BR112012019580A2

BR112012019580A2 - "polissacarídeos antônicos funcionalizados por pelo menos dois grupos hidrofóbicos carreados por pelo menos um espaçador trivalente

Info

Publication number: BR112012019580A2
Application number: BR112012019580-8A
Authority: BR
Inventors: Richard Charvet
Original assignee: Adocia
Priority date: 2010-02-09
Filing date: 2011-02-09
Publication date: 2020-08-18
Also published as: CN102834117B; RU2012138454A; WO2011098962A2; CN105218685A; WO2011098962A3; CN105218685B; JP5950458B2; EP2533812A2; CN102834117A; JP2013518978A

Abstract

POLISSACARÍDEOS ANIÔNICOS FUNCIONALIZADOS POR PELO MENOS DOIS GRUPOS HIDROFÓBICOS CARREADOS POR PELO MENOS UM ESPAÇADOR TRIVALENTE. A presente invenção refere-se a novos derivados de polissacarídeos aniõnicos parcialmente funcionalizados por pelo menos dois grupos hidrofóbicos vicinais, os ditos grupos hidrofóbicos, que são idênticos ou diferentes, sendo carreados por pelo menos um radical trivalente ou espaçador. A invenção também se relaciona com os seus 10 métodos de síntese. A invenção também se relaciona com a utilização dos polissacarideos funcionalizados de acordo com a invenção na preparação de composições farmacêuticas compreendendo um dos polissacarideos de acordo com a invenção e pelo menos um princípio ativo.

Description

PR . , 1/49 “POLISSACARÍDEOS ANIÔNICOS FUNCIONALIZADOS POR PELO

MENOS DOIS GRUPOS HIDROFÓBICOS CARREADOS POR PELO MENOS UM ESPAÇADOR TRIVALENTE”

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos polímeros biocompatíveis baseados em polissacarídeos aniônicos funcionalizados por pelo menos dois grupos hidrofóbicos carreados por pelo menos um espaçador trivalente no qual os polímeros podem ser utilizados em particular para a administração de princípio(s) ativo(s) (AP(s)) para o homem ou animais como uma proposta terapêutica e/ou profilática.

Os Ppolissacarídeos aniônicos funcionalizados por pelo menos dois grupos hidrofóbicos vicinais são, como um resultado da sua estrutura e a sua biocompatibilidade, particularmente, vantajoso no campo farmacêutico e, mais particularmente, no campo da estabilização de princípios ativos de proteínas através da formação de complexos.

Os compostos moleculares, tais como, fosfolipídeos e triglicerídeos, que carreiam pelo menos duas cadeias hidrofóbicas vicinais, isto é, cadeias ligadas por um mesmo grupo são conhecidas, em particular, a partir dos componentes naturais de membranas celulares. Estes compostos são muito importantes, em especial, para a estabilização de proteinas de transmembrana. No entanto, são moléculas de baixa massa molar e de alta hidrofobicidade que se dissolvem apenas em estruturas complexas, tais como, vesículas.

É para ser o crédito de a Depositante ter sintetizado —polissacarídeos funcionalizados por radicais carreando duas cadeias hidrofóbicas vicinais biocompatíveis. Estes compostos poliméricos, a hidrofobicidade do qual pode ser ajustada, são de grande vantagem na formulação de princípios ativos farmacêuticos.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

' ' 2/49 A presente invenção refere-se a novos polissacarídeos aniônicos funcionalizados por pelo menos dois grupos hidrofóbicos vicinais, os referidos grupos hidrofóbicos que são idênticos ou diferentes, sendo carreado por pelo menos um radical trivalente ou espaçador.

Em uma realização, as carboxilas do polissacarídeo são parcialmente substituídas por pelo menos dois radicais hidrófobos, os referidos radicais hidrofóbicos, na qual são idênticos ou diferentes, sendo carreados por pelo menos um radical trivalente ou espaçador.

Em uma forma de realização, as hidroxilas dos polissacarídeos são parcialmente substituídas por pelo menos dois radicais hidrófobos, os referidos radicais hidrofóbicos, que são idênticos ou diferentes, sendo carreadas por pelo menos um radical trivalente ou espaçador.

Estes novos polissacarídeos aniônicos compreendendo grupos hidrofóbicos têm uma boa biocompatibilidade e sua hidrofobicidade pode ser facilmente ajustada, sem prejudicialmente afetar a biocompatibilidade e a estabilidade.

A invenção também se relaciona com os seus métodos de síntese.

Em uma forma de realização, o polissacarídeo é escolhido a partir de polissacaridcos compreendendo carboxilas, ditos polissacarideos sendo escolhidos tanto a partir de polissacariídeos que naturalmente carreiam carboxilas quanto sendo escolhido a partir de polissacarídeos —* sintéticos obtidos a partir de polissacarideos naturalmente compreendendo carboxilas ou obtidos a partir de —polissacarídeos neutros, hidroxilas das quais foram convertidas a carboxilas, e escolhidos a partir de polissacarideos, pelo menos uma das carboxilas ou pelo menos uma das hidroxilas de que é substituída por pelo menos dois radicais hidrofóbicos, denominado -Hy, que são idênticos ou diferentes:

NNE ' : 3/49 - referidos radicais hidrofóbicos (-Hy) sendo enxertados ou ligados ao polissacarídeo aniônico por um braço de ligação R, dito braço de ligação R carreando pelo menos três grupos funcionais reativos e sendo ligado ao polissacarídeo por uma ligação F resultante a partir do acoplamento entre um grupo funcional reativo do precursor do braço de ligação R' e uma carboxila ou uma hidroxila do polissacarídeo aniônico e ditos radicais hidrofóbicos (-Hy) sendo ligados ao braço de ligação R através de pelo menos um grupo funcional G resultante a partir do acoplamento entre um grupo funcional reativo de um composto hidrofóbico (Hy') e um grupo funcional reativo do precursor do braço de ligação R', - as carboxilas não funcionalizadas do polissacarídeo aniônico estando na forma de carboxilato catiônico, o cátion, de preferência, sendo o de um metal alcalino, tais como, Na* + ou K*, - F sendo tanto uma amida, um éster ou um grupo funcional carbamato, - G sendo tanto uma amida, um éster ou um grupo funcional carbamato, - Hy sendo um radical, resultante do acoplamento entre um grupo funcional reativo de um composto hidrofóbico (Hy) e um grupo funcional reativo do precursor do braço de ligação R', constituído de uma cadeia compreendendo de 4 a 50 átomos de carbono que é, opcionalmente, ramificado e/ou insaturados, que opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos, tais como, O, N e/ou S, e que, opcionalmente, compreende um ou mais saturados, insaturados ou anéis aromáticos ou heterociclos, - R sendo um radical trivalente, composto de uma cadeia que compreende de 1 a 15 átomos de carbono que é, opcionalmente, ramificado e/ou insaturado, que compreende, opcionalmente, um ou mais heteroátomos, tais como, O, N e/ou S, e que compreende

RN E MD : ' 4/49 opcionalmente um ou mais saturados, insaturados ou anéis aromáticos ou heterocíclicos, resultantes da reação de um precursor de R' tendo pelo menos três grupos funcionais reativos, que são idênticos ou diferentes, escolhidos a partir do grupo consistido de álcool, ácido e os — grupos funcionais amina.

Assim, a invenção refere-se a polissacarídeos aniônicos escolhidos a partir de polissacarídeos compreendendo carboxilas, ditos polissacarídeos sendo escolhidos ou a partir de polissacarídeos que carreiam naturalmente carboxilas ou sendo escolhidos a partir de polissacarídeos sintéticos obtidos a partir de polissacarídeos naturalmente compreendendo carboxilas ou obtidos a partir de polissacarídeos neutros, hidroxilas das quais foram convertidas para carboxilas e escolhidos a partir de polissacarídeos, de pelo menos uma das hidroxilas de que é substituída por pelo menos dois radicais hidrofóbicos, denominados -Hyn, ou pelo menos uma das carboxilas dos quais é substituída por pelo menos dois radicais hidrofóbicos, denominado -Hy., que são idênticos ou diferentes, de fórmula [: F, F, | | Ro Ro ÍÁ | | Hynks, 1 Ye, he Fórmula 1 em que n. e nn representam o grau de funcionalização das unidades de sacarídeo do polissacarideo por -Fc-Re-[Ge-Hyc]re €/ou -Fn- —“Rn-[Gn-Hyn]m E nn2O0eEn.>20O0comoO 01 <nm*+tnisO,S, - Fc sendo ou um grupo funcional amida ou um grupo funcional éster, - Fn sendo um grupo funcional carbamato,

O ' ' 5/49 - as carboxilas não funcionalizadas do polissacarídeo aniônico estando na forma de cátions carboxilato, o cátion, de preferência, sendo o de um ] metal alcalino, tais como, Na* ou K*, - Gn ou Gc sendo ou um grupo funcional amida ou um grupo funcional éster ou um grupo funcional carbamato resultante a partir do | acoplamento entre um grupo funcional reativo de um composto hidrofóbico (Hyn' ou Hyc) e um grupo funcional reativo do precursor do braço de ligação Rn' ou Rec, - Hyn ou Hyc sendo radicais, que são idênticos ou diferentes, resultantes 10º do acoplamento entre um grupo funcional reativo de um composto hidrofóbico (Hyn' ou Hyc') e um grupo funcional reativo do precursor do braço de ligação Rn' ou Re”, Hyn ou Hyc sendo composto de uma cadeia compreendendo de 4 a 50 átomos de carbono que é, opcionalmente, ramificado e/ou insaturado, que compreende opcionalmente um ou 15" mais heteroátomos, tais como, O, N e/ou S, e que opcionalmente compreende um ou mais saturado, insaturados ou anéis aromáticos ou heterocíclicos, - Re sendo um radical trivalente, composto de uma cadeia que compreende de 1 a 15 carbonos que é, opcionalmente, ramificado e/ou insaturado, que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos, tais como, O, N e/ou S, e que opcionalmente compreende um ou mais saturado, insaturado ou anéis aromáticos ou heterocíclicos, resultantes a partir da reação de um precursor R.' tendo pelo menos três grupos funcionais reativos, que são idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo —consistido de grupos funcionais álcool, ácido e amina, - Rh sendo um radical trivalente, composto por uma cadeia que compreende de 1 a 15 carbonos que é, opcionalmente, ramificado e/ou insaturado, que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos, tais como, O, N e/ou S, e que opcionalmente compreende um ou mais

RR | ' º 6/49 saturado, insaturado ou anéis aromáticos ou heterociíclicos, resultantes da reação de um precursor de Ry' tendo pelo menos três grupos funcionais reativos, um sendo uma amina e os outros sendo escolhidos do grupo consistido de grupos funcionais álcool, ácido e amina,

-m sendo um número inteiro que representa o número de grupos hidrofóbicos enxertados ao pelo menos braço de ligação trivalente Rn e 2 SITnh<sa4,

- re sendo um número inteiro representando o número de grupos hidrofóbicos enxertado ao pelo menos braço de ligação trivalente Rc. e 2 <res4. Em uma forma de realização, nn + nc é de 0,02 a 0,4. Em uma forma de realização, nn + nc é de 0,038 a 0,3. Em uma forma de realização, o polissacarídeo de acordo com a invenção é escolhido a partir do grupo dos polissacarídeos de 15º fórmula ll: F; R. [d HAye " ne Fórmula 1 - em que n.º representa o grau de funcionalização das carboxilas do polissacarideo por uma sequência -Fe-Re-[Gc-Hye]re e é de 0,01 a 0,5, - Fc, Re, Ge, Hyc e re correspondem às definições dadas acima, - quando as carboxilas do polissacarideo não são funcionalizadas por -FeRe[Ge-Hyelro, em seguida, a carboxila ou as carboxilas do polissacarídeo são carboxilatos de cátions, o cátion, de preferência, sendo o de um metal alcalino, tais como, Na* ou K*,

' ' 7/49 - e, quando um grupo funcional reativo não funcionalizado do braço de ligação Rc for um grupo funcional ácido, ele também estará na forma de sal, na forma de cátions carboxilato, o cátion, de preferência, sendo o de um metal alcalino, tais como, Na* ou K*, e, quando um grupo funcional reativo não funcionalizado do braço de ligação Rc for um grupo funcional amina, ele também estará na forma de um sal de ânion, o ânion, de preferência, sendo o de um haleto.

