TWI513462B - 糖尿病之治療或預防藥 - Google Patents

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Takehiro Takahashi
Hiroki Kumagai
Takashi Kadowaki
Naoto Kubota
Tetsuya Kubota
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Toray Industries
Univ Tokyo
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Description

糖尿病之治療或預防藥
本發明為有關減輕副作用之糖尿病之治療或預防藥。
糖尿病為以伴隨胰島素之作用不足之慢性高血糖狀態為主徵，伴隨種種特徵性代謝異常之疾病群。其患者數呈示世界增加之傾向，尤其伴隨高脂肪食及運動不足等生活形態之變化，而增加合倂肥胖、高三酸甘油酯血症、低HDL-膽固醇血症、糖代謝異常、高血壓等危險因子之病態之新陳代謝症候群型之2型糖尿病患者。於其背景已知有胰島素抵抗性(胰島素之作用不足)強烈參與，故呈示胰島素抵抗性改善件用之2型糖尿病治療藥之開發尤其強烈殷望。
係為核內受體之過氧化物酶體增殖劑應答性受體-γ(PPAR-γ)激動劑(agonist)為近年開發之2型糖尿病治療藥，因改善胰島素抵抗性來發揮降血糖作用，已知對糖尿病之預防及治療有效。
PPAR-γ激動劑現在只有吡咯列酮(pioglitazone)鹽酸鹽和羅西克力達宗馬來酸鹽有市售，但有伊沙克力達宗(Isaglitazone)、里博克力達宗(Rivoglitazone)、Bardoxolone、阿格列扎(Aleglitazar)、羅貝克力達宗(Lobeglitazone)、ZYH-1、AVE-0897、奇格列扎(Chiglitazar)、THR-0921、GFT-505、印得格列扎(Indeglitazar)、GSK-376501、意諾克力達宗(Inoglitazone)等藥劑開發中，作為對2型糖尿病治療有效之藥劑備受注目。
其他方面，PPAR-γ激動劑作為特徵性副作用有呈示浮腫或體重增加之傾向，故有心臟衰竭患者、心臟衰竭之病史者不能使用，或有適當控制體重之必要等，使用上之限制。因為肥胖為糖尿病之危險因子之一，故體重增加對糖尿病患者為想要避免的副作用之一，減輕PPAR-γ激動劑之副作用為強烈殷望。
因此，將PPAR-γ激動劑與具有此以外之作用機制之其他糖尿病治療藥或預防藥(α葡萄糖苷酶抑制劑、磺醯基脲劑、雙胍劑、醛糖還原酶抑制劑、施德丁(statin)系化合物、角鯊烯合成抑制劑、貝特(Fibrate)系化合物、LDL異化促進劑及血管加壓素轉化酶抑制劑)組合，而呈示安全性高且有效糖尿病治療效果之方法被掲示(專利文獻1)。
含有前列腺素I2 衍生物之IP激動劑具有血管擴張、血小板凝集抑制、平滑肌增殖抑制、血管內皮保護、炎症性細胞因子抑制作用，單獨作為糖尿病治療劑有效(專利文獻2，非專利文獻1)，或與PPAR-γ激動劑組合而對糖尿病治療或預防有效之掲示(專利文獻3)。尤其於專利文獻3，PPAR-γ激動劑為僅以多數之任意成分之一列舉而已，全無與IP激動劑之倂用效果，或將此背書之具體記載。更將作為內因性前列環素誘導藥悉知之西氯他寧(cicletanine)與PPAR-γ激動劑組合，而呈示相乗性糖尿病治療效果(專利文獻4)，關於脂質代謝、浮腫之控制及PPAR-γ激動劑之肝毒性之減輕假定之記載(專利文獻5)。但於這些報告未記載IP激動劑減輕PPAR-γ激動劑之體重增加。
