CN102369019A - 速效胰岛素制剂 - Google Patents

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CN102369019A CN2010800140026A CN201080014002A CN102369019A CN 102369019 A CN102369019 A CN 102369019A CN 2010800140026 A CN2010800140026 A CN 2010800140026A CN 201080014002 A CN201080014002 A CN 201080014002A CN 102369019 A CN102369019 A CN 102369019A
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Abstract

本发明涉及胰岛素与包含羧基官能团的多糖之间的复合物，所述多糖选自通过至少一个标注为Phe的苯丙氨酸衍生物进行官能化的多糖，所述苯丙氨酸衍生物选自苯丙氨酸及其碱金属阳离子盐、苯丙氨醇、苯丙氨酰胺、乙基苄基胺，或者选自苯丙氨酸的酯，并且所述胰岛素要么为人胰岛素，要么为胰岛素类似物。本发明还涉及包含至少一种根据本发明的复合物的药物组合物，尤其是以可注射溶液形式的药物组合物。

Description

速效胰岛素制剂
本发明涉及重组人胰岛素的速效制剂。
自从80年代初通过基因工程生产胰岛素以来，糖尿病患者受益于人胰岛素而获得治疗。该产品大大地改善了该疗法，因为消除了与使用非人胰岛素(特别是猪胰岛素)相关的免疫学风险。
为了改善糖尿病患者的健康而有待解决的问题之一是，给他们提供胰岛素制剂，所述胰岛素制剂使得能够带来在动力学方面接近通过开始饮食而产生的生理应答的降血糖应答，以便使他们能够不预知其饮食开始时间并且能够在饮食开始时进行胰岛素注射。
现今，承认提供这样的制剂对于尽可能好地处置疾病来说是必不可少的。
通过开发出快速胰岛素类似物，基因工程使得能够提供答复。这些胰岛素在一个或两个氨基酸上进行了改变，以便在皮下注射后更快地分布到血液区室中。Lispro(Lilly)、Novolog(Novo)和Apidra(Aventis)这些胰岛素是稳定的胰岛素溶液，其具有在动力学方面接近通过开始饮食而产生的生理应答的降血糖应答。因此，用这些快速胰岛素类似物治疗的患者不再预知其饮食时间，而是可以在饮食开始时进行胰岛素注射。
快速胰岛素类似物的原理是形成浓度为100IU/mL的六聚体以确保在商业产品中胰岛素的稳定性，而同时有利于在注射后这些六聚体非常快速地解离为单体以便获得快速的作用。
以商业形式配制的人胰岛素不允许获得在动力学方面接近通过开始饮食而产生的生理应答的降血糖应答，因为在使用浓度(100IU/mL)下，在锌和其他赋形剂例如苯酚或甲酚存在下，人胰岛素装配成六聚体的形式，而它在单体或二聚体的形式下才是有活性的。以六聚体的形式来制备人胰岛素，以便在4℃下稳定近2年，因为以单体的形式，人胰岛素具有非常强的进行聚集和随后纤维化的倾向，这使得它丧失其活性。此外，以该聚集形式，它对于患者具有免疫学风险。
六聚体解离为二聚体以及二聚体解离为单体使其作用相比于快速胰岛素类似物而言延迟近20分钟(Brange J.等人，Advanced Drug Delivery Review，35，1999，307-335)。
快速胰岛素类似物的缺点是人胰岛素的一级结构的改变。该改变导致与存在于非常众多的细胞系上的胰岛素受体的相互作用的变化，因为已知胰岛素在机体中的作用不限于其降血糖活性。尽管在该领域中已进行了许多研究，但迄今还不能够确定这些胰岛素类似物是否具有人胰岛素的所有生理学特性。
