DE68918726T2

DE68918726T2 - Isocarbacyclinderivate enthaltende Antidiabetika.

Info

Publication number: DE68918726T2
Application number: DE68918726T
Authority: DE
Inventors: Haruo Horiai; Toshio Tanaka
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd; Teijin Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd; Teijin Ltd
Priority date: 1988-02-23
Filing date: 1989-02-11
Publication date: 1995-03-02
Anticipated expiration: 2009-02-12
Also published as: CA1320447C; DE68918726D1; KR890012653A; JPH02167227A; EP0330025B1; AU3022489A; AU609250B2; EP0330025A2; JP2550176B2; EP0330025A3; ATE112682T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer antidiabetischen Zusammensetzung, die ein Isocarbacyclin- Derivat als aktiven Bestandteil umfaßt, zur Herstellung eines Medikamentes zur therapeutischen Behandlung der diabetischen Neuropathie.

2. Beschreibung des Standes der Technik

Prostaglandine besitzen verschiedene physiologische Wirkungen, wie eine potente Thrombozytenaggregationshemmungswirkung, eine vasodilatorische Wirkung, eine hypotensive Wirkung, eine Magensaftsekretionshemmungswirkung, eine Glattmuskel-kontrahierende Wirkung und eine diuretische Wirkung, und sind Substanzen, die nützlich zur Heilung oder Prävention von peripheren Kreislaufstörungen, Herzinfarkt, Angina Pectoris, Arteriosklerose, Hypertension, Magengeschwür, Duodenalgeschwür etc. sind.
Unter diesen Prostaglandinen haben in jüngster Zeit die Prostaglandine E&sub1; in Hinsicht auf ihre Wirkungen, den peripheren Kreislauf durch ihre Thrombozytenaggregationshemmungswirkung und vasodilatorische Wirkung zu verbessern, Aufmerksamkeit erregt. Es zeigte sich, daß solche Verbindungen zur Heilung verschiedener Erkrankungen, einschließlich der Winniwarter- Buerger-Krankheit, der Arteriosclerosis obliterans und wie der Arteriostenosis, des ischämischen Geschwüres und der diabetischen Gangrän klinisch nützlich sind. Unter diesen Erkrankungen wird von der diabetischen Gangrän, die eine der Komplikationen von Diabetis darstellt, angenommen, daß sie durch die Beteiligung von Faktoren induziert wird, die mit der peripheren Arteriosklerose, der diabetischen Mikroangiopathie, der diabetischen Neuropathie, opportunistischer Infektionen und ähnlichen verbunden sind. Es wurden Berichte über die Wirksamkeit von Prostaglandinen E&sub1; gegen die diabetische Gangrän erstellt (siehe Haruhiko Ninomiya et al., "Modern Medical Care," 15, 710-712, 1983; Ryuji Sano et al., "Modern Medical Care," 13, 142-148, 1981; Yasuhiro Oribe et al., "Diabetes," 24(8), 853- 860, 1981; Haruhiko Nishima et al., "Prostaglandins - Advances in Clinical Applications II," Gendai Iryosha, 228-231, 1985; Hiroyuki Hososhima et al., die gleiche Publikation, 232-235, 1985; Nobuyuki Asakawa et al., die gleiche Publikation, 236- 241, 1985; Haruhito Nomoto et al., die gleiche Publikation, 242-244, 1985; Hiroshi Hayashi et al., "Prostaglandins - Advances in Clinical Applications II," Gendai Iryosha, 165-173, 1983; und die in diesen Berichten zitierte Literatur). In jüngster Zeit wurden auch wirksame Fälle von Prostaglandinen E&sub1; bei der diabetischen Neuropathie berichtet (siehe Tsuguo Ebihara et al., "Prostaglandins - Advances in Clinical Applications II," Gendai Iryosha, 245-248, 1985; Kenshin Kishida et al., die gleiche Publikation, 249-256, 1985; Fumio Umeda et al., die gleiche Publikation, 257-262, 1985; Tsutomu Nakamura et al., die gleiche Publikation, 263-268, 1985; Atsuhiko Tada et al., die gleiche Publikation, 269-273, 1985; Yshuhiro Oribe et al., "Prostaglandins---Advances in Clinical Applications III," Gendai Iryosha, 145-148, 1985; Hisaji Kamoi et al., die gleiche Publikation, 149-154, 1985; Hiroyasu Dohgen et al., die gleiche Publikation, 155-160, 1985; Kaziaki Orita et al., die gleiche Publikation, 161-166, 1985; Kiyoshi Hashizume et al., die gleiche Publikation, 167-169, 1985; und in diesen Berichten zitierte Literatur).
In diesen Berichten werden die Prostaglandine E&sub1; als intravenöse Tropfinfusionen verwendet, und es wurde nichts über eine erfolgreiche Therapie mit der oralen Verabreichung berichtet. Es wurde auch nicht berichtet, daß Prostaglandin I&sub2; und ein Derivat davon wirksam in der Behandlung von Diabetes ist.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung richteten ihre Aufmerksamkeit auf die Tatsache, daß wenn der Mensch von Diabetes befallen ist, die Herstellbarkeit des Prostaglandins I&sub2; in den vaskulären endothelialen Zellen erniedrigt ist, und führten intensive Untersuchungen an Prostaglandin I&sub2;-Analogen durch, die gegen Diabetes, speziell die diabetische Neuropathie, oral wirksam sind. Folglich fanden wir, daß die durch die unten erwähnte Formel [I] dargestellten Isocarbacyclin-Derivate, d.h. die 9(0)-Methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;-Derivate, die gewünschte Wirksamkeit besitzen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft eine anti-diabetische, -neuropathische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil ein Isocarbacyclin-Derivat der Formel [I] umfaßt:
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder ein Äquivalent eines Kations darstellt; R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; R³ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenoxygruppe, die substituiert sein kann, oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe darstellt, die durch die oben erwähnte Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenoxygruppe, die substituiert sein kann, substituiert ist; n 0 oder 1 darstellt, mit der Maßgabe, daß wenn R³ n-Pentyl ist, R² Methyl ist oder n 1 ist.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

