EA028947B1 - Стабильная жидкая композиция этанерцепта - Google Patents
Стабильная жидкая композиция этанерцепта Download PDFInfo
- Publication number
- EA028947B1 EA028947B1 EA201391739A EA201391739A EA028947B1 EA 028947 B1 EA028947 B1 EA 028947B1 EA 201391739 A EA201391739 A EA 201391739A EA 201391739 A EA201391739 A EA 201391739A EA 028947 B1 EA028947 B1 EA 028947B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition
- etanercept
- methionine
- present
- histidine
- Prior art date
Links
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 title claims abstract description 119
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 title claims abstract description 119
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 252
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 74
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 64
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 57
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 20
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 76
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 73
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 37
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 32
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 16
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 16
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 8
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 7
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 4
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- -1 and the like) Chemical compound 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 3
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 3
- 229940054926 etanercept 50 mg/ml Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000003508 chemical denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZQVAUJTDKQGE-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhydracrylic acid Chemical compound CCC(CO)C(O)=O ZMZQVAUJTDKQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N L-ethionine Chemical compound CCSCC[C@H](N)C(O)=O GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N Selenium-L-methionine Chemical compound C[Se]CC[C@H](N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N Selenomethionine Natural products C[Se]CCC(N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005184 irreversible process Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002741 methionine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002718 selenomethionine Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- YLJLTSVBCXYTQK-VKHMYHEASA-N trifluoro-L-methionine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCSC(F)(F)F YLJLTSVBCXYTQK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/32—Fusion polypeptide fusions with soluble part of a cell surface receptor, "decoy receptors"
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к стабильной жидкой композиции этанерцепта (слитый белок рекомбинантного sTNFR p75:Fc) и более конкретно к жидкой композиции, содержащей от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия. Жидкая композиция по настоящему изобретению эффективно уменьшает образование побочных продуктов этанерцепта и стабильно поддерживает его фармацевтическую эффективность во время длительного хранения. Следовательно, перед введением не требуется процедура восстановления, и стерильная композиция может быть введена пациентам для обеспечения безопасности пациентов. Таким образом, ее можно применять в областях, требующих лечения этанерцептом.
Description
изобретение относится к стабильной жидкой композиции этанерцепта (слитый белок рекомбинантного δΤΝΡΚ р75:Ре) и более конкретно к жидкой композиции, содержащей от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия. Жидкая композиция по настоящему изобретению эффективно уменьшает образование побочных продуктов этанерцепта и стабильно поддерживает его фармацевтическую эффективность во время длительного хранения. Следовательно, перед введением не требуется процедура восстановления, и стерильная композиция может быть введена пациентам для обеспечения безопасности пациентов. Таким образом, ее можно применять в областях, требующих лечения этанерцептом.
028947
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к жидкой композиции этанерцепта (слитый белок рекомбинантного δΤΝΡΚ (растворимый рецептор фактора некроза опухоли) р75:Рс) и более конкретно к жидкой композиции, содержащей один или более чем один стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из метионина, лизина, гистидина и их фармацевтически приемлемых солей, в количестве, достаточном для уменьшения побочных продуктов этанерцепта во время хранения.
Предшествующий уровень техники
Этанерцепт представляет собой биологический модулятор воспаления, который действует как конкурентный ингибитор ΤΝΡ-α (фактор некроза опухоли-α), связывающийся с рецептором ΤΝΡ-α клеточной поверхности, для ингибирования ΤΝΡ-α-опосредованных иммунных ответов. Этанерцепт представляет собой макромолекулу с молекулярной массой приблизительно 150 кДа и является гомодимером двух Ре-слитых белков, связанных дисульфидной связью, причем каждый Ре-слитый белок состоит из человеческого растворимого ΤΝΡ-рецептора р75, соединенного с Рс-участком человеческого иммуноглобулина О подкласса 1 (Оо1бепЪегд, СЬшса1 ^етареи^св, 21(1): 75-87, 1999; Моге1апб е! а1., Апп. 1и1еги. Меб., 130(6): 478-486, 1999).
Этот прототипичный слитый белок впервые был синтезирован в начале 1990-х гг. Брюсом А. Ботлером в Юго-Западном медицинском центре Техасского университета и был выпущен на рынок компанией Атдеп под товарным знаком ЕпЪге1 в 2002 г. Этанерцепт представляет собой ингибитор ΤΝΡ-α, применяемый для лечения ревматоидного артрита, псориаза и анкилозирующего спондилита и находящийся на этапе клинических исследований для лечения васкулита, болезни Альцгеймера и болезни Крона.
Как и белковые лекарственные средства, лекарственные средства на основе антител имеют очень короткий период полужизни, и химическая и физическая денатурация может быть легко вызвана неблагоприятной температурой, напряжением сдвига, вибрацией, замораживанием-оттаиванием, воздействием УФ, чрезмерным изменением рН, органическими растворителями и микробной контаминацией.
Химическая денатурация включает диссоциацию димера, окисление, дезамидирование, изомеризацию и полимеризацию, на которые оказывают влияние аминокислоты, составляющие антитело, и условия растворителя, в котором содержится антитело (соль, рН и температура). Физическая денатурация включает потерю третичной структуры, ковалентную/нековалентную агрегацию и адгезию мономеров, на которые оказывают влияние гидрофобные участки на поверхности белка, изменяемые под действием условий окружающих сред, в которых содержится антитело, таких как растворители, сложные белковые структуры, таких как распределение заряда и температурная стабильность. Физическая или химическая денатурация антитела приводит к потере его физиологических активностей. Поскольку денатурация представляет собой необратимый процесс, антитела, будучи денатурированными, не могут восстановить свои нативные свойства до первоначального состояния, что приводит к уменьшению их терапевтической эффективности. Было также отмечено, что агрегация мономеров вызывает иммунные ответы. Поэтому были проведены многочисленные исследования композиций антител, содержащих физиологически эффективное количество без агрегатов (Ыйка\уа е! а1., Βίο1. РЬагт. Ви11., 33(8): 1413-1417, 2010; Ьеут е! а1., Лье Оеуе1ортеЩ о! ^етареиНс Моиос1оиа1 АибЪобу Ргобис!8, ебЬогз. Βοδΐοη (МА): ВюРгосе88 ΤесЬηο1οду Сои8и11аи18, 1ис, СЬар!ег 9).
Доступно много способов предотвращения денатурации белка в жидких композициях. В некоторых белковых лекарственных средствах проблемы стабильности решают путем лиофилизации. Например, в патенте США № 7592004 раскрыта лиофилизированная композиция даклизумаба, стабилизированная с использованием 5-25 мМ гистидинового буферного раствора (рН 5,5-6,5), 0,005-0,03% неионного поверхностно-активного вещества, полисорбата и 100-300 мМ невосстанавливающего сахара, сахарозы. В публикации патента США № 2010-0158925 раскрыта лиофилизированная композиция цетуксимаба, стабилизированная с использованием гистидинового буферного раствора и лактобионовой кислоты. Однако процесс лиофилизации оказывает воздействия замораживания и высушивания, такие как образование кристаллов льда, изменение рН и высокая концентрация растворенного вещества, и эти воздействия могут вызывать денатурацию антител. Кроме того, поскольку при производстве для процесса лиофилизации необходим лиофилизатор большой емкости, при больших объемах производства стоимость производства является высокой. Растворение лиофилизированного продукта в стерильной водной среде для восстановления перед использованием также причиняет неудобство.
В качестве альтернативы для устранения этих ограничений к жидкой композиции добавляют стабилизатор для улучшения стабильности антител. Поверхностно-активные вещества, сывороточные альбумины, полисахариды, аминокислоты, полимеры, соли или им подобные известны в качестве стабилизаторов для белков, включая антитела (^аид, Ιη!. 1. РЬагт., 185: 129-188, 1999; \Уапд е! а1., 1. РЬагт. 8с1, 96(1): 1-26, 2007).
В публикации патента США № 2011-0070231 раскрыта стабильная жидкая композиция антитела 1дО, где стабильная фармацевтическая жидкая композиция содержит 50 мг/мл или более даклизумаба в 20-60 мМ сукцинатного буферного раствора (рН 5,5-6,5), 0,02-0,04% полисорбата и 75-150 мМ хлорида натрия.
