FR2958647A1

FR2958647A1 - Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive hydrophobe porte par un spacer au moins trivalent.

Info

Publication number: FR2958647A1
Application number: FR1001474A
Authority: FR
Inventors: Richard Charvet; Remi Soula; Olivier Soula
Original assignee: Adocia SAS
Current assignee: Adocia SAS
Priority date: 2010-04-08
Filing date: 2010-04-08
Publication date: 2011-10-14
Anticipated expiration: 2030-04-08
Also published as: US20110195913A1; US9115218B2; FR2958647B1

Abstract

[0001] La présente invention concerne de nouveaux dérivés de polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par au moins deux radicaux hydrophobes, lesdits radicaux hydrophobes identiques ou différents étant portés par un radical ou spacer au moins trivalent. [0002] Elle concerne également leurs méthodes de synthèse. [0003] L'invention concerne également l'utilisation des polysaccharides fonctionnalisés selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques comprenant l'un des polysaccharides selon l'invention et au moins un principe actif.

Description

Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitués par un dérivé hydrophobe porté par un spacer au moins trivalent [0001] La présente invention concerne de nouveaux polymères biocompatibles à base de polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles pouvant être utiles, notamment pour l'administration de principe(s) actif(s) (PA) aux hommes ou aux animaux dans un but thérapeutique et/ou prophylactique. [0002] Les polysaccharides anioniques comportant des groupes fonctionnels carboxyles présentent du fait de leur structure et de leur biocompatibilité un intérêt particulier en pharmacie et plus particulièrement dans le domaine de la stabilisation de principes actifs protéiques par la formation de complexes. [0003] On connaît notamment parmi les constituants naturels des membranes 15 cellulaires, des composés portant deux chaînes hydrophobes. [0004] Il est du mérite de la demanderesse d'avoir synthétisé des polysaccharides fonctionnalisés par des radicaux portant deux chaînes hydrophobes, biocompatibles. Ces composés dont l'hydrophobicité est modulable présentent un intérêt majeur dans la formulation de principes actifs pharmaceutiques. 20 [0005] La présente invention concerne de nouveaux dérivés de polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par au moins deux radicaux hydrophobes, lesdits radicaux hydrophobes identiques ou différents étant portés par un radical ou spacer au moins trivalent. Ces nouveaux dérivés de 25 polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles ont une bonne biocompatibilité et leur hydrophobicité est facilement modulable sans altérer la biocompatibilité et la stabilité. [0006] Elle concerne également leurs méthodes de synthèse.

30 [0007] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont un au moins est substitué par au moins deux radicaux hydrophobes, notés -Hy, identiques ou différents : • lesdits radicaux hydrophobes (-Hy) étant greffés ou liés au polysaccharide 35 anionique par un bras de liaison R, ledit bras de liaison R portant au moins trois fonctions réactives et étant lié au polysaccharide par une liaison F résultant du couplage entre une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R' et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique et lesdits

radicaux hydrophobes (-Hy) étant liés au bras de liaison R par au moins une fonction G résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe (Hy') et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R'. • les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K+, • F étant soit une fonction amide, ester, thioester ou anhydride, • G étant soit une fonction amide, ester, thioester, thionoester carbamate, carbonate ou anhydride, • Hy étant un radical, résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe (Hy') et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R', constitué d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 atomes de carbone, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, R étant un radical trivalent constitué d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 atomes de carbone, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques et résultant de la réaction d'un précurseur R' ayant au moins trois fonctions réactives, identiques ou différentes choisies dans le groupe constitué par les fonctions alcool, acide, amine, thiol et thioacide. [0008] Dans un mode de réalisation le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule I : Polysaccharide + carboxyle Hy _ - r n Formule I - dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions carboxyles du polysaccharide substituées par -F-R-[G-Hy], et est compris entre 0,01 et 0,7, - F, R, G, Hy répondent aux définitions données ci-dessus, - r supérieur ou égal à 2, représente le nombre de groupes hydrophobes greffés sur le bras de liaison au moins trivalent R, - lorsque la fonction carboxyle du polysaccharide n'est pas substituée par -F-R-[G-Hy]r, alors le ou les groupes fonctionnels carboxyles du polysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K+, - et, lorsqu'une des fonctions réactives du bras de liaison R, n'est pas substituée elle est également sous forme salifiée, si il s'agit d'une fonction acide ou thioacide elle est sous forme de carboxylate ou thiocarboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K+? si il s'agit d'une fonction amine elle est sous forme d'un sel d'anion, halogénure de préférence. [0009] Dans un mode de réalisation le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule II : Polysaccharide + carboxyle n Formule II Dans laquelle, - F et R répondent aux définitions données ci-dessus, - G1 et G2 identiques ou différents répondent à la définition de G, - Hy1 et Hy2 identiques ou différents répondent à la définition de Hy. [00010] Dans un mode de réalisation le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule III :

