharides selon l'invention tel que décrit précédemment et au moins un principe actif.
[00060] L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non- peptidiques.
[00061] On entend par principe actif un produit sous forme d'entité chimique unique ou sous forme d'une combinaison ayant une activité physiologique. Ledit principe actif peut être exogène c'est à dire qu'il est apporté par la composition selon l'invention. Il peut également être endogène, par exemple les facteurs de croissance qui vont être sécrétés dans une plaie pendant la première phase de cicatrisation et qui pourront être retenus sur ladite plaie par la composition selon l'invention.
[00062] Selon les pathologies visées elle est destinée à un traitement local ou systémique.
[00063] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique, transdermique, intramusculaire, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire etc.
[00064] Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont soit sous forme liquide, en solution aqueuse, soit sous forme de poudre, d'implant ou de film. Elles comportent en outre les excipients pharmaceutiques classiques bien connus de l'homme de l'art.
[00065] En fonction des pathologies et des modes d'administration les compositions pharmaceutiques pourront avantageusement comporter, en outre, des excipients permettant de les formuler sous forme de gel, d'éponge, de solution injectable, de solution buvable, de lyoc, etc.
[00066] L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment, caractérisée en ce qu'elle est administrable sous forme de stent, de film ou « coating » de biomatériaux implantables, d'implant.
Exemple 1 : Dextraneméthylcarboxylate de sodium partiellement esterifié par l'octanol
Polymère 1
[00067] Le 1-octyle p-toluènesulfonate est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Morita, J.-I. et al., Green Chem. 2005, 7, 711).
[00068] 32 g (soit 0,59 mol de fonctions hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Bachem) sont solubilisés dans de l'eau à 230 g/L. A cette solution sont ajoutés 60 mL de NaOH 10 N (0,59 mol NaOH). Le mélange est porté à 35°C puis 92 g (0,79 mol) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. La température du milieu réactionnel est portée à 60°C à 0,5°C/min puis maintenue à 60°C pendant 100 minutes. Le milieu réactionnel est dilué avec 800 mL d'eau, neutralisé à l'acide acétique et purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 5 kD contre 6 volumes d'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polymère ; puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylates.
[00069] D'après l'extrait sec : [polymère] = 47,8 mg/g
[00070] D'après le dosage acide/base : le degré de substitution des fonctions hydroxyles par des fonctions méthylcarboxylates est de 1,09 par motif saccharidique.
[00071] La solution de dextraneméthylcarboxylate de sodium est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir une solution aqueuse de dextraneméthylcarboxylique acide dont le pH est monté à 7,1 par ajout d'une solution aqueuse (40%) d'hydroxyde de tétrabutylammonium (Sigma) puis la solution est ensuite lyophilisée pendant 18 heures.
[00072] 20 g de dextraneméthylcarboxylate de tétrabutylammonium (45 mmol fonctions méthylcarboxylates) sont solubilisés dans le DMF à 120 g/L puis chauffés à 40°C. Une solution de 2,37 g de 1-octyle p- toluènesulfonate (8.3 mmol) dans 12 ml_ de DMF est alors ajoutée à la solution de polymère. Le milieu est ensuite maintenu à 40°C pendant 5 heures. La solution est ultrafiltrée sur membrane PES 10 kD contre 15 volumes de solution NaCI 0,9% puis 5 volumes d'eau. La concentration de la solution de polymère est déterminée par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN 1H dans D20 pour déterminer le taux de fonctions acides converties en ester de 1-octanol.
[00073] D'après l'extrait sec : [Polymère 1] = 20,2 mg/g
[00074] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides esterifiés par le 1-octanol par unité saccharidique est de 0,17.
Exemple 2: Dextraneméthylcarboxylate de sodium partiellement esterifié par le dodécanol
Polymère 2
[00075] Le 1-docécyle p-toluènesulfonate est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Morita, J.-I. et al., Green Chem. 2005, 7, 711).
[00076] Par un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 1, en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos) un dextraneméthylcarboxylate de sodium partiellement esterifié par le dodécanol est obtenu.
[00077] D'après l'extrait sec : [Polymère 2] = 18,7 mg/g [00078] D'après la RMN ^ : la fraction molaire des acides esterifiés par le dodécanol par unité saccharidique est de 0,095.