- 1 028947
В публикации патента США № 2011-0020328 раскрыто терапевтически эффективное количество композиции анти-СЭ20 антитела, где фармацевтически стабильная композиция содержит 10-100 мМ ацетата натрия, 25-100 мМ хлорида натрия, 0,5-5% аргинина в форме свободного основания, 0,02-0,2 мМ ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) и 0,01-0,2% полисобата 80, и ее рН составляет 5,0-7,0.
В патенте США № 7785592 раскрыта стабильная композиция, в которой 75 мг/мл или более паливизумаба стабилизировано с использованием гистидинового буферного раствора и глицина без ионных солей и поверхностно-активного вещества, и ее стабильность поддерживается при 2-8°С в течение по меньшей мере 15 месяцев.
В патенте США № 6991790 раскрыта стабильная водная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество антитела, ацетатный буферный раствор с приблизительным рН 4,8-5,5, поверхностно-активное вещество и полиол без изотонического агента, такого как хлорид натрия.
В патенте США № 7648702 раскрыта жидкая композиция, в которой слитый белок человеческого рецептора фактора некроза опухоли р75, связанный с Ре-участком человеческого иммуноглобулина 01 (1д01), стабилизирован с использованием приблизительно 10-200 мМ Ь-аргинина в качестве агента, предупреждающего агрегацию. В этом патенте представлена единственная методика, где в качестве активного ингредиента применяют этанерцепт.
Однако для получения стабильных композиций следует использовать подходящие стабилизаторы, принимая во внимание физико-химические свойства каждого активного ингредиента. Когда стабилизаторы применяют в комбинации, конкуренция между ними и неблагоприятные воздействия могут привести к нежелательным эффектам. Более того, концентрации антител должны быть в пределах диапазона, подходящего для стабилизации, а их концентрации относительно выше, чем концентрации белковых лекарственных средств. Таким образом, требуется много усилий и осторожности, чтобы стабилизировать антитела в растворах (8Ыге е1 а1., 1. РЬатт. δει., 93(6): 1390-1402, 2004).
Было проведено несколько исследований стабильных жидких композиций этанерцепта, и единственный способ стабилизации этанерцепта, который известен авторам изобретения, представляет собой применение Ь-аргинина в жидкой композиции. Следовательно, существует острая необходимость в разработке новой жидкой композиции, которая способна стабильно поддерживать активность этанерцепта в течение длительного периода и которая является более эффективной в стабилизации этанерцепта, чем известная композиция, содержащая Ь-аргинин.
Раскрытие изобретения Техническая задача
Авторы настоящего изобретения приложили много усилий для разработки способа получения жидкой композиции, способной стабильно поддерживать активность этанерцепта. В результате они обнаружили состав стабилизатора, который демонстрирует значительные эффекты по стабилизации этанерцепта в растворе, тем самым выполняя задачу настоящего изобретения.
Техническое решение
Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы обеспечить водную композицию, содержащую стабилизаторы для уменьшения образования побочных продуктов этанерцепта во время хранения в растворе и поддержания его активности в течение длительного периода времени.
Краткое изложение сущности изобретения
Таким образом, согласно настоящему изобретению предложена жидкая композиция этанерцепта, содержащая от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия.
Предпочтительно метионин присутствует в количестве от 5 до 50 мМ.
Предпочтительно фосфатный буфер присутствует в количестве от 5 до 25 мМ.
Предпочтительно хлорид натрия присутствует в количестве от 50 до 250 мМ.
В одном воплощении жидкая композиция по изобретению дополнительно содержит одно или более чем одно вещество, выбранное из группы, состоящей из эксципиента или консерванта.
В предпочтительном воплощении жидкая композиция по изобретению содержит от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 5 до 50 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 5 до 25 мМ фосфатного буфера и от 50 до 250 мМ хлорида натрия.
В еще одном воплощении жидкая композиция по изобретению дополнительно содержит от 0,1 до 250 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном воплощении жидкая композиция по изобретению дополнительно содержит от 0,1 до 250 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном воплощении жидкая композиция по изобретению дополнительно содержит от 0,1 до 250 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей и от 0,1 до 250 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей.
В предпочтительном воплощении жидкой композиции по изобретению лизин присутствует в количестве от 5 до 50 мМ.
В еще одном предпочтительном воплощении жидкой композиции по изобретению гистидин при- 2 028947
сутствует в количестве от 5 до 50 мМ.
Полезные свойства изобретения
Жидкая композиция по настоящему изобретению может эффективно предупреждать образование побочных продуктов этанерцепта и стабильно поддерживать его фармацевтическую эффективность во время длительного хранения. Следовательно, перед введением не требуется процедура восстановления, и стерильная композиция может быть введена пациентам для обеспечения безопасности пациентов. Таким образом, ожидается, что ее будут применять в областях, требующих лечения этанерцептом.
Наилучший способ осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано подробно.
В настоящем изобретении впервые показано, что метионин, лизин, гистидин и их фармацевтически приемлемые соли оказывают эффекты по уменьшению образования побочных продуктов этанерцепта в растворе и стабильному поддержанию его активности во время длительного хранения, и, таким образом, предложено их новое применение в качестве стабилизаторов фармацевтически эффективного количества этанерцепта.
Для получения стабильных композиций следует применять подходящие стабилизаторы, принимая во внимание физико-химические свойства каждого активного ингредиента. В соответствии с отличием по типам, концентрации и комбинациям веществ, включаемых в композицию, конкуренция между веществами в композиции может привести к нежелательным эффектам. Следовательно, трудно получить стабильную специфическую композицию лекарственного средства.
В свете изложенного выше уровня техники авторы настоящего изобретения обнаружили, что жидкая композиция, содержащая один или более чем один стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из метионина, лизина и гистидина и их фармацевтически приемлемых солей, увеличивает стабильность этанерцепта при хранении по сравнению с композицией, не имеющей стабилизаторов, вследствие уменьшения побочных продуктов этанерцепта во время хранения в растворе.
Конкретно, в одном воплощении настоящего изобретения для выявления оптимального стабилизатора для получения стабильной жидкой композиции этанерцепта добавляют разнообразные аминокислоты, поверхностно-активные вещества и полимеры, чтобы проверить их стабилизирующие эффекты. В результате было обнаружено, что лизин, гистидин, метионин или их комбинация оказывают значительные эффекты по стабилизации этанерцепта путем предупреждения его денатурации во время хранения в растворе при высокой температуре.
Далее было обнаружено, что композиция по настоящему изобретению проявляет эффекты по стабилизации этанерцепта, которые были эквивалентны или превышали таковые у композиции, содержащей Ь-аргинин, которая является известной стабильной композицией этанерцепта (патент США № 7648702). В частности, было обнаружено, что метионин оказывает превосходный эффект по стабилизации этанерцепта, лучший чем Ь-аргинин.
Конкретно, побочные продукты этанерцепта, образующиеся во время хранения, были исследованы путем эксклюзионной НРЬС (высокоэффективная жидкостная хроматография) (§Е-НРЬС). В результате, по сравнению с суммарным количеством примесей в композиции этанерцепта, которая была получена с использованием Ь-аргинина в качестве стабилизатора в патенте США № 7648702, композиция, полученная с использованием лизина в качестве стабилизатора, демонстрировала похожее количество примесей, а композиция, полученная с использованием гистидина или метионина в качестве стабилизатора, демонстрировала меньшее количество примесей (см. табл. 2). Анализ НРЬС гидрофобного взаимодействия (Н1НРЬС) также показал похожие результаты. Эти результаты показывают, что гистидин, лизин и метионин предупреждают денатурацию этанерцепта с ингибированием образования его побочных продуктов (см. табл. 3).
Следовательно, жидкая композиция по настоящему изобретению может стабильно поддерживать фармацевтическую эффективность этанерцепта в течение длительного периода времени вследствие эффективного уменьшения образования побочных продуктов этанерцепта.
Как он применяется здесь, термин "этанерцепт (слитый белок рекомбинантного δΤΝΡΚ р75:Ре)" относится к белку, который представляет собой гомодимерную форму двух Ре-слитых белков, связанных дисульфидными связями, где каждый Рс-слитый белок, состоящий из человеческого растворимого ΤΝΡрецептора массой 75 кДа (р75), соединен с Рс-участком человеческого 1дО1.