In der Formel [I] ist R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder ein Äquivalent eines Kations. Die Alkylgruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, bevorzugt mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl etc. Beispiele nützlicher Kationen (ein Äquivalent) sind Alkalimetallkationen wie Na&spplus; und K&spplus;, bivalente oder trivalente Metallkationen wie 1/2 Ca²&spplus;, 1/2 Mg²&spplus; und 1/3 Al³&spplus;, Ammoniumkationen wie das Ammoniumion und das Tetramethylammoniumion. Besonders bevorzugt als R¹ ist das Wasserstoffatom oder Methyl.
R², in der Formel [I], das ein Wasserstoffatom oder Methyl darstellt, ist bevorzugt Wasserstoff, wenn n 0 ist, oder Methyl wenn n 1 ist.
R³ in der Formel [I] ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, bevorzugt mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe, bevorzugt mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkynylgruppe, bevorzugt mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe, bevorzugt mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann; eine Phenoxygruppe, die substituiert sein kann; eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann; oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, bevorzugt mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch die oben erwähnte Phenyl-, Phenoxy- oder Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, substituiert ist.
Beispiele der geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen schließen ein: n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Decyl, 1-Methylpentyl, 1-Methylhexyl, 1,1- Dimethylpentyl, 2-Methylpentyl, 2-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 2,5-Dimethylhexyl, etc. bevorzugt n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, (R)-, (S) oder (RS)-1-Methylpentyl und (R)-, (S)- oder (RS)-2- Methylhexyl.
Beispiele der geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkenylgruppen schließen ein: 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 2- Hexenyl, 4-Hexenyl, 2-Methyl-4-hexenyl, 2,6-Dimethyl-5-heptenyl, etc.
Beispiele der geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkynylgruppen schließen ein: 2-Butynyl, 2-Pentynyl, 3-Pentynyl, 2-Hexynyl, 4-Hexynyl, 2-Octynyl, 5-Decynyl, 1-Methyl-3-pentynyl, 1-Methyl-3-hexynyl, 2-Methyl-4-hexynyl, etc.
Beispiele der Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, schließen ein: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, C1-5 Alkylcyclopentyl, C1-4 Alkylcyclohexyl, Dimethylcyclopentyl, Dimethylcyclohexyl, Chlorcyclopentyl, Bromcyclohexyl, Iodcyclopentyl, Fluorcyclohexyl, etc. Die Bevorzugte ist Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Beispiele der Substituenten der Phenyl- oder Phenoxygruppe, die substituiert sein kann, schließen ein: Ein Halogen, ein Hydroxy, ein C2-7 Acyloxy, ein C1-4 Alkyl wahlweise substituiert durch ein Halogen, ein C1-4 Alkoxy wahlweise substituiert durch ein Halogen; Cyano, Carboxy, ein C1-6 Alkoxycarbonyl, etc. Das Halogen kann Fluor, Chlor, Brom oder ähnliches sein, bevorzugt Fluor oder Chlor. Bevorzugt kann das C2-7 Acyloxy sein: Acetoxy, Propionyloxy, n-Butyryloxy, n-Valeryloxy, Iso- Valeryloxy, Caproyloxy, Enanthyloxy, Benzoyloxy oder ähnliche. Bevorzugt kann das C1-4 Alkyl, das wahlweise durch ein Halogen substituiert ist, sein: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl oder ähnliches. Bevorzugt kann das C1-4 Alkoxy, das wahlweise durch ein Halogen substituiert ist, sein: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, Chlormethoxy, Dichlormethoxy, Trifluormethoxy oder ähnliche. Das C1-6 Alkoxycarbonyl kann sein: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl oder ähnliche. Die Phenyl- oder Phenoxygruppe kann durch einen bis drei, bevorzugt einen der oben erwähnten Substituenten substituiert sein.
Die oben erwähnten Phenyl- oder Phenoxygruppen, die substituiert sein können, sind geeignet in derjenigen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe (bevorzugt mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) anwendbar, die durch Phenyl oder Phenoxy, das substituiert sein kann, oder Cycloalkyl (bevorzugt mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen), das substituiert sein kann, substituiert ist. Die oben erwähnten Cycloalkylgruppen, die substituiert sein können, sind auch in der geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe geeignet anwendbar. Beispiele von Substituenten an der Phenyl-, Phenoxy- oder Cycloalkylgruppe sind die gleichen wie diejenigen der oben erwähnten substituierten Phenyl-, Phenoxy- oder Cycloalkylgruppe. Beispiele der geradkettigen oder verzweigtkettigen C1-5 Alkylgruppen schließen ein: Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, etc., an die an einer frei zu wählenden Position Substituent(en) gebunden sein können.