Exemple 3: Dextraneméthylcarboxylate de sodium partiellement esterifié par le 3,7-diméthyl-l-octanol
Polymère 3
[00079] Le 3,7-diméthyl-l-octyl p-toluènesulfonate est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Morita, J.-I. et al., Green Chem. 2005, 7, 711).
[00080] Par un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 1, en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos) un dextraneméthylcarboxylate de sodium partiellement esterifié par le 3,7-dimethyl-l-octanol est obtenu.
[00081] D'après l'extrait sec : [Polymère 3] = 14 mg/g
[00082] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides esterifiés par le 3,7-dimethyl-l-octanol par unité saccharidique est de 0,19.
Exemple 4: Dextraneméthylcarboxylate de sodium partiellement esterifié par le 2-hexyl-l-décanol
Polymère 4
[00083] Le 2-hexyl-l-décyle p-toluènesulfonate est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Morita, J.-I. et al., Green Chem. 2005, 7, 711).
[00084] Par un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 1, en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol
(Pharmacosmos) un dextraneméthylcarboxylate de sodium partiellement esterifié par le 2-hexyl-l-décanol est obtenu.
[00085] D'après l'extrait sec : [Polymère 4] = 20,5 mg/g
[00086] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides esterifiés par le 2-hexyl-l-décanol par unité saccharidique est de 0,05.
Exemple S : Dextrane(2-éthyl)méthylcarboxylate de sodium partiellement esterifié par l'octanol
Polymère S
[00087] Le 1-octyle p-toluènesulfonate est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Morita, J.-I. et al., Green Chem. 2005, 7, 711). [00088] 15 g (soit 0,28 mol de fonctions hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 40 kg/mol (Bachem) sont solubilisés dans 14 mL d'eau. 55,8 g (0,33 mol) d'acide 2-bromobutyrique et 37 mL de NaOH 10N sont ensuite ajoutés et le mélange est chauffé à 55°C. 46,3 mL de NaOH 10N sont ajoutés sur lh et le milieu chauffé à 55°C pendant 50 min. Le milieu réactionnel est dilué avec 24 mL d'eau, neutralisé à l'acide acétique et purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 5 kD contre 15 volumes d'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polymère ; puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le degré de substitution en (2-éthyl)méthylcarboxylates.
[00089] D'après l'extrait sec : [polymère] = 46,6 mg/g
[00090] D'après le dosage acide/base : le degré de substitution des fonctions hydroxyles par des fonctions (2-éthyl)méthylcarboxylates est de 0,43 par motif saccharidique.
[00091] La solution de dextrane(2-éthyl)méthylcarboxylate de sodium est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir une solution aqueuse de dextrane(2-éthyl)méthylcarboxylique acide dont le pH est monté à 7, 1 par ajout d'une solution aqueuse (40%) d'hydroxyde de tétrabutylammonium (Sigma) puis la solution est ensuite lyophilisée pendant 18 heures.
[00092] 13 g de dextrane(2-éthyl)méthylcarboxylate de tétrabutylammonium ( 18 mmol fonctions (2-éthyl)méthylcarboxylates) sont solubilisés dans le DMF à 100 g/L puis chauffés à 40°C. Une solution de 0,6 g de 1-octyle -toluènesulfonate (2, 1 mmol) dans 3 mL de DMF est alors ajoutée à la solution de polymère. Le milieu est ensuite maintenu à 40°C pendant 5 heures. La solution est ultrafiltrée sur membrane PES 10 kD contre 15 volumes de solution NaCI 0,9% puis 5 volumes d'eau. La concentration de la solution de polymère est déterminée par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN l dans D20 pour déterminer le taux de fonctions acides converties en ester de 1- octanol.
[00093] D'après l'extrait sec : [Polymère 5] = 24,2 mg/g
[00094] D'après la RMN l : la fraction molaire des acides esterifiés par le 1-octanol par unité saccharidique est de 0, 1. Exemple 6 : Dextranesuccinate de sodium partiellement esterifié par le dodécanol
Polymère 6
[00095] Le 1-dodécyle p-toluènesulfonate est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Morita, J.-I. et al., Green Chem. 2005, 7, 711).