係屬IP激動劑之貝前列素(beraprost)鈉乃以經口投與可能之安定前列腺素I2 衍生物用於慢性動脈閉塞症(非專利文獻2)，或作為原發性肺高血壓症之治療藥廣泛基礎研究或臨床應用(非專利文獻3、4)。貝前列素鈉或其衍生物因具有血小板凝集抑制作用，故指出作為抗血栓藥之可能性，或具有抗高脂血症作用之報告(專利文獻6、7)。又貝前列素鈉為對動脈硬化、糖尿病性腎症、糖尿病性微血管病、糖尿病性神經病、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管病等糖尿病性合倂症有效(專利文獻8)，或由貝前列素鈉與糖尿病治療藥之組合，依以往之糖尿病治療藥不能充分治療之關於運動神經和知覺神經之機能降低，發現可改善神經傳導速度，掲示由這些藥劑組合之糖尿病性神經病之治療方法(專利文獻9)。但這些報告對象疾病相異，貝前列素鈉與糖尿病治療藥之組合之糖尿病治療效果未記載。另一方面，貝前列素鈉與吡咯列酮鹽酸鹽倂用則對糖尿病治療或預防有效雖有掲示(專利文獻3)，但於此文獻，貝前列素鈉和吡咯列酮鹽酸鹽為將IP激動劑與PAR-γ激動劑之多數藥劑之組合之一列舉而已，對倂用效果，或將此背書具體記載則全無。
但IP激動劑可將該PPAR-γ激動劑之副作用，亦即可減輕體重增加作用，同時也具有優異降血糖作用，而可作為糖尿病之治療藥或預防藥，則從未知悉。
先行技術文獻
專利文獻
專利文獻1：特開2007-191494號公報
專利文獻2：特開平2-167227號公報
專利文獻3：特開2006-199694號公報
專利文獻4：特表2006-523668號公報
專利文獻5：WO2006/034510
專利文獻6：特公平1-53672號公報
專利文獻7：特開昭62-286924號公報
專利文獻8：WO99/13880
專利文獻9：特開平10-251146
非專利文獻
非專利文獻1：Paolisso等，Diabetes Care.18，200-205.1995
非專利文獻2：Melian等，Drugs，62，107-133,2002
非專利文獻3：Hashida等，Angiology，49，161-164，1998
非專利文獻4：Miyata等.J.Cardiovasc.Pharmacol.，27，20-26，1996
本發明之目的為提供將PPAR-γ激動劑作為一有效成分之糖尿病之治療或預防藥、PPAR-γ激動劑之副作用被減輕之糖尿病之治療藥或預防藥。
為解決上述課題而致力重復研究之結果，發明者將不呈示有效降血糖作用之IP激動劑用量，與不呈示有效降血糖作用但呈示特徵性副作用，尤其呈示體重增加作用之組合PPAR-γ激動劑用量，則發現呈示各單劑投與無法認定之充分有效降血糖作用和耐糖能改善作用、及減輕該PPAR-γ激動劑之副作用，終於完成本發明。
亦即，本發明包括如下。
(1)將IP激動劑與PPAR-γ激動劑組合之糖尿病之治療或預防藥。
(2)　如(1)之治療或預防藥，其中前述IP激動劑為如通式(I)之前列腺素I2 衍生物：
(式中R1 為藥理學容許之陽離子或氫，R2 為氫或碳數2至10之醯基，R3 為氫或碳數2至10之醯基，R4 為氫、甲基或乙基，R5 為碳數1至5之直鏈烷基，A為i)-CH2 -CH2 -或ii)反式-CH=CH-，X為反式-CH=CH-)。
(3)如(2)之治療或預防藥，其中如通式(I)之前列腺素I2 衍生物為貝前列素鈉。
(4)如(1)至(3)項中任一項之治療或預防藥，其中前述PPAR-γ 激動劑為噻唑啶衍生物。
(5)如(4)之治療或預防藥，其中前述噻唑啶衍生物為吡咯列酮或其藥理學容許鹽。
(6)如(1)至(5)項中任一項之治療或預防藥，其中前述IP激動劑及PPAR-γ激動劑為各以單獨不能發揮糖尿病之治療或預防效果之投與量使用。
又本發明乃前述中以如下之部分較佳。
(1)’一種糖尿病之治療或預防藥，其係將如下通式(I)所示之前列腺素I2 衍生物與噻唑啶衍生物組合，
(式中R1 為藥理學容許之陽離子或氫，R2 為氫或碳數2至10之醯基，R3 為氫或碳數2至10之醯基，R4 為氫、甲基或乙基，R5 為碳數1至5之直鏈烷基，A為i)-CH2 -CH2 -或ii)反式-CH=CH-，X為反式-CH=CH-)。
