RU2575619C2 - Стабильная жидкая композиция этанерцепта - Google Patents
Стабильная жидкая композиция этанерцепта Download PDFInfo
- Publication number
- RU2575619C2 RU2575619C2 RU2013156112/10A RU2013156112A RU2575619C2 RU 2575619 C2 RU2575619 C2 RU 2575619C2 RU 2013156112/10 A RU2013156112/10 A RU 2013156112/10A RU 2013156112 A RU2013156112 A RU 2013156112A RU 2575619 C2 RU2575619 C2 RU 2575619C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- etanercept
- composition
- methionine
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 280
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 title claims abstract description 137
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 title claims abstract description 137
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 69
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 157
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 75
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 71
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 62
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 100
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 100
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 87
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 58
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 26
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 25
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 16
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 9
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 claims description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000002335 preservative Effects 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N Arabitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-Threitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 3
- 229940009714 Erythritol Drugs 0.000 claims description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N Erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 108091006004 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 229960004452 Methionine Drugs 0.000 description 73
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 57
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 26
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 18
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 11
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 6
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 6
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- -1 acetic acid Chemical class 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 4
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 3
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 3
- 229940054926 Etanercept 50 MG/ML Drugs 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 3
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N Chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 2
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 2
- 108010084740 Daclizumab Proteins 0.000 description 2
- 229940073621 Enbrel Drugs 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229960004198 Guanidine Drugs 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N Guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N P-Cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229950008882 Polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229940068977 Polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229950008679 Protamine sulfate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003298 Tumor Necrosis Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 238000003508 chemical denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 2
- WNICGTIQUHHISW-SSDOTTSWSA-N (2S)-2,6-diamino-2-(difluoromethyl)hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@](N)(C(F)F)C(O)=O WNICGTIQUHHISW-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZMZQVAUJTDKQGE-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhydracrylic acid Chemical compound CCC(CO)C(O)=O ZMZQVAUJTDKQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N Argininic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](O)C(O)=O BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010022830 Cetuximab Proteins 0.000 description 1
- 229960003260 Chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N Chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N D-(+)-Galactose Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-Galacturonic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Exidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097043 Glucuronic Acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 229940098197 Human Immunoglobulin G Drugs 0.000 description 1
- 102000004851 Immunoglobulin G Human genes 0.000 description 1
- 108090001095 Immunoglobulin G Proteins 0.000 description 1
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N L-ethionine Chemical compound CCSCC[C@H](N)C(O)=O GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N Lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N M-Cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N O-Cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N P-Chlorocresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019613 Palivizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960000502 Poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940044519 Poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940095574 Propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N Selenium-L-methionine Chemical compound C[Se]CC[C@H](N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229960002718 Selenomethionine Drugs 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229940033663 Thimerosal Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001284 acidic polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000004805 acidic polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl radical Chemical class [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005184 irreversible process Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002741 methionine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012514 monoclonal antibody product Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N nitrooxy(phenyl)mercury Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- YLJLTSVBCXYTQK-VKHMYHEASA-N trifluoro-L-methionine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCSC(F)(F)F YLJLTSVBCXYTQK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N α-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N β-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению стабильной жидкой композиции этанерцепта, и может быть использовано в медицине. Получают жидкую композицию этанерцепта - слитого белка рекомбинантного sTNFR p75:Fc, состоящую по существу из этанерцепта и стабилизатора: метионина, лизина и/или гистидина. При этом стабилизатор присутствует в количестве от 0,1 до 250 мМ. Изобретение позволяет получить композицию с увеличенной стабильностью этанерцепта при хранении по сравнению с композицией, не имеющей стабилизаторов, вследствие уменьшения побочных продуктов этанерцепта, которые образуются в результате денатурации во время хранения. 13 з.п. ф-лы, 10 табл., 4 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к жидкой композиции этанерцепта (слитый белок рекомбинантного sTNFR (растворимый рецептор фактора некроза опухоли) p75:Fc) и более конкретно к жидкой композиции, содержащей один или более чем один стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из метионина, лизина, гистидина и их фармацевтически приемлемых солей, в количестве, достаточном для уменьшения побочных продуктов этанерцепта во время хранения.
Предшествующий уровень техники
Этанерцепт представляет собой биологический модулятор воспаления, который действует как конкурентный ингибитор TNF-α (фактор некроза опухоли-α), связывающийся с рецептором TNF-α клеточной поверхности, для ингибирования TNF-α-опосредованных иммунных ответов. Этанерцепт представляет собой макромолекулу с молекулярной массой приблизительно 150 кДа и является гомодимером двух Fc-слитых белков, связанных дисульфидной связью, причем каждый Fc-слитый белок состоит из человеческого растворимого TNF-рецептора р75, соединенного с Fc-участком человеческого иммуноглобулина G подкласса 1 (Goldenberg, Clinical Therapeutics, 21(1): 75-87, 1999; Moreland et al., Ann. Intern. Med., 130(6): 478-486, 1999).