此外，胰岛素类似物转入到血液中的动力学以及其降低血糖的动力学不是最佳的，并且存在对于这样的制剂的真实需要，所述制剂具有更加短的作用时间以便接近健康患者的动力学。
用在专利申请US200839365中所描述的包含EDTA和柠檬酸的人胰岛素制剂，Biodel公司提出了对于该问题的解决方案。EDTA由于其络合锌原子的能力以及柠檬酸由于其与阳离子部分的相互作用而被描述为使胰岛素六聚体形式去稳定化并因此缩短其作用时间。
然而，这样的制剂具有几个缺点。
首先，注射包含柠檬酸的溶液可能在注射部位处引起疼痛，这实际上已在由Biodel，Business Wire所进行的不同临床研究过程中得到了报道(2008年9月8日)。
另一方面，对于锌原子并不特异的螯合剂例如EDTA的使用可能导致产生副作用。
对于I型和II型糖尿病患者，每天使用快速胰岛素三次，与产品施用相关的疼痛对于病人来说不是可接受的，并且应当绝对避免由于赋形剂而引起的可能的副作用的风险。
因此，对于提供使得能够显著地减少注射的胰岛素(不论其是人胰岛素，还是胰岛素类似物)的作用开始时间的制剂存在有真实且并不满足的需要。
本发明使得能够解决上面所陈述的各种不同的问题，因为本发明尤其使得能够实现以100IU/mL的溶液形式的、pH为6.0-7.8(优选地6.5-7.5)的人胰岛素制剂，所述制剂使得能够在施用后，相对于人胰岛素的商业产品而言加速胰岛素向血液中的转入和/或血糖的降低。
本发明还使得能够显著地减少快速胰岛素类似物制剂的作用开始时间。
本发明在于形成胰岛素与多糖的复合物，所述多糖包含部分地被取代的羧基官能团。
此外，该复合物的形成可以通过胰岛素水溶液和多糖水溶液的简单混合来实现。
本发明还涉及胰岛素与包含部分地被取代的羧基官能团的多糖之间的复合物。
在一个实施方案中，所述胰岛素为人胰岛素。
术语“人胰岛素”是指通过合成或重组获得的胰岛素，其肽序列为人胰岛素的序列，包括等位基因变异体和同系物。
在一个实施方案中，本发明涉及人胰岛素与包含部分地被取代的羧基官能团的多糖之间的复合物。
本发明还涉及该复合物在制备人胰岛素制剂中的用途，所述人胰岛素制剂使得能够在施用后，相对于人胰岛素的商业产品而言加速胰岛素向血液中的转入和/或血糖的降低。
浓度为600μM(100IU/mL)的市场上的“常规”人胰岛素制剂具有30-60分钟的作用延迟和2-4小时的血糖最低点。
浓度为600μM(100IU/mL)的市场上的快速胰岛素类似物制剂具有10-15分钟的作用延迟和60-90分钟的血糖最低点。
更特别地，本发明涉及根据本发明的复合物在制备所谓快速的人胰岛素制剂中的用途。
本发明涉及根据本发明的复合物在制备具有600μM(100IU/mL)左右的浓度的人胰岛素制剂中的用途，所述人胰岛素制剂的作用延迟少于30分钟，优选地少于20分钟，和更优选地少于15分钟。
本发明涉及根据本发明的复合物在制备具有600μM(100IU/mL)左右的浓度的人胰岛素制剂中的用途，所述人胰岛素制剂的血糖最低点少于120分钟，优选地少于105分钟，和更优选地少于90分钟。
在一个实施方案中，所述胰岛素为胰岛素类似物。术语“胰岛素类似物”是指其一级序列相对于人胰岛素的一级序列而言包含至少一个改变的重组胰岛素。
在一个实施方案中，所述胰岛素类似物选自赖脯胰岛素(Humalog)、门冬胰岛素(Novolog
Figure BPA00001480541800032
，Novorapid
Figure BPA00001480541800033
)和格鲁辛胰岛素(Apidra
Figure BPA00001480541800034