(2)’如(1)’項之治療或預防藥，其前述通式(I)中，R2 與R3 皆為氫，R4 與R5 皆為甲基，A為-CH2 -CH2 -。
(3)’如(2)’項之治療或預防藥，其中前述通式(I)之前列腺素I2 衍生物為貝前列素鈉。
(4)’如(1)’至(3)’項中任一項之治療或預防藥，其中前述噻唑啶衍生物為吡咯列酮或其藥理學容許鹽。
本發明之治療或預防藥因不伴隨PPAR-γ激動劑之特徵性副作用(例如體重增加)而呈示充分有效之降血糖作用和耐糖能改善作用，故作為安全性、有效性高之糖尿病之治療或預防藥有用。
實施發明之形態
本發明中，「IP激動劑」為結合於細胞膜上之前列腺素I2 (IP)受體，呈示血管擴張作用、血小板凝集抑制作用、平滑肌增殖抑制作用、血管內皮保護作用、炎症性細胞因子抑制作用等作用之藥劑之總稱。就IP激動劑而言，以如前述通式(I)之前列腺素I2 衍生物較佳，尤其於特公平1-53672記載之化合物之貝前列素及其鈉鹽之貝前列素鈉及構成貝前列素之異構物之一之化合物1
及其鈉鹽之化合物2
較佳。
前述通式(I)之前列腺素I2 衍生物包括d體、1體及dl體，也包括此通式(I)之各化合物之混合物。
又，就IP激動劑而言，以Octimibate(西德專利公開公報3504677號說明書)及同說明書記載之化合物、阿前列素(Ataprost)(特開昭54-130543號公報)及同公報記載之化合物、CS-570(特開昭54-95552號公報)及同公報記載之化合物、西卡前列素(Cicaprost)(特開昭59-157050號公報)及同公報記載之化合物、OP-2507(特開昭61-30519號公報)及同公報記載之化合物、克林前列素(Clinprost)(特開昭59-137445號公報)及同公報記載之化合物、必蜜前列素(Pimilprost)(特開昭59-141536號公報)及同公報記載之化合物、TY-11223(特開平03-246252號公報)及同公報記載之化合物、Sami xogrel(特開平03-005457號公報)及同公報記載之化合物，依前列醇(Epoprostenol)‧鈉(特開昭52-136161號公報)及同公報記載之化合物、treprostinil鈉(美國專利第4306075號說明書)及同說明書記載之化合物、伊洛前列素(Iloprost)(特開昭55-057559號公報)及同公報記載之化合物、異丁司特(Ibudilast)(特開昭48-097898號公報)及同公報記載之化合物、奥扎格雷(Ozagrel)‧鈉(特開昭55-000313號公報)及同公報記載之化合物、伊波格雷(Isbogrel)(特開昭58-219162號公報)及同公報記載之化合物、TRA-418(國際公開第00/07992號小冊)及同小冊記載之化合物、忽達拉地醇(特開昭50-70380號公報)及同公報記載之化合物、NS-304(國際公開第02/088084號小冊)及同小冊記載之化合物等也為較佳化合物。又IP激動劑也可用1種類者，也可將2種以上者組合使用。
前述通式(I)之前列腺素I2 衍生物中，「藥理學容許之陽離子」可為金屬陽離子、胺陽離子等。
金屬陽離子為由鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀)、鹼土類金屬(例如鎂、鈣)誘導者。當然由其他金屬，例如鋁、鋅、鐵等誘導之陽離子也包括於本發明。
胺陽離子為由第1級、第2級或第3級胺誘導者。適當之胺之例可為(1)脂肪族、脂環式、芳香族胺類或雜環式胺類，例如甲胺、二甲胺、三乙胺、乙胺、二丁胺、三異丙胺、N-甲基己胺、癸胺、十二胺、烯丙胺、丁烯胺、環戊胺、二環己胺、苄胺、二苄胺、α-苯基乙胺、β-苯乙胺、乙二胺、二乙三胺、1-甲基哌啶、4-乙基味啉、1-異丙基吡咯啶、2-甲基吡咯啶、1,4-二甲基哌、2-甲基哌啶等，(2)水溶性胺類、含有親水性基之胺類，例如單-乙醇胺、二-乙醇胺、三-乙醇胺、乙基二乙醇胺、N-丁基乙醇胺、2-胺基-1-丁醇、2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇、參(羥甲基)胺基甲烷、N-苯基乙醇胺等，(3)鹼性胺基酸，例如離胺酸、精胺酸等。