Polysaccharide + carboxyle

F HY3 ùG3-RùG2ù HY2 j3i HY1 Cl Formule III Dans laquelle, - F et R répondent aux définitions données ci-dessus, - G1, G2 et G3 identiques ou différents répondent à la définition de G, Hy1, Hy2 et Hy3 identiques ou différents répondent à la définition de Hy. [00011] Dans un mode de réalisation, n est compris entre 0,02 et 0,6. [00012] Dans un mode de réalisation, n est compris entre 0,03 et 0,5.

[00013] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles sont des polysaccharides naturellement porteurs de groupes fonctionnels carboxyles et sont choisis dans le groupe constitué par l'alginate, le hyaluronane, le galacturonane. [00014] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles sont des polysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides comportant naturellement des groupes fonctionnels carboxyles ou à partir de polysaccharides neutres, sur lesquels au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques ont été greffés, de formule générale IV. Polysaccharide Q Formule IV25

- les polysaccharides naturels étant choisis dans le groupe des polysaccharides constitués en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) et/ou (1,4) et/ou (1,3) et/ou (1,2), - L étant une liaison résultant du couplage entre le bras de liaison Q et une fonction -OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, thionoester, carbonate, carbamate ou éther, - i représente la fraction molaire des substituants L-Q par unité saccharidique du polysaccharide, - Q étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et comportant au moins un groupe fonctionnel carboxyle, -COZH.

[00015] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,1 et 3. [00016] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,2 et 2,5. [00017] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,5 et 1,7. [00018] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,8 et 1,2.

[00019] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6). [00020] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) est le dextrane. [00021] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4). [00022] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) est choisi dans le groupe constitué par le pullulane, l'alginate, le hyaluronane, le xylane, le galacturonane ou une cellulose soluble dans l'eau. [00023] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un pullulane. [00024] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un alginate. [00025] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un hyaluronane. [00026] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un xylane. [00027] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un galacturonane. [00028] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est une cellulose soluble dans l'eau. [00029] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,3). [00030] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,3) est un curdlane.

[00031] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,2). [00032] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,2) est une inuline. [00033] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3). [00034] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3) est un glucane. [00035] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4), et (1,3) et (1,2). [00036] Dans un mode de réalisation le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4), et (1,3) et (1,2) est le mannane. [00037] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que le groupe Q est choisi dans les groupes suivants :

L L L OH OH OH [00038] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formules I, II ou III dans lesquelles le radical -Hy est un radical issu d'un alcool hydrophobe et, - G est soit une fonction ester, soit une fonction thioester, soit une 25 fonction thionoester, soit une fonction carbonate, soit une fonction carbamate, - Hy étant un radical issu d'un alcool ou thioalcool hydrophobe, résultant du couplage entre la fonction hydroxyle ou thiol de l'alcool ou du thioalcool hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur R' du radical au moins trivalent R, 30 - R et F ayant les définitions données ci-dessus.

[00039] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools gras. [00040] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 4 à 18 carbones. [00041] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant plus de 18 carbones. [00042] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'octanol. [00043] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le dodécanol. [00044] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le 2-éthylbutanol. [00045] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi le myristyl, le cétyl, le stéaryl, le cétéaryl, le butyl, l'oléyl, la lanoline. [00046] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du cholestérol. [00047] Dans un mode de réalisation, le dérivé du cholestérol est le cholestérol. [00048] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du menthol. [00049] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le menthol sous sa forme racémique. [00050] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère D du menthol. [00051] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère L du menthol. [00052] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les tocophérols. [00053] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'alpha tocophérol. [00054] Dans un mode de réalisation, l'alpha tocophérol est le racémique de l'alpha tocophérol. [00055] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère D de l'alpha tocophérol. [00056] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère L de l'alpha tocophérol. [00057] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools porteurs de groupe aryle. [00058] Dans un mode de réalisation, l'alcool porteur de groupe aryle est choisi parmi l'alcool benzylique, l'alcool phenéthylique. [00059] Dans un mode réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools gras insaturés.

[00060] Dans un mode de réalisation les alcools gras insaturés sont choisis dans le groupe constitué par le géraniol, le (3-citronellol et le farnesol. [00061] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le 3,7-diméthyl-1-octanol.