)。
在一个实施方案中，本发明涉及胰岛素类似物与包含羧基官能团的多糖之间的复合物。
在一个实施方案中，本发明涉及选自赖脯胰岛素(Humalog
Figure BPA00001480541800041
)、门冬胰岛素(Novolog，Novorapid)和格鲁辛胰岛素(Apidra
Figure BPA00001480541800044
)的胰岛素类似物与包含羧基官能团的多糖之间的复合物。
本发明还涉及该复合物在制备胰岛素类似物制剂中的用途，所述胰岛素类似物制剂使得能够在施用后比胰岛素的类似物的制剂更快地达到胰岛素的血浆水平和/或葡萄糖的减少。
浓度为600μM(100IU/mL)的市场上的快速胰岛素类似物制剂具有10-15分钟的作用延迟和60-90分钟的血糖最低点。
更特别地，本发明涉及根据本发明的复合物在制备快速胰岛素类似物制剂中的用途。
本发明涉及根据本发明的复合物在制备具有600μM(100IU/mL)左右的浓度的胰岛素类似物制剂中的用途，所述胰岛素类似物制剂的作用延迟少于15分钟，和优选地少于10分钟。
本发明涉及根据本发明的复合物在制备具有600μM(100IU/mL)左右的浓度的胰岛素类似物制剂中的用途，所述胰岛素类似物制剂的血糖最低点少于90分钟，和优选地少于80分钟。
在一个实施方案中，所述包含羧基官能团的多糖选自占多数地由(1，6)类型的糖苷键构成的经官能化的多糖，并且在一个实施方案中，所述占多数地由(1，6)类型的糖苷键构成的多糖为包含羧基官能团的经官能化的右旋糖酐。
所述多糖通过至少一个标注为Phe的苯丙氨酸衍生物进行官能化：
-所述苯丙氨酸衍生物通过与酸官能团的偶联而嫁接或连接至所述多糖，所述酸官能团为由连接臂R所携带的酸官能团，所述连接臂R通过官能团F而与该多糖相连接，所述官能团F由于连接臂R与该多糖的-OH官能团之间的偶联而产生，
-F为酯官能团、硫酯官能团、碳酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团或醚官能团，
-R为包含1-18个碳的链，其任选地是支化的和/或不饱和的，包含一个或多个杂原子，例如O、N或/和S，并且具有至少一个羧基官能团，
-Phe为L-或D-苯丙氨酸衍生物的残基，其从该苯丙氨酸的胺和由基团R所携带的至少一个酸和/或由包含羧基官能团的该多糖所携带的酸之间的偶联而产生。
根据本发明，所述经官能化的多糖可以符合下面的通式：
Figure BPA00001480541800051
●所述多糖为右旋糖酐，
●F由于连接臂R和该多糖的-OH官能团之间的偶联而产生，并且为酯官能团、硫酯官能团、碳酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团或醚官能团，
●R为包含1-18个碳的链，其任选地是支化的和/或不饱和的，包含一个或多个杂原子，例如O、N或/和S，并且具有至少一个羧基官能团，
●Phe为L-或D-苯丙氨酸衍生物的残基，其从该苯丙氨酸衍生物的胺和由基团R所携带的至少一个酸和/或由包含羧基官能团的该多糖所携带的酸之间的偶联而产生，
●n表示被Phe取代的R的摩尔份数，并且为0.3-0.9，优选地0.4-0.8，更优选地0.4-0.6，
●i表示所携带的F-R-[Phe]n基团的平均摩尔份数/糖单元，并且为0.5-2.5，优选地0.8-1.6，优选地1.0-1.4，优选地1.0-1.2；
-当R不被Phe取代时，那么基团R的所述酸为阳离子的羧酸盐，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+。