Конкретно, этанерцепт представляет собой гомодимерную форму двух Рс-слитых белков, связанных 3 дисульфидными связями, где каждый Рс-слитый белок, состоящий из внеклеточного лигандсвязывающего участка человеческого растворимого ΤΝΡ-рецептора р75, связан с Рс-участком человеческого 1дС1. Рс-компонент этанерцепта содержит СН2-домен, СНЗ-домен и шарнирную область, но не содержит СН1-домен 1дС1. Этанерцепт может иметь молекулярную массу приблизительно 150 кДа. Этот этанерцепт может в настоящее время продаваться под товарным знаком ΕΝΒΚΕΕ® (Атдеи 1пс., ΤΙιοιι8аиб Оакз, СА.) и имеет номер СА§ 185243-69-0.
Этанерцепт может быть получен с помощью технологии рекомбинантных ДНК, но не ограничивается этим.
Этанерцепт по настоящему изобретению представляет собой биологический модулятор воспаления,
- 3 028947
который действует как конкурентный ингибитор ΤΝΡ-α, связывающийся с рецептором ΤΝΡ-α клеточной поверхности, для ингибирования ΤΝΤ-α-опосредованных иммунных ответов, и применяется для лечения ревматоидного артрита, псориаза и анкилозирующего спондилита и находится на этапе клинических исследований для лечения васкулита, болезни Альцгеймера и болезни Крона.
В жидкой композиции по настоящему изобретению этанерцепт содержится в терапевтически эффективном количестве. Предпочтительно этанерцепт присутствует в количестве от 1 до 100 мг/мл.
Как он применяется здесь, термин "стабилизированная жидкая композиция" или "стабильная жидкая композиция" относится к композиции, которая сохраняет физическую и химическую идентичность и целостность терапевтически активного ингредиента, этанерцепта, во время хранения в растворе. Аналитическое измерение стабильности этанерцепта может быть осуществлено путем анализа стабильности белка, хорошо известного в данной области техники. Стабильность может быть измерена при заданной температуре в заданный момент времени. Для быстрого анализа композицию можно хранить при более высокой или "повышенной" температуре, например 40°С, в течение периода времени от 2 недель до 1 месяца или дольше, и в это время измерять ее стабильность в зависимость от времени.
Как он применяется здесь, термин "стабилизатор" относится к конкретному химическому веществу, которое взаимодействует с биологической молекулой и/или общим фармацевтическим эксципиентом в композиции для улучшения ее стабильности. Обычно стабилизатор защищает белки от воздействия, индуцированного границей раздела воздух/раствор, и воздействия, индуцированного раствором/поверхностью, которые вызывают агрегацию белка. В настоящем изобретении стабилизатор представляет собой компонент, который уменьшает образование побочных продуктов этанерцепта во время хранения в растворе для поддержания его активности в течение длительного периода времени, и предпочтительно представляет собой один или более чем один, выбранный из группы, состоящей из метионина, лизина, гистидина и их фармацевтически приемлемых солей.
Что касается аминокислот, то, как Ь-формы, так и Ό-формы включены в объем настоящего изобретения. Не только сами аминокислоты, такие как метионин, лизин и гистидин, но также их аналоги, сольваты, гидраты и стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли находятся в пределах объема настоящего изобретения до тех пор, пока они демонстрируют, по существу, такой же эффект.
Как он применяется здесь, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к соединениям, которые получены в форме солей аминокислот, таких как метионин, лизин и гистидин, в пределах той области, где сохраняются их функции как стабилизаторов по настоящему изобретению. Конкретно, они могут образовывать соль путем присоединения кислоты, и, например, они могут образовывать соль с неорганической кислотой (например, соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой и им подобными), органической карбоновой кислотой (например, уксусной кислотой, галогеноуксусной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, пропионовой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, салициловой кислотой), сахарной кислотой (глюкуроновой кислотой, галактуроновой кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой), кислым полисахаридом (например гиалуроновой кислотой, хондроитинсульфатом, аргининовой кислотой), органической сульфоновой кислотой, включая сахарный эфир сульфоновой кислоты, такой как хондроитинсульфат (например, метансульфоновой кислотой, н-толуолсульфоновой кислотой).
Как он применяется здесь, термин "аналоги" относится к соединениям, которые демонстрируют такие же функции, что и аминокислоты, такие как метионин, лизин и гистидин, применяемые в качестве стабилизаторов по настоящему изобретению. В настоящем изобретении аминокислоты, такие как метионин, лизин и гистидин, включают их аналоги. В настоящем изобретении примеры аналогов могут включать аналоги метионина, а именно селенометионин, гидроксиметилбутановую кислоту, этионин и трифторметионин, но не ограничиваются ими.
Как он применяется здесь, термин "побочные продукты" относится к нежелательным продуктам, которые уменьшают соотношение терапевтически активного ингредиента, этанерцепта, в композиции. Типичные побочные продукты включают "низкомолекулярные продукты", возникающие в результате денатурации этанерцепта путем дезаминирования или гидролиза, "высокомолекулярные продукты", такие как олигомеры и агрегаты или их смеси.
Как он применяется здесь, термин "высокомолекулярные продукты" включает фрагменты этанерцепта, которые затем агрегируются вследствие денатурации (например возникшие в результате деградации полипептида вследствие дезаминирования или гидролиза), или их смеси. Обычно высокомолекулярные продукты представляют собой комплексы, имеющие более высокие молекулярные массы, чем терапевтический мономер этанерцепта, и могут иметь молекулярную массу более чем приблизительно 150 кДа.
Как он применяется здесь, термин "низкомолекулярные продукты" включает, например, терапевтические полипептиды, образованные в результате дезаминирования или гидролиза, а именно фрагменты этанерцепта. Обычно низкомолекулярные продукты представляют собой комплексы, имеющие более низкие молекулярные массы, чем терапевтический мономер этанерцепта, и могут иметь молекулярную
- 4 028947
массу меньше чем приблизительно 150 кДа.
Жидкая композиция по настоящему изобретению содержит один или более чем один стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из метионина, лизина, гистидина и их фармацевтически приемлемых солей. Конкретно, жидкая композиция содержит метионин, лизин или гистидин в качестве стабилизатора, или два стабилизатора, таких как метионин и лизин, метионин и гистидин или лизин и гистидин, или три стабилизатора, таких как метионин, лизин и гистидин. В упомянутой выше композиции, содержащей комбинации аминокислот, дополнительно могут быть добавлены фармацевтически приемлемые соли метионина, лизина, гистидина, соответственно, или метионин, лизин и гистидин могут представлять собой модифицированные формы фармацевтически приемлемых солей соответственно. Жидкая композиция содержит предпочтительно метионин, лизин, гистидин, метионин и лизин, метионин и гистидин или лизин и гистидин и более предпочтительно метионин в качестве стабилизатора.
Метионин представляет собой незаменимую аминокислоту и имеет химическую формулу 05Η11Ν02δ и молекулярную массу 149,21. Метионин представляет собой неполярную аминокислоту и содержит тиоэфирную группу (-Б-СН3) в своей боковой цепи. Он имеет значение рК1 2,28, значение рК2 9,21 и значение изоэлектрической точки (р1) 5,74. Метионин предупреждает окисление антител в жидких композициях для стабилизации антител путем конкурирования с остатками метионина в антителах для реакции со свободными гидроксильными радикалами (Ьат с1 а1., 1. РЬагт. δει., 86(11): 1250-1255, 1997; Уапд, Ιηί. 1. РЬагт., 185: 129-188, 1999).
Лизин представляет собой незаменимую аминокислоту и имеет химическую формулу ΟΗ14Ν202 и молекулярную массу 146,19. Лизин представляет собой основную аминокислоту и имеет значение рЦ 2,18, значение рК2 8,95, значение рК3 10,53 и значение р1 9,74.
Гистидин представляет собой незаменимую аминокислоту с имидазольной функциональной группой, имеющей положительный заряд, в своей боковой цепи и имеет химическую формулу Ο·Η9Ν3Ο2 и молекулярную массу 155,15. Гистидин представляет собой основную аминокислоту и имеет значение рК| 1,82, значение рК2 9,17, значение рК3 6,0 и значение р1 7,59.