[00062] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formules I, II ou III dans lesquelles le radical -Hy est un radical issu d'une amine hydrophobe et, - G est une fonction amide ou une fonction carbamate, - Hy est un radical issu d'une amine hydrophobe, résultant du couplage entre la fonction amine de l'amine hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur R' du radical au moins trivalent R, - R et F ayant les définitions données ci-dessus. 15 [00063] Dans un mode de réalisation, l'amine hydrophobe est choisie parmi les amines constituées d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou linéaire, comprenant de 6 à 18 carbones. [00064] Dans un mode de réalisation, l'amine grasse est la dodécylamine. [00065] Dans un mode de réalisation, l'amine grasse est choisi parmi le myristyl, le 20 cétyl, le stéaryl, le cétéaryl, le butyl, l'oléyl. [00066] Dans un mode de réalisation, l'amine hydrophobe est choisie parmi les amines porteuses d'un groupe aryle. [00067] Dans un mode de réalisation, l'amine porteuse d'un groupe aryle est choisie parmi la benzylamine, l'amine phenéthylique. 25 [00068] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formules I, II ou III dans lesquelles le radical -Hy est un radical issu d'un acide hydrophobe et, - G est soit une fonction ester, soit une fonction amide, soit une 30 fonction thioester, soit une fonction anhydride, - Hy est un radical issu d'un acide hydrophobe, résultant du couplage entre la fonction carboxyle de l'acide hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur R' du radical au moins trivalent R, - R et F ayant les définitions données ci-dessus. 10 35

[00069] Dans un mode de réalisation, l'acide hydrophobe est choisi parmi les acides gras. [00070] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 50 carbones. [00071] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras linéaires. [00072] Dans un mode de réaliasation, les acides gras linéaires sont choisis dans le groupe constitué par l'acide caproïque, l'acide oenanthique, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide nonanoïque, l'acide décanoïque, l'acide undécanoïque, l'acide dodécanoïque, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide arachidique, l'acide béhénique, l'acide tricosanoïque, l'acide lignocérique, l'acide heptacosanoïque, l'acide octacosanoïque et l'acide mélissique. [00073] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras insaturés. [00074] Dans un mode de réalisation, les acides gras insaturés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide myristoléique, l'acide palmitoléique, l'acide oléique, l'acide élaidique, l'acide linoléique, l'acide alpha-linoléique, l'acide arachidonique, l'acide eicosapentaenoïque, l'acide erucique et l'acide docosahexaenoïque. [00075] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides de la bile et leurs dérivés. [00076] Dans un mode de réalisation, les acides de la bile et leurs dérivés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide cholique, l'acide déhydrocholique,l'acide désoxycholique et l'acide chénodésoxycholique. [00077] Les précurseurs décrits ci-après sont classés en fonction de la nature de leurs fonctions réactives, celles-ci sont au moins au nombre de trois, mais certains des précurseurs décrits ci-après peuvent comporter quatre fonctions réactives ou plus. [00078] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les acides aminés porteurs de deux fonctions acides. [00079] Les acides aminés porteurs de deux fonctions acides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide aspartique et l'acide glutamique, l'acide méthylaspartique, l'acide gamma-carboxyglutamique, l'acide 2-aminopimélique, l'acide 2-aminoadipique et le O-succinylhomosérine. [00080] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les acides aminés porteurs de deux fonctions amines. [00081] Les acides aminés porteurs de deux fonctions amines sont choisis dans le groupe constitué par la lysine, la 5-hydroxylysine, l'acide 2,4-diaminobutyrique, l'acide 2,3-diaminopropionique, l'ornithine et la p-aminophénylalanine. [00082] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les acides aminés porteurs d'une fonction alcool. [00083] Les acides aminés porteurs d'une fonction alcool sont choisis dans le groupe constitué par la serine, la thréonine et la tyrosine, l'homosérine et l'alphaméthylséri ne. [00084] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les acides aminés porteurs d'une fonction thiol. [00085] Les acides aminés porteurs d'une fonction thiol sont choisis dans le groupe constitué par la cystéine. [00086] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les alcoolamines. [00087] Les alcoolamines sont choisies dans le groupe constitué par la trométhamine (Tris), le 3-amino-1,2-propanediol, la triéthanolamine, l'hydroxyméthyltyrosine, le tyrosinol, le sérinol (2-amino-1,2-propanediol) et le thréoninol.

[00088] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les diacidealcools. [00089] Dans un mode de réalisation, les diacidealcools sont choisis dans le groupe constitué par l'acide 3-hydroxy-3-méthylglutarique, l'acide malique et l'acide N-(2-hydroxyéthyl)iminodiacétique.

[00090] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les dialcoolacides. [00091] Dans un mode de réaliasation les dialcoolacides sont choisis dans le groupe constitué par la bicine, l'acide 2,2-bis(hydroxyméthyl)propionique, l'acide 2,4-dihydroxycinnamique, l'acide 3,4-dihydroxyhydrocinnamique, l'acide 4,4-bis(4-hydroxyphényl)valérique.35 [00092] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les triamines. [00093] Dans un mode de réalisation les triamines sont choisies dans le groupe constitué par la 2-(aminométhyl)-2-méthyl-1,3-propanediamine et la tris-(2- aminoéthyl)amine.