在一个实施方案中，表示被Phe取代的R的摩尔份数的n为0.3-0.9，优选地0.4-0.8，和更优选地0.4-0.6。
所述多糖包含平均至少60个取代或未取代的羧酸根基元/100个糖基元。
在一个实施方案中，F为酯、碳酸酯、氨基甲酸酯或醚。
在一个实施方案中，根据本发明的多糖的特征在于，基团R选自下列基团：
Figure BPA00001480541800061
或其碱金属阳离子盐。
在一个实施方案中，根据本发明的多糖的特征在于，所述苯丙氨酸衍生物选自苯丙氨酸及其碱金属阳离子盐、苯丙氨醇、苯丙氨酰胺、乙基苄基胺。
在一个实施方案中，根据本发明的多糖的特征在于，所述苯丙氨酸衍生物选自式II的苯丙氨酸的酯：
Figure BPA00001480541800062
其中E为线性或支化的C1-C6烷基基团。
所述多糖可以具有10-3000的聚合度。
在一个实施方案中，它具有10-400的聚合度。
在另一个实施方案中，它具有10-200的聚合度。
在另一个实施方案中，它具有30-50的聚合度。
在一个实施方案中，所述多糖具有9-50kD，优选地10-40kD的质量。
在一个实施方案中，所述胰岛素是在欧洲药典中所描述的重组人胰岛素。
在一个实施方案中，所述胰岛素为选自赖脯胰岛素(Humalog)、门冬胰岛素(Novolog，Novorapid
Figure BPA00001480541800065
)和格鲁辛胰岛素(Apidra)的胰岛素类似物。
在一个实施方案中，聚合物/胰岛素的摩尔比为0.2-5。
在一个实施方案中，该摩尔比为0.2-3。
在一个实施方案中，该摩尔比为0.6-2.5。
在一个实施方案中，该摩尔比为0.8-2。
在一个实施方案中，该摩尔比为0.8-1.4。
在一个实施方案中，该摩尔比等于1。
在一个实施方案中，该摩尔比等于2。
在一个实施方案中，聚合物/胰岛素的质量比为0.4-10。
在一个实施方案中，该质量比为0.4-6。
在一个实施方案中，该质量比为1.2-5。
在一个实施方案中，该质量比为1.6-4。
在一个实施方案中，该质量比为1.6-2.8。
优选地，该组合物以可注射溶液的形式存在。
在一个实施方案中，所述溶液的胰岛素浓度为600μM，即100IU/mL。
在一个实施方案中，可以通过简单的稀释来降低600μM的胰岛素浓度，特别地为了儿科应用。
本发明还涉及根据本发明的药物组合物，其特征在于，所述组合物通过干燥和/或冻干而获得。
在局部和全身释放的情况下，所考虑的施用方式为通过静脉内、皮下、皮内或肌内途径。
也可以考虑透皮、口服、鼻、阴道、眼、颊、肺施用途径。
本发明还涉及根据本发明的复合物在配制浓度为100IU/mL的的人胰岛素溶液中的用途，所述人胰岛素溶液用于可植入的或可移动的胰岛素泵。
实施例1：100IU/mL的快速胰岛素类似物溶液
该溶液是由Novo公司以名称Novolog(在美国)和Novorapid
Figure BPA00001480541800072
(在欧洲)进行销售的商业门冬胰岛素溶液。该产品是快速胰岛素类似物。
实施例2：100IU/mL的人胰岛素溶液
该溶液是以名称Actrapid进行销售的Novo的商业溶液。该产品是人胰岛素。
实施例3：200IU/mL的人胰岛素溶液的制备
向884.7mg的包含两个Zn2+/六聚体的人胰岛素添加60.4g水，随后通过添加8mL 0.1N HCl来将pH从5.7调节至3。通过添加10mL 0.1N NaOH来将该溶液中和至pH 7。然后，用43.08mL水将浓度调整至200IU/mL。该溶液的最终pH为7.02。最后，将该溶液通过0.22μm膜进行过滤。
实施例4：赋形剂的制备
pH 7的200mM磷酸盐缓冲液的制备