Em uma forma de realização, o polissacarídeo de acordo com a invenção é escolhido do grupo dos polissacarídeos de fórmula HI: Fc | CS Fo Hyo nç Fórmula III naqual - Ne, Fc e Re correspondem às definições dadas acima, - Geo: € Gc2, que são idênticos ou diferentes, correspondem à definição de Go, - Hyci e Hyco, que são idênticos ou diferentes, correspondem à definição de Hyc.

Em uma forma de realização, o polissacarídeo de acordo com a invenção é escolhido a partir do grupo dos polissacarídeos de fórmula IV: Fe HyamBa-Rs Canta Goi ta ne Fórmula IV

! ' 8/49 na qual: - No, Fc e Rec correspondem às definições dadas acima, - Ga, Ge é Goa, que são idênticos ou diferentes, correspondem à definição de G., - Hya, Hyo e Hycs, que são idênticos ou diferentes, correspondem à definição de Hyc..

Em uma forma de realização, o polissacarídeo de acordo com a invenção é escolhido a partir do grupo dos polissacarídeos de fórmula V: Fr

R

E Hyn mm Ph Fórmula V - na qual nº representa o grau de funcionalização das hidroxilas do polissacarídeo por uma sequencia -Fn-Rn-[Gn-Hyn]m e é de 0,01 a 0,5, - Fn, Rn, Gn, Hyn € rn correspondem às definições dadas acima, as carboxilas do polissacarídeo estão na forma de cátions carboxilato, o cátion de preferência, sendo o de um metal alcalino, tais como, Na* ou K*, - e, quando um grupo funcional reativo não funcionalizado do braço de ligação Rn for um grupo funcional ácido, ele também estará na forma de sal, na forma de cátions carboxilato, o cátion, de preferência, sendo o de um metal alcalino, tais como, Na* ou K*, e, quando um grupo funcional reativo não funcionalizado do braço de ligação Rn for um grupo funcional amina, ele também estará na forma de um sal de ânion, o ânion, de preferência, sendo o de um haleto.

i i 9/49 Em uma forma de realização, o polissacarídeo de acordo com a invenção é escolhido do grupo dos polissacarídeos de fórmula VI: Fn

E q Hyns Ph Fórmula VI na qual: - nn, Fn e Rn correspondem às definições dadas acima, -Gn e Gn, que são idênticos ou diferentes, correspondem à definição de Gn, - Hyn1 e Hyno, que são idênticos ou diferentes, correspondem à definição do Hyn. Em uma forma de realização, o polissacaríideo de acordo coma invenção é escolhido do grupo dos polissacarídeos de fórmula VII: o)

SS rs Hym Oh Fórmula VII na qual: - nNh, Fn e Rn correspondem às definições dadas acima, - Gn1, Gn2 e Gna, que são idênticos ou diferentes, correspondem à definição de Gn, 155 - Hyni, Hyno2 e Hyna, que são idênticos ou diferentes, correspondem à definição de Hyn. O termo "grupos" ou "derivados" ou "radicais", em particular, Hy, R ou Q, é entendido para significar as sequências mono

NM | . ' 10/49 ou polivalente resultantes a partir das reações entre os precursores ou entre os precursores e os polissacarídeos.

Os precursores, tais como, Hy, R' e Q', são compostos definidos que podem, por exemplo, ser álcoois hidrofóbicos, aminas S —hidrofóbicas, ácidos hidrofóbicos ou aminoácidos que reagirão para gerar grupos mono ou polivalentes ou radicais ou derivados de Hy, Re Q, como definido acima.

O termo "aniônico" entende-se significar um polissacarídeo que compreende carboxilas não funcionalizadas e salificáveis.

O termo 'grau de funcionalização" é entendido para significar o número de grupos -Fe-Re-[Ge-Hye]re €/0u Fn-Rn-[Gn-Hyn]Jn por unidade de sacarídeo ou, em outras palavras, o número total de grupos -Fe-Re-[Ge-Hyc]re €/0u -Fn-Rn-[Gn-Hyn]n com respeito ao número total de unidades de sacarídeos. Esta noção também pode ser expressa 15º como fração molar das hidroxilas ou carboxilas do polissacarídeo que são funcionalizados por -Fc-Re-[Ge-Hyc]re €/0u -Fn-Rn-[Gn-Hyn]rn- O termo "grau de conversão" é entendido para significar o número de hidroxilas convertidas para carboxilas por unidade de sacarídeo ou, em outras palavras, o número total de hidroxilas convertidas para carboxilas em relação ao número total de unidades de sacarídeos. Esta noção também pode ser expressa como fração molar. Por exemplo, polissacarídeos para o qual o grau de conversão de hidroxilas a carboxilas por unidade de sacarídeo é igual ou superior a 0,15 são polissacarídeos para os quais pelo menos 15 carboxilas por 100 unidades de sacarídeos foram enxertadas.

O termo "grau de polimerização m" é entendido para significar o número médio de unidades repetidas (monômeros) por cadeia de polímero. É calculado dividindo a massa molar média pelo peso médio da unidade de repetição.

' ] 11/49 O termo "massa molar média (Mn)' é entendido para significar a média aritmética dos pesos de cada uma das cadeias de polímero. Assim, para um número n; das cadeias ; de massa molar Mi, Mn = (EiniMi) / (Eini).

A massa molar de peso média (Mv) é obtido por My = (EiniM;2) /(ZiniMi), ni sendo o número de cadeias de polímero ; de massa molar M;.

Os polímeros também podem ser caracterizados pela distribuição de comprimentos de cadeia, também conhecidos como índice de polidispersão (PI), que é igual a Mw dividido por Mn.

Em uma forma de realização, os polissacarídeos compreendendo carboxilas são polissacarídeos que, naturalmente, carreiam carboxilas e são escolhidos a partir do grupo consistido de alginato, ácido hialurônico e galacturonana.

Em uma forma de realização, os polissacarídeos compreendendo carboxilas são polissacarídeos sintéticos obtidos a partir de polissacarídeos naturalmente compreendendo carboxilas ou a partir de polissacarídeos neutros, para o qual o grau de conversão das hidroxilas a carboxilas por unidade de sacarídeo é igual a ou superior doque0,15,de fórmula geral VIII:

L E)

Í Fórmula VIII - em que os polissacarídeos naturais são escolhidos a partir do grupo dos polissacarídeos predominantemente compostos de monômeros ligados através de ligações de glicosídicas do tipo (1,6) e/ou (1,4) e/ou (1,3) e/ou (1,2),

! ' 12/49 - L é uma ligação resultante a partir do acoplamento entre um precursor do braço de ligação Q e um grupo funcional -OH do polissacarídeo e é ou um grupo funcional éster, carbamato ou éter, - i representa o grau de conversão das hidroxilas para sequências L-Q por unidade de sacarídeo do polissacariídeo, - Q é escolhido a partir dos radicais de fórmula geral IX:

T Ae ga ten eoon Ra Fórmula IX na qual: 1 <a+b+rc<s6,0<as3,0<s<b<s3,e0<cs<s3, R3 e Ra, que são idênticos ou diferentes, são escolhidos a partir do grupo constituído por -H, alquila C1 a C3 linear ou ramificada, -COOH e o radical de fórmula geral X: 7 ga er Ra Fórmula X na qual: 1<d<s3e R'3 e R'14, que são idênticos ou diferentes, são escolhidos a partir do grupo constituído por -H e um grupo alquila CC; a Ca linear ou ramificada. Em uma forma de realização, atbt+c < 5. Em uma forma de realização, a+b+c < 4. Em uma forma de realização, i é de 0,1 a 3. Em uma forma de realização, i é de 0,2 a 2,5. Em uma forma de realização, i é de 0,5 a 1,7.

o 13/49 Em uma forma de realização, i é 0,8-1,2.

Em uma forma de realização, o polissacarideo é predominantemente composto por monômeros ligados através de ligações glicosídicas do tipo (1,6).

Em uma forma de realização, o polissacaríideo predominantemente composto de monômeros ligados através de ligações glicosídicas (1,6) é do tipo dextrano.

: Em uma forma de realização, o polissacarideo é predominantemente composto por monômeros ligados através de ligações glicosídicas do tipo (1,4).

Em uma forma de realização, o polissacarideo composto predominantemente de monômeros ligados através de ligações glicosídicas do tipo (1,4) é escolhido a partir do grupo consistido de pululana, alginato, ácido hialurônico, xilano, galacturonana e uma

15. celulose solúvel em água.

Em uma forma de realização, o polissacaríideo é uma pululana.

Em uma forma de realização, o polissacarídeo é um alginato.

Em uma forma de realização, o polissacarídeo é um ácido hialurônico.

Em uma forma de realização, o polissacarídeo é um xilano.

Em uma forma de realização, o polissacarídeo é um galacturonana.

Em uma forma de realização, o polissacarideo é uma celulose solúvel em água.

Em uma forma de realização, o polissacarideo é predominantemente composto por monômeros ligados através de ligações glicosídicas do tipo (1,3).

* : 14/49 Em uma forma de realização, o polissacarídeo composto predominantemente de monômeros ligados através de ligações glicosídicas (1,3) é um tipo curdlana.

Em uma forma de realização, o polissacarídeo é —predominantemente composto por monômeros ligados através de ligações glicosídicas do tipo (1,2).

Em uma forma de realização, o polissacarídeo composto predominantemente de monômeros ligados através de ligações glicosídicas (1,2) é um tipo de inulina.

Em uma forma de realização, o polissacarideo é predominantemente composto por monômeros ligados através de ligações glicosídicas do tipo (1,4) e (1,3).

Em uma forma de realização, o polissacarídeo composto predominantemente de monômeros ligados através de ligações glicosídicas do tipo (1,4) e (1,3) é um glucano.

Em uma forma de realização, o polissacarídeo é predominantemente composto por monômeros ligados através de ligações glicosídicas do tipo (1,4) e (1,3) e (1,2).

Em uma forma de realização, o polissacarideo composto - 20 —predominantemente de monômeros ligados através de ligações glicosídicas do tipo (1,4) e (1,3) e (1,2) é manana.

Em uma forma de realização, a sequência L-Q do polissacarídeo de acordo com a invenção é escolhido a partir do grupo consistido das seguintes sequências, L tendo o significado dado acima:

L L L L L de de de pe oH oH oH oH oH Em uma forma de realização, a sequência de L-Q do polissacarídeo de acordo com a invenção é escolhida a partir do grupo

' 15/49 que consiste das seguintes sequências, L tendo o significado dado acima: " L L L dl Te .” b oH oH oH o ou Em uma forma de realização, a sequência de L-Q do polissacarídeo de acordo com a invenção é escolhida a partir do grupo que consiste das seguintes sequências, L tendo o significado dado acima: L o L L mo A o mo Ao to A on o o o o o Em uma forma de realização, a sequência L-Q do polissacarideo de acordo com a invenção é a seguinte sequência, L tendo o significado acima:

L No

OH Em uma forma de realização, a sequência de L-Q do polissacarideo de acordo com a invenção é a seguinte sequência, L tendo o significado acima:

L Em uma forma de realização, os polissacarideos são escolhidos a partir dos polissacarídeos de fórmulas II, Ill e IV em que o radical -Hyc é um radical originado de um álcool hidrofóbico resultante a partir do acoplamento entre o grupo funcional hidroxila do álcool hidrofóbico e pelo menos um grupo funcional reativo carreado pelo precursor R.' do pelo menos radical trivalente R., e

' ' 16/49 - Ge é ou um grupo funcional éster ou um grupo funcional carbamato, - Re e Fc tendo as definições dadas acima. Em uma forma de realização, os polissacarídeos são escolhidos a partir dos polissacarídeos de fórmulas V, VI e VII na qual o radical -Hyn é um radical originado a partir de um álcool hidrofóbico resultante a partir do acoplamento entre o grupo funcional hidroxila do álcool hidrofóbico e pelo menos um grupo funcional reativo carreado pelo precursor Rn' do pelo menos radical trivalente Rn, e - Gn é ou um grupo funcional éster ou um grupo funcional carbamato, -RneFntendo as definições dadas acima.