[00094] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les triacides. [00095] Dans un mode de réalisation les triacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide trimesique, l'acide nitrilotriacétique, l'acide 1,3,5-cyclohexane tricarboxylique, l'acide tricarballique, l'acide acotinique.

[00096] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les triacidealcools. [00097] Dans un mode de réalisation les triacidealcools sont choisis dans le groupe constitué par l'acide citrique.

[00098] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les trialcools. [00099] Dans un mode de réalisation les trialcools sont choisis dans le groupe constitué par les le 2-hydroxyméthyl-1,3-propanediol, le phioroglucinol et le 1,1,1-tris(hydroxyméthylpropane).

[000100] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les trialcoolacides. [000101] Dans un mode de réalisation les trialcoolacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide aleuritique.

[000102] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les polyacides. [000103] Dans un mode de réalisation les polyacides sont choisis dans le groupe constitué par I'EDTA, l'acide pyromellitique, l'acide cyclohexane-1,2,4,5-tétracarboxylique.35

[000104] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polyols. [000105] Dans un mode de réalisation les polyols sont choisi dans le groupe constitué par le glycérol, le diglycérol et le triglycérol, le pentaerythritol et le alpha, alpha'- diglycérol.

[000106] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides selon l'invention portent deux radicaux -Hyl et -Hy2 identiques ou différents mais qui possèdent la même fonction réactive et les liaisons G1 et G2 sont identiques. [000107] A titre d'exemples les combinaisons suivantes sont réalisées. [000108] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G1 et G2 sont des fonctions ester, R' est un diacide aminé et Hyl et Hy2 sont des radicaux issus d'alcool hydrophobe. [000109] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G1 et G2 sont des fonctions ester, R' est un dialcoolamine et Hyl et Hy2 sont issus d'un acide hydrophobe. [000110] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G1 et G2 sont des fonctions amide, R' est une triamine et Hyl et Hy2 sont des radicaux issus d'un acide hydrophobe. [000111] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G1 et G22 sont des fonctions amide, R' est un aminodiacide et Hyl et Hy2 sont des radicaux issus d'une amine hydrophobe. [000112] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G1 et G2 sont des fonctions anhydride, R' est un aminodiacide et Hyl et Hy2 sont des radicaux issus d'un acide hydrophobe.

[000113] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G1 et G2 sont des fonctions ester, R' est un diacidealcool et Hyl et Hy2 sont des radicaux issus d'alcool hydrophobe. [000114] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G1 et G2 sont des fonctions ester, R' est un triialcool et Hyl et Hy2 sont des radicaux issus d'un acide hydrophobe. [000115] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G1 et G2 sont des fonctions amide, R' est un alcooldiamine et Hyl et Hy2 sont des radicaux issus d'un acide hydrophobe. [000116] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G1 et G2 sont des fonctions amide, R' est un alcooldiacide et Hyl et Hy2 sont des radicaux issus d'une amine hydrophobe.

[000117] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G1 et G2 sont des fonctions anhydride, R' est un alcooldiacide et Hy1 et Hy2 sont des radicaux issus d'un acide hydrophobe. [000118] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G1 et G2 sont des fonctions ester, R' est un triacide et Hy1 et Hy2 sont des radicaux issus d'alcool hydrophobe. [000119] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G1 et G2 sont des fonctions ester, R' est un acidedialcool et Hyl et Hy2 sont des radicaux issus d'un acide hydrophobe. [000120] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G1 et G2 sont des fonctions amide, R' est un diaminoacide et Hyl et Hy2 sont des radicaux issus d'un acide hydrophobe. [000121] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G1 et G2 sont des fonctions amide, R' est un triacide et Hyl et Hy2 sont des radicaux issus d'une amine hydrophobe [000122] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G1 et G2 sont des fonctions anhydride, R' est un triacide et Hyl et Hy2 sont des radicaux issus d'un acide hydrophobe. [000123] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides selon l'invention portent deux radicaux -Hyl et -Hy2 différents mais les liaisons G1 et G2 sont identiques. [000124] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G1 et G2 sont des fonctions esters, R' est un acidealcoolaminé et Hyl est un radical issu d'un alcool hydrophobe et Hy2 est un radical issu d'un acide hydrophobe. [000125] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G1 et G2 sont des fonctions esters, R' est un dialcoolacide et Hyl est un radical issu d'un alcool hydrophobe et Hy2 est un radical issu d'un acide hydrophobe. [000126] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G1 et G2 sont des fonctions esters, R' est un diacidealcool et Hyl est un radical issu d'un alcool hydrophobe et Hy2 est un radical issu d'un acide hydrophobe.