磷酸二氢钠的溶液A如下来制备：在量瓶中，将1.2g NaH2PO4(10mmol)溶解在50mL水中。
磷酸氢二钠的溶液B如下来制备：在量瓶中，将1.42g Na2HPO4(10mmol)溶解在50mL水中。
通过混合3mL溶液A与7mL溶液B来获得pH 7的200mM磷酸盐缓冲液。
130mM间甲酚溶液的制备
通过在量瓶中将0.281g间甲酚(2.6mmol)溶解在20mL水中来获得间甲酚溶液。
0.8mM Tween 20溶液的制备
通过在量瓶中将98mg Tween 20(80μmol)溶解在100mL水中来获得Tween20溶液。
1.5M甘油溶液的制备
通过在量瓶中将13.82g甘油(150mmol)溶解在100mL水中来获得甘油溶液。
多糖溶液的制备
使用两种根据本发明的多糖。
聚合物1为通过L-苯丙氨酸的钠盐进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠，其根据专利申请FR07.02316中所描述的方法从具有10kg/mol的重均摩尔质量(即39的聚合度)的右旋糖酐(Pharmacosmos)获得。通过苯丙氨酸进行修饰或未进行修饰的甲基羧酸钠的平均摩尔份数，即式I中的i，为1.06。通过苯丙氨酸进行修饰的甲基羧酸钠的平均摩尔份数，即式I中的n，为0.43。
通过在50mL的管中将2.79g聚合物1(含水量＝10％)溶解在25.3mL水中来获得聚合物1的溶液(聚合物1的浓度为99.2mg/mL)。
聚合物2为通过L-苯丙氨酸的乙酯进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠，其通过采用L-苯丙氨酸乙酯的盐酸盐，根据与专利申请FR07.02316中对于聚合物1所描述的方法类似的方法，从具有40kg/mol的重均摩尔质量(即154的聚合度)的右旋糖酐(Pharmacosmos)获得。通过苯丙氨酸进行修饰或未进行修饰的甲基羧酸钠的平均摩尔份数，即式I中的i，为1.00。通过L-苯丙氨酸的乙酯进行修饰的甲基羧酸钠的平均摩尔份数，即式I中的n，为0.36。
通过在50mL的管中将1.33g聚合物2(含水量＝10％)溶解在16.83mL水中来获得聚合物2的溶液(聚合物2的浓度为71.0mg/mL)。
聚合物3为通过L-苯丙氨酸的钠盐进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠，其根据专利申请FR07.02316中所描述的方法从具有10kg/mol的重均摩尔质量(即39的聚合度)的右旋糖酐(Pharmacosmos)获得。通过苯丙氨酸进行修饰或未进行修饰的甲基羧酸钠的平均摩尔份数，即式I中的i，为1.06。通过苯丙氨酸进行修饰的甲基羧酸钠的平均摩尔份数，即式I中的n，为0.54。
通过在50mL的管中将1.5g聚合物3(含水量＝10％)溶解在42.7mL水中来获得聚合物3的溶液(聚合物3的浓度为31.6mg/mL)。
聚合物4为通过L-苯丙氨酸的钠盐进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠，其根据专利申请FR07.02316中所描述的方法从具有10kg/mol的重均摩尔质量(即39的聚合度)的右旋糖酐(Pharmacosmos)获得。通过苯丙氨酸进行修饰或未进行修饰的甲基羧酸钠的平均摩尔份数，即式I中的i，为1.69。通过苯丙氨酸进行修饰的甲基羧酸钠的平均摩尔份数，即式I中的n，为0.64。
通过在50mL的管中将2.0g聚合物4(含水量＝10％)溶解在56.9mL水中来获得聚合物4的溶液(聚合物3的浓度为31.6mg/mL)。