В противоположность этому Ь-аргинин, содержащийся в известных имеющихся в продаже композициях этанерцепта, представляет собой незаменимую аминокислоту и имеет химическую формулу СбН14Щ02 и молекулярную массу 174,2. Аргинин представляет собой основную аминокислоту и имеет значение рЦ 2,17, значение рК2 9,04, значение рК3 12,48 и значение р1 10,76. То есть метионин, лизин и гистидин, применяемые в качестве стабилизатора в настоящем изобретении, полностью отличаются от аргинина как известного стабилизатора для этанерцепта по строению, химической формуле, физикохимическим свойствам и склонности к ионизации. В настоящем изобретении впервые продемонстрировано, что такие аминокислоты, как метионин, лизин и гистидин, представляют собой подходящие стабилизаторы для этанерцепта.
Содержание стабилизатора в жидкой композиции по настоящему изобретению составляет от 0,1 до 250 мМ, предпочтительно от 1 до 100 мМ и более предпочтительно от 5 до 50 мМ.
Жидкая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать любое вещество, которое обычно содержится в композициях белковых лекарственных средств и лекарственных средств на основе антител, для увеличения стабильности этанерцепта в соответствии с одним или более чем одним стабилизатором, выбранным из группы, состоящей из метионина, лизина, гистидина и их фармацевтически приемлемых солей, кроме тех, которые ухудшают функцию настоящего изобретения. Например, Ьаргинин, известный в качестве стабилизатора для этанерцепта, может быть добавлен к жидкой композиции по настоящему изобретению.
Жидкая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать буфер в дополнение к стабилизатору. Как он применяется здесь, термин "буфер" относится к компоненту, который улучшает изотоничность и химическую стабильность композиции и действует для поддержания физиологически подходящего рН. Буфер предупреждает быстрое изменение рН жидкой композиции для поддержания рН раствора для стабилизации этанерцепта. Предпочтительные примеры буфера включают цитрат, фосфат, сукцинат, тартрат, фумарат, глюконат, оксалат, лактат, ацетат, гистидин и Трис, но не органичиваются ими. В конкретном воплощении буфер представляет собой фосфатный буфер. Буфер может быть применен как один, так и в комбинации двух или более чем двух из них.
В различных воплощениях настоящего изобретения композиция должна иметь рН приблизительно 5-7,5 или рН приблизительно 5,8-6,8. В конкретном воплощении композиция имеет рН приблизительно 6,0-6,6. Подразумевается, что диапазоны от промежуточных значений до упомянутых выше значений рН, например приблизительно рН 5,2 до приблизительно рН 6,4 (например, рН 6,2), также составляют часть настоящего изобретения. Например, подразумевается, что диапазоны значений с использованием комбинации любых из упомянутых выше значений как верхнего и/или нижнего пределов включены. Если необходимо, рН может быть отрегулирован методами, известными в данной области техники. Например, рН может быть доведен до любого желаемого диапазона путем добавления НС1 или путем добавления гистидина, если необходимо.
В другом воплощении буфер присутствует в концентрации от 0,1 до 100 мМ, предпочтительно от 1 до 50 мМ и более предпочтительно от 5 до 25 мМ. Подразумевается, что диапазоны от промежуточных
- 5 028947
значений до упомянутых выше концентраций также составляют часть настоящего изобретения. Например, подразумевается, что диапазоны концентраций с использованием комбинации любых из упомянутых выше концентраций как верхнего и/или нижнего пределов включены. В конкретном воплощении буфер должен присутствовать в количестве, достаточном для поддержания физиологически достаточного рН.
Жидкая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать изотонический агент в дополнение к стабилизатору. Как он применяется здесь, термин "изотонический агент" относится к компоненту, который действует для частичного поддержания изотоничности композиции и уровня белка и частичного поддержания уровня, соотношения или пропорции терапевтически активного полипептида, присутствующего в композиции. Изотонический агент обладает таким же осмотическим давлением, как плазма крови и, таким образом, может быть введен субъекту путем внутривенной инфузии без изменения осмотического давления плазмы крови субъекта. Действительно, в одном воплощении настоящего изобретения изотонический агент присутствует в количестве, достаточном, чтобы сделать композицию подходящей для внутривенной инфузии. Часто изотонический агент служит также и как наполнитель. Как таковой, изотонический агент может давать белку возможность преодолеть различные воздействия, такие как замораживание и деформация сдвига.
Изотонический агент служит для поддержания подходящего осмотического давления в организме, когда этанерцепт в растворе введен в организм. Примеры изотонических агентов могут включать широко применяемые хлорид натрия, хлорид калия, борную кислоту, борат натрия, маннит, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, мальтозу, сахарозу, эритрит, арабит, ксилит, сорбит и глюкозу, но не ограничиваются ими. В конкретном воплощении изотонический агент представляет собой №С1. Эти изотонические агенты могут быть использованы как поодиночке, так и в комбинации из двух или более чем двух из них.
В еще одном воплощении изотонический агент (например ЫаС1) присутствует в концентрации от 1 до 1000 мМ, предпочтительно от 10 до 500 мМ и более предпочтительно от 50 до 250 мМ. Подразумевается, что диапазоны от промежуточных значений до упомянутых выше концентраций также составляют часть настоящего изобретения. Например, подразумевается, что диапазоны концентраций с использованием комбинации любых из упомянутых выше концентраций как верхнего и/или нижнего пределов включены. Изотонический агент должен присутствовать в количестве, достаточном для поддержания осмоса композиции.
Жидкая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый эксципиент, и примеры эксципиента могут включать сахара и полиолы, поверхностноактивные вещества, полимеры или им подобные. Примеры сахаров и полиолов могут включать сахарозу, трегалозу, лактозу, мальтозу, галактозу, маннит, сорбит, глицерин, примеры поверхностно-активных веществ могут включать неионные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 20, полисорбат 80 и полоксамер, а примеры полимеров могут включать декстран, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу, гиалуроновую кислоту и циклодекстрин.
Жидкая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать консервант. Консервант представляет собой химическое вещество, которое добавляют в фармацевтические композиции в качестве антимикробного агента.
Примеры консервантов могут включать бензалкония хлорид, бензетоний, хлоргексидин, фенол, мкрезол, бензиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, о-крезол, н-крезол, хлоркрезол, нитрат фенилртути, тимеросал и бензойную кислоту, но не ограничиваются ими. Эти консерванты могут быть использованы как поодиночке, так и в комбинации из двух или более чем двух из них.
В конкретном воплощении композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия. Более конкретно, композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 100 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 50 мМ фосфатного буфера и от 1 до 500 мМ хлорида натрия, при рН 6,0-6,6.
В конкретном воплощении композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия. Более конкретно, композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 100 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 50 мМ фосфатного буфера и от 1 до 500 мМ хлорида натрия, при рН 6,0-6,6.
В конкретном воплощении композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия. Более конкретно, композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жид- 6 028947
кую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 100 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 50 мМ фосфатного буфера и от 1 до 500 мМ хлорида натрия, при рН 6,0-6,6.
В конкретном воплощении композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 250 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия. Более конкретно, композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 1 до 50 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 1 до 100 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 50 мМ фосфатного буфера и от 1 до 500 мМ хлорида натрия, при рН 6,0-6,6.
В конкретном воплощении композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 250 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия. Более конкретно, композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 1 до 50 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 1 до 100 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 50 мМ фосфатного буфера и от 1 до 500 мМ хлорида натрия, при рН 6,0-6,6.
В конкретном воплощении композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 250 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия. Более конкретно, композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 1 до 50 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 1 до 50 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 50 мМ фосфатного буфера и от 1 до 500 мМ хлорида натрия, при рН 6,0-6,6.
Композицию по настоящему изобретению можно применять для лечения заболевания, при котором этанерцепт является терапевтически эффективным. Этанерцепт представляет собой биологический модулятор воспаления для ингибирования ΤΝΡ-α-опосредованных иммунных ответов, и композицию по настоящему изобретению применяют для лечения ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилита, васкулита, болезни Альцгеймера или болезни Крона, но не ограничиваясь ими. Композицию по настоящему изобретению можно вводить пероральным или парентеральным путем, т.е. подкожным, внутримышечным, внутрибрюшинным, интраабдоминальным, чрескожным путем, и/или внутривенно, но не ограничиваясь этим.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ увеличения стабильности этанерцепта с использованием жидкой композиции, содержащей один или более чем один стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из метионина, лизина, гистидина и их фармацевтически приемлемых солей.
