JPH02167227A - イソカルバサイクリン誘導体を活性成分として含有する糖尿病性神経症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、イソカルバサイクリン誘導体を活性成分とし
て含有する糖尿病治療剤に関する。

〈従来の技術〉 プロスタグランジン類は強い血小板凝集抑ｆｌ、１１作
用、血管拡張作用、血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、
平滑筋収縮作用、利尿作用などの多彩な生理作用を有し
ており、末梢循環障害、心筋梗塞。

狭心症、動脈硬化、ａ血圧症、ｖＲ潰瘍、十二指腸潰瘍
などの治療または予防に有用な物質である。

これらのプロスタグランジン類のうち、プロスタグラン
ジンＥ１については、その血小板凝集抑制作用、血管拡
張作用を介する末梢循環改善効果が最近注目されている
。そして臨床的にはバーシャー病やｒｌｌｌｌ動性動脈
効果症の慢性動脈ｆｆ塞症や乏血性潰瘍、粘床病性壊槍
などの諸疾患の治療的有用性が確認されている。なかで
も糖尿病治療剤は糖尿病の合併症の一つであり、末梢動
脈硬化症、糖尿病性細小血管症、粘尿病性神経症、易感
染性などの諸因子が関与して惹起されると考えられてい
る。プロスタグランジンＥ１については、粘尿病壊痘に
対する有効性の報告（二宮冶彦はか。

「現代医療Ｊ　、　１５：　　７１０〜７１２．１９８
３．佐野陸用ほか、「現代医療Ｊ　、　１３：　　１４
２〜１４８．１９８１．織部安裕ほか、　　ｒ！Ｉ！ｌ
尿病Ｊ　、　２４（８）　：　　８５３〜８６０゜１９
８１、二島冶彦はか、「プロスタグランジン−臨床応用
の進歩■」、現代医療社、２２８〜２３１゜１９８５、
細島弘行はか、同上誌、２３２〜２３５．１９８５゜朝
用信之はか、向上誌、２３６〜２４１．１９８５．野本
晴仁はか、同上誌、２４２〜２４４．１９８５．林弘ほ
か。

「プロスタグランジン−臨床応用の進歩」、現代医療社
、１６５〜１７３．１９８３およびそれらの引用文献参
照）にひきつづき、最近では糖尿病性神経症に対する有
効例が報告されている（海老原次男はか、「プロスタグ
ランジン−臨床応用の進歩１［Ｊ。

現代医療社、２４５〜２４ｇ、　１９８５．　Ｊ４！田
健伸ほか。

同上誌、２４９〜２５６．１９８！＋、梅田文夫ほか、
同上誌、２５７〜２６２．１９８５．中村勤ほか、同上
誌。

２６３〜２６８．１９８５．多田敦彦はか、同上誌、２
６９〜２７３．１９８５．　Ｉ１１部安裕はか、「プロ
スタグランジン−臨床応用の進歩Ｉ［ＩＪ、現代医療社
、１４５〜１４８、１９８５．　＠井久司ほか、同上誌
、１４９〜１５４゜１９８５、道源博保はか、同上誌、
１５５〜１６０．１６８５゜１ｒｎ−昭ほか、同上誌、
１６１〜１Ｂ６．１９８５．橋爪潔志ほか、同上誌、１
６７〜１６９．１９８５およびそれらの引用文ＷＡ参照
）。

〈発明が解決しようとする問題点〉 これらの報告においてプロスタグランジンＥ１はすべて
点滴静注として用いられ、経口投与療法において成功し
た例はいまだ報告されていない。

また、プロスタグランジンＩ２およびその誘導体が糖尿
病治療に有効であったという例もいまだ報告されていな
い。

〈発明の目的〉 本発明壱らは糖尿病の発症にともなって血管内皮細胞の
プロスタグランジンＩ２の産生能が低下するという事実
に注目し、経口投与で糖尿病治療剤、特に糖尿病性神経
症に対する有効性を発揮するブ０スタグランジン■２類
縁体を鋭意研究した結果、特に下記式［ＩＪで表わされ
るイソカルバサイクリンＸＳ体、すなわち、９（０）−
メタノへ６１９ａ＋−プロスタグランジン１１誘導体に
その活性を見出し、本発明に到達したものである。