R³ ist besonders bevorzugt n-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylhexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2,6-Dimethyl-5- heptenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-3-hexynyl oder ähnliche. Jedoch sollte, wenn R³ n-Pentyl ist, R² Methyl oder n 1 sein. Das ist dann der Fall, wenn R² Wasserstoff ist, R³ Pentyl ist und n 0 ist; der Seitenkettenanteil, der durch diesen Fall gebildet wird, ist genau der gleiche wie bei den natürlichen Prostaglandinen, die aus Arachidonsäure als Substrat im lebenden Körper biosynthetisiert werden. Die Verbindung mit einem solchen Seitenkettenanteil wird daher in ähnlicher Weise wie für die natürlichen Prostaglandine im lebenden Körper rasch metabolisiert, und folglich ist es schwierig eine dauerhafte Wirkung auszuüben, wenn die Verbindung oral verabreicht wird.
In der Formel [I] ist n 0 oder 1. In dem Fall, in dem n 0 ist, enthalten die Verbindung der Formel [I] ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, an das die Substituenten R² und R³ und eine Hydroxygruppe gebunden sind. Diese Erfindung schließt folglich die Verbindungen der Formel [I-1] mit der natürlichen Konfiguration an der 15-Position
worin R¹, R² und R³ die gleichen wie oben definiert sind, und die Verbindung der Formel [I-2], die die nichtnatürliche Konfiguration an der 15-Position aufweisen:
worin R¹, R² und R³ die gleichen wie oben definiert sind, und Mischungen davon in einem frei wählbaren Verhältnis ein.
Besonders, wenn R² Wasserstoff ist, ist es bevorzugt, daß die Verbindungen der obigen Formel [I-1] die natürliche 15- Konfiguration besitzen.
Wenn n 1 ist, schließt die Erfindung die Verbindungen der 16(R)-Konfiguration, der 16-(S)-Konfiguration und Mischungen davon in einem wählbaren Verhältnis ein.
Ferner existieren andere Stereoisomere in den Isocarbacyclin-Derivaten der Formel [I], da sie vier Arten asymmetrischer Kohlenstoffatome am Bicyclo[3.3.0]octen-Ring als Kern besitzen (entsprechend den Kohlenstoffatomen an der 8-, 9-, 11- und 12- Position gemäß der Prostaglandin-Nomenklatur).
Isocarbacyclin-Derivate, dargestellt durch die allgemeine Formel [1-3]
worin die Definitionen von R¹, R², R³ und n die gleichen wie oben definierten sind, sind besonders nützliche Stereoisomere, da ihre Konfiguration die gleiche wie in den natürlichen Prostaglandinen ist. Natürlich schließt diese Erfindung andere Stereoisomere, als die der obigen Formel [I-3] und Mischungen davon in einem wählbaren Verhältnis ein.
Bevorzugte Beispiele der für die diabetische therapeutische Zusammensetzung zu verwendenden Isocarbacyclin-[9(0)-methano- 6(9α)-prostaglandin I&sub1;]-Derivate sind die folgenden:
(1) 20-Methyl-9(0)-methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;
(2) 16-Methyl-9(0)-methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;
(3) 16,16-Dimethyl-9(0)-methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;
(4) 17-Methyl-9(0)-methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;
(5) 17,20-Dimethyl-9(0)-methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;
(6) (17R)-Isomer von (5)
(7) (17S)-lsomer von (5)
(8) 15-Methyl-9(0)-methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;
(9) 17,18-Dehydro-9(0)-methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;
(10) 20-Isopropyliden-17-methyl-9(0)-methano-Δ6(9α)- prostaglandin I&sub1;
(11) 18,18,19,19-Tetradehydro-16-methyl-9(0)-methano-Δ6(9α)- prostaglandin I&sub1;
(12) 18,18,19,19-Tetradehydro-16-20-dimethyl-9(0)-methano- Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;
(13) (16S)-Isomere von (2), (11) und (12)
(14) (16R)-Isomere von (2), (11) und (12)
(15) 16,17,18,19,20-Pentanor-15-cyclopentyl-9(0)-methano- Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;
(16) 16,17,18,19,20-Pentanor-15-cyclohexyl-9(0)-methano- Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;
(17) 17,18,19,20-Tetranor-16-(p-fluorphenoxy)-9(0)-methano- Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;
(18) 17,18,19,20-Tetranor-16-cyclohexyl-9(0)-methano- Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;