Жидкая композиция может увеличивать стабильность этанерцепта при хранении вследствие уменьшения побочных продуктов этанерцепта, которые образуются в результате денатурации во время хранения.
Принцип изобретения
Здесь и далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако данные примеры предназначены лишь для иллюстративных целей, и подразумевается, что изобретение не ограничено этими примерами.
Пример 1. Исследование стабильности водной композиции этанерцепта в зависимости от добавления стабилизатора.
Для выявления оптимального стабилизатора для получения стабильной водной композиции этанерцепта гистидин добавляли в качестве стабилизатора к 5 мМ раствору фосфата, к которому добавляли этанерцепт до концентрации 50 мг/мл, и к этому добавляли хлорид натрия в качестве изотонического агента для получения композиции 1.
Кроме того, к 10 мМ раствору фосфата добавляли этанерцепт до концентрации 50 мг/мл и к этому добавляли хлорид натрия в качестве изотонического агента. Затем добавляли каждый из лизина, аргинина, метионина, глицина, полисорбата 20, полисорбата 80, полоксамера 188, пропиленгликоля, протамина сульфата, сахарозы и гуанидина НС1 для получения композиций 2-12.
Наконец, хлорид натрия добавляли в качестве изотонического агента к 10 мМ раствору фосфата, к которому добавляли этанерцепт до концентрации 50 мг/мл, для получения композиции, не содержащей стабилизатор. Составы стабилизаторов композиций показаны в следующей ниже табл. 1. Каждые 0,5 мл полученной композиции помещали в 1,0 мл стеклянные шприцы, запечатывали и хранили при 50°С.
- 7 028947
Таблица 1
| Состав стабилизатора | |
| Композиция 1 | Гистидин 10 мМ |
| Композиция 2 | Лизин 25 мМ |
| Композиция 3 | Аргинин 25 мМ |
| Композиция 4 | Метионин 25 мМ |
| Композиция 5 | Глицин 1% |
| Композиция 6 | Твин 20 0,1% |
| Композиция 7 | Твин 80 0,1% |
| Композиция 8 | Р68 0,1% |
| Композиция 9 | Пропиленгликоль 0,1% |
| Композиция 10 | Протамина сульфат 0,03% |
| Композиция 11 | Сахароза 2% |
| Композиция 12 | Гуанидин НС1 0,2% |
| Композиция, не содержащая стабилизатора |
После 7 суток хранения при 50°С композиции 1-12 и композицию, не содержащую стабилизатор, согласно табл. 1 анализировали путем 8Е-НРЬС для исследования типов низкомолекулярных продуктов и высокомолекулярных продуктов, таких как олигомеры и агрегаты, возникающие в результате денатурации этанерцепта, и общее количество этих продуктов представляли как суммарную примесь. Кроме того, структурные изменения этанерцепта исследовали путем Н1-НРЬС. В Н1-НРЬС относящиеся к этанерцепту вещества разделялись на 4 пика, включая предпик, пик 1, пик 2 и пик 3. Предпик и пик 1 представляют низкомолекулярные продукты, пик 2 представляет этанерцепт, а пик 3 представляет димеры с низкой агрегацией или активностью. Таким образом, общее количество предпика, пика 1 и пика 3 представляли как суммарную примесь. Результаты показаны в табл. 2 и 3 соответственно.
Таблица 2
| Суммарная Примесь согласно 8Е-НРЬС (%) | ||
| Сутки 0 | Сутки 7 | |
| Композиция 1 | 4,6 | 22,2 |
| Композиция 2 | 4,7 | 24,8 |
| Композиция 3 | 4,6 | 24,2 |
| Композиция 4 | 4,6 | 20,8 |
| Композиция 5 | 4,6 | 28,5 |
| Композиция 6 | 4,7 | 29,4 |
| Композиция 7 | 4,6 | 29,0 |
| Композиция 8 | 4,6 | 28,8 |
| Композиция 9 | 4,7 | 27,8 |
| Композиция 10 | 4,6 | 29,4 |
| Композиция 11 | 4,8 | 28,4 |
| Композиция 12 | 4,7 | 27,5 |
| Композиция, не содержащая стабилизатора | 4,7 | 30,2 |
- 8 028947
Таблица 3
| Суммарная Примесь согласно ΗΙ-НРЬС (%) | ||
| Сутки 0 | Сутки 7 | |
| Композиция 1 | 14,7 | 33,7 |
| Композиция 2 | 14,6 | 34,9 |
| Композиция 3 | 15,0 | 34,3 |
| Композиция 4 | 15,2 | 30,3 |
| Композиция 5 | 14,8 | 36,6 |
| Композиция 6 | 15,2 | 35,5 |
| Композиция 7 | 15,2 | 36,2 |
| Композиция 8 | 15,4 | 35,5 |
| Композиция 9 | 15,2 | 35,1 |
| Композиция 10 | 15,0 | 36,9 |
| Композиция 11 | 14,9 | 35,1 |
| Композиция 12 | 15,1 | 34,8 |
| Композиция, не содержащая стабилизатора | 14,4 | 41,9 |
Как видно из результатов δΕ-НРЬС, показанных в табл. 2, при хранении при 50°С в течение 7 суток композиция 1, содержащая гистидин в качестве стабилизатора, показала суммарную примесь 22,2%, композиция 2, содержащая лизин в качестве стабилизатора, показала суммарную примесь 24,8%, композиция 3, содержащая аргинин в качестве стабилизатора, показала суммарную примесь 24,2%, композиция 4, содержащая метионин в качестве стабилизатора, показала суммарную примесь 20,8%. Все они показали очень низкую суммарную примесь по сравнению с композицией, не содержащей стабилизатора, показавшей суммарную примесь 30,2%. При сравнении этих композиций с композицией 3, в которой использован Ь-аргинин в качестве стабилизатора (патент США № 7648702), композиция 2, содержащая лизин, показала похожую суммарную примесь 24,8%, а композиция 1, содержащая гистидин, и композиция 4, содержащая метионин, показали уменьшенную суммарную примесь, 22,2 и 20,8% соответственно.
Результаты Н1-НРЬС, показанные в табл. 3, похожи на результаты δΕ-НРЬС. Композиция, не содержащая стабилизатор, показала суммарную примесь 41,9%. Напротив, каждая из композиций 1, 2, 3 и 4 показала суммарную примесь 33,7; 34,9; 34,3 и 30,3%, соответственно, что указывает на то, что гистидин, лизин, Ь-аргинин и метионин, добавленные к каждой композиции, оказывают эффекты по предупреждению денатурации этанерцепта. В частности, композиция 4, содержащая метионин, показала самую низкую суммарную примесь, указывая на то, что метионин является наиболее эффективным в стабилизации этанерцепта.
Следовательно, в настоящем изобретении продемонстрировано, что лизин, гистидин и метионин оказывают эффекты по стабилизации этанерцепта путем предотвращения его денатурации, которые эквивалентны таковым Ь-аргинина или сильнее их, и, в частности, метионин является более эффективным в стабилизации этанерцепта, чем I .-аргинин.
Пример 2. Исследование стабильности водной композиции этанерцепта в зависимости от концентрации метионина.
Для выявления оптимальной концентрации метионина для стабилизации этанерцепта 120 мМ хлорида натрия добавляли к 10 мМ раствору фосфата, и к этому добавляли каждый из 25 и 12,5 мМ метионина, после чего этанерцепт до концентрации 50 мг/мл был добавлен для того, чтобы получить композиции 13 и 14 соответственно. В соответствии с получением имеющейся в продаже водной композиции этанерцепта, 25 мМ Ь-аргинина добавляли к 100 мМ хлорида натрия и 1% сахарозы в 10 мМ растворе фосфата, и этанерцепт добавляли до концентрации 50 мг/мл для того, чтобы получить контроль. Каждые 0,5 мл композиции помещали в 1,0 мл стеклянные шприцы, запечатывали и хранили при 40°С, 25°С и 4°С. Составы полученных водных композиций показаны в следующей ниже табл. 4.