实施例5：在聚合物1存在下的100IU/mL的人胰岛素溶液的制备
对于终体积为50mL的具有1.0的[聚合物1]/[胰岛素]的摩尔比的制剂，将各种不同试剂以下表中所指明的量并按下面的顺序进行混合：
Figure BPA00001480541800101
最终pH为7±0.3。
将该澄清的溶液通过0.22μm膜进行过滤，然后置于+4℃。
实施例6：在聚合物2存在下的100IU/mL的人胰岛素溶液的制备
对于终体积为50mL的具有0.5的[聚合物2]/[胰岛素]的摩尔比的制剂，将各种不同试剂以下表中所指明的量并按下面的顺序进行混合：
Figure BPA00001480541800102
最终pH为7±0.3。
将该澄清的溶液通过0.22μm膜进行过滤，然后置于+4℃。
实施例7：在聚合物3存在下的100IU/mL的人胰岛素溶液的制备
对于终体积为50mL的具有1.0的[聚合物3]/[胰岛素]的摩尔比的制剂，将各种不同试剂以下表中所指明的量并按下面的顺序进行混合：
最终pH为7±0.3。
将该澄清的溶液通过0.22μm膜进行过滤，然后置于+4℃。
实施例8：在聚合物3存在下的100IU/mL的胰岛素类似物溶液的制备
对于终体积为10mL的具有1.0的[聚合物3]/[胰岛素类似物]的摩尔比的制剂，将各种不同试剂以下表中所指明的量并按下面的顺序进行混合：
商业产品Novolog的溶液                    10mL
冻干的聚合物3                            376mg
Tween 20                                 98μg
最终pH为7±0.3。
将该澄清的溶液通过0.22μm膜进行过滤，然后置于+4℃。
实施例9：在聚合物1存在下的100IU/mL的人胰岛素溶液的制备
对于终体积为50mL的具有2.0的[聚合物1]/[胰岛素]的摩尔比的制剂，将各种不同试剂以下表中所指明的量并按下面的顺序进行混合：
Figure BPA00001480541800121
最终pH为7±0.3。
将该澄清的溶液通过0.22μm膜进行过滤，然后置于+4℃。
实施例10：在聚合物3存在下的100IU/mL的人胰岛素溶液的制备
在磷酸盐不存在下来制成在实施例7中所描述的具有聚合物3的人胰岛素制剂的一种变化形式。除此之外，该溶液具有相同的组成和也为7±0.3的pH。
实施例11：在聚合物3存在下的100IU/mL的人胰岛素溶液的制备
在磷酸盐和Tween不存在下来制成在实施例7中所描述的具有聚合物3的人胰岛素制剂的一种变化形式。除此之外，该溶液具有相同的组成和也为7±0.3的pH。
实施例12：在聚合物4存在下的100IU/mL的人胰岛素溶液的制备
通过用聚合物4溶液代替聚合物3溶液来制成在实施例7中所描述的人胰岛素制剂的一种变化形式。除此之外，该溶液具有相同的组成和也为7±0.3的pH。
实施例13：溶液的可注射性
用常规的胰岛素注射系统，所有这些溶液是可注射的。用具有31号针头的胰岛素注射器与用配备有31号针头的以名称Novopen进行销售的Novo胰岛素自来水笔一样，完全同样容易地注射了在实施例1、2、5和6中所描述的溶液。
实施例14：用于测量胰岛素溶液的药效动力学的实验方案
使6只大约50kg的家猪(其事先在颈静脉中插入导管)在实验开始前空腹2-3小时。在注射胰岛素前的那一个小时内，进行3次血液取样，以便测定葡萄糖的基础水平。
借助于配备有31号针头的Novopen胰岛素自来水笔，在动物的耳朵下，在颈部以皮下方式来进行剂量为0.125IU/kg的胰岛素注射。
然后，在3小时内每10分钟，随后每30分钟直至5小时，进行血液取样。在每次取样后，用稀释的肝素溶液冲洗导管。