Этот прототипичный слитый белок впервые был синтезирован в начале 1990-х годов Брюсом А. Ботлером в Юго-западном медицинском центре Техасского университета и был выпущен на рынок компанией Amgen под товарным знаком Enbrel в 2002 году. Этанерцепт представляет собой ингибитор TNF-α, применяемый для лечения ревматоидного артрита, псориаза и анкилозирующего спондилита и находящийся на этапе клинических исследований для лечения васкулита, болезни Альцгеймера и болезни Крона.
Как и белковые лекарственные средства, лекарственные средства на основе антител имеют очень короткий период полужизни, и химическая и физическая денатурация может быть легко вызвана неблагоприятной температурой, напряжением сдвига, вибрацией, замораживанием-оттаиванием, воздействием УФ, чрезмерным изменением рН, органическими растворителями и микробной контаминацией. Химическая денатурация включает диссоциацию димера, окисление, дезамидирование, изомеризацию и полимеризацию, на которые оказывают влияние аминокислоты, составляющие антитело, и условия растворителя, в котором содержится антитело (соль, рН и температура). Физическая денатурация включает потерю третичной структуры, ковалентную/нековалентную агрегацию и адгезию мономеров, на которые оказывают влияние гидрофобные участки на поверхности белка, изменяемые под действием условий окружающих сред, в которых содержится антитело, таких как растворители, сложные белковые структуры, таких как распределение заряда и температурная стабильность. Физическая или химическая денатурация антитела приводит к потере его физиологических активностей. Поскольку денатурация представляет собой необратимый процесс, антитела, будучи денатурированными, не могут восстановить свои нативные свойства до первоначального состояния, что приводит к уменьшению их терапевтической эффективности. Было также отмечено, что агрегация мономеров вызывает иммунные ответы. Поэтому были проведены многочисленные исследования композиций антител, содержащих физиологически эффективное количество без агрегатов (Ishikawa et al., Biol. Pharm. Bull., 33(8): 1413-1417, 2010; Levin et al., The Development of Therapeutic Monoclonal Antibody Products, editors. Boston (MA): BioProcess Technology Consultants, Inc, Chapter 9).
Доступно много способов предотвращения денатурации белка в жидких композициях. В некоторых белковых лекарственных средствах проблемы стабильности решают путем лиофилизации. Например, в патенте США №7592004 раскрыта лиофилизированная композиция даклизумаба, стабилизированная с использованием 5-25 мМ гистидинового буферного раствора (рН 5,5-6,5), 0,005-0,03% неионного поверхностно-активного вещества, полисорбата и 100-300 мМ невосстанавливающего сахара, сахарозы. В публикации патента США №2010-0158925 раскрыта лиофилизированная композиция цетуксимаба, стабилизированная с использованием гистидинового буферного раствора и лактобионовой кислоты. Однако процесс лиофилизации оказывает воздействия замораживания и высушивания, такие как образование кристаллов льда, изменение рН и высокая концентрация растворенного вещества, и эти воздействия могут вызывать денатурацию антител. Кроме того, поскольку при производстве для процесса лиофилизации необходим лиофилизатор большой емкости, при больших объемах производства стоимость производства является высокой. Растворение лиофилизированного продукта в стерильной водной среде для восстановления перед использованием также причиняет неудобство.
В качестве альтернативы для устранения этих ограничений к жидкой композиции добавляют стабилизатор для улучшения стабильности антител. Поверхностно-активные вещества, сывороточные альбумины, полисахариды, аминокислоты, полимеры, соли или им подобные известны в качестве стабилизаторов для белков, включая антитела (Wang, Int. J. Pharm., 185: 129-188, 1999; Wang et al., J. Pharm. Sci., 96(1): 1-26, 2007).
В публикации патента США №2011-0070231 раскрыта стабильная жидкая композиция антитела IgG, где стабильная фармацевтическая жидкая композиция содержит 50 мг/мл или более даклизумаба в 20-60 мМ сукцинатного буферного раствора (рН 5,5-6,5), 0,02-0,04% полисорбата и 75-150 мМ хлорида натрия.
В публикации патента США №2011-0020328 раскрыто терапевтически эффективное количество композиции анти-CD20 антитела, где фармацевтически стабильная композиция содержит 10-100 мМ ацетата натрия, 25-100 мМ хлорида натрия, 0,5-5% аргинина в форме свободного основания, 0,02-0,2 мМ ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) и 0,01-0,2% полисорбата 80, и ее рН составляет 5,0-7,0.
В патенте США №7785592 раскрыта стабильная композиция, в которой 75 мг/мл или более паливизумаба стабилизировано с использованием гистидинового буферного раствора и глицина без ионных солей и поверхностно-активного вещества, и ее стабильность поддерживается при 2-8°C в течение по меньшей мере 15 месяцев.
В патенте США №6991790 раскрыта стабильная водная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество антитела, ацетатный буферный раствор с приблизительным рН 4,8-5,5, поверхностно-активное вещество и полиол без изотонического агента, такого как хлорид натрия.
В патенте США №7648702 раскрыта жидкая композиция, в которой слитый белок человеческого рецептора фактора некроза опухоли р75, связанный с Fc-участком человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1), стабилизирован с использованием приблизительно 10-200 мМ L-аргинина в качестве агента, предупреждающего агрегацию. В этом патенте представлена единственная методика, где в качестве активного ингредиента применяют этанерцепт.