[00096] Le dextranesuccinate de sodium est obtenu à partir du dextrane 40 selon la méthode décrite dans l'article de Sanchez-Chaves et al. (Sanchez-Chaves, Manuel et al., Polymer 1998, 39 (13), 2751-2757). Le taux de fonctions acides par unité glycosidique est de 1,53 d'après la RMN *H dans D20/NaOD.
[00097] Par un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 1, un dextranesuccinate de sodium partiellement esterifié par le 1-dodécanol est obtenu.
[00098] D'après l'extrait sec : [Polymère 6] = 28,2 mg/g
[00099] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides esterifiés par le 1-dodécanol par unité saccharidique est de 0,05.
Exemple 7 : N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate partiellement esterifié par l'octanol
Polymère 7
[000100] Le 1-octyle p-toluènesulfonate est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Morita, J.-I. et al., Green Chem. 2005, 7, 711).
[000101] 11,5 g (soit 0,21 mol de fonctions hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Bachem) sont solubilisés dans un mélange DMF/DMSO. Le mélange est porté à 130°C sous agitation et 13,75 g (0,11 mol) d'éthyle isocyanatoacétate sont progressivement introduits. Le milieu est ensuite dilué en eau et purifié par diafiltration sur membrane PES de 5 kD contre NaOH 0,1N, NaCI 0,9% et de l'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polymère ; puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le degré de substitution en charges carboxylates.
[000102] D'après l'extrait sec : [polymère] = 38,9 mg/g
[000103] D'après le dosage acide/base : le degré de substitution des fonctions hydroxyles par des fonctions N-méthylcarboxylates carbamates est de 1,08 par motif saccharidique. [000104] La solution de N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir une solution aqueuse de N-méthylcarboxylique acide dextrane carbamate dont le pH est monté à 7,1 par ajout d'une solution aqueuse (40%) d'hydroxyde de tétrabutylammonium (Sigma) puis la solution est ensuite lyophilisée pendant 18 heures.
[000105] 12,1 g de N-méthylcarboxylate de tétrabutylammonium dextrane carbamate (25 mmol fonctions N-méthylcarboxylate de tétrabutylammonium carbamate) sont solubilisés dans le DMF à 140 g/L puis chauffés à 40°C. Une solution de 0,65 g de 1-octyle p-toluènesulfonate (3,2 mmol) dans 27 mL de DMF est alors ajoutée à la solution de polymère. Le milieu est ensuite maintenu à 40°C pendant 5 heures. La solution est ultrafiltrée sur membrane PES 10 kD contre 15 volumes de solution NaCI 0,9% puis 5 volumes d'eau. La concentration de la solution de polymère est déterminée par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN l dans D20 pour déterminer le taux de fonctions acides converties en ester de 1-octanol.
[000106] D'après l'extrait sec : [Polymère 7] = 20,2 mg/g
[000107] D'après la RMN ^ : la fraction molaire des acides esterifiés par le 1-octanol par unité saccharidique est de 0,09.
Exemple 8 : Stabilisation d'un anticorps polyclonal humain vis-à-vis du stress mécanique.
[000108] Un essai de stabilisation d'un anticorps polyclonal humain vis-à- vis du stress mécanique a été développé afin de mettre en évidence le pouvoir stabilisant des polysaccharides de l'invention. Une solution aqueuse (375 pL) de polymère (1,33 mmol/L) est diluée avec 75 pL de chlorure de sodium (1,5 M, Riedel-de-Haën). 375 pL d'une solution d'anticorps polyclonal humain (80 g/L soit 0,53 mmol/L) est alors ajoutée à la solution de polymère pour générer une solution finale à 40 mg/mL en anticorps pour un ratio molaire polymère/anticorps de 2.
[000109] Le polymère, polymère 1, selon l'invention est mis en œuvre dans ce test. A titre comparatif, un polymère décrit dans la demande de brevet FR0805506 est également mis en œuvre dans ce test, le dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le glycinate de 1- octanol, polymère 8. [000110] Le test consiste à agiter par retournement à 30 rpm les formulations placées dans des tubes à hémolyse en verre de 6 ml_.
[000111] Après 18 h de retournement, l'aspect visuel de la solution est noté et la densité optique de l'échantillon à 450 nm mesurée.
[000112] Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant.
Figure imgf000016_0001
[000113] Ce test permet de mettre en évidence l'amélioration de la stabilité d'un anticorps polyclonal humain en solution par le polymère selon l'invention dans un test de stress mécanique. En revanche, le dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le glycinate de 1-octanol stimule cette agrégation.