取一滴血液以用于通过使用糖量计来测定血糖。
然后，绘制葡萄糖的药效动力学曲线。
实施例15：胰岛素溶液的药效动力学的结果
Figure BPA00001480541800141
通过图1的曲线来呈现用在实施例5中所描述的人胰岛素制剂而获得的结果。这些曲线显示，根据本发明的聚合物1与人胰岛素之间的复合物的制剂(相应于实施例5的具有正方形的曲线)使得能够获得比人胰岛素的商业制剂(相应于实施例2的具有三角形的曲线)少的作用延迟。
通过图2的曲线来呈现用在实施例6中所描述的人胰岛素制剂而获得的结果。这些曲线显示，根据本发明的聚合物2与人胰岛素之间的复合物的制剂(相应于实施例6的具有正方形的曲线)使得能够获得比人胰岛素的商业制剂(相应于实施例2的具有三角形的曲线)少的作用延迟。
通过图3的曲线来呈现用在实施例7中所描述的人胰岛素制剂而获得的结果。这些曲线显示，根据本发明的聚合物3与人胰岛素之间的复合物的制剂(相应于实施例7的具有正方形的曲线)使得能够获得比人胰岛素的商业制剂(相应于实施例2的具有三角形的曲线)少的作用延迟。
通过图4的曲线来呈现用在实施例8中所描述的胰岛素类似物制剂而获得的结果。这些曲线显示，根据本发明的聚合物3与胰岛素类似物之间的复合物的制剂(相应于实施例8的具有正方形的曲线)使得能够获得比该胰岛素类似物的商业制剂(相应于实施例1的具有三角形的曲线)少的作用延迟。
通过图5的曲线来呈现用在实施例9中所描述的人胰岛素制剂而获得的结果。这些曲线显示，根据本发明的聚合物1与人胰岛素之间的复合物的制剂(相应于实施例9的具有正方形的曲线)使得能够获得比人胰岛素的商业制剂(相应于实施例2的具有三角形的曲线)少的作用延迟。

Claims (23)

1.胰岛素与包含羧基官能团的多糖之间的复合物，所述多糖选自通过至少一个标注为Phe的苯丙氨酸衍生物进行官能化的多糖：
-所述苯丙氨酸衍生物通过与酸官能团的偶联而嫁接或连接至所述多糖，所述酸官能团为由连接臂R所携带的酸官能团，所述连接臂R通过官能团F而与该多糖相连接，所述官能团F由于连接臂R与该多糖的-OH官能团之间的偶联而产生，
-F为酯官能团、硫酯官能团、碳酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团或醚官能团，
-R为包含1-18个碳的链，其任选地是支化的和/或不饱和的，包含一个或多个杂原子，例如O、N或/和S，并且具有至少一个羧基官能团，
-Phe为L-或D-苯丙氨酸衍生物的残基，其从该苯丙氨酸的胺和由基团R所携带的至少一个酸和/或由包含羧基官能团的该多糖所携带的酸之间的偶联而产生。
2.根据权利要求1的复合物，其特征在于，所述多糖选自式I的多糖：
Figure FPA00001480541700011
●所述多糖为右旋糖酐，
●F由于连接臂R和该多糖的-OH官能团之间的偶联而产生，并且为酯官能团、硫酯官能团、碳酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团或醚官能团，
●R为包含1-18个碳的链，其任选地是支化的和/或不饱和的，包含一个或多个杂原子，例如O、N或/和S，并且具有至少一个羧基官能团，
●Phe为L-或D-苯丙氨酸衍生物的残基，其从该苯丙氨酸衍生物的胺和由基团R所携带的至少一个酸和/或由包含羧基官能团的该多糖所携带的酸之间的偶联而产生，
●n表示被Phe取代的R的摩尔份数，并且为0.3-0.9，优选地0.4-0.8，更优选地0.4-0.6，
●i表示所携带的F-R-[Phe]n基团的平均摩尔份数/糖单元，并且为0.5-2.5，优选地0.8-1.6，优选地1.0-1.4，优选地1.0-1.2；