Однако для получения стабильных композиций следует использовать подходящие стабилизаторы, принимая во внимание физико-химические свойства каждого активного ингредиента. Когда стабилизаторы применяют в комбинации, конкуренция между ними и неблагоприятные воздействия могут привести к нежелательным эффектам. Более того, концентрации антител должны быть в пределах диапазона, подходящего для стабилизации, а их концентрации относительно выше, чем концентрации белковых лекарственных средств. Таким образом, требуется много усилий и осторожности, чтобы стабилизировать антитела в растворах (Shire et al., J. Pharm. Sci., 93(6): 1390-1402, 2004).
Было проведено несколько исследований стабильных жидких композиций этанерцепта, и единственный способ стабилизации этанерцепта, который известен авторам изобретения, представляет собой применение L-аргинина в жидкой композиции. Следовательно, существует острая необходимость в разработке новой жидкой композиции, которая способна стабильно поддерживать активность этанерцепта в течение длительного периода и которая является более эффективной в стабилизации этанерцепта, чем известная композиция, содержащая L-аргинин.
Раскрытие изобретения
Техническая задача
Авторы настоящего изобретения приложили много усилий для разработки способа получения жидкой композиции, способной стабильно поддерживать активность этанерцепта. В результате они обнаружили, что один или более чем один стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из метионина, лизина и гистидина, демонстрирует значительные эффекты по стабилизации этанерцепта в растворе, тем самым выполняя задачу настоящего изобретения.
Техническое решение
Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы обеспечить водную композицию, содержащую стабилизаторы для уменьшения образования побочных продуктов этанерцепта во время хранения в растворе и поддержания его активности в течение длительного периода времени.
Полезные свойства изобретения
Жидкая композиция по настоящему изобретению может эффективно предупреждать образование побочных продуктов этанерцепта и стабильно поддерживать его фармацевтическую эффективность во время длительного хранения. Следовательно, перед введением не требуется процедура восстановления, и стерильная композиция может быть введена пациентам для обеспечения безопасности пациентов. Таким образом, ожидается, что ее будут применять в областях, требующих лечения этанерцептом.
Наилучший способ осуществления изобретения
В одном аспекте настоящего изобретения, для достижения указанной выше цели предложена жидкая композиция, содержащая один или более чем один стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из метионина, лизина, гистидина и их фармацевтически приемлемых солей.
Композиция по настоящему изобретению может быть жидкой композицией этанерцепта, содержащей этанерцепт и один или более чем один стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из метионина, лизина, гистидина и их фармацевтически приемлемых солей.
Композиция демонстрирует повышенную стабильность при хранении вследствие уменьшения побочных продуктов этанерцепта, которые образуются в результате денатурации во время хранения.
В качестве стабилизаторов метионин, лизин, гистидин или их фармацевтически приемлемые соли могут присутствовать в композиции в количестве от 0,1 до 250 мМ.
Этанерцепт в композиции может присутствовать в количестве от 1 до 100 мг/мл.
Композиция может дополнительно содержать одно или более чем одно вещество, выбранное из группы, состоящей из буфера, изотонического агента, эксципиента и консерванта.
Буфер может быть выбран из группы, состоящей из цитрата, фосфата, сукцината, тартрата, фумарата, глюконата, оксалата, лактата, ацетата, гистидина и Трис, и может присутствовать в количестве от 0,1 до 100 мМ.
Изотонический агент может быть выбран из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия, борной кислоты, бората натрия, маннита, глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, мальтозы, сахарозы, эритрита, арабита, ксилита, сорбита и глюкозы, и может присутствовать в количестве от 1 до 1000 мМ.
Композиция этанерцепта по настоящему изобретению может представлять собой жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия.
Композиция этанерцепта по настоящему изобретению может представлять собой жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия.
Композиция этанерцепта по настоящему изобретению может представлять собой жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия.
Композиция этанерцепта по настоящему изобретению может представлять собой жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 250 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия.
Композиция этанерцепта по настоящему изобретению может представлять собой жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 250 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия.
Композиция этанерцепта по настоящему изобретению может представлять собой жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 250 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия.
Далее настоящее изобретение будет описано подробно.
В настоящем изобретении впервые показано, что метионин, лизин, гистидин и их фармацевтически приемлемые соли оказывают эффекты по уменьшению образования побочных продуктов этанерцепта в растворе и стабильному поддержанию его активности во время длительного хранения, и, таким образом, предложено их новое применение в качестве стабилизаторов фармацевтически эффективного количества этанерцепта.
Для получения стабильных композиций следует применять подходящие стабилизаторы, принимая во внимание физико-химические свойства каждого активного ингредиента. В соответствии с отличием по типам, концентрации и комбинациям веществ, включаемых в композицию, конкуренция между веществами в композиции может привести к нежелательным эффектам. Следовательно, трудно получить стабильную специфическую композицию лекарственного средства.
В свете изложенного выше уровня техники авторы настоящего изобретения обнаружили, что жидкая композиция, содержащая один или более чем один стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из метионина, лизина и гистидина и их фармацевтически приемлемых солей, увеличивает стабильность этанерцепта при хранении по сравнению с композицией, не имеющей стабилизаторов, вследствие уменьшения побочных продуктов этанерцепта во время хранения в растворе.