「碳數1至5之直鏈烷基」可為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基。「碳數2至12之醯基」可為乙醯基、丙醯基、戊醯基、己醯基、癸醯基等。
本發明之IP激動劑中，前述通式(I)所示前列腺素I2 衍生物，尤其以貝前列素鈉較佳。貝前列素鈉為物理化學性長期間安定、經口投與之生物可利用性高，由於組合有效實現糖尿病之治療。更有多數臨床使用經驗，投與人時，確立長期間之安全性，故尤其較佳使用。
貝前列素鈉既已市售，其製造方法也周知，可依例如特公平1-53672記載之方法製造。又本發明中，可將市售之貝前列素鈉較佳使用。通常與藥理學容許之載體或賦形劑一起以錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑等內服可能之一般性醫藥製劑之形態使用，但不特受這些限定。
通式(I)所示，貝前列素鈉以外之前列腺素I2 之衍生物也可依例如特公平1-53672記載之方法製造。
化合物1及2可依例如公知文獻(Heterocycles，Vol.53，No.5，p.1085-1110，2000年)記載之方法，及通常所用鹽化方法來製造。通常與藥理學容許之載體或賦形劑一起，以錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑等內服可能之一般性醫藥製劑之形態使用，但不特受這些限定。
本發明中，「PPAR-γ激動劑」乃作用於核內受體之過氧化物酶體增殖劑應答性受體γ(PPAR-γ)，而增強胰島素感受性之藥劑之總稱。PPAR-γ激動劑以現在市售之吡咯列酮鹽酸鹽及羅西克力達宗馬來酸鹽，或現在開發中之伊沙克力達宗、里博克力達宗、Bardoxolone、阿格列扎、羅貝克力達宗、ZYH-1、AVE-0897、奇格列扎、THR-0921、GFT-505、印得格列扎、GSK-376501、意諾克力達宗較佳。PPAR-γ激動劑之中，尤以噻唑啶衍生物較佳。又「噻唑啶衍生物」為具有噻唑啶二酮部分構造之化合物群。噻唑啶衍生物之中尤宜為美國專利第4,687,777號公報記載而已市售化合物之吡咯列酮或其藥理學容許鹽。藥理學容許鹽為鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽等有機酸鹽、離胺酸、甘胺酸、苯基丙胺酸、天冬醯胺酸、麩胺酸等附加胺基酸之酸附加鹽等。又，PPAR-γ激動劑也可將1種類者單獨使用，也可將2種以上者組合使用。
吡咯列酮鹽酸鹽為優異之胰島素抵抗性改善藥、藉將受損害之胰島素受體機能復原，而使糖輸送載體之細胞內局部性正常化，和使葡萄糖激酶等成為糖代謝中心之酶系或脂蛋白脂肪酶等之脂質代謝關聯酶系正常化。其結果不僅改善胰島素抵抗性和耐糖能力，且中性脂肪或游離脂肪酸也降低。更有多數臨床使用經驗，確立於人之長期間有效性，故尤宜使用。
吡咯列酮或其藥理學容許鹽之製造方法為周知，可依例如於特開昭55-22636或特開昭61-267580記載之方法製造。又可將市售品較佳使用。通常為與藥理學容許之載體或賦形劑一起，以錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑等內服可能之一般性醫藥製劑之形態使用，但不特別受這些限定。
本發明之IP激動劑中，前述通式(I)所示化合物，尤其貝前列素鈉和PPAR-γ激動劑中，尤其與吡咯列酮鹽酸鹽之組合最佳。
本發明中，「糖尿病之治療或預防藥」也包括糖尿病之治療藥，也為預防藥者。