〈発明の構成及び作用効果〉 寸なわら本発明は、下記式［Ｉ］ で表わされるイソカルバサイクリン誘導体を活性成分と
して含有する粘尿病治療剤である。

上記式［工１において、Ｒ１は水素原子、アルキル基ま
たは１当量のカチオンを表わす。アルキル基としては好
ましくはＣ＋〜Ｃ１ｏのアルキル基であり、例えば、メ
チル、エヂル２ｎ−プロピル２ＳＯ−プロピル、ｎ−ブ
チル、　５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンデル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、
ｎ−ノニル、ｎ−デシル基等の直鎖状または分岐鎖状の
らのを挙げることができる。１当量のカチオンとしては
例えば、Ｎａ　”　ｒ　Ｋ＋’ａどのアルカリ金属カヂ
オン：１／２Ｃａ２″’　、　　１／２　Ｍｇ２”　、
　　１／３Δ旦１＋などの２１１１ｉらしくは３価の金
属カヂオン：アンモニウムイオン、テトラメチルアンモ
ニウムイオンなどのアンモニウムカチオンなどが挙げら
れる。Ｒ１としては特に水素原子およびメチル基が好ま
しい。

上記式［Ｉ］においてＲ２は水素原子またはメチル基を
表わし、特にｎがＯの場合は水素原子が、０が１の場合
はメチル基が好ましい。

上記式［１１においてＲ３は直鎖もしくは分岐鎖の、好
ましくは０３〜Ｇ　１０の、アルキル皇：直鎖もしくは
分岐鎖の、好ましくはＣ３〜Ｃｒ　ｔｏの、アルケニル
基；直鎖もしくは分岐鎖の、好ましくは０３〜ＣＩ・の
、アルキニル基：置換されていてもよい、好ましくは０
３〜Ｃ１・の、シクロアルキル基：＠換ざ゛れていても
よいフェニル基；置換されていてもよいフェノキシ基二
または置換されていてもよいフェニル基もしくは置換さ
れていてもよいフェノキシ基もしくは置換されていても
よい、好ましくは０３〜Ｃ１Ｇの、シクロアルキル基で
置換されている直鎖もしくは分岐鎖の、好ましくは０１
〜Ｃ５の、アルキル基を表わす。

直鎖もしくは分岐鎖アルキル基としてはｎ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル６ｎ−ヘキシル、０−へブチ
ル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル。

１−メチルペンチル、　１−メチルヘキシル、１．１−
シメチルペンヂル、　２−メチルペンチル、２−メチル
ヘキシル、５−メチルヘキシル、２，５−ジメチルへキ
シル基等が挙げられ、好ましくはｎ−ブヂル、ｎ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、（Ｒ〉もしくは（Ｓ）−もしくは
（Ｒ３）−１−メチルベンプル、（Ｒ）−１Ｌ＜は（Ｓ
）−もしくは（Ｒ３）−２−メチルヘキシル基が挙げら
れる。

アルケニル基としては２−ブテニル、２−ペンテニル、
３−ペンテニル、２−へキセニル、４ヘキセニル、２−
メチル−４−へキセニル、２，６ジメチルー５−ヘプテ
ニル等が挙げられる。

アルキニル基としては２−ブチニル、２−ペンチニル、
３−ペンチニル、２−へキシニル、４ヘキシニル、２−
、ｎクチニル、５−デシニル、　１−メチル−３−ペン
チニル、　１−メチル−３−へキシニル、２−メチル−
４−ヘキシニル基等が挙げられる。

置換されていてもよいシクロアルキル基としては、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シフ【］
ヘキシル、シフ［１ヘプチル、シクロオクチル、（Ｃ＋
　−Ｃｓ　）アルキルシクロペンチル、（Ｃ＋　＝Ｃ４
）アルキルシクロヘキシル、ジメチルシクロペンチル、
ジメチルシクロヘキシル。