(19) 15-Deoxy-16-hydroxy-9(0)-methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;
(20) 15-Deoxy-16-hydroxy-16-methyl-9(0)-methano-Δ6(9α)- prostaglandin I&sub1;
(21) (16S)-Isomere von (19) und (20)
(22) (16R)-Isomere von (19) und (20)
(23) Methylester von (1)-(22)
(24) Ethylester von (1)-(22)
(25) Butylester von (1)-(22)
(26) Natriumsalze von (1)-(22)
(27) Kaliumsalze von (1)-(22)
(28) Ammoniumsalze von (1)-(22)
(29) Enantiomere von (1)-(28)
(30) Stereoisomere an der 8-, 9-, 11-, 12- oder 15-Position von (1)-(28)
Die obigen Verbindung sind nichtbeschränkende Beispiele.
Die Isocarbacyclin-Derivate der Formel [I] können leicht durch die im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. diejenigen, die in den japanischen ungeprüften Patentveröffentlichungen Nrn. 59(1984)-210044 und 61(1986)- 197 518 offenbart sind. Sie können auch durch unser eigenes Verfahren, das in den japanischen ungeprüften Patentpublikationen Nrn 62(1987)-87539 und 62(1987)-87540, d.h. das Verfahren, das in Schema I gezeigt ist, hergestellt werden: Schema I Schritt 1 Schritt 2 Schritt 3 Schritt 4 Schritt 5
Im obigen Schema sind die Definitionen für R², R³ und n in den Verbindung [II]-[V], [I-3] und [I-4] die gleichen wie oben definiert, R¹¹ ist eine Alkylgruppe, bevorzugt mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder ein Äquivalent eines Kations und Z ist die t- Butyldimethylsilylgruppe.
Der Schritt 1 in Schema I betrifft eine Alkylierung, die gemäß dem Verfahren von Murahashi et al. durchgeführt werden kann [J. Am. Chem. Soc., 99, S. 2361 (1977)]. Ein Allylalkohol [II] wird mit n-Butyllithium und dann mit Kupfer(I)-iodid umgesetzt und weiter mit 1-[3-Lithiopropyl]-4-methyl-2,6,7- trioxabicyclo[2.2.2]octan der Formel [VI]
in Gegenwart von N,N-Methylphenylaminotriphenylphosphonium- Jodid umgesetzt.
Außerdem kann 1-[3-Lithiopropyl]-4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octan der Formel [VI] durch die Reaktion von 1-[3- Brompropyl]-4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octan mit t-Butyllithium hergestellt werden [E. J. Corey et al.: Tetrahedron Letters 24, S. 5571 (1983)].
Der Schritt 2 stellt eine Hydrolyse des Orthoesters dar und verläuft unter den Bedingungen einer konventionellen Hydrolyse an Orthoestern unter Verwendung eines Säurekatalysators. Die Diolesterverbindung [IV] kann zum Beispiel aus der Orthoesterverbindung [III] durch Lösen dieser Verbindung in einer Mischung von Methanol und Wasser und Zugabe einer kleinen Menge eines Pyridiniumsalzes der p-Toluolsulfonsäure erhalten werden.
Schritt 3 stellt eine Hydrolyse des Esters dar, die durch das konventionelle alkalische Hydrolyseverfahren erreicht werden kann. Zum Beispiel wird eine Lösung der Diolesterverbindung [IV] in Tetrahydrofuran mit einer wäßrigen Lösung von Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid umgesetzt, um die Carbonsäureverbindung [V] zu ergeben.
Schritt 4 stellt eine Desilylierung dar, die durch konventionelle Verfahren unter Verwendung einer Fluorverbindung wie Tetrabutylammoniumfluorid oder Fluorwasserstoff oder einer Säure wie Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure erreicht werden kann. Zum Beispiel wird die Disilylverbindung [V] mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran umgesetzt, um sie in das Isocarbacyclin [I-3] zu überführen.
Schritt 5 stellt eine Veresterung oder eine Salzbildungsreaktion dar, die nach konventionellen Verfahren dafür erreicht werden kann. Zum Beispiel wird das Isocarbacyclin [I-3] mit Diazomethan behandelt, um den entsprechenden Methylester zu ergeben, oder mit Alkyljodid/Diisopropylethylamin, um den Alkylester zu ergeben. Ein Salz des Isocarbacyclins [I-3] kann auch durch die konventionelle Salzbildungsreaktion mit zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid erhalten werden.
Die Enolverbindungen [II] als Ausgangsmaterialien des Verfahrens, das in Schema I gezeigt ist, kann leicht durch publizierte Verfahren synthetisiert werden, siehe z. B. T. Mase et al.: Tetrahedron Letters, 25, S. 5087 (1984).
Die Isocarbacyclin-Derivate [I] selbst sind folglich bekannte Verbindungen und man weiß, daß sie die Thrombose, Angina Pectoris, Herzinfarkt, Arteriosklerose, Metastasierung von Karzinomen, Hypertension, Hyperlipidämie, Organopathie und ähnliches infolge ihrer Thrombozytenaggregationshemmungswirkung, ihrer hypotonen Wirkung, ihrer vasodilatatorischen Wirkung, ihrer lipidverringernden Wirkung und ihrer zellschützenden Wirkung verhindert oder mildert. Nichtsdestotrotz hat die vorliegende Erfindung zum ersten Mal ergeben, daß diese Derivate, die zu den Prostaglandin I&sub2;-Analogen gehören, eine die Diabetes heilende Wirkung zeigen.