Em uma forma de realização, o álcool hidrofóbico é escolhido a partir de álcoois graxos.

Em uma forma de realização, o álcool hidrofóbico é escolhido a partir de álcoois compostos de uma cadeia alquila saturada 15º ou insaturada e ramificada ou não ramificada contendo de 4 a 18 átomos de carbono.

Em uma forma de realização, o álcool hidrofóbico é escolhido a partir de álcoois compostos de uma cadeia alquila saturada ou insaturada e ramificada ou não ramificada que compreende mais de 18 átomos de carbono.

Em uma forma de realização, o álcool hidrofóbico é octanol.

Em uma forma de realização, o álcool hidrofóbico é dodecanol.

Em uma forma de realização, o álcool hidrofóbico é 2- etilbutanol.

Em uma forma de realização, o álcool hidrofóbico é escolhido a partir de álcool miristílico, álcool cetílico, álcool estearílico, álcool cetearílico, álcool butílico, álcool oleílico ou álcool lanolínico.

' 17/49 Em uma forma de realização, o álcool hidrofóbico é escolhido a partir de derivados de colesterol.

Em uma forma de realização, o derivado de colesterol é o colesterol.

Em uma forma de realização, o álcool hidrofóbico é escolhido a partir de derivados de mentol.

Em uma forma de realização, o álcool hidrofóbico é mentol na sua forma racêmica.

Em uma forma de realização, o álcool hidrofóbico é o isômero D de mentol.

Em uma forma de realização, o álcool hidrofóbico é o isômero L de mentol.

Em uma forma de realização, o álcool hidrofóbico é escolhido a partir de tocoferóis.

Em uma forma de realização, o tocoferol é a-tocoferol.

Em uma forma de realização, o a-tocoferol é o racemato de a-tocoferol.

Em uma forma de realização, o tocoferol é o isômero D de a- tocoferol.

Em uma forma de realização, o tocoferol é o isômero L de a- tocoferol.

Em uma forma de realização, o álcool hidrofóbico é escolhido a partir dos álcoois carreando um grupo arila.

Em uma forma de realização, o álcool carreando um grupo arila é escolhido a partir de álcool benzílico ou álcool fenetílico.

Em uma forma de realização, o álcool hidrofóbico é escolhido a partir de álcoois graxos insaturados.

' ' 18/49 Em uma forma de realização, os álcoois graxos insaturados são escolhidos a partir do grupo consistido de geraniol, B-citronelol e farnesol.

Em uma forma de realização, o álcool hidrofóbico é 3,7- — dimetil-l-octanol.

Em uma forma de realização, os polissacarídeos são escolhidos a partir dos polissacarídeos de fórmulas II, Ill e IV em que o radical -Hy. é um radical originado de um ácido hidrofóbico resultante a partir do acoplamento entre o grupo funcional carboxila do ácido hidrofóbico e pelo menos um grupo funcional reativo carreado pelo precursor Re' do pelo menos radical trivalente Re, e - Ge é ou um grupo funcional éster ou um grupo funcional amida, - Re e Fc tendo as definições dadas acima.

Em uma forma de realização, os polissacaríideos são escolhidos a partir dos polissacarídeos de fórmulas V, VI e VII na qual o radical -Hyn é um radical originado de um ácido hidrofóbico resultante a partir do acoplamento entre o grupo funcional carboxila do ácido hidrofóbico e pelo menos um grupo funcional reativo carreado pelo precursor Ry' do pelo menos radical trivalente Rn, e -Gnéouum grupo funcional éster ou um grupo funcional amida, - Rn e Fn tendo as definições dadas acima.

Em uma forma de realização, o ácido hidrofóbico é escolhido a partir de ácidos graxos.

Em uma forma de realização, os ácidos graxos são escolhidos a partir do grupo consistido dos ácidos compostos de uma cadeia alquila saturada ou insaturada e ramificada ou não ramificada contendo de 6 a 50 átomos de carbono.

Em uma forma de realização, os ácidos graxos são escolhidos a partir do grupo consistido de ácidos graxos lineares.

' : 19/49 Em uma forma de realização, os ácidos graxos lineares são escolhidos a partir do grupo consistido de ácido capróico, ácido enântico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido nonanóico, ácido decanóico, ácido undecanóico, ácido dodecanóico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beénico, ácido tricosanóico, ácido lignocérico, ácido heptacosanóico, ácido octacosanóico e ácido melíssico. Em uma forma de realização, os ácidos graxos são escolhidos a partir do grupo consistido de ácidos graxos insaturados.

Em uma forma de realização, os ácidos graxos insaturados são escolhidos a partir do grupo consistido de ácido miristoléico, ácido palmitoléico, ácido oléico, ácido elaídico, ácido linoléico, a-ácido linoléico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenóico, ácido erúcico e do ácido docosahexaenóico.

Em uma forma de realização, os ácidos graxos são escolhidos a partir do grupo consistido de ácidos biliares e seus derivados.

Em uma forma de realização, os ácidos biliares e seus derivados são escolhidos a partir do grupo consistido de ácido cólico, ácido dehidrocólico, ácido deoxicólico e ácido quenodesoxicólico.

Em uma forma de realização, os ácidos graxos são escolhidos a partir dos ácidos que carreiam um grupo arila.

Em uma forma de realização, o ácido graxo carreando um grupo arila é o ácido fenilacético.

Em uma forma de realização, os polissacarídeos são escolhidos a partir dos polissacarideos de fórmulas II, Ill e IV em que o radical -Hyc é um radical proveniente de uma amina hidrofóbica resultante a partir do acoplamento entre o grupo funcional amina da

« . 20/49 amina hidrofóbica e pelo menos um grupo funcional reativo carreado pelo precursor R.' do pelo menos radical trivalente Re, e - Gc é ou um grupo funcional amida ou um grupo funcional carbamato, - Re e Fc tendo as definições dadas acima.

Em uma forma de realização, os polissacarídeos são escolhidos a partir dos polissacarídeos de fórmulas V, VI e VII na qual o radical -Hyn é um radical proveniente de uma amina hidrofóbica resultante a partir do acoplamento entre o grupo funcional amina da amina hidrofóbica e em pelo menos um grupo funcional reativo —carreado pelo precursor Rv' do pelo menos radical trivalente Rn, e - Gn é ou um grupo funcional amida ou um grupo funcional carbamato, - Rn e Fn tendo as definições dadas acima.

Em uma forma de realização, a amina hidrofóbica é escolhida a partir de aminas graxas.

Em uma forma de realização, a amina hidrofóbica é escolhida a partir das aminas compostas de uma cadeia alquila saturada ou insaturada e linear ou ramificada compreendendo de 6 a 18 átomos de carbonos.

Em uma forma de realização, a amina graxa é dodecilamina.

Em uma forma de realização, a amina graxa é escolhida a partir de miristilamina, cetilamino, estearilamina, cetearilamina, butilamina ou oleilamina.

Em uma forma de realização, a amina hidrofóbica é escolhida a partir das aminas que carreiam um grupo arila.

Em uma forma de realização, a amina carreando um grupo arila é escolhida a partir de benzilamina ou fenetilamina.

Os precursores descritos abaixo são classificados de acordo com a natureza dos seus grupos funcionais reativos, este último é de

: ' 21/49 pelo menos três em número, mas alguns dos precursores descritos abaixo podem compreender quatro ou mais grupos funcionais reativos.

Em uma forma de realização, os pelos menos precursores trivalente Re' e RW' são escolhidos a partir de aminoácidos que carreiam —doisgrupos funcionais ácidos.

Os aminoácidos que carreiam dois grupos funcionais ácidos são escolhidos a partir do grupo consistido de ácido aspártico, ácido glutâmico, ácido metil-aspártico, ácido y-carboxiglutâmico, ácido 2- aminopimélico, ácido 2-aminoadípico e O-succinilhomoserina.

Em uma forma de realização, os pelos menos precursores trivalentes R.' e Ry' são ácidos aspárticos.

Em uma forma de realização, os pelos menos precursores trivalentes Re e RW' são escolhidos a partir de aminoácidos que carreiam dois grupos funcionais amina.

Os aminoácidos que carreiam dois grupos funcionais amina são escolhidos a partir do grupo consistido de lisina, S-hidroxilisina, ácido 2,4-diaminobutírico, ácido 2,3-diaminopropiônico, ornitina e p- aminofenilalanina.

Em uma forma de realização, os pelos menos precursores trivalentes R.f' e Rv' são lisinas.

Em uma forma de realização, os pelos menos precursores trivalentes RJ' e Rn' são escolhidos a partir de aminoácidos que carreiam um grupo funcional álcool.

Os aminoácidos que carreiam um grupo funcional álcool —são escolhidos a partir do grupo consistido de serina, treonina, tirosina, homoserina e a-metilserina.

Em uma forma de realização, os pelos menos precursores trivalentes R.' e RW' são serinas.

: : 22/49 Em uma forma de realização, os pelos menos precursores trivalentes R.' e RvW' são escolhidos a partir de aminas álcool.

As aminas álcool são escolhidas a partir do grupo consistido de trometamina (Tris), 3-amino-1,2-propanodiol, S trietanolamina, hidroximetil tirosina, tirosinol, serinol (2-amino-1,3- propanodiol) e treoninol. : Em uma forma de realização, os pelos menos precursores trivalentes R.' e RW' são ou trometaminas ou 3-amino-1,2-propanodióis.

Em uma forma de realização, o pelo menos precursor : trivalente Re' é escolhido a partir de álcoois diácidos.

Em uma forma de realização, os álcoois diácidos são escolhidos a partir do grupo consistido de ácido 3-hidroxi-3-metil glutárico, ácido málico e ácido N-(2-hidroxietil) imino diacético.

Em uma forma de realização, o pelo menos precursor 15º trivalente Rc é escolhido a partir de ácidos diálcoois.

Em uma forma de realização, os ácidos diálcoois são escolhidos a partir do grupo consistido de bicina, ácido 2,2-bis (hidroximetil] propiônico, ácido 2,4-dihidroxicinâmico, ácido 3,4- dihidroxihidrocinâmico e ácido 4,4-bis (4-hidroxifenil) valérico.

" 20 Em uma forma de realização, os pelos menos precursores trivalentes R.' e RW' são escolhidos a partir de triaminas.

Em uma forma de realização, as triaminas são escolhidas a partir do grupo consistido de 2-(aminometil)-2-metil-1,3- propanodiamina e tris(2-aminoetil) amina.

Em uma forma de realização, as triaminas são obtidas por reação entre uma amina diácida e duas diaminas, a fim de resultar na formação de uma triamina compreendendo dois grupos funcionais amida.

e ....o:O:S . -O-24 1 ÍFÉJA22 a AA Aa A crZ Ô eai o A“Áéo- >A rr ÊÊIrsii—ººAAilAaae 0 ““o0-T»22º.P<23)1Pn0 0 )"ÔÔ0 .!)..2 2 rm“ = 32 ,*“),m; . P... i) ô º)un . "“ snisPE”]IA%” e oo 0“ | ! ' 23/49 As aminas diácidas são escolhidas a partir do grupo consistido de ácido aspártico, ácido glutâmico, ácido metilaspártico, ácido y-carboxiglutâmico, ácido 2-aminopimélico, ácido 2-aminoadípico e O-succinilhomoserina. Em uma forma de realização, a amina diácida é o ácido aspártico.