りＯロシクロベンチル、ブロモシクロヘキシル。

ヨードシクロペンチル、フルオロシクロヘキシル等が挙
げられるが、好ましくはシクロペンデル。

シクロヘキシルである。

Ｍ換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよ
いフェノキシ基の置換基としては例えばハロゲン原子、
ヒドロキシＭ、Ｃ２〜Ｃ７アシロキシ基、ハロゲン原子
で置換されていてもよいＣ＋＝Ｃ＋アルキル基、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよい０１〜Ｃ４アルコキシ基
、ニトリル基、カルボキシル基、（Ｃ＋〜Ｃｅ　）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子として
は、弗素、塩素又は臭素等、特に弗素または塩素がりＩ
ましい。Ｃ２〜Ｃ７アシロキシ基としては、例えばアセ
トキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、ｎ
−バレリルオキシ、；ＳＯ−バレリルオキシ、カプロイ
ルオキシ、エナンチルオキシまたはベンゾイルオキシ基
等を挙げることができる。ハロゲン原子で置換されてい
てもよい０１〜Ｃ４アルキル基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、　１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、
クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル基
等を好ましいものとして挙げることができる。

ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ＋＝Ｃｓアルコ
キシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−ブＯ
ボキシ、　１ｓｏ−ブＯボキシ、ｎ−ブトキシ、クロロ
メ］・キシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ
基等を好ましいものとして挙げることができる。（Ｃ＋
〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基としては、例えばメト
キシカルボニル。

エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキシルカ
ルボニル基等を挙げることができる。

置換フェニル基または置換フェノキシ基は、上記の如き
置換基を１〜３個、好ましくは１個持つことができる。

置換されていてもよいフェニル３３．置換されていでも
よいフェノキシ基１Ｍ換されていてもよい、好ましくは
０３〜０１Ｇの、シクロアルキルＬ１で置換されている
直鎮もしくは分岐鎖の、好ましく（よＣ１−０５の、ア
ルキル基のうらで置換されていてもよいフェニル基１Ｍ
換されていてもよいフェノキシ基としては前記のものを
そのまま好適に挙げることができる。０３〜Ｃ１＠シク
Ｏアルキル基としても前記のものをそのまま好適に挙げ
ることができ、また置換基も上記した置換フェニル基。

置換フェノキシ基の置換基と同様のものが挙げられる。

直鎖もしくは分岐ｔＡ　Ｃ＋〜Ｃ５アルキル基としでは
メチル、エチル、プロピル、ｌ５Ｏ−プロピル、ブチル
、１ｓｏ−ブチル、　５ｅＣ−メチル、を一ブチル、ペ
ンチル基などを挙げることができ、置換基はその任意の
位置に結合していてもよい。

Ｒ］は、これらのなかでも、特にｎ−ブチル。

ｎ−ペンデル、　１−メチルペンチル、２−メチルヘキ
シル、シクロペンチル、シクロヘキシル。

２．６−シメチルー　５−へブテニル、１−メチル−３
−ペンテニル、　１−メチル−３−へキシニル基等が好
ましい。但し、Ｒ３が０−ペンチル基のどき、Ｒ２はメ
チル基であるか、又はｎが１である。

すなわら、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３がｎ−ペンチル基で
、かつ、ｎがＯの場合、それらが構成する側鎖部分が生
体内にＪ３いてアラキドン酸をＭ質として生合成される
天然のプロスタグランジン類の側鎖部分と全く同一であ
るために、天然のプロスタグランジン類が生体内で受け
る代謝を受けて、すみ−ウかに代謝されてしまうので、
該イソカルバサイクリン誘導体を経口段与することによ
り持続的な活性発現が困難である。

上記式［Ｉ］において、ｎはＯまたは１である。

ｎ＝ｏの場合、置換１！Ｒ２，Ｒ３および水Ａｌｌ基が
結合している炭素が不斉炭素であるために、下記式［Ｉ
−１］ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｌ（３の定義は、前記定義に同じ
。］ で表わされる１５位の天然型立体配置と、下記式［２１ ［式中、Ｒ１ 同じ。コ Ｒ３の定義は、前記定義に で表わされる１５位の非天然型立体配置のどちらか方ま
たはそれらの任意の割合の混合物を表わし、特にＲ２が
水素原子のときは、上記式［Ｉ−１］で表わされる１５
位の天然型立体配置が好ましい。