本發明之治療或預防藥之投與量只要依各個藥劑之投與量即可，可依投與對象之年齡、體重、症狀，投與時間、劑形，投與方法、藥劑之組合等來適宜地選擇。
本發明中IP激動劑對人使用時，例如作為有效成分之前述通式(I)所示前列腺素I2 衍生物之量乃以成人每次1～1000μg/人，較佳為5～500μg/人，將此1日1次～4次程度，投與1日以上，尤其3日以上較佳。適用於人以外之哺乳動物時之適宜投與量為例如作為有效成分之通式(I)所示前列腺素I2 衍生物之量為0.1μg/kg～100mg/kg，較佳為1μg/kg～50mg/kg，將此1日1次～4次程度，投與1日以上，尤其3日以上較佳。
本發明中PPAR-γ激動劑可以成人每人經口投與時之臨床用量0.01～10mg/kg體重(較佳為0.05-10mg/kg體重，更較佳為0.05～5mg/kg體重)，非經口投與時為0.005～10mg/kg體重(較佳為0.01～10mg/kg體重，更較佳為0.01～1mg/kg體重)之範圍選擇。投與次數以1日1～3次較適當。
又，如下述實施例中具體所示，驚人的是前述IP激動劑及PPAR-γ激動劑，即使為各自單獨為不發揮糖尿病治療或預防效果之投與量，但也由於兩成分之倂用而發揮優異糖尿病治療或預防效果。且PPAR-γ激動劑雖以如此投與量也招致體重增加等副作用，但由於IP激動劑而減輕PPAR-γ激動劑之副作用。故本發明中，IP激動劑及PPAR-γ激動劑各以單獨不發揮糖尿病治療或預防效果之投與量，且IP激動劑以減輕PPAR-γ激動劑之副作用之投與量投與來使用，則可達成優異治療、預防效果，且達成副作用之減輕及治療之低成本化(藥劑之投與量減少，則當然價廉)故較佳。如此IP激動劑之投與量成人每人經口投與之時，成人每次5～500μg/人，較佳為5～250μg/人，將此1日1次～4次程度，投與1日以上，尤其3日以上較佳。又PPAR-γ激動劑可以對成人每人經口投與之時，0.05～1.0mg/kg體重，較佳為0.05～0.5mg/kg體重，非經口投與時為0.025～1.0mg/kg體重，較佳為0.025～0.5mg/kg體重之範圍選擇。投與次數以1日1～3次較適當。
投與方法可為經口投與、皮下投與、靜脈內或血管內投與、肌肉內投與、經肺投與、十二指腸內投與、腹腔內投與等，可為任何投與方法，雖無特別限定，較佳投與形態為經口投與。
本發明中，IP激動劑例如前述通式(I)所示前列腺素I2 衍生物，可以製劑化必要之藥理學容許之添加物來適宜地製劑化。具體而言，賦形劑可為乳糖、甘露糖醇、木糖醇、糊精等糖類、玉米澱粉、羥丙基澱粉、部分α化澱粉等澱粉類、結晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物、聚乙烯吡咯啶酮、聚氧乙烯5000K，或由這些2種以上而成之混合物，結合劑也可包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMCNa)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、澱粉、聚乙二醇6000、L-麩胺酸、硬脂酸鎂或這些2種以上而成之混合物等。
本發明中，IP激動劑例如前述通式(I)所示前列腺素I2 衍生物之製劑也可經口投與，也可非經口投與。
經口投與時，前述通式(I)所示前列腺素I2 衍生物可作成錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、錠劑、液劑、糖漿劑、膠囊劑、丸劑、噴霧劑來製劑化。此時也可將成型品予以薄膜被覆、加糖衣、膠囊充填。尤其作成錠劑、細粒、顆粒、散劑或液劑來製劑化較佳。或將前述通式(I)所示前列腺素I2 衍生物予以製劑化時，也可將其有效成分含在食物作成處方食之形態。如此處方食也可為固形物、半流動體狀或溶液狀態。