Claims

REVENDICATIONS
1. Polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles, ledit polysaccharide étant choisi dans le groupe des polysaccharides synthétiques anioniques comportant des liaisons 1,6 obtenus à partir de polysaccharides neutres, sur lesquels au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques ont été greffés, dont un au moins desdits groupes fonctionnels carboxyles est esterifié par un alcool hydrophobe, noté Ah :
ledit alcool hydrophobe (Ah) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par une fonction F ladite fonction F résultant du couplage entre la fonction carboxylate du polysaccharide anionique et fonction hydroxyle de l'alcool hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na-i- ou K+.
- F étant une fonction ester,
• Ah étant un reste d'un alcool hydrophobe,
• ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles étant amphiphile à pH neutre.
2. Polysaccharide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formule générale I :
Polysaccharide + carboxyle
F
Ah
n Formule I
- dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions carboxyles du polysaccharide substituées par F-Ah et est compris entre 0,01 et 0,7,
- F et Ah répondant aux définitions données ci-dessus, et lorsque la fonction carboxyle du polysaccharide n'est pas substituée par F-Ah, alors le ou les groupes fonctionnels carboxyles du poiysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+.
3 Poiysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les polysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides neutres, sur lesquels au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques ont été greffés, sont choisis parmi les polysaccharides de formule générale II.
Poiysaccharide
Q
II
- les polysaccharides naturels étant choisis dans le groupe des polysaccharides constitués en partie de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type ( 1,6),
- L étant une liaison résultant du couplage entre le bras de liaison Q et une fonction -OH du poiysaccharide et étant soit une fonction ester, thionoester, carbonate, carbamate ou éther,
- i représente la fraction molaire des substituants L-Q par unité saccharidique du poiysaccharide
- Q étant choisi parmi les radicaux de formule générale III :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle :
1 < a + b + c < 6,
0 < a < 3,
0 < b < 3
0 < c < 3 RT et R2, identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par -H, alkyle linéaire ou ramifié en C 1 à C3, -COOH et le radical
Figure imgf000019_0001
de formule IV dans laquelle
0 < d < 3 et
R'i et R'2 identiques ou différents sont chosis dans le groupe constitué par -H et un groupe Alkyl linéaire ou ramifié en C1 à C3.
4. Polysaccharide selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polysaccharide est choisi dans le groupe constitué par le dextrane et le pullulane.
5. Polysaccharide selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polysaccharide est le dextrane.
6. Polysaccharide selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polysaccharide est le pullulane.
7. Polysaccharide selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que le radica l L-Q est choisi dans le groupe constitué pa les radicaux suivants :
Figure imgf000019_0002
L étant une liaison résultant du couplage entre le bras de liaison Q et une fonction -OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, thionoester, carbonate, carbamate ou éther.
8. Polysaccharide selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le radical L-Q est choisi dans le groupe constitué par les radicau
Figure imgf000020_0001
L étant une liaison résultant du couplage entre le bras de liaison Q et une fonction -OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, thionoester, carbonate, carbamate ou éther.
9. Polysaccharide selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le radical L-Q est choisi dans le groupe constitué par les radicaux suivants :
Figure imgf000020_0002
L étant une liaison résultant du couplage entre le bras de liaison Q et une fonction -OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, thionoester, carbonate, carbamate ou éther.
10. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools gras.
11. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée comprenant de 4 à 18 carbones.
12. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'alcool gras est choisi parmi le myristyl, le cétyl, le stéaryl, le cétéaryl, le butyl, l'oléyl, la lanoline.
13. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est le cholestérol.
14. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est le menthol.
15. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les tocophérols, de préférence l'alpha-tocophérol.
16. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools porteurs de groupe aryle.
17. Polysaccharide selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'alcool porteur de groupe aryle est choisi parmi l'alcool benzylique, l'alcool phenéthylique.
18. Utilisation d'un polysaccharide fonctionnalisé selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
19. Composition pharmaceutique comprenant un polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 167 et au moins un principe actif.
20. Composition pharmaceutique selon la revendication 19, caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie orale, nasale, vaginale, buccale.
21. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 19 ou 20, caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques.
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