[000127] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides selon l'invention portent deux radicaux -Hy1 et -Hy2 différents et les liaisons G1 et G2 sont différentes. [000128] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G1 est une fonction ester, R' est un aminodiacide et Hyl est un radical issu d'un alcool hydrophobe, G2 est une fonction amide et Hy2 est un radical issu d'un acide hydrophobe.

[000129] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G1 est une fonction ester, R' est une alcooldiamine et Hy1 est un radical issu d'un acide hydrophobe, G2.est une fonction amide et Hy2 est un un radical issu d'un acide hydrophobe. [000130] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G1 est une fonction ester, R' est un diacide aminé et Hyl est un radical issu d'un alcool hydrophobe, G2 est une fonction anhydride et Hy2 est un radical issu d'un acide hydrophobe. [000131] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G1 est une fonction ester, R' est un acidealcoolaminé et Hyl est un radical issu d'un acide hydrophobe, G2 est une fonction anhydride et Hy2 est un radical issu d'un acide hydrophobe. [000132] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G1 est une fonction ester, R' est un acidealcoolaminé et Hyl est un radical issu d'un alcool hydrophobe, G2 est une fonction carbamate et Hy2 est un radical issu d'une amine hydrophobe. [000133] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G1 est une fonction ester, R' est une dialcoolamine et Hyl est un radical issu d'un acide hydrophobe, G2.est une fonction carbamate et Hy2 est un radical issu d'une amine hydrophobe. [000134] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G1 est une fonction ester, R' est un acidealcoolaminé et Hyl est un radical issu d'un alcool hydrophobe, G2 est une fonction amide et Hy2 est un radical issu d'une amine hydrophobe. [000135] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G1 est une fonction anhydride, R' est un diacide aminé et Hyl est un radical issu d'un acide hydrophobe, G2 est une fonction amide et Hy2 est un radical issu d'une amine hydrophobe. [000136] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G1 est une fonction amide, R' est un acidealcoolaminé et Hyl est un radical issu d'une amine hydrophobe, G2 est une fonction carbamate et Hy2 est un radical issu d'une amine hydrophobe. [000137] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G1 est une fonction ester, R' est un diacidealcool et Hyl est un radical issu d'un alcool hydrophobe, G2.est une fonction amide et Hy2 est un radical issu d'une amine hydrophobe. [000138] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G1 est une fonction ester, R' est un diacidealcool et Hyl est un radical issu d'un alcool hydrophobe, G2.est une fonction anhydride et Hy2 est un radical issu d'un acide hydrophobe. [000139] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G1 est une fonction anhydride, R' est un diacidealcool et Hyl est un radical issu d'un acide hydrophobe, G2.est une fonction amide et Hy2 est un radical issu d'une amine hydrophobe. [000140] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G1 est une fonction ester, R' est un diacidealcool et Hy1 est un radical issu d'un alcool

hydrophobe, G2.est une fonction carbamate et Hy2 est un radical issu d'une amine hydrophobe. [000141] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G1 est une fonction ester, R' est un acidealcoolaminé et Hyl est un radical issu d'un acide hydrophobe, G2.est une fonction amide et Hy2 est un radical issu d'une amine hydrophobe. [000142] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G1 est une fonction anhydride, R' est un diacidealcool et Hyl est un radical issu d'un acide hydrophobe, G2.est une fonction carbamate et Hy2 est un radical issu d'une amine hydrophobe.

[000143] L'invention concerne également la synthèse des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont un au moins est substitué par au moins deux radicaux hydrophobes, notés -Hy, identiques ou différents. [000144] Dans un mode de réalisation, ladite synthèse comprend une étape d'obtention d'un intermédiaire aminé [Hy-G]r-R-NH2 ou d'un sel d'ammonium [Hy-G]r R-NH3+ dont le contre-ion est un anion choisi parmi les halogénures, les sulfates, les sulfonates, les carboxylates, et une étape de greffage de cet intermédiaire aminé sur une fonction carboxyle d'un polysaccharide, R, G et Hy répondant aux définitions données ci-dessus. [000145] Dans un mode de réalisation une étape de fonctionnalisation du polysaccharide par au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques est effectuée par greffage de composés de formule Q-L', L' étant une fonction anhydride, halogénure, acide carboxylique, thioacide ou isocyanate sur au moins 15 fonctions alcool pour 100 unités saccharidiques du polysaccharide, Q et L répondant aux définitions données ci-dessus . [000146] Dans un mode de réalisation préféré, l'intermédiaire aminé de formule [Hy-G],-R-NH2 ou [Hy-G]r R-NH3+ est obtenu par réaction d'un composé de formule [G']XR-NH2 (x étant supérieur ou égal à r), G' étant une fonction acide carboxylique, amine, thiol ou alcool avec la fonction réactive du composé hydrophobe, R, G et Hy répondant aux définitions données ci-dessus. [000147] D'autres méthodes de synthèse telles que celles mettant en oeuvret des carbodiimides bien connues de l'homme de l'art peuvent également être utilisées. [000148] Si nécessaire dans cette étape d'obtention de l'intermédiaire aminé, les techniques de protection, déprotection bien connues de l'homme de l'art en synthèse peptidique sont utilisées. [000149] De préférence, l'étape de greffage de l'intermédiaire aminé sur une fonction acide du polysaccharide est réalisée en milieu organique.