非經口投與時，IP激動劑例如前述通式(I)所示前列腺素I2 衍生物可作成各種注射劑、栓劑來製劑化。此時，也可使用其他溶質例如將液予以等張之充分氯化鈉或葡萄糖等，也可使用含水凝膠等既存之方法來緩釋化。
本發明中所用PPAR-γ激動劑之投與途徑一般為經口投與。單位投與形態只要為可依通常之製劑技術調製者則無特別限定，可為例如散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑等。
這些各種製劑可依常法用賦形劑、結合劑、崩壞劑、潤澤劑、溶解劑、矯味矯臭、被覆劑等，醫藥製劑領域中通常使用之既知補助劑來製劑化。
例如成形為錠劑之形態時，載體可將此領域以往公知者廣泛使用，可例示如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等賦形劑、水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯啶酮等結合劑、乾燥澱粉、褐藻酸鈉、寒天粉末、昆布多糖(laminaran)粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨多糖脂肪酸酯類、十二基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖等崩壞劑、白糖、硬脂酸甘油酯、可可脂、氫添加油等崩壞抑制劑、第4級銨鹼、十二基硫酸鈉等吸收促進劑、甘油、澱粉等保濕劑、澱粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠狀矽酸等吸着劑、精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等滑澤劑等。更必要時錠劑可作成施加通常劑皮之錠劑，例如糖錠、明膠衣錠、腸溶衣錠、薄膜衣錠或二重錠、多層錠。
成形為丸劑之形態時，載體可廣泛使用此領域以往公知者、可例示如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑、阿拉伯膠粉末、土木香粉末、明膠、乙醇等結合劑、昆布多糖寒天等崩壞劑等。更必要時也可含有着色劑、保存劑、香料、風味劑、甘味劑等或其他醫藥品。
前述醫藥製劑中含有之PPAR-γ激動劑無特別限定，可廣範圍適宜選擇，通常全組成物中以1～70重量%，較佳為1～30重量%之含量較適當。
本發明之治療或預防藥可以配合劑之形態投與。又也可將各單劑同時投與。又可將各單劑以適當間隔投與。欲達成投與藥劑之效果所容許之投與間隔可依臨床上或動物實驗來確認。各單劑可以適合各化合物之形態製劑化來投與，其投與路徑也可相異。
本發明之治療或預防藥中，由於PPAR-γ激動劑之投與而認出副作用，尤其為體重增加時，可以呈示臨床上容許範圍之輕微副作用之用量為上限，而將PPAR-γ激動劑之投與量適宜減量。
又本發明中，更可倂用既存之糖尿病治療藥。既存之糖尿病治療藥可為PPAR-α激動劑、PPAR-δ激動劑、類視黃醇RXR激動劑、β3-腎上腺素受體激動劑、11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制劑、AMP活性化蛋白質激酶(AMPK)活性化劑、乙醯基-CoA羧化酶(ACC)抑制劑、大麻受體1(CB1)拮抗劑、胰島素分泌促進劑(ATP依存性鉀槽抑制劑(磺醯脲劑、膦醯胺劑、苯基丙胺酸衍生物等))、雙胍劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素製劑、胰島素類似物、二肽基肽酶IV抑制劑、胰高血糖激素樣肽1(GLP1)激動劑、GLP1等。這些既存之糖尿病治療藥也可以配合劑之形態投與。又也可將各單劑同時投與。又可將各單劑以適當間隔投與。
本發明之評價糖尿病治療或預防效果之方法有血糖測定、葡萄糖負荷試驗或高胰島素正常血糖夾法，尤其血糖測定和葡萄糖負荷試驗成為糖尿病之診斷方法之一。