Em uma forma de realização, as diaminas são escolhidas a partir do grupo consistido de etilenodiamina e de lisina descarboxilado e seus derivados.

Em uma forma de realização, as diaminas são escolhidas a partir do grupo consistido de dietileno glicol diamina e trietileno glicol diamina.

Em uma forma de realização, a triamina é di(2-aminoetil) aspartamida.

Em uma forma de realização, o pelo menos precursor trivalente Re' é escolhido a partir de álcoois triácidos.

Em uma forma de realização, os álcoois triácidos são escolhidos a partir do grupo consistido de ácido cítrico.

Em uma forma de realização, o pelo menos precursor trivalente R.' é escolhido a partir trialcoois.

Em uma forma de realização, os trialcoois são escolhidos a partir do grupo consistido de 2-hidroximetil-1,3-propanodiol, floroglucinol e 1,1,1-tris(hidroximetil)-propano.

Em uma forma de realização, o pelo menos precursor trivalente Re é escolhido a partir de ácidos trialcoois.

Em uma forma de realização, os ácidos trialcoois são escolhidos a partir do grupo consistido em ácido aleuriítico.

Em uma forma de realização, o pelo menos precursor trivalente R.' é escolhido a partir de polióis.

oO 24/49 Em uma forma de realização, os polióis são escolhidos a partir do grupo consistido de glicerol, diglicerol, triglicerol pentaeritritol, e a,0 diglicerol.

Em uma forma de realização, os polissacarídeos de acordo coma invenção carreiam dois grupos -Hyc1 e -Hyc2 ou -Hyn: e -Hyn2 que são idênticos ou diferentes, mas que tem o mesmo grupo funcional reativo e as ligações G.c1 € Gc2 ou Gn1 e Gno são idênticas.

As seguintes combinações são produzidas por meio de exemplos.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional éster, G.1 e Gco são grupos funcionais éster, R.' é um álcool diácido e Hyc1: € Hyco são grupos originados de um álcool hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional éster, Gc1 € Gc2 são grupos funcionais éster, R.f' é um triálcool e Hya e Hyco são grupos originados de um ácido hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional éster, G.o1 € Gc2 são grupos funcionais amina, R.' é um álcool diamina e Hyc1 e Hyco são grupos originados de um ácido hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional éster, Ga e Gc2 são grupos funcionais carbamato, Rf' é um álcool diamina e Hyc1 e Hyco são grupos originados de um álcool hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional éster, G.1 e Gco são grupos funcionais amina, R.' é um álcool diácido e Hyc: € Hyco são grupos originados de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, o Fc. é um grupo funcional éster, Gco1 e Gco são grupos funcionais carbamato, Rc' é um triálcool e Hyc: € Hyco são grupos originados de uma amina hidrofóbica.

' 25/49 Em uma forma de realização, o Fc. é um grupo funcional amida, Gc1 e Gco são grupos funcionais éster, R.' é uma amina diácida e Hyc1 € Hyco são grupos originados a partir de um álcool hidrofóbico. Em uma forma de realização, o Fc. é um grupo funcional amida, Gc é Gco são grupos funcionais éster, R.' é uma amina diácida e Hyc1 € Hyco são grupos originados a partir de um ácido hidrofóbico. Em uma forma de realização, o Fc. é um grupo funcional amida, Gc1 e Geo são grupos funcionais amida, Rc' é uma triamina e Hyc) e Hyco são grupos originados a partir de um ácido hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional amida, Gc1 e Goo são grupos funcionais amida, R.e' é uma amina diácida e Hyci e Hyco são grupos originados a partir de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional amida, G.1 € Gco são grupos funcionais carbamato, R.J' é uma amina 15º diálcool e Hya1 e Hyco são grupos originados a partir de uma amina hidrofóbica. Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional amida, G.c1 e Gc2 são grupos funcionais carbamato, RJ é uma triamina e Hyc1 € Hyco são grupos originados a partir de um álcool hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional carbamato, Gn1 e Gn2 são grupos funcionais éster, RW' é uma amina diácida e Hyn1 e Hyno são grupos originados a partir de um álcool hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional —carbamato, Gn1i e Gn2 são grupos funcionais éster, RW' é uma amina diálcool e Hyn1 e Hyn2 são grupos originados a partir de um ácido hidrofóbico.

* ' 26/49 Em uma forma de realização, o Fh é um grupo funcional carbamato, Gn1 e Gn2 são grupos funcionais amida, Rv' é uma triamina e Hyn1 e Hyno são grupos originados a partir de um ácido hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional carbamato, Gn1i e Gn2 são grupos funcionais carbamato, RW é uma triamina e Hyn1 e Hyn2 são grupos originados a partir de um álcool hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional carbamato, Gn1 e Gn2 são grupos funcionais amida, R"' é uma amina diácida e Hyn1 e Hyno são grupos originados a partir de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional carbamato, Gn1 e Gno são grupos funcionais carbamato, Ry' é uma amina diálcool e Hyn1 e Hyn2 são grupos originados a partir de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, os polissacarideos de acordo com a invenção carreiam dois diferentes grupos Hyci e Hyc ou Hyn e Hyn2, mas as ligações Gc1 € Goo ou Gn1 € Gn2 são idênticas.

As seguintes combinações são produzidas por meio de exemplos.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional éster, Gc1 € Gc2 são grupos funcionais éster, R.f' é um diálcool ácido e Hyco é um radical originado a partir de um ácido hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional éster, G.1 e Gco são grupos funcionais amida, R.f' é uma amina álcool ácido e Hy., é um radical originado a partir de um ácido hidrofóbico e Hyca é um radical originado de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional amida, Gci e Gco são grupos funcionais éster, R.' é uma amina álcool ooo 27/49 ácido e Hyc1 é um radical originado a partir de um álcool hidrofóbico e Hyc2 é um radical originado de um ácido hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional amida, G.c1 é Geo são grupos funcionais amida, R.e' é uma diamina ácida eHyé um radical originado a partir de um ácido hidrofóbico e Hyco é um radical originado de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional . carbamato, Gn1 e Gn2 são grupos funcionais éster, RW' é uma amina álcool ácida e Hynm é um radical originado a partir de um álcool hidrofóbico e Hyn2 é um radical originado de um ácido hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional carbamato, Gn1 e Gn2 são grupos funcionais amida, RW' é uma amina diácida e Hyn: é um radical originado a partir de um ácido hidrofóbico e Hyn2 é um radical originado de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional carbamato, Gn: e Gn2 são grupos funcionais carbamato, Rv' é um álcool diamina e Hyn: é um radical originado a partir de um álcool hidrofóbico € Hyn2 é um radical originado de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, os polissacarideos de acordo coma invenção carreiam dois grupos Hyc1i e Hycoa ou Hyn:1 e Hyno que são idênticos ou diferentes, mas que tem o mesmo grupo funcional reativo e as ligações Gc1 € Gc2 ou Gn1 e Gno são diferentes.

As seguintes combinações são produzidas por meio de exemplos.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional éster, Go1 é um grupo funcional éster, R.J' é uma amina diálcool, G.o é um grupo funcional amida e Hyci e Hyco são grupos originados de um ácido hidrofóbico.

O ' ' 28/49 Em uma forma de realização, o Fc. é um grupo funcional éster, G.1 é um grupo funcional éster, Re é uma amina álcool ácida, Ge é um grupo funcional carbamato e Hyci e Hyco são grupos originados de um álcool hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional amida, G.1 é um grupo funcional éster, Re' é um álcool diamina, Geo é um grupo funcional amida e Hyc1 e Hyco são grupos originados de um ácido hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional amida, G.1 é um grupo funcional éster, R.' é uma diamina ácida, Ge é um grupo funcional carbamato e Hyci e Hyc2 são grupos originados de um álcool hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional éster, Go) é um grupo funcional amida, Rc' é um diálcoo!l ácido, Gc2 é um grupo funcional carbamato e Hyc1 e Hyco são grupos originados de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional carbamato, Gn1 é um grupo funcional éster, R"W' é uma diamina álcool, Gn2 é um grupo funcional amida e Hyn:i e Hyn2 são grupos originados a partir de um ácido hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional carbamato, Gn: é um grupo funcional éster, RW' é uma diamina ácida, Gn2 é um grupo funcional carbamato e Hyn:1 e Hyno são grupos originados a partir de um álcool hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional carbamato, Gn: é um grupo funcional amida, RW' é uma amina álcool ácida, Gn2 é um grupo funcional carbamato e Hyn:i e Hyn2 são grupos originados a partir de uma amina hidrofóbica.

o 29/49 Em uma forma de realização, os polissacarídeos de acordo com a invenção carreiam dois diferentes grupos Hyci e Hyce ou Hyn € Hyn2 e as ligações Gc1 e Geo ou Gn1 e Gno são diferentes. As seguintes combinações são produzidas por meio de exemplos.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional éster, Gci é um grupo funcional éster, Re' é uma amina diálcool e Hya, é um radical originado de um ácido hidrofóbico, Gc2 é um grupo funcional carbamato e Hyce é um radical originário a partir de um álcool hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional éster, Gc1 é um grupo funcional éster, R.' é uma amina álcool ácida e Hyc é um radical originado de um álcool hidrofóbico, Gc2 é um grupo funcional amida e Hyc2 é um radical originado de um ácido hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional éster, G.1 é um grupo funcional amida, R.e' é uma diamina álcool e Hyc) é um radical originado de um ácido hidrofóbico, Gi é um grupo funcional carbamato e Hyc2 é um radical originado de um álcool hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional éster, G.1 é um grupo funcional éster, Re' é um álcool diácido e Hya é um radical originado de um álcool hidrofóbico, Ge é um grupo funcional amida e Hyce é um radical originado de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional éster, G.1 é um grupo funcional éster, Rf' é um diálcool ácido e Hya é um radical originado de um ácido hidrofóbico, Gc2 é um grupo funcional amida e Hy.c2 é um radical originado de uma amina hidrofóbica.

NM ' ' 30/49 Em uma forma de realização, o F. é um grupo funcional éster, G.e1 é um grupo funcional amida, R.' é uma amina diálcool e Hyc é um radical originado de um ácido hidrofóbico, Ge é um grupo funcional carbamato e Hyc é um radical originado de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional éster, G.1 é um grupo funcional éster, R.' é um triálcool e Hyc é um radical originado de um ácido hidrofóbico, Gcºe é um grupo funcional carbamato e Hyc2 é um radical originado de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, o Fc. é um grupo funcional éster, Gc1 é um grupo funcional éster, Re' é um diálcool ácido e Hyo é um radical originado de um álcool hidrofóbico, Ge é um grupo funcional carbamato e Hyc2 é um radical originado de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, o F. é um grupo funcional amida, Go) é um grupo funcional éster, R.' é uma diamina ácida e Hyo é um radical originado de um álcool hidrofóbico, Ge é um grupo funcional amida e Hyco é um radical originado de um ácido hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o F. é um grupo funcional amida, G.i é um grupo funcional éster, R.' é uma diamina álcool e Hyc1 é um radical originado de um ácido hidrofóbico, Go é um grupo funcional carbamato e Hyc.2 é um radical originado de um álcool hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fc. é um grupo funcional —amida, Ga é um grupo funcional amida, Re' é uma triamina e Hya é um radical originado de um ácido hidrofóbico, G.2 é um grupo funcional carbamato e Hy.c2 é um radical originado de um álcool hidrofóbico.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional amida, Go; é um grupo funcional éster, R.Y' é uma amida diácida e Hyo) É