Exemple 1 Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dihexyle [000150] 20 g (soit 296 mmol de fonctions hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 40 kg/mol (Fluka) sont solubilisés dans de l'eau à 42 g/L. A cette solution sont ajoutés 30 mL de NaOH 10 N (296 mmol NaOH). Le mélange est porté à 35°C puis 46 g (396 mmol) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. La température du milieu réactionnel est portée à 60°C à 0,5°C/min puis maintenue à 60°C pendant 100 minutes. Le milieu réactionnel est dilué avec 200 mL d'eau, neutralisé à l'acide acétique et purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 5 kD contre 6 volumes d'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polymère ; puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylates. [000151] D'après l'extrait sec : [polymère] = 31,5 mg/g [000152] D'après le dosage acide/base : le degré de substitution des fonctions hydroxyles par des fonctions méthylcarboxylates est de 1,07 par motif saccharidique. [000153] La solution de dextraneméthylcarboxylate de sodium est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextraneméthylcarboxylique acide qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. [000154] L'aspartate de dihexyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818). [000155] 10 g de dextraneméthylcarboxylique acide (47,76 mmol fonction méthylcarboxylique acide) sont solubilisés dans le DMF à 60 g/L puis refroidis à 0°C. 2,0 g d'aspartate de dihexyle, sel d'acide paratoluènesulfonique (4,46 mmol) est mis en suspension dans du DMF à 100 g/L. 0,45 g de triéthylamine (4,46 mmol) est ensuite ajouté à cette suspension. Une fois la solution de polymère à 0°C, une solution de NMM (1,35 g, 13,39 mmol) dans le DMF (530 g/L) et 1,45 g (13,39 mmol) de EtOCOCI sont ensuite ajoutés. Après 10 minutes de réaction, la suspension d'aspartate de dihexyle est ajoutée. Le milieu est ensuite maintenu à 10°C pendant 45 minutes.

Le milieu est ensuite chauffé à 30°C. Une solution d'imidazole (3,04 g dans 9 mL d'eau) et 52 mL d'eau sont ajoutés dans le milieu réactionnel. La solution de polymère est ultrafiltrée sur membrane PES 10 kD contre 15 volumes de solution NaCl 0,9 % et 5 volumes d'eau. La concentration de la solution de polymère est déterminée par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN 1H dans D20 pour déterminer le taux de fonctions acides converties en amide d'aspartate de dihexyle. [000156] D'après l'extrait sec : [polymère modifié] = 31,1 mg/g [000157] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides modifiés par l'aspartate de dihexyle par unité saccharidique est de 0,075. Exemple 2 : Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par 5 l'aspartate de dilauryle [000158] L'aspartate de dilauryle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818). [000159] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans 10 l'Exemple 1 en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par l'aspartate de dilauryle est obtenu. [000160] D'après l'extrait sec : [polymère modifié] = 17,8 mg/g [000161] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides modifiés par l'aspartate de dilauryle est de 0,05. 15 Exemple 3 : Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dibenzyle [000162] L'aspartate de dibenzyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818). 20 [000163] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dibenzyle est obtenu. [000164] D'après l'extrait sec : [polymère modifié] = 35 mg/g [000165] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides modifiés par l'aspartate de dibenzyle est de 0,085. 25 Exemple 4 : Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester dilaurate de 3-amino-1,2-propanediol [000166] L'ester dilaurate de 3-amino-1,2-propanediol, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et 30 al., US4826818). [000167] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester dilaurate de 3-amino-1,2-propanediol est obtenu. [000168] D'après l'extrait sec : [polymère modifié] = 18,5 mg/g 35 [000169] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides modifiés par l'ester caprylate de phénylalaninol par unité saccharidique est de 0,045.