以下基於實施例將本發明更具體說明，但本發明不受這些實施例限定。
實施例
實施例1
對於KKAy小白鼠之血糖值及體重之貝前列素鈉(BPS)和吡咯列酮鹽酸鹽之倂用效果
實驗使用雄性KKAy小白鼠(日本克列阿公司)。KKAy小白鼠為7～8週齡呈示肥胖、高血糖、作為2型糖尿病模式小白鼠泛用。KKAy小白鼠為自5週齡購入，由購入時起3週自由攝食CMF飼料(東洋酵母工業公司)、攝水之環境下飼育後，供實驗。為將溶媒(生理食鹽水、6μL/日)或BPS(1mg/kg/日、東麗公司製市售品)持續皮下投與，於KKAy小白鼠之皮下施行常置緩釋性微泵(Alzet微滲透泵1002型、Alzet滲透泵公司)之處置。又生理食鹽水或BPS之持續投與為實施至實驗結束。留置處置(皮下持續投與開始)3日後起，開始溶劑(0.5%甲基纖維素(MC)溶液、10mL/kg)或吡咯列酮鹽酸鹽(東麗公司內合成品)之經口投與。吡咯列酮鹽酸鹽為作成0.5%MC懸浮液來投與。0.5%MC溶液及吡咯列酮鹽酸鹽之投與期間為10日，投與為1日1次於傍晚施行。實驗組如下。
(1)控制組(n=8)：生理食鹽水(6μL/日)+0.5%MC溶液(10mL/kg)
(2)BPS組(n=6)：BPS(1mg/kg/日)+0.5%MC溶液(10mL/kg)
(3)吡咯列酮鹽酸鹽3mg組(n=6)：生理食鹽水(6μL/日)+吡咯列酮鹽酸鹽(3mg/kg)
(4)BPS-吡咯列酮鹽酸鹽3mg倂用組(n=6)：BPS(1mg/kg/日)+吡咯列酮鹽酸鹽(3mg/kg)
(5)吡咯列酮鹽酸鹽30mg組(n=6)：生理食鹽水(6μL/日)+吡咯列酮鹽酸鹽(30mg/kg)
於生理食鹽水或BPS之持續投與開始日之前日，測定體重及隨時血糖值(該當於表1及2之投與前)。於0.5%MC溶液或吡咯列酮鹽酸鹽之最終投與時測定體重，由最終投與起約18小時後測定隨時血糖值(該當於表1及2之投與後)。隨時血糖值為由尾靜脈採集血液約5μL，用簡易型血糖測定裝置(Medisens‧血糖自己測定器，Abbott日本股份有限公司)來測定。
其結果如表1，於BPS組及吡咯列酮鹽酸鹽3mg組與藥物投與開始前比較，則未見隨時血糖值變化。其他方面，於BPS-吡咯列酮鹽酸鹽3mg倂用組和吡咯列酮鹽酸鹽30mg組與藥物投與前比較，認為隨時血糖值之顯著降低，其作用之程度為同程度。
又對體重之作用乃如表2，以吡咯列酮鹽酸鹽3mg組及吡咯列酮鹽酸鹽30mg組與藥物投與開始前比較，認為顯著體重增加。另一方面，BPS-吡咯列酮鹽酸鹽3mg倂用組則與藥物投與開始前比較，則未見體重變化。
由此可見，將以各單劑不呈示充分有效降血糖作用之用量之BPS與吡咯列酮鹽酸鹽3mg倂用，則認為與吡咯列酮鹽酸鹽30mg/kg同程度之隨時降血糖作用，更由吡咯列酮鹽酸鹽3mg/kg單劑之投與，認為體重增加作用顯著被抑制。
**p<0.01於藥物投與前後有對應之t檢定
表中之值乃示各個體之平均值標準誤差
**p<0.01於藥物投與前後有對應之t檢定
表中之值乃示各個體之平均值±標準誤差
實施例2
對於KKAy小白鼠之耐糖能力之貝前列素鈉(BPS)與吡咯列酮鹽酸鹽之倂用效果
實驗使用雄性KKAy小白鼠(日本克列阿公司)。KKAy小白鼠為以5或7週齡購入，自購入時以2～4週自由攝食CMF飼料(東洋酵母工業公司)、攝水之環境下飼育後，供實驗。分組後，開始溶劑(0.5%甲基纖維素(MC)溶液、10mL/kg)或吡咯列酮鹽酸鹽(東麗公司內合成品)之經口投與。吡咯列酮鹽酸鹽乃以0.5%MC懸浮液投與。MC溶液及吡咯列酮鹽酸鹽之投與期間為20日，投與為1日1次於傍晚施行。MC溶液及吡咯列酮鹽酸鹽投與開始起6日後，為將溶劑(生理食鹽水、6μL/日)或BPS(1mg/kg/日、東麗公司製市售品)持續皮下投與，於KKAy小白鼠之皮下施行留置緩釋性微泵(Alzet微滲透泵1002型、Alzet滲透泵公司)處置。生理食鹽水或BPS之持續投與為實施至實驗結束。實驗組如下。