- 9 028947
Таблица 4
| Состав | |
| Композиция 13 | Этанерцепт 50 мг/мл, раствор фосфата 10 мМ, ИаС1 120 мМ, метионин 25 мМ (рН 6,3) |
| Композиция 14 | Этанерцепт 50 мг/мл, раствор фосфата 10 мМ, ИаС1 120 мМ, метионин 12,5 мМ (рН 6,3) |
| Контроль | Этанерцепт 50 мг/мл, раствор фосфата 25 мМ, ИаС1 100 мМ, сахароза 1%, Ь-аргинин 25 мМ (рН 6,3) |
После того как композицию 13, композицию 14 и контроль хранили при 40°С в течение 1 и 3 недель и при 25 и 4°С в течение 4 и 8 недель каждую, их суммарную примесь измеряли путем 8Е-НРЬС и НТ-НРЬС, как в примере 1. Результаты показаны в табл. 5 и 6 соответственно.
Таблица 5
| Суммарная примесь согласно ЗЕ-ИРЬС (%) | |||||||||
| 40°С | 25°С | 4°С | |||||||
| 0 | 1 | 3 | 0 | 4 | 8 | 0 | 4 | 8 | |
| недель | неделя | недели | недель | недели | недель | недель | недели | недель | |
| Композиция 13 | 5,5 | 11,5 | 20,5 | 5,5 | 14,8 | 18,8 | 5,5 | 8,8 | 10,2 |
| Композиция 14 | 5,5 | 12,5 | 22,0 | 5,5 | 16,0 | 19,9 | 5,5 | 8,9 | 10,5 |
| Контроль | 5,5 | 13,4 | 23,3 | 5,5 | 16,2 | 20,4 | 5,5 | 8,8 | 10,3 |
Таблица 6
| Суммарная примесь согласно Н1-НРЕС (%) | |||||||||
| 40°С | 25°С | 4°С | |||||||
| 0 | 1 | 3 | 0 | 4 | 8 | 0 | 4 | 8 | |
| недель | неделя | недели | недель | недели | недель | недель | недели | недель | |
| Композиция 13 | 10,0 | 15,9 | 21,6 | 10,0 | 15,3 | 18,5 | 10,0 | 11,0 | П,9 |
| Композиция 14 | 9,9 | 17,0 | 23,3 | 9,9 | 16,7 | 19,8 | 9,9 | 11,3 | П,6 |
| Контроль | 10,2 | 18,0 | 25,5 | 10,2 | 17,4 | 20,6 | 10,2 | 10,0 | П,9 |
Как видно из результатов, показанных в табл. 5 и 6, композиция 13 и композиция 14, содержащие метионин в качестве стабилизатора, показали низкую продукцию примесей при всех условиях хранения при 40, 25 и 4°С по сравнению с контрольной группой, полученной в соответствии со способом получения имеющейся в продаже водной композиции этанерцепта. Конкретно, результаты 8Е-НРЬС и Ш-НРЬС показывают, что композиция 13, содержащая 25 мМ метионина, и композиция 14, содержащая 12,5 мМ метионина, показали более низкую продукцию примесей при 40°С и 3 неделях и при 25°С и 8 неделях и похожую продукцию примесей при 4°С и 8 неделях по сравнению с контролем. Эти результаты указывают на то, что композиция по настоящему изобретению, содержащая метионин, представляет собой более стабильную композицию для поддержания активности этанерцепта в течение длительного периода времени, чем имеющаяся в продаже композиция.
В заключение, в настоящем изобретении продемонстрировано, что водная композиция этанерцепта, содержащая метионин, предупреждает денатурацию этанерцепта для поддержания его активности в течение длительного периода времени, и метионин является очень эффективным в качестве стабилизатора в водной композиции этанерцепта.
Пример 3. Исследование стабильности водной композиции этанерцепта, содержащей гистидин и лизин или гистидин и метионин.
5 мМ гистидина и 25 мМ лизина в качестве стабилизатора добавляли к 10 мМ раствору фосфата, к которому добавляли этанерцепт до концентрации 50 мг/мл, и к этому добавляли хлорид натрия в качестве изотонического агента для получения композиции 15.
Кроме того, 5 мМ гистидина и 25 мМ метионина добавляли в качестве стабилизатора к 10 мМ раствору фосфата, к которому добавляли этанерцепт до концентрации 50 мг/мл, и к этому добавляли хлорид натрия в качестве изотонического агента для получения композиции 16.
Наконец, хлорид натрия добавляли в качестве изотонического агента к 10 мМ раствору фосфата и к
- 10 028947
этому добавляли этанерцепт до концентрации 50 мг/мл для получения композиции, не содержащей стабилизатора.
Каждые 0,5 мл полученной композиции помещали в 1,0 мл стеклянные шприцы, запечатывали и хранили при 50°С.
Составы стабилизаторов в композициях показаны в следующей ниже табл. 7.
Таблица 7
| Состав стабилизатора | |
| Композиция 15 | Гистидин 5 мМ + лизин 25 мМ |
| Композиция 16 | Гистидин 5 мМ + метионин 25 мМ |
| Композиция, не содержащая стабилизатора | - |
На 7 сутки после хранения при 50°С композиции 15, 16 и композицию, не содержащую стабилизатор, согласно табл. 7 анализировали путем δΕ-НРГС, как в примере 1, для измерения их суммарной примеси. Результаты показаны в табл. 8.
Таблица 8
| Суммарная примесь согласно ЗЕ-НРЬС (%) | ||
| 0 суток | 7 суток | |
| Композиция 15 | 4,7 | 21,5 |
| Композиция 16 | 4,7 | 20,9 |
| Композиция, не содержащая стабилизатора | 4,7 | 30,2 |
Как видно из результатов δΕ-НРЬС, показанных в табл. 8, при хранении при 50°С в течение 7 суток композиция 16, содержащая гистидин в качестве стабилизатора, показала суммарную примесь 21,5% и показала значительно меньшую суммарную примесь по сравнению с композицией, не содержащей стабилизатора, показавшей суммарную примесь 30,2%. И композиция 16 показала очень низкую суммарную примесь по сравнению с композицией 1, содержащей 10 мМ гистидина, показавшей суммарную примесь 22,2%, и композицией 2, содержащей 25 мМ лизина, показавшей суммарную примесь 24,8%.
То есть в настоящем изобретении продемонстрировано, что композиция, содержащая гистидин и лизин, обладает в высшей степени прекрасными эффектами по предупреждению денатурации этанерцепта вследствие уменьшения количества суммарной примеси при хранении по сравнению с композицией, не содержащей стабилизатор, и каждой композицией, содержащей гистидин, лизин и метионин соответственно.
Кроме того, как видно из результатов δΕ-НРЬС, показанных в табл. 8, при хранении при 50°С в течение 7 суток композиция 16, содержащая гистидин в качестве стабилизатора, показала суммарную примесь 20,9%, которая значительно меньше по сравнению с композицией, не содержащей стабилизатор, показавшей суммарную примесь 30,2%. В частности, композиция 16 показала низкую суммарную примесь по сравнению с композицией 15, содержащей гистидин и лизин в качестве стабилизатора.
То есть настоящее изобретение продемонстрировало, что композиция, содержащая гистидин и метионин, обладает значительными эффектами по предупреждению денатурации этанерцепта вследствие уменьшения количества суммарной примеси при хранении по сравнению с композицией, не содержащей стабилизатор.
Пример 4. Исследование стабильности водной композиции этанерцепта, содержащей метионин и лизин.
12,5 мМ метионина и 12,5 мМ лизина в качестве стабилизатора добавляли к 10 мМ раствору фосфата, к которому добавляли этанерцепт до концентрации 50 мг/мл, и к этому добавляли хлорид натрия в качестве изотонического агента для получения композиции 17.
Кроме того, хлорид натрия в качестве изотонического агента добавляли к 10 мМ раствору фосфата и к этому добавляли этанерцепт до концентрации 50 мг/мл для получения композиции, не содержащей стабилизатор.
Каждые 0,5 мл полученной композиции помещали в 1,0 мл стеклянные шприцы, запечатывали и хранили при 50°С. Составы стабилизаторов в композициях показаны в следующей ниже табл. 9.
Таблица 9
| Состав стабилизатора | |
| Композиция 17 | Метионин 12,5 мМ + лизин 12,5 мМ |
| Композиция, не содержащая стабилизатора | - |
Через 7 суток после хранения при 50°С композицию 17 и композицию, не содержащую стабилиза- 11 028947
тор, согласно табл. 9 анализировали путем δΕ-НРЬС как в примере 1 для измерения их суммарной примеси. Результаты показаны в табл. 10.