[000170] L'invention concerne également l'utilisation des polysaccharides fonctionnalisés selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques telles que décrites précédemment. [000171] L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant l'un des polysaccharides selon l'invention tel que décrit précédemment et au moins un principe actif. [000172] L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques. [000173] On entend par principe actif un produit sous forme d'entité chimique unique ou sous forme d'une combinaison ayant une activité physiologique. Ledit principe actif peut être exogène c'est à dire qu'il est apporté par la composition selon l'invention. Il peut également être endogène, par exemple les facteurs de croissance qui vont être sécrétés dans une plaie pendant la première phase de cicatrisation et qui pourront être retenus sur ladite plaie par la composition selon l'invention. [000174] Selon les pathologies visées elle est destinée à un traitement local ou systémique. [000175] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique, transdermique, intramusculaire, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire etc. [000176] Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont soit sous forme liquide, en solution aqueuse, soit sous forme de poudre, d'implant ou de film. Elles comportent en outre les excipients pharmaceutiques classiques bien connus de l'homme de l'art. [000177] En fonction des pathologies et des modes d'administration les compositions pharmaceutiques pourront avantageusement comporter, en outre, des excipients permettant de les formuler sous forme de gel, d'éponge, de solution injectable, de solution buvable, de lyoc etc. [000178] L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment, caractérisée en ce qu'elle est administrable sous forme de stent, de film ou « coating » de biomatériaux implantables, d'implant.35