(1)控制組(n=6)：生理食鹽水(6μL/日)+0.5%MC溶液(10mL/kg)
(2)BPS組(n=5)：BPS(1mg/kg/日)+0.5%MC溶液(10mL/kg)
(3)吡咯列酮鹽酸鹽3mg組(n=5)：生理食鹽水(6μL/day)+吡咯列酮鹽酸鹽(3mg/kg)
(4)BPs-吡咯列酮鹽酸鹽3mg倂用組(n=6)：BPs(1mg/kg/日)+吡咯列酮鹽酸鹽(3mg/kg)
(5)吡咯列酮鹽酸鹽30mg組(n=6)：生理食鹽水(6μL/日)+吡咯列酮鹽酸鹽(30mg/kg)
0.5%MC溶液及吡咯列酮鹽酸鹽之最終經口投與後，實施葡萄糖負荷試驗。葡萄糖負荷試驗為於17小時以上絶食之條件，將葡萄糖水溶液(1.5g/10mL/kg)於無麻醉下強制經口投與來實施。測定葡萄糖投與前(0分)、葡萄糖投與後15、30、60、120分等各時點之血糖值。血糖值由尾靜脈採集血液約5μL，用簡易型血糖測定裝置(GlutestAceR、RClay工廠/三和化學研究所)來測定。以由葡萄糖投與前(0分)中血糖值之各時點中血糖值上昇份為△血糖值。於X軸由葡萄糖投與之時間(分)，於Y軸將△血糖值(mg/dL)定座標時，計算0分～120分之△血糖值-時間曲線下面積(△AUC0~120 )。
其結果如表3，於BPS組及吡咯列酮鹽酸鹽3mg組，與對照組比較於△AUC0~120 未見變化。另一方面，於BPS-吡咯列酮鹽酸鹽3mg倂用組與對照組比較，認為△AUC0~120 之顯著降低，呈示耐糖能改善作用。又其作用與吡咯列酮鹽酸鹽30mg組比較，也認為顯著降低。
由此可見，對KKAy小白鼠之耐糖能力，將以各單劑不呈示改善作用之用量之BPS與吡咯列酮鹽酸鹽倂用，則認為與吡咯列酮鹽酸鹽30mg/kg同程度以上之耐糖能改善作用，作為糖尿病之治療及預防藥呈示充分效果。
*p<0.05對控制組群之t檢定
#p<0.05對吡咯列酮鹽酸鹽30mg群之t檢定
表中之值乃示各個體之平均值±標準誤差
產業上之利用可能性
由於本發明而IP激動劑，尤其前述通式(I)所示前列腺素I2衍生物與PPAR-γ激動劑併用投與，則增強PPAR-γ激動劑之降血糖作用，並減輕副作用(尤其體重增加)，更確認呈示耐糖能改善作用。故由IP激動劑與PPAR-γ激動劑之組合之本發明治療或預防藥為可期待成為減輕該PPAR-γ激動劑副作用之優異糖尿病之治療或預防藥。

Claims (3)

  1. 一種糖尿病之治療或預防藥，其係組合有通式(I)所示之前列腺素I2 衍生物，與吡咯列酮(Pioglitazone)或其藥理學容許鹽之噻唑啶衍生物的糖尿病之治療或預防藥， (式中R1 表示藥理學容許之陽離子或氫，R2 表示氫，R3 表示氫，R4 表示甲基，R5 表示甲基，A表示-CH2 -CH2 -，X為反式-CH=CH-)，前述前列腺素I2 衍生物之投與量為，對一成人每一次投與5~500μg/人的量1日1次~4次之量，前述噻唑啶衍生物之投與量為，對一成人於經口投之時投與0.05~1.0mg/kg體重，於非經口投與時投與0.025~1.0mg/kg體重的量1日1次~3次之量。
  2. 如申請專利範圍第1項之治療或預防藥，其中前述通式(I)所示之前列腺素I2 衍生物為貝前列素(beraprost)鈉。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之糖尿病之治療或預防藥，其中前述前列腺素I2 衍生物之投與量為，對一成人每一次投與5~250μg/人的量1日1次~4次之量，前述噻唑啶衍生物之投與量為，對一成人於經口投之時投與0.05~0.5mg/kg體重，於非經口投與時投與0.025~0.5mg/kg體重的量1日1次~3次之量。
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