ｊｌが１の場合も、１６位の（Ｒ）−配置、〈Ｓ）配置
およびそれらの任意の割合の混合物を含む。

また、上記式［Ｉ］で表わされるイソカルバサイクリン
誘導体は、その母核であるビシクロ［３，３，０］オク
テン環上に４種類の不斉炭素（ブ１」スタブランジン命
名法で８位、９位、１１位、１２泣の炭素に相当する）
を有しているために複数の立体異性体が存在する。なか
でも、下記式［Ｉ−［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎ
の定義は前記定義に同じである。］ で表わされる立体配置を右するインカルバサイクリン誘
導体はその立体配置が天然のプロスタグランジン類と同
じであるために特に有用な立体ｊｔＩｌ性体であるが木
光明ではそれぞれの位置の立体配（４が異なることによ
る立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物を
も含むものである。

本発明の糖尿病治療剤に含有されるイソ力ルバリイクリ
ン［９（０）−メタノ−△６間−プロスタグランジンＩ
＋］Ｌ！導体の好ましい具体例を挙げれば、例えば次の
とＪ３りである。

（１）２０−メチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６１ブロス
タグランジンエ１ （２）　　１Ｇ−メチル−９（Ｏ〉−メタノ−△６■プ
ロスタグランジン１１ （３）　　　１６．１６−シメチルー９（Ｏ〉−メタノ
−Δ６１知−プロスタグランジン１１ （４）　　１７−メチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６°″
プロスタグランジン■１ （５）　　　１７．２０−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ
−Δ６（知−プロスタグランジン■１ （６）　　（５）の（１７Ｒ）一体 （７）　　（５）の（１７３）一体 （８）　　１５−メチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６（知
プロスタグランジン■１ （９）　　　１７．１８−デヒドロ−９（０）−メタノ
−△５１ＫＸ″−プロスタグランジン■１（１０＞　　
２０−イソプロごリチン−１フーメチル−９（０）−メ
タノ−△６□−プロスタグランジン■１ ＜１１）　　　１８．１８，１９．１９−テトラデヒド
ロ−１６−メチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６ω−プロス
タグランジン■１ （１２）　　　１８．１８，１９．１９−テトラデヒド
ロ−１６，２０ジメヂル−９（Ｏ）−メタノ−△６″″
−プロスタグランジン■１ （１３）　　（２）、　　（１１）、　　（１２）の（
１６３）一体＜１４）　　（２）、　　（１１）、　　
（１２）の（１６Ｒ）一体（１５）　　１６．１７．１
８，１９．２０−ペンタノルー１５−シクロベンチルー
９（Ｏ）−メタノ−△６閤−プロスタグランジンＩ＋ （１６）　　１６．１７．１８，１９．２０−ペンタノ
ルー１５−シクロへキシル−９（０）−メタノ−Δ６■
−プロスタグランジンＴ１ （＋７）　　　１７．１８，１９．２０−テトラツルー
１６−（１）−フルオロフェノキシ）　−９（０）−メ
タノ−△６′幼−プロスタグランジン■ （１８）　　　１７．１８，１９．２０−テトラツルー
１６−シクロへキシル−９（Ｏ〉−メタノ−Δ６■−プ
ロスタグランジンＩ＋ （１９）　　１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−９（
０）メタノ−△６　（９Ｑ＋−プロスタグランジン類１
（２０）　　１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６
−メチル−９〈Ｏ〉−メタノ−△６■−プロスタグラン
ジン■１ （２１）　　（１９）　、　　（２０）の（１６Ｓ）一
体（２２）　　（１９）　、　　（２０）の（１６Ｒ）
一体（２３）　　　（１）〜（２２）のメチルエステル
（２４）　　　（１）〜（２２）のエチルエステル（２
５）　　　（１）〜（２２）のブチルエステル（２６＞
　　　（１）〜（２２）のナトリウム塩（２７）　　　
（１）〜（２２）のカリウム塩（２Ｂ）　　　（１）〜
（２２）のアンモニウム塩（２９）　　（１）〜（２８
）の鏡像体（３０）　　（１）〜（２８）の８位、９位
、１１位、１２位、１５位の立体異性体 などを挙げることができるが、これらに限定されるもの
ではない。