Конкретно, в одном воплощении настоящего изобретения для выявления оптимального стабилизатора для получения стабильной жидкой композиции этанерцепта добавляют разнообразные аминокислоты, поверхностно-активные вещества и полимеры, чтобы проверить их стабилизирующие эффекты. В результате было обнаружено, что лизин, гистидин, метионин или их комбинация оказывают значительные эффекты по стабилизации этанерцепта путем предупреждения его денатурации во время хранения в растворе при высокой температуре.
Далее было обнаружено, что композиция по настоящему изобретению проявляет эффекты по стабилизации этанерцепта, которые были эквивалентны или превышали таковые у композиции, содержащей L-арганин, которая является известной стабильной композицией этанерцепта (патент США №7648702). В частности, было обнаружено, что метионин оказывает превосходный эффект по стабилизации этанерцепта, лучший чем L-аргинин.
Конкретно, побочные продукты этанерцепта, образующиеся во время хранения, были исследованы путем эксклюзионной HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) (SE-HPLC). В результате, по сравнению с суммарным количеством примесей в композиции этанерцепта, которая была получена с использованием L-аргинина в качестве стабилизатора в патенте США №7648702, композиция, полученная с использованием лизина в качестве стабилизатора, демонстрировала похожее количество примесей, а композиция, полученная с использованием гистидина или метионина в качестве стабилизатора, демонстрировала меньшее количество примесей (см. таблицу 2). Анализ HPLC гидрофобного взаимодействия (HI-HPLC) также показал похожие результаты. Эти результаты показывают, что гистидин, лизин и метионин предупреждают денатурацию этанерцепта с ингибированием образования его побочных продуктов (см. таблицу 3).
Следовательно, жидкая композиция по настоящему изобретению может стабильно поддерживать фармацевтическую эффективность этанерцепта в течение длительного периода времени вследствие эффективного уменьшения образования побочных продуктов этанерцепта.
Как он применяется здесь, термин "этанерцепт (слитый белок рекомбинантного sTNFR p75:Fc)" относится к белку, который представляет собой гомодимерную форму двух Fc-слитых белков, связанных дисульфидными связями, где каждый Fc-слитый белок, состоящий из человеческого растворимого TNF-рецептора массой 75 килодальтон (р75), соединен с Fc-участком человеческого IgG1.
Конкретно, этанерцепт представляет собой гомодимерную форму двух Fc-слитых белков, связанных 3 дисульфидными связями, где каждый Fc-слитый белок, состоящий из внеклеточного лиганд-связывающего участка человеческого растворимого TNF-рецептора р75, связан с Fc-участком человеческого IgG1. Fc-компонент этанерцепта содержит СН2-домен, СН3-домен и шарнирную область, но не содержит СН1-домен IgG1. Этанерцепт может иметь молекулярную массу приблизительно 150 килодальтон (кДа). Этот этанерцепт может в настоящее время продаваться под товарным знаком ENBREL® (Amgen Inc., Thousand Oaks, CA.) и имеет номер CAS 185243-69-0.
Этанерцепт может быть получен с помощью технологии рекомбинантных ДНК, но не ограничивается этим.
Этанерцепт по настоящему изобретению представляет собой биологический модулятор воспаления, который действует как конкурентный ингибитор TNF-α, связывающийся с рецептором TNF-α клеточной поверхности, для ингибирования TNF-α-опосредованных иммунных ответов, и применяется для лечения ревматоидного артрита, псориаза и анкилозирующего спондилита и находится на этапе клинических исследований для лечения васкулита, болезни Альцгеймера и болезни Крона.
В жидкой композиции по настоящему изобретению этанерцепт содержится в терапевтически эффективном количестве. Предпочтительно, этанерцепт присутствует в количестве от 1 до 100 мг/мл.
Как он применяется здесь, термин "стабилизированная жидкая композиция" или "стабильная жидкая композиция" относится к композиции, которая сохраняет физическую и химическую идентичность и целостность терапевтически активного ингредиента, этанерцепта, во время хранения в растворе. Аналитическое измерение стабильности этанерцепта может быть осуществлено путем анализа стабильности белка, хорошо известного в данной области техники. Стабильность может быть измерена при заданной температуре в заданный момент времени. Для быстрого анализа композицию можно хранить при более высокой или "повышенной" температуре, например 40°C, в течение периода времени от 2 недель до 1 месяца или дольше, и в это время измерять ее стабильность в зависимости от времени.
Как он применяется здесь, термин "стабилизатор" относится к конкретному химическому веществу, которое взаимодействует с биологической молекулой и/или общим фармацевтическим эксципиентом в композиции для улучшения ее стабильности. Обычно стабилизатор защищает белки от воздействия, индуцированного границей раздела воздух/раствор, и воздействия, индуцированного раствором/поверхностью, которые вызывают агрегацию белка. В настоящем изобретении стабилизатор представляет собой компонент, который уменьшает образование побочных продуктов этанерцепта во время хранения в растворе для поддержания его активности в течение длительного периода времени, и предпочтительно представляет собой один или более чем один, выбранный из группы, состоящей из метионина, лизина, гистидина и их фармацевтически приемлемых солей.