Zu diesem Zweck können die Isocarbacyclin-Derivate [I] oral; parenteral, z. B. intrarektal, subkutan, intramuskulär, intravenös oder kutan verabreicht werden. Bevorzugt werden diese Verbindungen oral oder intravenös verabreicht.
Zur oralen Verabreichung kann der aktive Bestandteil in feste oder flüssige Präparate überführt werden. Beispiele nützlicher fester Präparate sind Tabletten, Pellets, Pulver und Granulat. In der Formulierung solcher fester Präparate wird der aktive Bestandteil mit einem pharmakologisch verträglichen Träger gemischt, wie Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, Tomatenstärke, Sucrose, Manitol, Carboxymethylcellulose oder ähnlichen. Während das Präparat durch ein konventionelles Verfahren erhalten werden kann, sind gemeinsam mit solchen Trägern pharmazeutische Additive wie Gleitmittel einschließlich zum Beispiel Calciumstearat und Magnesiumstearat verwendbar. Zum Beispiel kann ein organisches Lösungsmittel oder eine wäßrige Lösung einer enteralen Substanz, wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylalkoholphthalat, Styrol-Maleinanhydrid-Copolymer oder Methacrylsäure-Methylacrylmethacrylat-Copolymer auf das feste Präparat gesprüht werden, um eine enterale Beschichtung darauf zu bilden und ein enterales Präparat zu erhalten. Pulver, Granulat oder ähnliche feste Präparate können mit enteralen Kapseln eingeschlossen werden.
Die flüssigen Präparate zur oralen Verabreichung schließen zum Beispiel ein: Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere. Solche Präparate enthalten einen pharmazeutisch verträglichen Träger, der allgemein verwendet wird, zum Beispiel Wasser oder flüssiges Paraffin. Auch verwendbar als Träger sind ölige Grundlagen wie Kokosöl, fraktioniertes Kokosöl, Sojaöl und Maiskeimöl.
Falls erforderlich können die oben erwähnten Präparate Hilfsstoffe, Parfüm oder Geschmacksstoffe; Stabilisatoren oder ein Antiseptikum, das gewöhnlich verwendet wird, enthalten. Das flüssige Präparat kann auch eingeschlossen mit einer aufnahmefähigen Substanz wie Gelatine vorliegen.
Das feste Präparat zur intrarektalen Verabreichung schließt Zäpfchen ein, die den aktiven Bestandteil enthalten, und die durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden.
Das parenterale Präparat wird in der Form einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösung, Suspension oder Emulsion sterilisiert verabreicht. Die nichtwäßrige Lösung oder Suspension wird unter Verwendung eines pharmakologisch verträglichen Trägers hergestellt, wie Propylglykol, Polyethylenglykol, Olivenöl oder ähnliche pflanzliche Öle, oder Ethyloleat oder ähnliche injizierbare organische Ester. Hilfssubstanzen wie ein Antiseptikum, ein Benetzungsmittel, ein Emulgiermittel, Dispergiermittel und ein Stabilisator können in solche Präparate eingeschlossen sein. Eine solche Lösung, Suspension und Emulsion kann durch eine geeignete Behandlung sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration mit einem Bakterien-zurückhaltenden Filter, Zugabe eines Antiseptikums oder Bestrahlung mit ultravioletten Strahlen. Es ist auch möglich, ein sterilisiertes festes Präparat herzustellen und das Präparat in sterilisiertem Wasser oder einem sterilisierten injizierbaren Lösungsmittel unmittelbar vor der Verwendung zu lösen.
Zur kutanen Verabreichung sind zum Beispiel Salben nützlich, die durch ein übliches Verfahren hergestellt werden.
Die Isocarbacyclin-Derivate [I] der vorliegenden Erfindung sind auch in Form ihrer Einschlußverbindung mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin, methyliertem Cyclodextrin oder ähnlichem verwendbar.
Die Isocarbacyclin-Derivate können, wenn sie zur Heilung der diabetischen Neuropathie verwendet werden, im allgemeinen in einer täglichen Dosis von ungefähr 1 ug bis ungefähr 1 mg für Erwachsene verabreicht werden, obwohl die Dosierung mit den Symptomen, Alter, Geschlecht und Körpergewicht des Patienten, der Verabreichungsroute etc. variieren kann. Die Verbindung kann in einer Einzeldosis verabreicht werden oder in verschiedenen Teildosierungen zum Beispiel zwei bis sechs Teildosierungen pro Tag.
Die vorliegende Erfindung wird im Hinblick auf die folgenden Testbeispiele und Beispiele beschrieben.