上記式［１］で表わされるイソ力ルバザイクリン誘導体
は、公知の方法により容易に！１造され、その製造方法
は、例えば特開昭５９−２１００４４弓、特開昭６１−
１９７５１８号各公報等に詳しく記載されている。また
例えば、本発明者らの発明になる特開昭６２−８７５３
９号及び、特０１１昭６２−１３７５４０号公報記載の
３　ｃｈｅｍｅ　Ｉに示した方法によっても得ることが
できる。

［ｎ］ ［１１１］ ［！Ｖ］ ［Ｖ］ ［Ｉ−３］ ［Ｉ−，４］ 上記ｓｃ’ｎｅｍｅ　１の３ｔｅｐ１はアルキル化反応
であり、村橋らの方法（Ｊ、　Ａｍ　、　Ｃｈｅｍ　、
　Ｓｏｃ。

９９巻、　２３６１ページ、　１９７７年〉に準じて、
アリルアルコール［ＩＩ］をｎ−ブチルリチウム、次い
でヨウ化第１銅と反応せしめ、その後さらに下記式［ で表わされる１−［３−リチオプロピル１−４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ［２，２，２，コオ
クタンとＮ、Ｎ−メチルフェニルア旦）１−リフェニル
ボスホニウム＝ヨーシトの存在下に反応せしめることに
より合成することができる。上記式［Ｖｌ］で表わされ
る１−［３−リチオプロピル］４−メチル−２，６，７
−トリオキサビシクロ［２，２，２，］オクタンは、１
−［３−ブロモプロピル］−４−メチル−２，６，７−
トリオキサビシフｏ　［２，２，２，］オクタンと【−
ブチルリチウムとを反応させることにより得ることがで
きる［Ｅ。

Ｊ、Ｃｏｒｅｙら、　　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　１
ｅｔｔｅｒｓ、　　２４巻。

５５７１ページ、　１９８３年参照］。

５ｔｅｐ２はオルトエステルの加水分解反応であり、酸
触媒を用いる通常のオルトエステルの加水分解反応を用
いることにより進行する。たとえば、オルトエステル体
［１］をメタノール水混合溶媒に溶解し、少量のｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジン塩を加えることによりジオー
ルエステル体［ＩＶ　］を得ることができる。

５ｔｅｐ３はエステルの加水分解反応であり通１臂のア
ルカリ加水分解反応により達成できる。例えば、ジオー
ルエステル体［ＩＶ］のテトラヒドロフラン溶液に水酸
化リチウム、水酸化ナトリウムなどの水溶液を加え反応
させることにより、カルボン酸体［Ｖ］を得ることがで
きる。

５ｔｅｐ４は脱シリル化反応であり、通常の脱シリル化
反応であるテトラメチルアンモニウムフルオリド、フッ
化水素酸等のフッ素化合物又は酢酸。

ｐ−ｔ−ルエンスルホン酸等の酸を用いることにより進
行させることができる。例えば、ジシリル体［Ｖ］にテ
トラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリ
ドを反応させることにより、イソカルバＩナイクリン類
［Ｉ−３］に導くことができる。

５ｔｅｐ５はエステル化反応又は塩生成反応であり、通
常のエステル化法又は塩生成法を用いることにより達成
される。例えば、ジアゾメタンを使用することによりメ
チルエステルを得ることができ、またヨウ化アルキル／
ジイソブロピルエチルアくンを用いることによってもア
ルキルエステルを得ることができる。また例えば、水酸
化ツートリウム、水酸化カリウム等を用いる通常の塩生
成反応を用いることにより、カルボンｍＪ２！を得るこ
とができる。

３０ｈＯＩＩｆ３　Ｉで示した製造法の原料であるエノ
ール［ｎｌは、文献既知の方法を用いることにより容易
に合成することができる＜Ｔ、ＭａＳｅら。

ＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎ　　１ｅｔｔｅｒｓ、　２５巻
、　５０８７ページ。

１９８４年等参照〉。

このようにインカルバサイクリン誘導体［Ｉ］はそれ自
体公知の化合物であり、血小板凝集阻害作用、降圧作用
、血管拡張作用、脂質低下作用。

細胞保護作用による抗血栓、抗狭心症、抗心筋梗塞、抗
動脈硬化、悪性１瘍転移防止、降血圧、抗高脂血症、臓
器保護などの作用は知られていたが、プロスタグランジ
ン■２類縁体に属するこれらの誘導体が糖尿病治療作用
を発現することは本発明によって初めて明らかにされた
事実である。