Таблица 10
| Суммарная примесь согласно δΕ-НРЬС (%) | ||
| 0 суток | 7 суток | |
| Композиция 17 | 5,2 | 27,0 |
| Композиция, не содержащая стабилизатора | 5,2 | 32,8 |
Как видно из результатов δΕ-НРЬС, показанных в табл. 10, при хранении при 50°С в течении 7 суток композиция 17, содержащая метионин и лизин в качестве стабилизатора, показала суммарную примесь 27%, которая значительно меньше по сравнению с композицией, не содержащей стабилизатор, показавшей суммарную примесь 32,8%.
То есть в настоящем изобретении продемонстрировано, что композиция, содержащая метионин и лизин, обладает значительными эффектами по стабилизации этанерцепта вследствие уменьшения количества суммарной примеси по сравнению с композицией, не содержащей стабилизатор.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Жидкая композиция этанерцепта, содержащая от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия.
- 2. Жидкая композиция по п.1, где метионин присутствует в количестве от 5 до 50 мМ.
- 3. Жидкая композиция по п.1, дополнительно содержащая одно или более чем одно вещество, выбранное из группы, состоящей из эксципиента или консерванта.
- 4. Жидкая композиция по п.1, где фосфатный буфер присутствует в количестве от 5 до 25 мМ.
- 5. Жидкая композиция по п.1, где хлорид натрия присутствует в количестве от 50 до 250 мМ.
- 6. Жидкая композиция по п.1, содержащая от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 5 до 50 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 5 до 25 мМ фосфатного буфера и от 50 до 250 мМ хлорида натрия.
- 7. Жидкая композиция по п.1, дополнительно содержащая от 0,1 до 250 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей.
- 8. Жидкая композиция по п. 1, дополнительно содержащая от 0,1 до 250 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей.
- 9. Жидкая композиция по п. 1, дополнительно содержащая от 0,1 до 250 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей и от 0,1 до 250 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей.
- 10. Жидкая композиция по п.7 или 9, где лизин присутствует в количестве от 5 до 50 мМ.
- 11. Жидкая композиция по п.8 или 9, где гистидин присутствует в количестве от 5 до 50 мМ.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20110053890 | 2011-06-03 | ||
| PCT/KR2012/004369 WO2012165917A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-06-01 | Stable liquid formulation of etanercept |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201391739A1 EA201391739A1 (ru) | 2014-05-30 |
| EA028947B1 true EA028947B1 (ru) | 2018-01-31 |
Family
ID=46690924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201391739A EA028947B1 (ru) | 2011-06-03 | 2012-06-01 | Стабильная жидкая композиция этанерцепта |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10258689B2 (ru) |
| EP (1) | EP2714009B1 (ru) |
| JP (2) | JP5918850B2 (ru) |
| KR (2) | KR101482304B1 (ru) |
| CN (2) | CN104623656B (ru) |
| AR (1) | AR086658A1 (ru) |
| AU (1) | AU2012263100B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013031112A8 (ru) |
| CA (1) | CA2837176C (ru) |
| CL (1) | CL2013003461A1 (ru) |
| CO (1) | CO6852068A2 (ru) |
| EA (1) | EA028947B1 (ru) |
| ES (1) | ES2645969T3 (ru) |
| HK (1) | HK1204921A1 (ru) |
| HU (1) | HUE037031T2 (ru) |
| IL (1) | IL229787A (ru) |
| MA (1) | MA35186B1 (ru) |
| MX (1) | MX354297B (ru) |
| MY (1) | MY173907A (ru) |
| SG (1) | SG195054A1 (ru) |
| TN (1) | TN2013000493A1 (ru) |
| TW (2) | TW201540322A (ru) |
| UA (1) | UA113172C2 (ru) |
| UY (1) | UY34105A (ru) |
| WO (1) | WO2012165917A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201308659B (ru) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2006259664A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Amgen Inc. | Self-buffering protein formulations |
| UY34105A (es) * | 2011-06-03 | 2012-07-31 | Lg Life Sciences Ltd | Formulación líquida estable de etanercept |
| US10493151B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-12-03 | Coherus Biosciences, Inc. | Etanercept formulations stabilized with sodium chloride |
| AU2012326171B2 (en) * | 2011-10-18 | 2017-03-09 | Coherus Biosciences, Inc. | Etanercept formulations stabilized with sodium chloride |
| EP2869816A4 (en) | 2012-07-09 | 2016-04-20 | Coherus Biosciences Inc | FORMANTS OF ETANERCEPT HAVING A REDUCTION MARKED IN INVISIBLE PARTICLES IN THE NU |
| SG10201705668XA (en) | 2012-09-07 | 2017-08-30 | Coherus Biosciences Inc | Stable aqueous formulations of adalimumab |
| DK2895188T3 (en) | 2012-09-11 | 2018-02-26 | Coherus Biosciences Inc | CORRECTLY FOLDED ETHNECCEPT IN HIGH PURITY AND EXCELLENT YIELD |
| JP2014214153A (ja) * | 2013-04-30 | 2014-11-17 | ニプロ株式会社 | 水溶液製剤およびその製造方法 |
| JP2016518386A (ja) * | 2013-05-02 | 2016-06-23 | マブキシェンス エス．アー． | ＴＮＦＲ：Ｆｃ融合ポリペプチドの代替配合物 |
| WO2015056613A1 (ja) * | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | 安定化されたポリペプチド水性製剤 |
| JP6798882B2 (ja) * | 2013-11-29 | 2020-12-09 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | ＴＮＦＲ及びＦｃ領域を含む融合タンパク質の液体製剤 |
| TWI694836B (zh) * | 2014-05-16 | 2020-06-01 | 英商葛蘭素史克智慧財產管理有限公司 | 抗體調配物 |
| WO2015181757A1 (en) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Nono Inc. | Lyophilized formulation of tat-nr2b9c with acetylation scavenger |
| JP6480154B2 (ja) * | 2014-11-06 | 2019-03-06 | 持田製薬株式会社 | エタネルセプトの凍結乾燥製剤 |
| CN107205925B (zh) * | 2014-12-22 | 2020-12-11 | 阿雷斯贸易股份有限公司 | 液体药物组合物 |
| US9672719B1 (en) | 2015-04-27 | 2017-06-06 | State Farm Mutual Automobile Insurance Company | Device for automatic crash notification |
| CN104940902B (zh) * | 2015-05-29 | 2018-08-10 | 北京凯因科技股份有限公司 | 一种聚乙二醇集成干扰素变异体的稳定溶液 |
| KR101808234B1 (ko) * | 2015-06-23 | 2017-12-12 | (주)알테오젠 | IgG Fc 도메인을 가지는 융합 단백질의 안정한 액상 제제 |
| WO2017007837A1 (en) * | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Nanobio Corporation | Methods and compositions for the stabilizaton of proteins |
| MX2015010517A (es) * | 2015-08-13 | 2017-02-13 | Landsteiner Scient S A De C V | Composicion de estabilidad mejorada de etanercept. |
| US11229702B1 (en) | 2015-10-28 | 2022-01-25 | Coherus Biosciences, Inc. | High concentration formulations of adalimumab |
| WO2017184880A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-10-26 | Coherus Biosciences, Inc. | A method of filling a container with no headspace |
| MA46334A (fr) * | 2016-09-27 | 2019-08-07 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Composition pharmaceutique liquide |
| SG11201903521XA (en) * | 2016-10-21 | 2019-05-30 | Amgen Inc | Pharmaceutical formulations and methods of making the same |
| US11236146B2 (en) | 2016-10-28 | 2022-02-01 | Celltrion Inc. | Stable pharmaceutical formulation |
| KR20180106974A (ko) * | 2017-03-16 | 2018-10-01 | 주식회사 엘지화학 | 항-tnf 알파 항체의 액상 제제 |
| CN110913906A (zh) | 2017-05-02 | 2020-03-24 | 默沙东公司 | 抗lag3抗体的制剂和抗lag3抗体与抗pd-1抗体的共制剂 |
| JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
| MX2017013995A (es) * | 2017-10-31 | 2019-05-01 | Probiomed S A De C V | Formulacion farmaceutica estable de una proteina de fusion. |
| CA3085158C (en) * | 2017-12-22 | 2023-04-04 | Samsung Bioepis Co., Ltd. | Liquid composition comprising vegf antagonist |
| CA3042126A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-03 | Michael A. Portman | Methods of treating kawasaki disease |