Что касается аминокислот, то как L-формы, так и D-формы включены в объем настоящего изобретения. Не только сами аминокислоты, такие как метионин, лизин и гистидин, но также их аналоги, сольваты, гидраты и стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли находятся в пределах объема настоящего изобретения до тех пор, пока они демонстрируют по существу такой же эффект.
Как он применяется здесь, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к соединениям, которые получены в форме солей аминокислот, таких как метионин, лизин и гистидин, в пределах той области, где сохраняются их функции как стабилизаторов по настоящему изобретению. Конкретно, они могут образовывать соль путем присоединения кислоты, и, например, они могут образовывать соль с неорганической кислотой (например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой и им подобными), органической карбоновой кислотой (например, уксусной кислотой, галогеноуксусной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, пропионовой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, салициловой кислотой), сахарной кислотой (глюкуроновой кислотой, галактуроновой кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой), кислым полисахаридом (например, гиалуроновой кислотой, хондроитинсульфатом, аргининовой кислотой), органической сульфоновой кислотой, включая сахарный эфир сульфоновой кислоты, такой как хондроитинсульфат (например, метансульфоновой кислотой, n-толуолсульфоновой кислотой).
Как он применяется здесь, термин "аналоги" относится к соединениям, которые демонстрируют такие же функции, что и аминокислоты, такие как метионин, лизин и гистидин, применяемые в качестве стабилизаторов по настоящему изобретению. В настоящем изобретении аминокислоты, такие как метионин, лизин и гистидин, включают их аналоги. В настоящем изобретении примеры аналогов могут включать аналоги метионина, а именно селенометионин, гидроксиметилбутановую кислоту, этионин и трифторметионин, но не ограничиваются ими.
Как он применяется здесь, термин "побочные продукты" относится к нежелательным продуктам, которые уменьшают соотношение терапевтически активного ингредиента, этанерцепта, в композиции. Типичные побочные продукты включают "низкомолекулярные продукты", возникающие в результате денатурации этанерцепта путем дезаминирования или гидролиза, "высокомолекулярные продукты", такие как олигомеры и агрегаты или их смеси.
Как он применяется здесь, термин "высокомолекулярные продукты" включает фрагменты этанерцепта, которые затем агрегируются вследствие денатурации (например, возникшие в результате деградации полипептида вследствие дезаминирования или гидролиза), или их смеси. Обычно высокомолекулярные продукты представляют собой комплексы, имеющие более высокие молекулярные массы, чем терапевтический мономер этанерцепта, и могут иметь молекулярную массу более чем приблизительно 150 кДа.
Как он применяется здесь, термин "низкомолекулярные продукты" включает, например, терапевтические полипептиды, образованные в результате дезаминирования или гидролиза, а именно фрагменты этанерцепта. Обычно низкомолекулярные продукты представляют собой комплексы, имеющие более низкие молекулярные массы, чем терапевтический мономер этанерцепта, и могут иметь молекулярную массу меньше чем приблизительно 150 кДа.
Жидкая композиция по настоящему изобретению содержит один или более чем один стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из метионина, лизина, гистидина и их фармацевтически приемлемых солей. Конкретно, жидкая композиция содержит метионин, лизин или гистидин в качестве стабилизатора, или два стабилизатора, таких как метионин и лизин, метионин и гистидин или лизин и гистидин, или три стабилизатора, таких как метионин, лизин и гистидин. В упомянутой выше композиции, содержащей комбинации аминокислот, дополнительно могут быть добавлены фармацевтически приемлемые соли метионина, лизина, гистидина, соответственно, или метионин, лизин и гистидин могут представлять собой модифицированные формы фармацевтически приемлемых солей, соответственно. Жидкая композиция содержит предпочтительно метионин, лизин, гистидин, метионин и лизин, метионин и гистидин или лизин и гистидин и более предпочтительно метионин в качестве стабилизатора.
Метионин представляет собой незаменимую аминокислоту и имеет химическую формулу C5H11NO2S и молекулярную массу 149,21. Метионин представляет собой неполярную аминокислоту и содержит тиоэфирную группу (-S-СН3) в своей боковой цепи. Он имеет значение pK1 2,28, значение pK2 9,21 и значение изоэлектрической точки (pI) 5,74. Метионин предупреждает окисление антител в жидких композициях для стабилизации антител путем конкурирования с остатками метионина в антителах для реакции со свободными гидроксильными радикалами (Lam et al., J. Pharm. Sci., 86(11): 1250-1255,1997; Wang, Int.J. Pharm., 185: 129-188, 1999).
Лизин представляет собой незаменимую аминокислоту и имеет химическую формулу C6H14N2O2 и молекулярную массу 146,19. Лизин представляет собой основную аминокислоту и имеет значение pK1 2,18, значение pK2 8,95, значение pK3 10,53 и значение pI 9,74.
Гистидин представляет собой незаменимую аминокислоту с имидазольной функциональной группой, имеющей положительный заряд, в своей боковой цепи и имеет химическую формулу C6H9N3O2 и молекулярную массу 155,15. Гистидин представляет собой основную аминокислоту и имеет значение pK1 1,82, значение pK2 9,17, значение pK3 6,0 и значение pI 7,59.