イソカルバサイクリン誘導体［Ｉ］は、上記目的のため
に、経口的にあるいは直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、
経皮等の非経口的に投与され得るが、好適には経口投与
または静脈内投与によるのがよい。

経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製剤とする
ことができる。固形製剤としては、例えば錠剤、丸剤、
散剤あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤にＪゴ
いては活性物質が薬学的に許容しく４る担体、例えば重
炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、バレイシコデンプン
、シヨ糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース
などと混合される。製剤操作は常法に従って行なわれる
が、上記担体以外の製剤化のための添加剤、例えばステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのよう
な滑沢剤を含イ写していてもよい。

また上記のような固形製剤に、例えばセルロースアセテ
ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルヒルロース
フタレート、ポリビニルアルコールフタレート、スチレ
ン−無水マレイン酸共重合体あるいはメタクリル酸−メ
タクリル酸メチル共重合体のような腸溶性物質の有機溶
媒あるいは水溶液を噴霧してＰＡ溶溶性被合施して腸溶
性製剤とすることもできる。敗剤、顆粒剤などの固形製
剤は腸溶性カプセルで包むこともできる。

経口投与のための液体製剤は、例えば１Ｌ濁剤。

溶液剤、懸濁剤、シロップ剤あるいはエリキシル剤を含
む。これらの製剤は一般的に用いられる薬学的に許容し
うる担体、例えば水あるいは流動パラフィンを含む。コ
コナツツ油１分画ココナツツ油、大豆油、トウモロコシ
油等の油性基剤を担体として用いることもできる。

薬学的に許容しつる担体には、その他必要に応じて通常
用いられる補助剤、芳香剤、安定化剤。

あるいは防腐剤を含む。

また、液体製剤はゼラチンのような吸収される物質で作
られたカプセルに入れて投与してもよい。

直腸内投与のための固形製剤としては、活性物質を含み
、それ自体公知の方法により製造される生薬が含まれる
。

非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水性液剤、
懸濁剤または乳濁剤として与えられろ。

非水性の溶液または懸濁剤は、例えばプロピルグリコー
ル、ポリエチレングリコールまたはオリーブ油のような
植物油、オレイン酸エチルのような注射しろる有機エス
テルを薬学的に許容しうる担体とする。このような製剤
はまた防腐剤、湿潤剤。

乳化剤１分散剤、安定化剤のような補助剤を含むことが
できる。これらの溶液剤、懸濁剤および乳濁剤は、例え
ばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合
あるいは紫外線照銅等の処理を適官行なうことによって
無菌化できる。また、無菌の固形製剤を製造し、使用直
前に無菌水または無菌の往側ＩＴＪ溶媒に溶解して使用
することができる。

経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤などが挙げられ
る。これらは通常の方法によって製造される。

なお、本発明のイソカルバサイクリンＩｎ体［Ｉ］は、
α、βもしくはγ−サイクロデキストリンあるいはメチ
ル化Ｃナイクロデキストリン等ど包接化合物を形成しせ
めて用いることもできる。

本発明のイソカルバサイクリン誘導体を糖尿病治療剤と
して用いる場合、その投与量は患者の症状の程度１年令
、性別１体重、投与経路等により異なるが、通常成人１
日あたり１μｇ〜１１１ｔｇ程度段与することができる
。かかる投与量は１日に１回ないし数回、例えば２〜６
回に分けて投与することもできる。