Claims

Revendications1. Polysaccharide caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont un au moins est substitué par au moins deux radicaux hydrophobes, notés -Hy, identiques ou différents : • lesdits radicaux hydrophobes (-Hy) étant greffés ou liés au polysaccharide anionique par un bras de liaison R, ledit bras de liaison R portant au moins trois fonctions réactives et étant lié au polysaccharide par une liaison F résultant du couplage entre une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R' et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique et lesdits radicaux hydrophobes (-Hy) étant liés au bras de liaison R par au moins une fonction G résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe (Hy') et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R'. • les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K+, • F étant soit une fonction amide, ester, thioester ou anhydride, • G étant soit une fonction amide, ester, thioester, thionoester carbamate, carbonate ou anhydride, -Hy étant un radical, résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe (Hy') et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R', constitué d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 atomes de carbone, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, • R étant un radical trivalent constitué d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 atomes de carbone, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques et résultant de la réaction d'un précurseur R' ayant au moins trois fonctions réactives, identiques ou différentes choisies dans le groupe constitué par les fonctions alcool, acide, amine, thiol et thioacide.
2. Polysaccharide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule I : Polysaccharide + carboxyle _r n Formule I 5 - dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions carboxyles du polysaccharide substituées par -F-R-[G-Hy]r et est compris entre 0,01 et 0,7, F, R, G, Hy répondent aux définitions données ci-dessus, r supérieur ou égal à 2, représente le nombre de groupes hydrophobes greffés 10 sur le bras de liaison au moins trivalent R, lorsque la fonction carboxyle du polysaccharide n'est pas substituée par -F-RG-Hy, alors le ou les groupes fonctionnels carboxyles du polysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+, - et, lorsqu'une des fonctions réactives du bras de liaison R, n'est pas substituée 15 elle est également sous forme salifiée, si il s'agit d'une fonction acide ou thioacide elle est sous forme de carboxylate ou thiocarboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K+, si il s'agit d'une fonction amine elle est sous forme d'un sel d'anion, halogénure de préférence. 20
3. Polysaccharide delon l'une quelconque des revendications 1 ou caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule II Polysaccharide + carboxyle ?1 HY1 - n Formule IIDans laquelle, - F et R répondent aux définitions données ci-dessus, G1 et G2 identiques ou différents répondent à la définition de G, Hyl et Hy2 identiques ou différents répondent à la définition de Hy.
4. Polysaccharide delon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule III : Polysaccharide + carboxyle FI Hy3 ùG3-RùG2ù HY2 ?1 HY1 n Formule III 10 Dans laquelle, - F et R répondent aux définitions données ci-dessus, G1, G2 et G3 identiques ou différents répondent à la définition de G, Hyl, Hy2 et Hy3 identiques ou différents répondent à la définition de Hy. 15
5. Polysaccharide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un polysaccharide synthétique obtenu à partir de polysaccharides comportant naturellement des groupes fonctionnels carboxyles ou à partir de polysaccharides neutres, sur lesquels au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques ont été greffés, de formule générale II. 20 Polysaccharide j Formule II - les polysaccharides naturels étant choisis dans le groupe des 25 polysaccharides constitués en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) et/ou (1,4) et/ou (1,3) et/ou (1,2),5- L étant une liaison résultant du couplage entre un bras de liaison Q et une fonction -OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, thionoester, carbonate, carbamate ou éther, - i représente la fraction molaire des substituants L-Q par unité saccharidique du polysaccharide, - Q étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et comportant au moins un groupe fonctionnel carboxyle, -CO2H.
6. Polysaccharide selon la revendication 5, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6).
7. Polysaccharide selon la revendication 6, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) est le dextrane.
8. Polysaccharide selon la revendication 5, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4).
9. Polysaccharide selon la revendication 8, caractérisé en ce que le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) est choisi dans le groupe constitué par le pullulane, l'alginate, le hyaluronane, le xylane, le galacturonane ou une cellulose soluble dans l'eau.
10. Polysaccharide selon la revendication 5, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,3).
11. Polysaccharide selon la revendication 10, caractérisé en ce que le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,3) est un curdlane. 35
12. Polysaccharide selon la revendication 5, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,2).30
13. Polysaccharide selon la revendication 12, caractérisé en ce que le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,2) est une inuline.
14. Polysaccharide selon la revendication 5, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3).
15. Polysaccharide selon la revendication 14, caractérisé en ce que, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3) est un glucane.
16. Polysaccharide selon la revendication 5, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3) et (1,2).
17. Polysaccharide selon la revendication 16, caractérisé en ce que le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3) et (1,2) est le mannane.
18. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 5 à 17, caractérisé en ce que le groupe Q est choisi dans les groupes suivants : L L L OH OH OH
19. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccahrides de formules I, II ou III dans lesquelles le radical -Hy est un radical issu d'un alcool hydrophobe et, - G est soit une fonction ester, soit une fonction thioester, soit une 30 fonction carbonate, soit une fonction carbamate, - Hy étant un radical issu d'un alcool ou thioalcool hydrophobe, résultant du couplage entre la fonction hydroxyle ou thiol de l'alcool ou du thioalcool hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur R' du radical au moins trivalent R,- R et F ayant les définitions données ci-dessus.
20. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formules I, II ou III dans lesquelles le radical -Hy est un radical issu d'une amine hydrophobe et, - G est une fonction amide, - Hy est un radical issu d'une amine hydrophobe, résultant du couplage entre la fonction amine de l'amine hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur R' du radical au moins trivalent R, - R et F ayant les définitions données ci-dessus.
21. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formules I, II ou III dans lesquelles le radical -Hy est un radical issu d'un acide hydrophobe noté Hy et, - G est soit une fonction ester, soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction thioester, soit une fonction anhydride, - Hy est un radical issu d'un acide hydrophobe, résultant du couplage entre la fonction carboxyle de l'acide hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur R' du radical au moins trivalent R, - R et F ayant les définitions données ci-dessus.
22. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 4 à 18 carbones.
23. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant plus de 18 carbones.
24. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du cholestérol.
25. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé 35 en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools porteurs de groupe aryle. 30
26. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools gras insaturés.
27. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 18 et 20, caractérisé en ce que l'amine hydrophobe est choisie parmi les amines constituées d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou linéaire, comprenant de 6 à 18 carbones.
28. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 18 et 21, caractérisé en ce que l'acide hydrophobe est choisi parmi les acides gras.
29. Polysaccharide selon la revendication 28, caractérisé en ce que les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 50 carbones.
30. Polysaccharide selon la revendication 28, caractérisé en ce que les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras insaturés.
31. Polysaccharide selon la revendication 28, caractérisé en ce queles acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides de la bile et leurs dérivés.
32. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 31, caractérisé en ce que le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les acides aminés porteurs de deux fonctions amines.
33. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 31, caractérisé en ce que le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les acides aminés porteurs d'une fonction alcool. 30
34. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 31, caractérisé en ce que le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les acides aminés porteurs d'une fonction thiol.
35. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 31, caractérisé 35 en ce que le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les alcoolamines.
36. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 31, caractérisé en ce que le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les diacidealcools.25
37. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 31, caractérisé en ce que le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les dialcoolacides.
38. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 31, caractérisé en ce que le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les triamines.
39. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 31, caractérisé en ce que le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les triacides.
40. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 31, caractérisé en ce que le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les triacidealcools.
41. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 31, caractérisé 15 en ce que le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les trialcools.
42. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 31, caractérisé en ce que le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les trialcoolacides. 20
43. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 31, caractérisé en ce que le précurseur au moins trivalent R' est choisi parmi les polyacides.
44. Polysaccharide selon l'un quelconque des revendications 1 à 31, caractérisé en ce que le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi 25 parmi les polyols.
45. Composition pharmaceutique comprenant un polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 44 et au moins un principe actif. 30
46. Composition pharmaceutique selon la revendication 45, caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie orale, nasale, vaginale, buccale.
47. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 45 ou 46, caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les 35 protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non- peptidiques.10