' ' 31/49 um radical originado de um álcool hidrofóbico, Ge é um grupo funcional amida e Hyc.o é um radical originado de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional amida, G.') é um grupo funcional éster, Re' é uma amina álcool ácida e Hyc1 é um radical originado de um ácido hidrofóbico, G.2 é um grupo funcional amida e Hyc é um radical originado de uma amina hidrofóbica. | Em uma forma de realização, o Fc. é um grupo funcional amida, Ga é um grupo funcional amida, R.J' é uma diamina álcool e Hyeor é um radical originado de um ácido hidrofóbico, Gce é um grupo funcional carbamato e Hycº é um radical originado de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, o Fc é um grupo funcional 15º amida, Ga; é um grupo funcional éster, R.' é uma amina diálcool e Hyci é um radical originado de um ácido hidrofóbico, Gc2 é um grupo funcional carbamato e Hyc2 é um radical originado de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, o F. é um grupo funcional amida, Ga é um grupo funcional éster, R.' é uma amina álcool ácida e Hyc é um radical originado de um álcool hidrofóbico, Gc2 é um grupo funcional carbamato e Hyc2 é um radical originado de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional —carbamato, Gn, é um grupo funcional éster, RW' é uma diamina ácida e Hyn: é um radical originado de um álcool hidrofóbico, Gn2 é um grupo funcional amida e Hyn2 é um radical originado a partir de um ácido hidrofóbico.

o 32/49 Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional carbamato, Gn: é um grupo funcional éster, RW' é um diamina álcool e Hyn: é um radical originado de um ácido hidrofóbico, Gn2 é um grupo funcional carbamato e Hyn2 é um radical originado a partir de um álcool —Rhidrofóbico. Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional carbamato, Gn1 é um grupo funcional amida, Rv' é uma triamina e Hyni : é um radical originado de um ácido hidrofóbico, Gn2 é um grupo funcional carbamato e Hyn2 é um radical originado a partir de um álcool hidrofóbico. Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional carbamato, Gn, é um grupo funcional éster, Ry' é uma amina diácida e Hyn1 é um radical originado de um álcool hidrofóbico, Gn2 é um grupo funcional amida e Hyno é um radical originado a partir de uma amina hidrofóbica. Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional carbamato, Gn, é um grupo funcional éster, RW' é um ácido álcool e Hyn1 é um radical originado de um ácido hidrofóbico, Gn2 é um grupo funcional amida e Hyn2 é um radical originado a partir de uma amina hidrofóbica. Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional carbamato, Gn, é um grupo funcional amida, Rn' é uma diamina álcool e Hyn1 é um radical originado de um ácido hidrofóbico, Gn2 é um grupo funcional carbamato e Hyn2 é um radical originado a partir de uma amina hidrofóbica.

Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional carbamato, Gn: é um grupo funcional éster, R"' é uma amina diálcool e Hyn1 é um radical originado de um ácido hidrofóbico, Gn2 é um grupo

NM ' i 33/49 funcional carbamato e Hyno é um radical originado a partir de uma amina hidrofóbica. Em uma forma de realização, o Fn é um grupo funcional carbamato, Gn1 é um grupo funcional éster, RW' é uma amina álcool e Hyn é um radical originado de um álcool hidrofóbico, Gn2 é um grupo funcional carbamato e Hyn2 é um radical originado a partir de uma amina hidrofóbica. . O polissacarídeo pode ter um grau de polimerização m de entre 5 e 10.000.

Em uma forma de realização, o polissacarideo tem um grau de polimerização m de entre 10 e 1.000.

Em outra realização, o polissacarideo tem um grau de polimerização m de entre 10 e 500. A invenção também se relaciona a síntese dos polissacarídeos de acordo com a invenção.

A invenção também se relaciona com a síntese dos polissacarideos compreendendo carboxilas, pelo menos um dos quais é funcionalizado por pelo menos dois grupos hidrofóbicos, denominados Hye1 € Hycoa €/0u Hyn1 € Hyn2, que são idênticos ou diferentes.

Quando os polissacarídeos são escolhidos a partir dos polissacarídeos de fórmulas gerais II, III e IV, a dita síntese compreende uma etapa de produção de uma amina intermediária [Hyc-Ge]re-Re-NH2 ou um sal de amônio [Hyc-Go]rc-Rc-NH3*, O contra-íon do qual é um ânion escolhido a partir de haletos, sulfatos, sulfonatos ou carboxilatos eum etapa de enxerto desta amina intermediária a um grupo funcional carboxila de um polissacarídeo, Rc, Ge, Hyc € re correspondente às definições dadas acima.

Em uma forma de realização, uma etapa de conversão das hidroxilas do polissacarídeo a pelo menos 15 grupos carboxila

' ' 34/49 funcionais por 100 unidades de sacarídeos é realizada por enxerto de compostos de fórmula Q-L' para pelo menos 15 grupos funcionais hidroxila por 100 unidades de sacarídeos do polissacarídeo, Q-L' sendo um precursor da sequência Q-L, Q e L correspondentes às definições dadas acima.

Em uma realização preferida, a amina intermediária de fórmula [Hyc-Ge]re-Re-NH2 ou [Hyc-Go]re-Re-NH3* é obtida por reação de um composto de fórmula [Gre-Re-NH2, G* sendo um ácido carboxílico, amina ou grupo funcional álcool, com o grupo funcional reativo do composto hidrofóbico, Re, Ge, Hyc e re correspondente às definições dadas acima.

Outros métodos de síntese, tais como, aqueles que empregam carbodiimidas, conhecidos pelos técnicos no assunto também podem ser utilizados.

Se necessário, nesta etapa de produção da amina intermediária, o uso de técnicas de proteção e desproteção conhecidos pelos técnicos no assunto é realizado.

De preferência, a etapa de enxerto da amina intermediária a uma carboxila do polissacarídeo é realizada em um meio orgânico.

Quando os polissacarídeos forem escolhidos a partir dos polissacarideos de fórmulas gerais V, VI ou VII, a dita síntese compreende uma etapa de produção de uma amina intermediária [Hyn- Gnlm-Ru-NH2 ou um sal de amônio [Hyn-Gn]m-Rn-NH3*, o contra-íon do qual é um ânion escolhido a partir de haletos, sulfatos, sulfonatos ou —carboxilatos e uma etapa de enxerto desta amina intermediária a uma hidroxila de um polissacarídeo, Rn, Gn, Hyn e mn correspondente às definições dadas acima.

Em uma forma de realização, uma etapa de conversão das hidroxilas do polissacarídeo a pelo menos 15 carboxilas por 100 o 35/49 unidades de sacarídeos é realizada por enxerto de compostos de fórmula Q-L' para pelo menos 15 hidroxilas por 100 unidades de sacarídeos do polissacarídeo, Q-L' sendo um precursor da sequência Q- L, Q e L correspondentes às definições dadas acima.

Em uma realização preferida, a amina intermediária de fórmula [Hyn-Gn]m-Rn-NH2 ou [Hyn-Gn]n-Rn-NH3* é obtida por reação de um composto de fórmula [Gn']rn-Rn-NH2, Gr sendo um ácido carboxílico, | amina ou grupo funcional álcool, com o grupo funcional reativo do composto hidrofóbico, Rn, Gn, Hyn e rm correspondente às definições dadas acima.

Outros métodos de síntese, tais como, aqueles que empregam carbodiimidas, conhecidos por um técnico no assunto também podem ser usados.

Se necessário, nesta etapa de produção da amina 15º intermediária, o uso de técnicas de proteção e desproteção conhecidos pelos técnicos no assunto é realizada.

Preferencialmente, a etapa de enxerto da amina intermediária a um carboxila do polissacarídeo é realizada em um meio orgânico.

Em uma forma de realização, a invenção trata de um polissacarídeo escolhido a partir do grupo consistido dos seguintes polissacarídeos: - dextrano-metil-carboxilato de sódio modificado por aspartato de dihexila, - dextrano-metil-carboxilato de sódio modificado por aspartato de dibenzila, - dextrano-metil-carboxilato de sódio modificado por aspartato de dilaurila (dextrano 10 kDa),

Doo 36/49 - dextrano-metil-carboxilato de sódio modificado por 3-amino-1,2- propanodiol éster dilaurato, - dextrano-metil-carboxilato de sódio modificado por aspartato de dioctila, - dextrano-metil-carboxilato de sódio modificado por aspartato de dilaurila (dextrano 5 kDa), - — dextrano-metil-carboxilato = de sódio modificado por 2-[(2- dodecanoilamino-6-(dodecanoilamino)-hexanoil)-amino] etanamina, - dextrano-succinato de sódio modificado por aspartato de dioctila - dextrano-metil-carboxilato de sódio modificado por 2,2º,2”-(amino- bis[metil-fenilacetato])etil fenilacetato, - dextrano-metil-carboxilato de sódio modificado por benzil-2-amino-3- (octanoiloxi) propanoato, - N-(metilcarboxilato de sódio) dextrano carbamato modificado por aspartato de dioctila, - dextrano modificado por N-( metilcarboxilato de sódio) carbamato e carbamato de aspartato de dihexila, - dextrano-metil-carboxilato de sódio modificado por glutamamida de dilaurila, - dextrano-metil-carboxilato de sódio modificado por di(etil-2- dodecanamida) aspartamida. EXEMPLO 1: DEXTRANO-METIL-CARBOXILATO DE SÓDIO MODIFICADO POR

ASPARTATO DE DIHEXILA PoLÍMERO 1 16 gramas (ou seja, 296 mmol de hidroxilas) de dextrano com uma massa molar de peso médio de cerca de 40 kg/mol (Pharmacosmos) são dissolvidos em água a 42 g/l. 30 ml de NaOH 10N (296 mmol de NaOH) são adicionados a esta solução. A mistura é levada a 35ºC e, em seguida, 46 gramas (396 mmol) de cloroacetato de sódio o 37/49 são adicionados.

A temperatura do meio reacional é levada a 60ºC a 0,5ºC/min e é, então, mantida a 60ºC durante 100 minutos.

O meio de reação é diluído com 200 ml de água, neutralizada com ácido acético e purificada por ultrafiltração através de uma membrana 5 kD PES contra 6 volumes de água.

A solução final é determinada quantitativamente por extrato seco, a fim de determinar a concentração do polímero e, em seguida, quantitativamente determinada por titulação : ácido/base em 50/50 (v/v) de água/acetona, a fim de determinar o grau de conversão para metilcarboxilatos.

De acordo com o extrato seco: [polimero] = 31,5 mg/g.

De acordo com a titulação ácido/base: o grau de conversão das hidroxilas a metilcarboxilatos é 1,07 por unidade de sacarídeo.

A solução de dextrano-metil-carboxilato de sódio é passada sobre uma resina Purolite (aniônica), a fim de obter o ácido dextrano- metil carboxílico, que é subsequentemente liofilizado durante 18 horas.

O aspartato de dihexila, sal de ácido de p-toluenossulfônico, é obtido de acordo com o processo descrito na patente norte-americana (KENJI, M. et al., US 4.826.818). 10 gramas de ácido dextrano-metil carboxílico (47,76 mmol de ácido metilcarboxílico) são dissolvidos em DMF a 60 g/l, e, em seguida, resfriados a OºC. 2,0 gramas de aspartato de dihexila, sal de ácido de p-toluenossulfônico (4,46 mmol) suspendido em DMF a 100 g/l. 0,45 gramas de trietilamina (4,46 mmol) são subsequentemente adicionados a esta suspensão.

Uma vez que a solução do polímero está abOC, uma solução de NMM (1,35 gramas, 13,39 mmol) em DMF (530 8/1) e 145 gramas (13,89 mmol) de EtOCOC1l são adicionados subsequentemente.

Depois de reagir por 10 minutos, a solução de aspartato de dihexila é adicionada.

O meio é, em seguida, mantido a 10ºC durante 45 minutos.

O meio é subsequentemente aquecido a

' ' 38/49 30ºC. Uma solução de imidazol (3,04 gramas em 9 ml de água) e 52 ml de água são adicionadas ao meio de reação. A solução de polímero é ultrafiltrada através de uma membrana 10 kD PES contra 15 volumes de 0,9% de solução de NaCl e 5 volumes de água. A concentração da solução de polimero é determinada por extrato seco. Uma fração da solução é liofilizada e analisada por 'H NMR em D2O, a fim de determinar o nível de carboxilas convertidas em amida aspartato de ' dihexila.