く弁明の効果〉 以下、本発明の効果を試験例により説明する。

試験例１ 自然発症糖尿病ＧＫラットにおける神経伝導速度の測定 被験物質（１７Ｓ　）　−１７，２０−ジメチルイソカ
ルバサイクリン［（１７８）　−１７，２０−ジメチル
−９（０）−メタノ−△６′卿−ブロスタグランジンＩ
＋１を、自然発症糖尿病ＧＫラットの神経障害改善効果
をみるために使用した。試験方法はコントロールとして
ｗ　１ｓｔａｒ系ラット群を用い、被験物質を投与した
２群と非投与群の４群を設定し、試験前にブドウ糖負荷
試験を行なうと共に神経伝導速度を測定した。この後、
被験物質を経口的に４週間投与しく　０．０３η／に９
／日と０，３１Ｒ９／に９／日）、ブドウ糖負荷試験を
行なうと共に神経伝導速度を測定した。結果を表−１に
示す。

表−１被験物質段り前と４週授与後の神経伝導速度の変
化表−２被験物質投与前と４週投与後の神経伝導速度の
変化試験例２ 被験物質として、＜１７８　）　−１７，２０−ジメチ
ルイソカルバサイクリンメチルエステル［（１７８）１
７．２０−ジメチル−９（０）−メタノ−△６′知プロ
スタグランジン１１メチルエステル１を用い、試験例１
と同様にして、神経伝導速度を測定した。結果を表−２
に示す。

４週投与後の被験物質投与群では、３０μ９／に９／７
日の群も３００μｗ／Ｋｇ／日の８￥ｂ、ともにコント
ロールのＧＫラットの群に比較して神経伝導速度の改善
が認められた。

〈、実施例〉 実施例１ １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　１００μｇ乳　
　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２ＢＯＲ９バレイショデンブン　　　　　　　　　
　８０　ｍｇポリビニルビ（コリトン　　　　　　　　
　１１Ｒ９ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５
ｑ活活性弁、乳糖およびバレイショデンブンを混合し、
これをポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液で
均等に湿ｆ１１さ吐、２０メツシユのフルイを通し、４
５℃にて乾燥させ、再び１５メツシユのフルイを通した
。こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和
し、錠剤に圧縮した。

活性成分として、代表的に、（１７Ｓ　）−１７，２０
ジメヂルイソ力ルバ勺イクリンを用いた。

実施例２ １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　ｓｏｏｔ１ｇ乳
　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２８０■バレイシヨデンブン　　　　　　　　　　
８０ｒＩｔｇポリビニルピロリドン　　　　　　　　　
１１１ｒｒｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
５■活性成分、乳糖およびバレイショデンブンを混合し
、これをポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液
で均等に湿潤させ、２０メツシユのフルイを通し、４５
℃にて乾燥させ、再び１５メツシユのフルイを通した。

こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し
、錠剤に圧縮した。

活性成分として、代表的に、（１７８）　−１７，２０
−ジメチルイソカルバサイクリン 実施例３ １カプセルが次の組成よりなる硬カプセル剤を製造した
。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　１００μ９微結
晶セルロース　　　　　　　　　　　１　９　５　１７
９無定形硅酸　　　　　　　　　　　　　　５ＩＲ９細
かく粉末化した形の活性成分，微結晶セルロースおよび
無定形硅酸を十分に混合し、硬質ゼラヂン力プセルに詰
めた。

活性成分として、代表的に実施例１と同じ化合物を用い
た。

実施例４ 実施例１と同じ化合物を分画ココナツツ油に溶解し、２
ｍｇ／ｇの濃度の油性溶液を得た。

連続式軟カブヒル製造機を用いてこの油性溶液に剤皮（
ゼラチン１００重量部，グリセリン２０重量用１，バラ
オ↓シ安息香酸エチル０．２重量部，バラオｔシ安息香
酸プロピル０．２重潰部及び精製水８０１ｉｆｆ１部〉
を施して軟カプセルに成型し、乾燥して１カプセルにつ
き活性成分が２００ｕｇ含有される軟カブヒル剤をＶ造
した。

実施例５ １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　１００μ９ｆＬ
　　　ｌｊｈ　　　　　　　　　　　　　　　　２８０
ｍｙバレイショデンプン　　　　　　　　　　８０Ｉｎ
ｇポリビニルピロリドン　　　　　　　　　１１１１１
！？ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５■活性
成分，乳糖およびバレイショデンブンを混合し、これを
ポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液で均等に
湿潤させ、２０メツシユのフルイを通し、４５℃にて乾
燥させ、再び１５メツシコのフルイを通した。こうして
得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し、錠剤に
圧縮した。