В противоположность этому, L-аргинин, содержащийся в известных имеющихся в продаже композициях этанерцепта, представляет собой незаменимую аминокислоту и имеет химическую формулу C6H14N4O2 и молекулярную массу 174,2. Аргинин представляет собой основную аминокислоту и имеет значение pK1 2,17, значение pK2 9,04, значение pK3 12,48 и значение pI 10,76. То есть метионин, лизин и гистидин, применяемые в качестве стабилизатора в настоящем изобретении, полностью отличаются от аргинина как известного стабилизатора для этанерцепта по строению, химической формуле, физико-химическим свойствам и склонности к ионизации. В настоящем изобретении впервые продемонстрировано, что такие аминокислоты, как метионин, лизин и гистидин, представляют собой подходящие стабилизаторы для этанерцепта.
Содержание стабилизатора в жидкой композиции по настоящему изобретению составляет от 0,1 до 250 мМ, предпочтительно от 1 до 100 мМ и более предпочтительно от 5 до 50 мМ.
Жидкая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать любое вещество, которое обычно содержится в композициях белковых лекарственных средств и лекарственных средств на основе антител, для увеличения стабильности этанерцепта в соответствии с одним или более чем одним стабилизатором, выбранным из группы, состоящей из метионина, лизина, гистидина и их фармацевтически приемлемых солей, кроме тех, которые ухудшают функцию настоящего изобретения. Например, L-аргинин, известный в качестве стабилизатора для этанерцепта, может быть добавлен к жидкой композиции по настоящему изобретению.
Жидкая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать буфер в дополнение к стабилизатору. Как он применяется здесь, термин "буфер" относится к компоненту, который улучшает изотоничность и химическую стабильность композиции и действует для поддержания физиологически подходящего рН. Буфер предупреждает быстрое изменение рН жидкой композиции для поддержания рН раствора для стабилизации этанерцепта. Предпочтительные примеры буфера включают цитрат, фосфат, сукцинат, тартрат, фумарат, глюконат, оксалат, лактат, ацетат, гистидин и трис, но не ограничиваются ими. В конкретном воплощении буфер представляет собой фосфатный буфер. Буфер может быть применен как один, так и в комбинации двух или более чем двух из них.
В различных воплощениях настоящего изобретения композиция должна иметь рН приблизительно 5-7,5 или рН приблизительно 5,8-6,8. В конкретном воплощении композиция имеет рН приблизительно 6,0-6,6. Подразумевается, что диапазоны от промежуточных значений до упомянутых выше значений рН, например приблизительно рН 5,2 до приблизительно рН 6,4 (например, рН 6,2), также составляют часть настоящего изобретения. Например, подразумевается, что диапазоны значений с использованием комбинации любых из упомянутых выше значений как верхнего и/или нижнего пределов включены. Если необходимо, рН может быть отрегулирован методами, известными в данной области техники. Например, рН может быть доведен до любого желаемого диапазона путем добавления HCl или путем добавления гистидина, если необходимо.
В другом воплощении буфер присутствует в концентрации от 0,1 до 100 мМ, предпочтительно от 1 до 50 мМ и более предпочтительно от 5 до 25 мМ. Подразумевается, что диапазоны от промежуточных значений до упомянутых выше концентраций также составляют часть настоящего изобретения. Например, подразумевается, что диапазоны концентраций с использованием комбинации любых из упомянутых выше концентраций как верхнего и/или нижнего пределов включены. В конкретном воплощении буфер должен присутствовать в количестве, достаточном для поддержания физиологически достаточного рН.
Жидкая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать изотонический агент в дополнение к стабилизатору. Как он применяется здесь, термин "изотонический агент" относится к компоненту, который действует для частичного поддержания изотоничности композиции и уровня белка и частичного поддержания уровня, соотношения или пропорции терапевтически активного полипептида, присутствующего в композиции. Изотонический агент обладает таким же осмотическим давлением, как плазма крови и, таким образом, может быть введен субъекту путем внутривенной инфузии без изменения осмотического давления плазмы крови субъекта. Действительно, в одном воплощении настоящего изобретения изотонический агент присутствует в количестве, достаточном, чтобы сделать композицию подходящей для внутривенной инфузии. Часто изотонический агент служит также и как наполнитель. Как таковой, изотонический агент может давать белку возможность преодолеть различные воздействия, такие как замораживание и деформация сдвига.
Изотонический агент служит для поддержания подходящего осмотического давления в организме, когда этанерцепт в растворе введен в организм. Примеры изотонических агентов могут включать широко применяемые хлорид натрия, хлорид калия, борную кислоту, борат натрия, маннит, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, мальтозу, сахарозу, эритрит, арабит, ксилит, сорбит и глюкозу, но не ограничиваются ими. В конкретном воплощении изотонический агент представляет собой NaCl. Эти изотонические агенты могут быть использованы как поодиночке, так и в комбинации из двух или более чем двух из них.