De acordo com o extrato seco: [polímero 1] = 31,1 mg/gramas. .

De acordo com a !'H NMR: o grau de funcionalização dos ácidos através do aspartato de dihexila por unidade de sacarídeo é 0,075. EXEMPLO 2: DEXTRANO-METIL-CARBOXILATO DE SÓDIO MODIFICADO POR

ASPARTATO DE DIBENZILA POLÍMERO 2 O aspartato de dihexila, sal de ácido de p-toluenossulfônico, é obtido de acordo com oc processo descrito na patente norte-americana (KENJI, M. et al., US 4.826.818).

Um dextrano-metil-carboxilato de sódio modificado por aspartato de dibenzila é obtido por um processo similar ao descrito no exemplo 1.

De acordo com o extrato seco: [polímero 2] = 35 mg/gramas.

De acordo com a 'H NMR: o grau de funcionalização dos ácidos por aspartato de dibenzila é 0,085.

EXEMPLO 3: DEXTRANO-METIL-CARBOXILATO DE SÓDIO MODIFICADO POR ASPARTATO DE DILAURILA (DEXTRANO 10 KDA) POLÍMERO 3

' ' 39/49 O aspartato de dilaurilay sal de ácido de p toluenossulfônico, é obtido de acordo com o processo descrito na patente norte-americana (KENJI, M. et al., US 4.826.818). Um dextrano-metil-carboxilato de sódio, sintetizado de —acordo com o processo descrito no exemplo 1, utilizando um dextrano com um peso molecular médio de cerca de 10 kg/mol (Pharmacosmos), modificado por aspartato de dilaurila é obtido por um processo , semelhante ao descrito no exemplo 1. De acordo com o extrato seco: [polimero 3] = 17,8 mg/gramas. De acordo com a 'H NMR: o grau de funcionalização dos ácidos por aspartato de dilaurila é de 0,05. EXEMPLO 4: DEXTRANO-METIL-CARBOXILATO DE SÓDIO MODIFICADO POR 3- AMINO-1,2-PROPANODIOL ÉSTER DILAURATO POLÍMERO 4 O 3-amino-1,2-propanodiol éster dilaurato, sal de ácido de p-toluenossulfônico, é obtido de acordo com o processo descrito na patente norte-americana (KENJI, M. et al., US 4.826.818). Um dextrano-metil-carboxilato de sódio modificado por 3- amino-1,2-propanodiol éster dilaurato é obtido por um processo semelhante ao descrito no exemplo 1. De acordo com o extrato seco: [polimero 4] = 18,5 mg/gramas. De acordo com a 'H NMR: o grau de funcionalização dos ácidos por 3-amino-1,2-propanodiol éster dilaurato por unidade de sacarídeo é de 0,045. EXEMPLO 5: DEXTRANO-METIL-CARBOXILATO DE SÓDIO MODIFICADO POR

ASPARTATO DE DIOCTILA POLÍMERO S

' 40/49 O aspartato de dioctila, sal de ácido de p-toluenossulfônico, é obtido de acordo com o processo descrito na patente norte-americana (KENJI, M. et al., US 4.826.818). Um dextrano-metil-carboxilato de sódio, sintetizado de acordo com o processo descrito no exemplo 1, utilizando um dextrano com um peso molecular médio de cerca de 10 kg/mol (Pharmacosmos), modificado por aspartato de dioctila é obtido por um processo . semelhante ao descrito no exemplo 1. De acordo com o extrato seco: [polimero 5] = 22,2 mg/gramas.

De acordo com a 'H NMR: o grau de funcionalização dos ácidos por aspartato de dioctila é de 0,05. = == == -- —- EXEMPLO -6: DEXTRANO-METIL-CARBOXILATO DE SÓDIO MODIFICADOPOR —. ASPARTATO DE DILAURILA (DEXTRANO 5 KDA) POLÍMERO 6 O aspartato de dilaurilay, sal de ácido de p toluenossulfônico, é obtido de acordo com o processo descrito na patente norte-americana (KENJI, M. et al., US 4.826.818). . Um dextrano-metil-carboxilato de sódio, sintetizado de | 30 acordo com o processo descrito no exemplo 1, utilizando um dextráho —— com um peso molecular médio de cerca de 5 kg/mol (Pharmacosmos), modificado por aspartato de dilaurila é obtido por um processo semelhante ao descrito no exemplo 1. De acordo com o extrato seco: [polímero 6] = 8,9 mg/gramas.

De acordo com a !'H NMR: o grau de funcionalização dos ácidos por aspartato de dilaurila é de 0,05. EXEMPLO 7: DEXTRANO-METIL-CARBOXILATO DE SÓDIO MODIFICADO POR 2- [[2-DODECANOILAMINO-6-(DODECANOILAMINO)-HEXANOIL)-AMINO] ETANAMINA

: 41/49 POLÍMERO 7 N,N'-Bis(dodecanoil) lisina é obtido a partir do éster de etila de L-lisina, sal de ácido clorídrico, (Bachem) e ácido dodecanóico (Sigma) de acordo com o processo descrito na publicação (PAL, A. et al., Tetrahedron2007, 63, 7334-7348).

(o) 2-[(2-dodecanoilamino-6-(dodecanoilamino)-hexanoil)- amino] etanamina, sal de ácido clorídrico, é obtido a partir de N,N'- bis(dodecanoil) lisina e etilenodiamina (Roth) de acordo com os | processos descritos nas publicações (PAUL, R et al., J. Org. Chem., 1962, 27, 2094-2099, e DALE, D. J. et al., Org. Process. Res. Dev., 2002, 6, 767-772).

Um dextrano-metil-carboxilato de sódio, sintetizado de acordo com o processo descrito no exemplo 1, utilizando um dextrano com um peso molecular médio de cerca de 10 kg/mol (Pharmacosmos), modificado por 2-[(2-dodecanoilamino-6-(dodecanoilamino)-hexanoil)- amino] etanamina é obtido por um processo similar ao descrito no exemplo 1.

De acordo com o extrato seco: [polimero 7] = 16,9 mg/gramas.

De acordo com a 'H NMR: o grau de funcionalização dos ácidos por 2-[(2-dodecanoilamino-6-(dodecanoilamino)-hexanoil)-amino] etanamina é de 0,02.

EXEMPLO 8: DEXTRANO-SUCCINATO DE SÓDIO MODIFICADO POR ASPARTATO

DE DIOCTILA PoLÍMERO 8 O aspartato de dioctila, sal de ácido de p-toluenossulfônico, é obtido de acordo com o processo descrito na patente norte-americana (KENUJI, M. et al., US 4.826.818).

' 42/49 O dextrano-succinato de sódio é obtido a partir de dextrano 10 (Pharmacosmos) de acordo com o método descrito no artigo de Sanchez- Chaves et al., (SANCHEZ-CHAVES, Manuel et al., Polymer, 1998, 39 (13), 2751-2757). O nível de carboxilas por unidade de glicosídeos é de 1,41, de acordo com a 'H NMR em D2O/NaOD. Um dextrano-succinato «de sódio modificado por aspartato de dioctila é obtido por um processo semelhante ao descrito no exemplo

1. De acordo com o extrato seco: [polimero 8] = 19,3 mg/gramas.

De acordo com a 'H NMR: o grau de funcionalização dos ácidos por aspartato de dioctila por unidade de sacarídeo é de 0,05. EXEMPLO 9: DEXTRANO-METIL-CARBOXILATO DE SÓDIO MODIFICADO POR 2,2”,2”-(AMINO-BIS [FENILACETATO DE METILA]) FENILACETATO DE ETILA POLÍMERO 9 O 2,2º,2”-(amino-bis [fenilacetato de metila]) fenilacetato de etila, sal de ácido de p-toluenossulfônico, é obtido a partir de 2-amino- 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (Tris ) (Aldrich) e ácido fenilacético (Aldrich) de acordo com o processo descrito na patente norte-americana (KENJI, M. etal., US 4.826.818).

Um dextrano-metil-carboxilato de sódio, sintetizado de acordo com o processo descrito no exemplo 1, utilizando um dextrano com um peso molecular médio de cerca de 10 kg/mol (Pharmacosmos), modificado por 2,2º,2”-(amino- bis[fenilacetato de metila]) fenilacetato de etila é obtido por um processo semelhante ao descrito no exemplo 1.

De acordo com o extrato seco: [polimero 9] = 15,4 mg/gramas.

i : 43/49 De acordo com a !'H NMR: o grau de funcionalização dos ácidos por 2,2º,2”-(amino-bis[fenilacetato de metila]) fenilacetato de etila é de 0,04.

EXEMPLO 10: DEXTRANO-METIL-CARBOXILATO DE SÓDIO MODIFICADO POR BENZIL 2-AMINO-3-(OCTANOILOXI) PROPANOATO PoOLÍMERO 10 O benzil 2-amino-3-(octanoiloxi) propanoato, sal de ácido de p-toluenossulfônico, é obtido a partir de L-serina éster de benzila, sal de ácido clorídrico e ácido octanóico, de acordo com o processo descrito na patente norte-americana (KENJI, M. et al., US 4.826.818).

Usando um dextrano com um peso molecular médio de cerca de 10 kg/mol (Pharmacosmos), modificado por benzil 2-amino-3- (octanoiloxi) propanoato é obtido por um processo semelhante ao descrito no exemplo 1.

De acordo com o extrato seco: [polímero 10] = 21,2 mg/gramas.

De acordo com a !'H NMR: o grau de funcionalização dos ácidos por benzil 2-amino-3-(octanoiloxi) propanoato por unidade de sacarídeo é de 0,045.

EXEMPLO 11: N-[METILCARBOXILATO DE SÓDIO) DEXTRANO CARBAMATO

MODIFICADO POR ASPARTATO DE DIOCTILA PoLÍMERO 11 O aspartato de dioctila, sal de ácido p-toluenossulfônico, é obtido de acordo com o processo descrito na patente norte-americana (KENJI, M. etal., US 4.826.818).

11,5 gramas (ou seja, 0,21 mol de hidroxila) de dextrano com uma massa molar de peso médio de aproximadamente 10 kg/mol (Bachem) são dissolvidos em uma mistura de DMF/DMSO. A mistura é levada a 130ºC com agitação e 13,75 gramas (0,11 mol) de isocianato-

' Í 44/49 acetato de etila são gradualmente introduzidos. Depois de reagir durante 1 hora, o meio é diluído em água e purificado por diafiltração através de uma membrana 5 kD PES contra NaOH 0,1 N, NaCl 0,9% e água. A solução final é determinada quantitativamente por extrato seco, afim de determinar a concentração do polímero, e, em seguida, determinado quantitativamente por titulação ácido/base em 50/50 (v/v) de água/acetona, a fim de determinar o grau de conversão das i hidroxilas a N-metilcarboxilato carbamatos.

De acordo com o extrato seco: [polimero] = 38,9 mg/gramas.

De acordo com a titulação ácido/base: o grau de conversão das hidroxilas a grupos funcionais N-metilcarboxilato carbamato é de 1,08 por unidade de sacarídeo.

A solução de N-(metilcarboxilato de sódio) dextrano 15º carbamato é passado sobre uma resina Purolite (aniônica), a fim de obter o N-(ácido metilcarboxílico) dextrano carbamato, que é subsequentemente liofilizado durante 18 horas.