| CN112312890A (zh) * | 2018-05-04 | 2021-02-02 | 伊尔科根医药工业和贸易有限公司 | 稳定的杂合fc融合g-csf制剂 |
| JP7467438B2 (ja) * | 2018-10-18 | 2024-04-15 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | 抗ｒｓｖ抗体の製剤及びその使用方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5358708A (en) * | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
| US20060292148A1 (en) * | 2004-03-01 | 2006-12-28 | Ajinomoto Co., Inc | Antihuman TNF-alpha antibody activity lowering inhibitor |
| US7785592B2 (en) * | 2002-06-14 | 2010-08-31 | Medimmune, Llc | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US20100285011A1 (en) * | 2007-12-27 | 2010-11-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaish | High concentration antibody-containing liquid formulation |
| US20110020328A1 (en) * | 2007-07-06 | 2011-01-27 | Glaxosmithkline Llc | Antibody formulations |
| US20110070231A1 (en) * | 2001-11-08 | 2011-03-24 | Abbott Biotherapeutics Corporation | Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5605690A (en) | 1989-09-05 | 1997-02-25 | Immunex Corporation | Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor |
| WO1994006476A1 (en) | 1992-09-15 | 1994-03-31 | Immunex Corporation | Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists |
| MXPA04000747A (es) | 2001-07-25 | 2004-07-08 | Protein Desing Labs Inc | Formulacion farmaceutica liofilizada estable de anticuerpos igg. |
| US20030180287A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-25 | Immunex Corporation | Polypeptide formulation |
| NZ545221A (en) * | 2003-08-01 | 2009-09-25 | Amgen Inc | Crystalline tumor necrosis factor receptor 2 polypeptides |
| SI21639A (sl) | 2003-12-23 | 2005-06-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Farmacevtski pripravek, ki vsebuje nemicelarne sulfobetaine |
| US20070184050A1 (en) | 2003-12-25 | 2007-08-09 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Stable water-based medicinal preparation containing antibody |
| GT200600031A (es) | 2005-01-28 | 2006-08-29 | Formulacion anticuerpo anti a beta | |
| GB0506708D0 (en) | 2005-04-01 | 2005-05-11 | Queen Mary & Westfield College | Use of calcitonin as combined treatment therapy for the management of inflammatory disease conditions |
| DE202005006130U1 (de) | 2005-04-12 | 2005-08-25 | Fasys Bauservice Gmbh | Anordnung zur optischen Warnung vor Fahrdrähten |
| CN101426527A (zh) * | 2006-02-03 | 2009-05-06 | 米迪缪尼有限公司 | 蛋白质制剂 |
| CA2638811A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Medimmune, Llc | Protein formulations |
| WO2007147001A2 (en) | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Imclone Systems Incorporated | Lyophilized formulations of anti-egfr antibodies |
| JP5419709B2 (ja) * | 2007-01-09 | 2014-02-19 | ワイス・エルエルシー | 抗ｉｌ−１３抗体製剤およびその使用 |
| EP2050764A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
| JP2009155329A (ja) | 2007-12-07 | 2009-07-16 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 上皮細胞成長因子受容体ファミリーに対する抗体またはその機能的断片およびそれらを含有する癌を治療するための医薬組成物 |
| WO2010027364A1 (en) | 2008-09-07 | 2010-03-11 | Glyconex Inc. | Anti-extended type i glycosphingolipid antibody, derivatives thereof and use |
| EP2350649A4 (en) * | 2008-11-28 | 2012-11-14 | Abbott Lab | STABLE ANTIBODY COMPOSITIONS AND METHODS FOR STABILIZING THE SAME |
| TWI440470B (zh) | 2009-03-19 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 含改良抗體分子之醫藥配方 |
| ES2684921T3 (es) | 2010-05-10 | 2018-10-05 | Intas Pharmaceuticals Limited | Formulación líquida de polipéptidos que contienen un dominio Fc de una inmunoglobulina |
| EP2699265B1 (en) * | 2011-04-20 | 2019-10-16 | Sandoz AG | STABLE PHARMACEUTICAL LIQUID FORMULATIONS OF THE FUSION PROTEIN TNFR:Fc |
| UY34105A (es) | 2011-06-03 | 2012-07-31 | Lg Life Sciences Ltd | Formulación líquida estable de etanercept |
-
2012
- 2012-05-29 UY UY0001034105A patent/UY34105A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-06-01 JP JP2014513452A patent/JP5918850B2/ja active Active
- 2012-06-01 MX MX2013014027A patent/MX354297B/es active IP Right Grant
- 2012-06-01 SG SG2013085758A patent/SG195054A1/en unknown
- 2012-06-01 CN CN201410790992.2A patent/CN104623656B/zh active Active
- 2012-06-01 BR BR112013031112A patent/BR112013031112A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-06-01 ES ES12793393.5T patent/ES2645969T3/es active Active
- 2012-06-01 AR ARP120101960A patent/AR086658A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-06-01 EA EA201391739A patent/EA028947B1/ru unknown
- 2012-06-01 KR KR20120059461A patent/KR101482304B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-01 CA CA2837176A patent/CA2837176C/en active Active
- 2012-06-01 EP EP12793393.5A patent/EP2714009B1/en active Active
- 2012-06-01 WO PCT/KR2012/004369 patent/WO2012165917A1/en active Application Filing
- 2012-06-01 CN CN201280026919.7A patent/CN103619324A/zh active Pending
- 2012-06-01 TW TW104108045A patent/TW201540322A/zh unknown
- 2012-06-01 UA UAA201313759A patent/UA113172C2/uk unknown
- 2012-06-01 US US14/123,704 patent/US10258689B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-01 AU AU2012263100A patent/AU2012263100B2/en active Active
- 2012-06-01 MY MYPI2013702234A patent/MY173907A/en unknown
- 2012-06-01 TW TW101119708A patent/TWI548424B/zh active
- 2012-06-01 HU HUE12793393A patent/HUE037031T2/hu unknown
-
2013
- 2013-11-19 ZA ZA2013/08659A patent/ZA201308659B/en unknown
- 2013-11-25 TN TNP2013000493A patent/TN2013000493A1/fr unknown
- 2013-12-02 CO CO13282255A patent/CO6852068A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-12-03 IL IL229787A patent/IL229787A/en active IP Right Grant
- 2013-12-03 CL CL2013003461A patent/CL2013003461A1/es unknown
- 2013-12-16 MA MA36575A patent/MA35186B1/fr unknown
-
2014
- 2014-08-29 KR KR20140114550A patent/KR20140122213A/ko not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-06-08 HK HK15105446.2A patent/HK1204921A1/xx unknown
-
2016
- 2016-01-08 JP JP2016002956A patent/JP2016145192A/ja active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5358708A (en) * | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
| US20110070231A1 (en) * | 2001-11-08 | 2011-03-24 | Abbott Biotherapeutics Corporation | Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies |
| US7785592B2 (en) * | 2002-06-14 | 2010-08-31 | Medimmune, Llc | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US20060292148A1 (en) * | 2004-03-01 | 2006-12-28 | Ajinomoto Co., Inc | Antihuman TNF-alpha antibody activity lowering inhibitor |
| US20110020328A1 (en) * | 2007-07-06 | 2011-01-27 | Glaxosmithkline Llc | Antibody formulations |
| US20100285011A1 (en) * | 2007-12-27 | 2010-11-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaish | High concentration antibody-containing liquid formulation |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA028947B1 (ru) | Стабильная жидкая композиция этанерцепта | |
| EP3412310B1 (en) | Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies | |
| US7740842B2 (en) | Stable liquid formulations of antibodies | |
| KR101712245B1 (ko) | TNFR 및 면역글로블린 Fc 영역을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 액상 제제 | |
| US20120128687A1 (en) | Novel antibody formulation | |
| RU2575619C2 (ru) | Стабильная жидкая композиция этанерцепта | |
| NZ618054B2 (en) | Stable liquid formulation of etanercept | |
| AU2002321055A1 (en) | Stable liquid formulations of antibodies |