В еще одном воплощении изотонический агент (например, NaCl) присутствует в концентрации от 1 до 1000 мМ, предпочтительно от 10 до 500 мМ и более предпочтительно от 50 до 250 мМ. Подразумевается, что диапазоны от промежуточных значений до упомянутых выше концентраций также составляют часть настоящего изобретения. Например, подразумевается, что диапазоны концентраций с использованием комбинации любых из упомянутых выше концентраций как верхнего и/или нижнего пределов включены. Изотонический агент должен присутствовать в количестве, достаточном для поддержания осмоса композиции.
Жидкая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый эксципиент, и примеры эксципиента могут включать сахара и полиолы, поверхностно-активные вещества, полимеры или им подобные. Примеры сахаров и полиолов могут включать сахарозу, трегалозу, лактозу, мальтозу, галактозу, маннит, сорбит, глицерин, примеры поверхностно-активных веществ могут включать неионные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 20, полисорбат 80 и полоксамер, а примеры полимеров могут включать декстран, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу, гиалуроновую кислоту и циклодекстрин.
Жидкая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать консервант. Консервант представляет собой химическое вещество, которое добавляют в фармацевтические композиции в качестве антимикробного агента. Примеры консервантов могут включать бензалкония хлорид, бензетоний, хлоргексидин, фенол, м-крезол, бензиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, о-крезол, п-крезол, хлоркрезол, нитрат фенил ртути, тимеросал и бензойную кислоту, но не ограничиваются ими. Эти консерванты могут быть использованы как поодиночке, так и в комбинации из двух или более чем двух из них.
В конкретном воплощении композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия. Более конкретно, композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 100 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 50 мМ фосфатного буфера и от 1 до 500 мМ хлорида натрия, при рН 6,0-6,6.
В конкретном воплощении композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия. Более конкретно, композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 100 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 50 мМ фосфатного буфера и от 1 до 500 мМ хлорида натрия, при рН 6,0-6,6.
В конкретном воплощении композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия. Более конкретно, композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 100 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 50 мМ фосфатного буфера и от 1 до 500 мМ хлорида натрия, при рН 6,0-6,6.
В конкретном воплощении композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 250 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия. Более конкретно, композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 1 до 50 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 1 до 100 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 50 мМ фосфатного буфера и от 1 до 500 мМ хлорида натрия, при рН 6,0-6,6.
В конкретном воплощении композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 250 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия. Более конкретно, композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 1 до 50 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 1 до 100 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 50 мМ фосфатного буфера и от 1 до 500 мМ хлорида натрия, при рН 6,0-6,6.
В конкретном воплощении композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 250 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия. Более конкретно, композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную жидкую композицию, содержащую от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 1 до 50 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 1 до 50 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 50 мМ фосфатного буфера и от 1 до 500 мМ хлорида натрия, при рН 6,0-6,6.
Композицию по настоящему изобретению можно применять для лечения заболевания, при котором этанерцепт является терапевтически эффективным. Этанерцепт представляет собой биологический модулятор воспаления для ингибирования TNF-α-опосредованных иммунных ответов, и композицию по настоящему изобретению применяют для лечения ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилита, васкулита, болезни Альцгеймера или болезни Крона, но не ограничиваясь ими. Композицию по настоящему изобретению можно вводить пероральным или парентеральным путем, т.е. подкожным, внутримышечным, внутрибрюшинным, интраабдоминальным, чрескожным путем, и/или внутривенно, но не ограничиваясь этим.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ увеличения стабильности этанерцепта с использованием жидкой композиции, содержащей один или более чем один стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из метионина, лизина, гистидина и их фармацевтически приемлемых солей.
Жидкая композиция может увеличивать стабильность этанерцепта при хранении вследствие уменьшения побочных продуктов этанерцепта, которые образуются в результате денатурации во время хранения.
Принцип изобретения
Здесь и далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако данные примеры предназначены лишь для иллюстративных целей, и подразумевается, что изобретение не ограничено этими примерами.
Пример 1. Исследование стабильности водной композиции этанерцепта в зависимости от добавления стабилизатора
Для выявления оптимального стабилизатора для получения стабильной водной композиции этанерцепта гистидин добавляли в качестве стабилизатора к 5 мМ раствору фосфата, к которому добавляли этанерцепт до концентрации 50 мг/мл, и к этому добавляли хлорид натрия в качестве изотонического агента для получения композиции 1.
Кроме того, к 10 мМ раствору фосфата добавляли этанерцепт до концентрации 50 мг/мл и к этому добавляли хлорид натрия в качестве изотонического агента. Затем добавляли каждый из лизина, аргинина, метионина, глицина, полисорбата 20, полисорбата 80, полоксамера 188, пропиленгликоля, протамина сульфата, сахарозы и гуанидина HCl для получения композиций 2-12.
Наконец, хлорид натрия добавляли в качестве изотонического агента к 10 мМ раствору фосфата, к которому добавляли этанерцепт до концентрации 50 мг/мл, для получения композиции, не содержащей стабилизатора. Составы стабилизаторов композиций показаны в следующей ниже таблице 1. Каждые 0,5 мл полученной композиции помещали в 1,0 мл стеклянные шприцы, запечатывали и хранили при 50°C.