S gramas de N-(ácido metilcarboxílico) dextrano carbamato (20 mmol e N-(ácido metilcarboxílico)) são dissolvidos em DMF a 50 g/L, e, em seguida, resfriado a OºC. 0,95 gramas de aspartato de dioctila, sal de ácido p-toluenossulfônico, (0,18 mmol) é suspendido em DMF a 100 g/l. 0,02 gramas de trietilamina (0,18 mmol) são subsequentemente adicionados a esta suspensão. 2,22 gramas (22 mmol) de NMM e 2,38 gramas (22 mmol) de EtOCOCI são adicionados subsequentemente. Depois de reagir durante 10 minutos, a suspensão de aspartato de dioctila é adicionada. O meio é, em seguida, mantido a 10ºC durante 45 minutos. O meio é subsequentemente aquecido a 50ºC. Uma solução aquosa de imidazol de 600 g/1 e 25 ml de água é adicionada a 30ºC. Após agitação a 50ºC durante 1 hora e meia, a solução obtida é

' 45/49 ultrafiltrada através de uma membrana 10 kD PES contra NaOH 0,1 N, NaCl 0,9% e água. A concentração da solução de polímero é determinada por extrato seco. Uma fração da solução é liofilizada e analisada por 'H NMR em D2O, a fim de determinar o nível de —carboxilas convertidas em amida aspartato de dioctila.

De acordo com o extrato seco: [polimero 11) = 21,2 mg/gramas.

De acordo com a 'H NMR: o grau de funcionalização dos | ácidos através de aspartato de dioctila por unidade de sacarídeo é de 0,09.

EXEMPLO 12: DEXTRANO MODIFICADO POR N-([METILCARBOXILATO DE Sóprio)

CARBAMATO E CARBAMATO ASPARTATO DE DIHEXILA POLÍMERO 12 O aspartato de dihexila, sal de ácido p-toluenossulfônico, é obtido de acordo com o processo descrito na patente norte-americana (KENJI, M. et al., US 4.826.818).

O dihexil 2-isocianatobutanodioato é obtido a partir de aspartato de dihexila de acordo com o processo descrito na publicação (KNÔCKLER, H. J. et al., Synlett, 1997, 925-928).

2,7 gramas (ou seja, 50 mmol de hidroxilas) de dextrano com uma massa molar de peso médio de aproximadamente 10 kg/mol (Bachem) são dissolvidos em uma mistura de DMF/DMSO. A mistura é levada a 130ºC com agitação e 3,2 gramas (25 mmol) de isocianato- acetato de etila e depois 3,9 gramas (8 mmol) de dihexil 2- isocianatobutanodioato são gradualmente introduzido. Depois de reagir durante 1 hora, o meio é diluído em água e purificado por diafiltração através de uma membrana 5 kD PES contra NaOH 0,1 N, NaCl 0,9% e água. A solução final é determinada quantitativamente por extrato seco, a fim de determinar a concentração do polimero. Uma fração da solução o 46/49 é liofilizada e analisada por 'H NMR em D2O, a fim de determinar o grau de conversão das hidroxilas a N-(metilcarboxilato de sódio) carbamato e o grau de funcionalização das hidroxilas para gerar carbamato aspartato de dihexila. De acordo com o extrato seco: [polimero 12] = 8,2 mg/gramas.

De acordo com a 'H NMR: o grau de conversão das hidroxilas de N-(metilcarboxilato de sódio) carbamato é de 1,1 e o grau | de funcionalização das hidroxilas para gerar carbamato aspartato de dihexila é de 0,05.

EXEMPLO 13: DEXTRANO-METIL-CARBOXILATO DE SÓDIO MODIFICADO POR ASPARTATO DE DILAURILA (DEXTRANO 5 KDA) POLÍMERO 13 O aspartato de dilaurila, sal de ácido p-toluenossulfônico, é 15º obtido de acordo com o processo descrito na patente norte-americana (KENJI, M. et al., US 4.826.818).

Em duas vezes repetindo o processo para a metilcarboxilação do dextrano descrito no exemplo 1, utilizando um dextrano com um peso molecular médio de cerca de 5 kg/mol —(Pharmacosmos), um dextrano-metil-carboxilato de sódio com um grau de conversão das hidroxilas de metilcarboxilatos de 1,66 por unidade de sacarídeo é obtido. Um dextrano-metil-carboxilato de sódio modificado por aspartato de dilaurila é obtido a partir deste dextrano-metil- carboxilato de sódio por um processo similar ao descrito no exemplo 1.

De acordo com o extrato seco: [polimero 13] = 10,1 mg/gramas.

De acordo com a !H NMR: o grau de funcionalização dos ácidos por aspartato de dilaurila é de 0,05.

' | 47/49 EXEMPLO 14: DEXTRANO-METIL-CARBOXILATO DE SÓDIO MODIFICADO POR

GLUTAMAMIDA DE DILAURILA POLÍMERO 14 O L-glutamamida de dilaurila, o a-amina de que é protegida porum Fmoc, é obtido a partir de ácido Fmoc-L-glutâmico (Bachem) e dodecilamina de acordo com o processo descrito na publicação (PAL, A. et al, Tetrahedron, 2007, 63, 7334-7348). O grupo Fmoc é subsequentemente removido por tratamento em uma solução de piperidina a fim de obter o glutamamida de dilaurila.

Um dextrano-metil-carboxilato de sódio, sintetizado de acordo com o processo descrito no exemplo 1, utilizando um dextrano com um peso molecular médio de cerca de 10 kg/mol (Pharmacosmos), modificado por glutamamida de dilaurila é obtido por um processo semelhante ao descrito no exemplo 1.

De acordo com o extrato seco: [polimero 14] = 15,6 mg/gramas.

De acordo com a 'H NMR: o grau de funcionalização dos ácidos por glutamamida de dilaurila é de 0,07.

EXEMPLO 15: DEXTRANO-METIL-CARBOXILATO DE SÓDIO MODIFICADO POR CL 2 o 2 DI-(ETIL-2-DODECANAMIDA) ASPARTAMIDA 7 TITO TOO PoLÍMERO 15 O N-(2-aminoetil) dodecanamida é obtido a partir do éster de metila do ácido dodecanóico (Sigma) e etilenodiamina (Roth), de acordo com o processo descrito na patente norte-americana (WEINER, Netal, US2.387.201).

O di-(etil-2-dodecanamida) L-aspartamida, a a-amina de que é protegida por um Fmoc, é obtido a partir de ácido Fmoc-L- aspártico (Bachem) e N-(2-aminoetil] dodecanamida, de acordo com o processo descrito na publicação (PAL, A. et al., Tetrahedron 2007, 63, |

7334-7348). O grupo Fmoc é subsequentemente removido pelo tratamento em uma solução de piperidina, a fim de obter di-(etil-2- dodecanamida) aspartamida.

Um dextrano-metil-carboxilato de sódio, sintetizado de — acordo com o processo descrito no exemplo 1, utilizando um dextrano com um peso molecular médio de cerca de 5 kg/mol (Pharmacosmos), modificado por di-(etil-2-dodecanamida) aspartamida é obtido por um processo similar ao descrito no exemplo 1. De acordo com o extrato seco: [polimero 15) = 9,2 mg/gramas.

De acordo com a 'H NMR: o grau de funcionalização dos ácidos por di-(etil-2-dodecanamida) aspartamida é de 0,05. A invenção também se relaciona com o uso dos polissacarideos funcionalizados de acordo com a invenção na 15º preparação de composições farmacêuticas.

A invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um dos polissacarídeos, de acordo com a invenção como descrita acima e pelo menos um princípio ativo.

A invenção também trata de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, como..-descrita -acima; em que o prificípio —— — NS ativo é escolhido a partir do grupo consistido de moléculas terapêuticas de proteínas, glicoproteínas, peptídeos e não peptídeos.

O termo "princípio ativo" é entendido para significar um produto na forma de uma entidade química única ou sob a forma de uma combinação com uma atividade fisiológica.

O referido princípio ativo pode ser exógeno, o que significa que é introduzido pela composição de acordo com a invenção.

Também pode ser endógeno, por exemplo, os fatores de crescimento que serão secretados em uma ferida durante o primeiro estágio de cura e que pode ser retido no referido ferida pela composição de acordo com a invenção. Dependendo das patologias alvos, é pretendido um tratamento local ou sistêmico.

No caso das liberações locais e sistêmicas, os métodos de administração previstos são, por rotas via intravenosa, subcutânea, intradérmica, transdérmica, intramuscular, orais, nasais, vaginais, oculares, bucais ou pulmonares e similares.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção estão ou sob a forma líquida, solução aquosa ou em pó, implante ou na forma de filme. Eles compreendem ainda os excipientes farmacêuticos convencionais conhecidos pelos técnicos no assunto. Dependendo das patologias e métodos de administração, as composições farmacêuticas podem vantajosamente compreender, adicionalmente, excipientes que tornam possível formulá-los sob a forma de um gel, esponja, solução injetável, solução para ser tomada via oral, comprimidos liofilizados e similares. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica, de acordo com a invenção como descrito acima, que pode ser administrada na forma de um stent, de um filme ou revestimento de biornateriais implantáveis ou de um implante.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. POLISSACARÍDEO ANIÔNICO, caracterizado pelo fato de ser é escolhido a partir de polissacaríideos compreendendo carboxilas, ditos polissacarídeos sendo escolhidos ou a partir de —polissacarídeos que carreiam naturalmente carboxilas ou sendo escolhidos a partir de polissacarídeos sintéticos obtidos a partir de polissacarídeos naturalmente compreendendo carboxilas ou obtidos a partir de polissacarídeos neutros, hidroxilas das quais foram convertidas para carboxilas e escolhidos a partir de polissacarídeos, de pelo menos uma das hidroxilas de que é substituída por pelo menos dois radicais hidrofóbicos, denominados -Hyn, ou pelo menos uma das carboxilas dos quais é substituída por pelo menos dois radicais hidrofóbicos, denominado -Hy., que são idênticos ou diferentes, de fórmula [: F, F. R. R Bu 6 Hyn 7" "1 Hye re he Fórmula em que n.c e nn representam o grau de funcionalização das unidades de sacarídeo do polissacarídeo por -Fe-Re-[Ge-Hyc]re €/0u -Fn- Rn-[Gn-Hyn]m E nn > O e ne 2 O com 0,01 £ nh + ne $ 0,5, - Fc sendo ou um grupo funcional amida ou um grupo funcional éster, - Fn sendo um grupo funcional carbamato, -ascarboxilas não funcionalizadas do polissacarídeo aniônico estando na forma de cátion carboxilato, o cátion, de preferência, sendo o de um metal alcalino, tais como, Na* ou K*,

- Gn ou Gc sendo ou um grupo funcional amida ou um grupo funcional éster ou um grupo funcional carbamato resultante a partir do acoplamento entre um grupo funcional reativo de um composto hidrofóbico (Hyn' ou Hy.c) e um grupo funcional reativo do precursor do —braçode ligação Rn' ou Re, - Hyn ou Hyc sendo radicais, que são idênticos ou diferentes, resultantes do acoplamento entre um grupo funcional reativo de um composto hidrofóbico (Hyn' ou Hyc'] e um grupo funcional reativo do precursor do braço de ligação Rn' ou Re', Hyn ou Hyc sendo composto de uma cadeia compreendendo de 4 a 50 átomos de carbono que é, opcionalmente, ramificado e/ou insaturado, que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos, tais como, O, N e/ou S e que opcionalmente compreende um ou mais saturado, insaturados ou anéis aromáticos ou heterocíclicos,

- Re sendo um radical trivalente, composto de uma cadeia que compreende de 1 a 15 carbonos que é, opcionalmente, ramificado e/ou insaturado, que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos, tais como, O, N e/ou S, e que opcionalmente compreende um ou mais saturado, insaturado ou anéis aromáticos ou heterocíclicos, resultantes a partir da reação de um precursor R.' tendo pelo menos três grupos funcionais reativos, que são idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo consistido de grupos funcionais álcool, ácido e amina,

- Rh sendo um radical trivalente, composto por uma cadeia que compreende de 1 a 15 carbonos que é, opcionalmente, ramificado e/ou insaturado, que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos, tais como, O, N e/ou S, e que opcionalmente compreende um ou mais saturado, insaturado ou anéis aromáticos ou heterocíclicos, resultantes da reação de um precursor de Ry' tendo pelo menos três grupos funcionais reativos, um sendo uma amina e os outros sendo escolhidos do grupo consistido de grupos funcionais álcool, ácido e amina, - m sendo um número inteiro que representa o número de grupos hidrofóbicos enxertados ao pelo menos braço de ligação trivalente Rh e 2 <msa, - re sendo um número inteiro representando o número de grupos hidrofóbicos enxertados ao pelo menos braço de ligação trivalente R. e 2 <res4.