活性成分として、代表的に、（１７３　）−１７．２０
ジメブルイソカルバサイクリンメチルエスデルを用いた
。

実施例６ １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　５００Ｌｔ’Ｊ
りＬ　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２ＢＯｎｔ９バレイシヨデンプン　　　　　
　　　　　８０Ｒｇポリビニルピロリドン　　　　　　
　　　１１ｆｆηステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　５　ｍｇ活性成分，乳糖およびバレイショデンブン
を混合し、これをポリビニルピロリドンの２０％エタノ
ール溶液で均等に湿潤させ、２０メツシユのフルイを通
し、４５℃にて乾燥させ、再び１５メツシユのフルイを
通した。こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウム
と混和し、錠剤に圧縮した。

活性成分として、代表的に、（１７８）　−１７，２０
−ジメチルイソカルバサイクリンメチルエステルを用い
た。

実施例７ １カプセルが次の組成よりなる硬カプセル剤を製造した
。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　１００μ９微結
晶セルロース　　　　　　　　　　　１９５■無定形硅
Ｍ５ＩＩ１ｇ 細かく粉末化した形の活性成分，微結晶セルロースおよ
び無定形硅酸を十分に混合し、硬質ゼラチンカプセルに
詰めた。

活性成分として、代表的に実ＦＭ例５と同じ化合物を用
いた。

連続式軟カプセル製造機を用いてこの曲性？２Ｗ液に剤
皮（ゼラチン１００重量部，グリセリン２０ｆｆｉ　ｍ
部，パラオキシ安息香酸エチル０．２重潰部．バラオキ
シ安息香酸プロピル０．２重積部及び精製水８０重量部
）を施して軟カプセルに成型し、乾燥して１カプセルに
つき活性成分が２００μり含有される軟カプセル剤を製
造した。

特許出願人　　帝　　人　　株　　式　　会　　社藤沢
薬品工業株式会社 実施例８ 実施例５と同じ化合物を分画ココナツツ油に溶解し、２
■／ｇのｍ度の油性溶液を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ 式中、Ｒ＾１は水素原子、アルキル基、ま たは１当量のカチオンを表わし、Ｒ＾２は水素原子また
   はメチル基を表わし、Ｒ＾３は直鎖もしくは分岐鎖アル
   キル基、直鎖もしく は分岐鎖アルケニル基、直鎖もしくは分岐 鎖アルキニル基、置換されていてもよいシ クロアルキル基、置換されていてもよいフ ェニル基、置換されていてもよいフェノキ シ基、または置換されていてもよいフェニ ル基もしくは置換されていてもよいフェノ キシ基もしくは置換されていてもよいシク ロアルキル基で置換されている直鎖もしく は分岐鎖アルキル基を表わし、ｎは０また は１を表わす。但し、Ｒ＾３がｎ−ペンチル基のとき、
   Ｒ＾２はメチル基であるか、またはｎが１である。 で表わされるイソカルバサイクリン類を活性成分として
   含有する糖尿病治療剤。 ２、Ｒ＾１が水素原子またはメチル基である請求項１記
   載の糖尿病治療剤。 ３、Ｒ＾２が水素原子である請求項１記載の糖尿病治療
   剤。 ４、Ｒ＾３が直鎖もしくは分岐鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０ア
   ルキル基である請求項１記載の糖尿病治療剤。 ５、Ｒ＾３が２−メチルヘキシル基である請求項１記載
   の糖尿病治療剤。 ６、ｎが０である請求項１記載の糖尿病治療剤。 ７、イソカルバサイクリン誘導体が、（１７Ｓ）−１７
   ，２０−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ＾６＾（＾９
   ＾０＾）−プロスタグランジンＩ＿１である請求項１記
   載の糖尿病治療剤。 ８、イソカルバサイクリン誘導体が、（１７Ｓ）−１７
   ，２０−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ＾６＾（＾９
   ＾０＾）−プロスタグランジンＩ＿１メチルエステルで
   ある請求項１記載の糖尿病治療剤。