Testbeispiel 1

Messung der Nervenleitungsgeschwindigkeit in GK-Ratten mit Spontandiabetes

Die Testsubstanz (17S)-17,20-Dimethylisocarbacyclin [= (17S)-17-20-Dimethyl-9(0)-methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;] wurde verwendet, um jegliche Verbesserungswirkung auf die Nervenstörung von GK-Ratten mit Spontandiabetes zu beobachten.
Bei dem Testverfahren waren vier Gruppen zu verwenden, d.h. eine Gruppe von Wistar-Ratten als Kontrolle, zwei Gruppen von GK-Ratten mit Spontandiabetes, denen die Testsubstanz verabreicht worden war, und eine Gruppe von GK-Ratten, denen die Testsubstanz nicht verabreicht worden war. Vor der Untersuchung wurden die Glucose-Toleranz und die Nervenleitungsgeschwindigkeit gemessen. Dann wurde die Testsubstanz oral für vier Wochen gegeben (eine Gruppe bei einer Dosis von 30 ug/kg/Tag und eine andere Gruppe bei einer Dosis von 300 ug/kg/Tag) und die Tiere wurden dann auf Glucosetoleranz und Nervenleitungsgeschwindigkeit untersucht. Die Resultate sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Änderungen der Nervenleitungsgeschwindigkeit vor Verabreichung der Testsubstanz und 4 Wochen später Nervenleitungsgeschwindigkeit (m/sec) Tiere Anzahl vor Verabreichung 4 Wochen später Kontrolle (Wistar Ratten) Kontrolle GK-Ratten GK-Ratten 30 ug/kg/Tag GK-Ratten 300 ug/kg/Tag