-当R不被Phe取代时，那么基团R的所述酸为阳离子的羧酸盐，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+。
3.根据前述权利要求中任一项的复合物，其特征在于，F为酯、碳酸酯、氨基甲酸酯或醚。
4.根据前述权利要求中任一项的复合物，其特征在于，基团R选自下列基团：
或其碱金属阳离子盐。
5.根据前述权利要求中任一项的复合物，其特征在于，所述苯丙氨酸衍生物选自苯丙氨酸及其碱金属阳离子盐、苯丙氨醇、苯丙氨酰胺、乙基苄基胺。
6.根据前述权利要求中任一项的复合物，其特征在于，所述苯丙氨酸衍生物选自式II的苯丙氨酸的酯：
Figure FPA00001480541700022
其中E是可为线性或支化的C1-C6烷基的基团。
7.根据前述权利要求中任一项的复合物，其特征在于，所述胰岛素为重组人胰岛素。
8.根据权利要求1至7中任一项的复合物，其特征在于，所述胰岛素为胰岛素类似物。
9.根据权利要求8的复合物，其特征在于，所述胰岛素类似物选自赖脯胰岛素(Humalog
Figure FPA00001480541700031
)、门冬胰岛素(Novolog
Figure FPA00001480541700032
，Novorapid
Figure FPA00001480541700033
)和格鲁辛胰岛素(Apidra)。
10.根据前述权利要求中任一项的复合物，其特征在于，聚合物/胰岛素的摩尔比为0.2-5。
11.根据权利要求1至9中任一项的复合物，其特征在于，聚合物/胰岛素的摩尔比为0.2-3，优选地0.6-2.5，和更优选地0.8-2。
12.根据权利要求1至9之一的复合物，其特征在于，所述摩尔比等于1。
13.根据权利要求1至9之一的复合物，其特征在于，所述摩尔比等于2。
14.根据权利要求1至9中任一项的复合物，其特征在于，聚合物/胰岛素的质量比为0.4-10。
15.根据权利要求1至7中任一项的复合物，其特征在于，聚合物/胰岛素的质量比为0.4-6，优选地1.2-5，和更优选地1.6-2.8。
16.包含至少一种根据本发明的复合物的药物组合物。
17.根据权利要求16的组合物，其特征在于，所述组合物以可注射溶液的形式存在。
18.根据权利要求16至17中任一项的组合物，其特征在于，所述溶液的胰岛素浓度为600μmol/L，即100IU/mL。
19.根据权利要求1至7和10至15中任一项的复合物在制备具有600μM(100IU/mL)左右的胰岛素浓度的人胰岛素制剂中的用途，所述人胰岛素制剂的作用延迟少于30分钟，优选地少于20分钟，和更优选地少于15分钟。
20.根据权利要求1至7和10至15中任一项的复合物在制备具有600μmol/L(100IU/mL)左右的胰岛素浓度的人胰岛素制剂中的用途，所述人胰岛素制剂的血糖最低点少于120分钟，优选地少于105分钟，和更优选地少于90分钟。
21.根据权利要求1至6和8至15中任一项的复合物在制备具有600μM(100IU/mL)左右的胰岛素浓度的胰岛素类似物制剂中的用途，所述胰岛素类似物制剂的作用延迟少于15分钟，优选地少于10分钟。
22.根据权利要求1至7和10至15中任一项的复合物在制备具有600μmol/L(100IU/mL)左右的胰岛素浓度的胰岛素类似物制剂中的用途，所述胰岛素类似物制剂的血糖最低点少于90分钟，和优选地少于80分钟。
23.根据权利要求1至8中任一项的复合物在制备用于注射泵的100IU/mL的胰岛素制剂中的用途。
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