2. POLISSACARÍDEO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir do grupo dos polissacarídeos de fórmula II: F.

R & Hy, " nr Fórmula UI - em que n. representa o grau de funcionalização das carboxilas do polissacarídeo por uma sequência -Fc-Re-[Ge-Hyc]re e é de 0,01 a 0,5, eee = = For Rey Ge, Hyc e-re-correspondem-âàs-definições-dadas-aeima;----- ——-- - ----- 15º - quando as carboxilas do polissacarideo não são funcionalizadas por -Fe-Re-[Ge-Hyc]ro, EM seguida, a carboxila ou as carboxilas do polissacarideo são carboxilatos de cátions, o cátion, de preferência, sendo o de um metal alcalino, tais como, Na* ou K*, - e, quando um grupo funcional reativo não funcionalizado do braço de ligação Re for um grupo funcional ácido, ele também estará na forma de sal, na forma de cátions carboxilato, o cátion, de preferência, sendo o de um metal alcalino, tais como, Na* ou K*, e, quando um grupo funcional reativo não funcionalizado do braço de ligação Rc for um grupo funcional amina, ele também estará na forma de um sal de ânion, o ânion, de preferência, sendo o de um haleto.

3. POLISSACARÍDEO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser escolhido do grupo dos polissacarídeos de fórmulalll: Polissacarídeo + Carboxila Fe | ReTGeamHyor Set Hyor n Fórmula III na qual - No, Fc e Re correspondem às definições dadas acima, - Ge € Go2, que são idênticos ou diferentes, correspondem à definição de Go, - Hya e Hyc, que são idênticos ou diferentes, correspondem à definição de Hyc.

4. POLISSACARÍDEO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir do grupo dos polissacarídeos de fórmula V: Polissacarídeo + Carboxila Fh | Rn | [4 | Hyn th Ph Fórmula V 155 - na qual nº representa o grau de funcionalização das hidroxilas do polissacarídeo por uma sequencia -Fn-Rn-[Gn-Hyn]rn e é de 0,01 a 0,5, - Fn, Rn, Gn, Hyn e rn correspondem às definições dadas acima,

' 5/12 as carboxilas do polissacarídeo estão na forma de cátions carboxilato, o cátion de preferência, sendo o de um metal alcalino, tais como, Na* ou K*, - e, quando um grupo funcional reativo não funcionalizado do braço de S ligação Rn for um grupo funcional ácido, ele também estará na forma de sal, na forma de cátions carboxilato, o cátion, de preferência, sendo o de um metal alcalino, tais como, Na* ou K*, e, quando um grupo funcional reativo não funcionalizado do braço de ligação Rn for um grupo | funcional amina, ele também estará na forma de um sal de ânion, o ânion, de preferência, sendo o de um haleto.

S. POLISSACARÍDEO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser escolhido do grupo dos polissacarídeos de fórmula VI: Fn

E Gu Hyn Ah Fórmula VI na qual: 15º - nn, Fhne Rn correspondem às definições dadas acima, - Gn1 e Gn2, que são idênticos ou diferentes, correspondem à definição de Gn, - Hyn1 e Hyn2, que são idênticos ou diferentes, correspondem à definição do Hyn.

6. POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir de polissacarídeos sintéticos obtidos a partir de polissacaríideos “naturalmente compreendendo carboxilas ou a partir de polissacarídeos neutros, para

MT... )“A,.SÊ EA e Cf AíÚ””?lA0 “A SPY“ 212 ,9»9$º“ .2»9+À ÀReAtRXtAÂÂât âÂÔâÔeA.“ APRóbdttoA AA âÂ º QeÔ “A O OA OA UA E O » . 6/12 | o qual o grau de conversão das hidroxilas a carboxilas por unidade de sacarídeo é igual a ou superior a 0,15, de fórmula geral VIII: ;

L | Q: a) Fórmula VIII - em que os polissacarídeos naturais são escolhidos a partir do grupo Í dos polissacarideos predominantemente compostos de monômeros ligados através de ligações de glicosídicas do tipo (1,6) e/ou (1,4) e/ou (1,3) e/ou (1,2), - L é uma ligação resultante a partir do acoplamento entre um precursor do braço de ligação Q e um grupo funcional -OH do polissacarideo e é ou um grupo funcional éster, carbamato ou éter, -i representa o grau de conversão das hidroxilas para sequências L-Q por unidade de sacarídeo do polissacarídeo, - Q é escolhido a partir dos radicais de fórmula geral IX: R3 1d — Aera f qr fes ecor Ra Fórmula IX na qual: l1<atbrc<s6,0<a<s3,0<bs3,eO0<cs<3, Rag e Ra, que são idênticos ou diferentes, são escolhidos a partir do grupo constituído por -H, alquila C1 a Ca linear ou ramificada, -COOH e o radical de fórmula geral X: R'3 qa neoon q Ra Fórmula X na qual: l<d<s3e R'3 e Ra, que são idênticos ou diferentes, são escolhidos a partir do grupo constituído por -H e um grupo alquila C; a C3 linear ou ramificada.

7. POLISSACARÍDEO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser predominantemente composto por monômeros ligados através de ligações glicosídicas do tipo (1,6).

8. POLISSACARÍDEO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato do polissacaríideo predominantemente composto de monômeros ligados através de ligações glicosídicas (1,6) ser do tipo dextrano.

9, POLISSACARÍDEO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser predominantemente composto por 15" monômeros ligados através de ligações glicosídicas do tipo (1,4).

10. POLISSACARÍDEO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato do polissacarídeo composto predominantemente de monômeros ligados através de ligações glicosídicas do tipo (1,4) ser escolhido a partir do grupo consistido de pululana, alginato, ácido hialurônico, xilano, galacturonana e uma celulose solúvel em água.

11. POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo fato da sequência L-Q ser escolhida a partir do grupo consistido das seguintes sequências, L tendo o significado dado acima:

L L L L L oH oH oH oH oH

12. POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo fato da sequência L-Q ser escolhida a partir do grupo que consiste das seguintes sequências, L tendo o significado dado acima:

L L L L oH oH oH oo

13. — POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir dos —polissacarídeos de fórmulas II, Il e IV em que o radical -Hyc é um radical originado de um álcool hidrofóbico resultante a partir do acoplamento entre o grupo funcional hidroxila do álcool hidrofóbico e pelo menos um grupo funcional reativo carreado pelo precursor Re' do pelo menos radical trivalente R., e -Gcé ou um grupo funcional éster ou um grupo funcional carbamato, - Rc e Fc tendo as definições dadas acima.

14. POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir dos polissacarídeos de fórmulas V, VI e VII na qual o radical -Hyn é um radical originado a partir de um álcool hidrofóbico resultante a partir do acoplamento entre o grupo funcional hidroxila do álcool hidrofóbico e pelo menos um grupo funcional reativo carreado pelo precursor Rr' do pelo menos radical trivalente Rn, e - Gn é ou um grupo funcional éster ou um grupo funcional carbamato, -RneFntendo as definições dadas acima.

15. POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caracterizado pelo fato do álcool hidrofóbico ser escolhido a partir de álcoois compostos de uma cadeia alquila saturada ou insaturada e ramificada ou não ramificada contendo de 4 a 18 átomos de carbono.

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16. “POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caracterizado pelo fato do álcool hidrofóbico ser escolhido a partir de álcoois compostos de uma cadeia alquila saturada ou insaturada e ramificada ou não ramificada que compreende mais de 18 átomos de carbono.

17. POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir dos | polissacarideos de fórmulas II, II e IV em que o radical -Hy.c é um radical originado de um ácido hidrofóbico resultante a partir do acoplamento entre o grupo funcional carboxila do ácido hidrofóbico e pelo menos um grupo funcional reativo carreado pelo precursor Re' do pelo menos radical trivalente Re, e - Gc é ou um grupo funcional éster ou um grupo funcional amida, - Re e Fc tendo as definições dadas acima.

18. “POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir dos polissacarídeos de fórmulas V, VI e VII na qual o radical -Hyn é um radical originado de um ácido hidrofóbico resultante a partir do acoplamento entre o grupo funcional carboxila do ácido hidrofóbico e pelomenos um grupo funcional reativo carreado pelo precursor Ry' do pelo menos radical trivalente Rn, e - Gn é ou um grupo funcional éster ou um grupo funcional amida, - Rn e Fn tendo as definições dadas acima.

19. POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 17 0ul18, caracterizado pelo fato do ácido hidrofóbico ser escolhido a partir do grupo consistido de ácidos graxos compostos de uma cadeia alquila saturada ou insaturada e ramificada ou não ramificada contendo de 6 a 50 átomos de carbono.

. . 10/12

20. —“POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir dos polissacarídeos de fórmulas II, Ill e IV em que o radical -Hy. é um radical proveniente de uma amina hidrofóbica resultante a partir do — acoplamento entre o grupo funcional amina da amina hidrofóbica e pelo menos um grupo funcional reativo carreado pelo precursor R.e' do pelo menos radical trivalente R., e . - Gc é ou um grupo funcional amida ou um grupo funcional carbamato, - Re e Fc tendo as definições dadas acima.

21. POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir dos polissacarídeos de fórmulas V, VI e VII na qual o radical -Hyn é um radical proveniente de uma amina hidrofóbica resultante a partir do acoplamento entre o grupo funcional amina da amina hidrofóbica e pelo menos um grupo funcional reativo carreado pelo precursor Rr' do pelo menos radical trivalente Rn, e - Gn é ou um grupo funcional amida ou um grupo funcional carbamato, - Rn e Fn tendo as definições dadas acima.

22. —“POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 20 0u2l, caracterizado pelo fato da amina hidrofóbica ser escolhida a partir do grupo consistido de aminas graxas.

23. —“POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 20 ou 21, caracterizado pelo fato da amina hidrofóbica ser escolhida a partir do grupo consistido de aminas compostas de uma cadeia alquila saturada ou insaturada e linear ou ramificada compreendendo de 6 a 18 átomos de carbonos.

24. “POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir dos polissacarídeos, os pelos menos precursores trivalentes R.' e Rr da qual

+ º 11/12 são escolhidos a partir de aminoácidos que carreiam dois grupos funcionais ácidos.

25. — POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir dos —polissacarídeos, os pelos menos precursores trivalentes R.f' e Rv' das quais são escolhidos a partir de aminoácidos que carreiam dois grupos funcionais amina.

26. —“POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir dos polissacarídeos, os pelos menos precursores trivalentes R.f' e Ry' das quais são escolhidos a partir de aminoácidos que carreiam um grupo funcional álcool.

27. —“POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir dos polissacarídeos, os pelos menos precursores trivalentes R.f' e Ry' das quais são escolhidos a partir de aminas álcool.

28. — POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir dos polissacarídeos, os pelos menos precursores trivalentes Rf' e Ry' das quais são escolhidos a partir de triaminas.

29. — POLISSACARÍDEO, de acordo com as reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser escolhido a partir dos polissacarídeos, os pelos menos precursores trivalentes R.' e Rn' das quais são escolhidos a partir de álcoois diácidos.

30. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender um polissacarideo, conforme descrito nas reivindicações 1 a 29 e pelo menos um princípio ativo.

x ” 12/12

31. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de poder ser administrada através de rotas orais, nasais, vaginais ou bucais.

32. "COMPOSIÇÃO, de acordo com as reivindicações 30 ou 31, caracterizada pelo fato do princípio ativo ser escolhido a partir do grupo consistido de moléculas terapêuticas de proteínas, glicoproteinas, peptídeos e não peptídeos.