Testbeispiel 2

Messung der Nervenleitungsgeschwindigkeit in GK-Ratten mit Spontandiabetes

In ähnlicher Weise wie bei Testbeispiel 1 wurden die Änderungen der Nervenleitungsgeschwindigkeit für (17S)-17,20- Dimethylisocarbacyclin-Methylester [= (17S)-17,20-Dimethyl- 9(0)-methano-Δ 6(9a )-prostaglandin I&sub1;-Methylester] als Testsubstanz gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Verbesserungen der Nervenleitungsgeschwindigkeit wurden in beiden Gruppen nach 4 Wochen beobachtet, in denen 30 ug/kg/Tag und 300 ug/kg/Tag der Testsubstanz verabreicht worden waren, im Vergleich mit der Kontrollgruppe der GK-Ratten. Tabelle 2 Änderungen der Nervenleitungsgeschwindigkeit vor Verabreichung der Testsubstanz und 4 Wochen später Nervenleitungsgeschwindigkeit (m/sec) Tiere Anzahl vor Verabreichung 4 Wochen später Kontrolle (Wistar Ratten) Kontrolle GK-Ratten GK-Ratten 30 ug/kg/Tag GK-Ratten 300 ug/kg/Tag

Beispiel 1

Tabletten der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:
Aktiver Bestandteil 100 ug
Lactose 280 mg
Tomatenstärke 80 mg
Polyvinylpyrrolidon 11 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Der aktive Bestandteil, Lactose und Tomatenstärke wurden zusammengemischt und gleichmäßig mit einer 20-%igen Ethanollösung von Polyvinylpyrrolidon benetzt. Die Mischung wurde durch ein 20-Filtersieb (20 mesh screen) gegeben, bei 45ºC getrocknet und über ein 15-Filtersieb (15 mesh screen) gegeben, um Granulat zu ergeben, das dann mit Magnesiumstearat verknetet wurde und in Tabletten gepreßt wurde.
Der verwendete aktive Bestandteil war (17S)-17,20-Dimethylisocarbacyclin als typisches Beispiel.

Beispiel 2

Es wurden Tabletten hergestellt, jede mit der folgenden Zusammensetzung:
Aktiver Bestandteil 500 ug
Lactose 280 mg
Tomatenstärke 80 mg
Polyvinylpyrrolidon 11 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Der aktive Bestandteil, Lactose und Tomatenstärke wurden zusammengemischt und gleichmäßig mit einer 20 %igen Ethanollösung von Polyvinylpyrrolidon benetzt. Die Mischung wurde durch ein 20-Filtersieb (20 mesh screen) gegeben, bei 45ºC getrocknet und über ein 15-Filtersieb (15 mesh screen) gegeben, um Granulat zu ergeben, das dann mit Magnesiumstearat verknetet und in Tabletten gepreßt wurde.
Der verwendete aktive Bestandteil war (17S)-17,20-Dimethylisocarbacyclin als typisches Beispiel.

Beispiel 3

Hartgelatine-Kapseln wurden hergestellt, jede mit den folgenden Komponenten:
Aktiver Bestandteil 100 ug
Mikrokristalline Cellulose 195 mg
Amorphe Kieselsäure 5 mg
Der aktive Bestandteil in Form feiner Partikel, die mikrokristalline Cellulose und die amorphe Kieselsäure wurden sorgfältig miteinander gemischt und in Hartgelatine-Kapseln gepackt.
Der verwendete aktive Bestandteil war die gleiche Verbindung, wie sie in Beispiel 1 als typisches Beispiel verwendet wurde.

Beispiel 4

Der gleiche wie in Beispiel 1 verwendete aktive Bestandteil wurde in fraktioniertem Kokosöl gelöst, um eine ölige Lösung mit einer Konzentration von 2 mg/g zu erhalten.
Unter Verwendung einer richtigen automatischen Softkapsel- Maschine wurde die ölige Lösung dann mit einem Beschichtungsmittel (100 (Gewichts-)Teile Gelatine, 20 Teile Glycerin, 0,2 Teile p-Oxybenzoesäureethylester, 0,2 Teile p-Oxybenzoesäurepropylester und 80 Teile gereinigtes Wasser) verarbeitet, um Softkapseln zu bilden und zu trocknen, die jeweils 200 ug des aktiven Bestandteils enthielten.

Beispiel 5

Tabletten wurden hergestellt, jede mit der folgenden Zusammensetzung:
Aktiver Bestandteil 100 ug
Lactose 280 mg
Tomatenstärke 80 mg
Polyvinylpyrrolidon 11 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Der aktive Bestandteil, Lactose und Tomatenstärke wurden miteinander vermischt und mit einer 20 %igen Ethanollösung von Polyvinylpyrrolidon gleichmäßig benetzt. Die Mischung wurde durch ein 20-Filtersieb (20 mesh screen) gegeben, bei 45ºC getrocknet und über ein 15-Filtersieb (15 mesh screen) gegeben, um ein Granulat zu ergeben, das dann mit Magnesiumstearat verknetet wurde und in Tabletten gepreßt wurde.
Der verwendete aktive Bestandteil war (17S)-17,20- Dimethylisocarbacyclin-Methylester als typisches Beispiel.

Beispiel 6

Tabletten wurden hergestellt, jede mit der folgenden Zusammensetzung:
Aktiver Bestandteil 500 ug
Lactose 280 mg
Tomatenstärke 80 mg
Polyvinylpyrrolidon 11 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Der aktive Bestandteil, Lactose und Tomatenstärke wurden miteinander vermischt und mit einer 20 %igen Ethanollösung von Polyvinylpyrrolidon gleichmäßig benetzt. Die Mischung wurde durch ein 20-Filtersieb (20 mesh screen) gegeben, bei 45ºC getrocknet und über ein 15-Filtersieb (15 mesh screen) gegeben, um ein Granulat zu ergeben, das dann mit Magnesiumstearat verknetet wurde und in Tabletten gepreßt wurde.
Der verwendete aktive Bestandteil war (17S)-17,20- Dimethylisocarbacyclin-Methylester als typisches Beispiel.

Beispiel 7

Hartgelatine-Kapseln wurden hergestellt, jede mit den folgenden Komponenten:
Aktiver Bestandteil 100 ug
Mikrokristalline Cellulose 195 mg
Amorphe Kieselsäure 5 mg
Der aktive Bestandteil in Form feiner Partikel, die mikrokristalline Cellulose und die amorphe Kieselsäure wurden sorgfältig miteinander gemischt und in Hartgelatine-Kapseln gepackt.
Der aktive Bestandteil war die gleiche Verbindung, wie sie in Beispiel 5 als typisches Beispiel verwendet wurde.

Beispiel 8

Der gleiche aktive Bestandteil, der in Beispiel 5 verwendet wurde, wurde in fraktioniertem Kokosöl gelöst, um eine ölige Lösung mit einer Konzentration von 2 mg/g zu ergeben.
Unter Verwendung einer richtigen automatischen Weichkapsel-Maschine wurde die ölige Lösung mit einem Beschichtungsmittel (100 (Gewichts-)Teile Gelatine, 20 Teile Glycerin, 0,2 Teile p-Oxybenzoesäureethylester, 0,2 Teile p-Oxybenzoesäurepropylester und 80 Teile gereinigtes Wasser) verarbeitet, um Weichkapseln zu bilden und zu trocknen, die jede 200 ug des aktiven Bestandteile enthielt.

Claims

1. Verwendung eines Isocarbacyclin-Derivates der Formel (I):

worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder ein Äquivalent eines Kations darstellt; R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; R³ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenoxygruppe, die substituiert sein kann, oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe darstellt, die durch die oben erwähnte Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenoxygruppe, die substituiert sein kann, substituiert ist; n 0 oder 1 darstellt, mit der Maßgabe, daß wenn R³ n-Pentyl ist, R² Methyl ist oder n 1 ist, zur Herstellung eines Medikamentes zur therapeutischen Behandlung der diabetischen Neuropathie.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin R² ein Wasserstoffatom darstellt.

4. Verwendung nach Anspruch 1, worin R³ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt.

5. Verwendung nach Anspruch 1, worin R³ eine 2-Methylhexyl-Gruppe darstellt.

6. Verwendung nach Anspruch 1, worin n 0 darstellt.

7. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Isocarbacyclin- Derivat (17S)-17,20-Dimethyl-9(0)-methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1; ist.

8. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Isocarbacyclin- Derivat (17S)-17,20-Dimethyl-9(0)-methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;-Methylester ist.