Таблица 1 | |
Состав стабилизатора | |
Композиция 1 | Гистидин 10 мМ |
Композиция 2 | Лизин 25 мМ |
Композиция 3 | Аргинин 25 мМ |
Композиция 4 | Метионин 25 мМ |
Композиция 5 | Глицин 1% |
Композиция 6 | Твин 20 0,1% |
Композиция 7 | Твин 80 0,1% |
Композиция 8 | F68 0,1% |
Композиция 9 | Пропиленгликоль 0,1% |
Композиция 10 | Протамина сульфат 0,03% |
Композиция 11 | Сахароза 2% |
Композиция 12 | Гуанидин HCl 0,2% |
Композиция, не содержащая стабилизатора | - |
После 7 суток хранения при 50°C композиции 1-12 и композицию, не содержащую стабилизатора, согласно таблице 1 анализировали путем SE-HPLC для исследования типов низкомолекулярных продуктов и высокомолекулярных продуктов, таких как олигомеры и агрегаты, возникающие в результате денатурации этанерцепта, и общее количество этих продуктов представляли как суммарную примесь. Кроме того, структурные изменения этанерцепта исследовали путем HI-HPLC. В HI-HPLC относящиеся к этанерцепту вещества разделялись на 4 пика, включая пред-пик, пик 1, пик 2 и пик 3. Пред-пик и пик 1 представляют низкомолекулярные продукты, пик 2 представляет этанерцепт, а пик 3 представляет димеры с низкой агрегацией или активностью. Таким образом, общее количество пред-пика, пика 1 и пика 3 представляли как суммарную примесь. Результаты показаны в таблицах 2 и 3, соответственно.
Таблица 2 | ||
Суммарная примесь согласно SE-HPLC (%) | ||
Сутки 0 | Сутки 7 | |
Композиция 1 | 4,6 | 22,2 |
Композиция 2 | 4,7 | 24,8 |
Композиция 3 | 4,6 | 24,2 |
Композиция 4 | 4,6 | 20,8 |
Композиция 5 | 4,6 | 28,5 |
Композиция 6 | 4,7 | 29,4 |
Композиция 7 | 4,6 | 29,0 |
Композиция 8 | 4,6 | 28,8 |
Композиция 9 | 4,7 | 27,8 |
Композиция 10 | 4,6 | 29,4 |
Композиция 11 | 4,8 | 28,4 |
Композиция 12 | 4,7 | 27,5 |
Композиция, не содержащая стабилизатора | 4,7 | 30,2 |
Таблица 3 | ||
Суммарная примесь согласно HI-HPLC (%) | ||
Сутки 0 | Сутки 7 | |
Композиция 1 | 14,7 | 33,7 |
Композиция 2 | 14,6 | 34,9 |
Композиция 3 | 15,0 | 34,3 |
Композиция 4 | 15,2 | 30,3 |
Композиция 5 | 14,8 | 36,6 |
Композиция 6 | 15,2 | 35,5 |
Композиция 7 | 15,2 | 36,2 |
Композиция 8 | 15,4 | 35,5 |
Композиция 9 | 15,2 | 35,1 |
Композиция 10 | 15,0 | 36,9 |
Композиция 11 | 14,9 | 35,1 |
Композиция 12 | 15,1 | 34,8 |
Композиция, не содержащая стабилизатора | 14,4 | 41,9 |
Как видно из результатов SE-HPLC, показанных в таблице 2, при хранении при 50°C в течение 7 суток композиция 1, содержащая гистидин в качестве стабилизатора, показала суммарную примесь 22,2%, композиция 2, содержащая лизин в качестве стабилизатора, показала суммарную примесь 24,8%, композиция 3, содержащая аргинин в качестве стабилизатора, показала суммарную примесь 24,2%, композиция 4, содержащая метионин в качестве стабилизатора, показала суммарную примесь 20,8%. Все они показали очень низкую суммарную примесь по сравнению с композицией, не содержащей стабилизатора, показавшей суммарную примесь 30,2%. При сравнении этих композиций с композицией 3, в которой использован L-аргинин в качестве стабилизатора (патент США №7648702), композиция 2, содержащая лизин, показала похожую суммарную примесь 24,8%, а композиция 1, содержащая гистидин, и композиция 4, содержащая метионин, показали уменьшенную суммарную примесь, 22,2% и 20,8%, соответственно.
Результаты HI-HPLC, показанные в таблице 3, похожи на результаты SE-HPLC. Композиция, не содержащая стабилизатора, показала суммарную примесь 41,9%. Напротив, каждая из композиций 1, 2, 3 и 4 показала суммарную примесь 33,7%; 34,9%; 34,3% и 30,3%, соответственно, что указывает на то, что гистидин, лизин, L-аргинин и метионин, добавленные к каждой композиции, оказывают эффекты по предупреждению денатурации этанерцепта. В частности, композиция 4, содержащая метионин, показала самую низкую суммарную примесь, указывая на то, что метионин является наиболее эффективным в стабилизации этанерцепта.
Следовательно, в настоящем изобретении продемонстрировано, что лизин, гистидин и метионин оказывают эффекты по стабилизации этанерцепта путем предотвращения его денатурации, которые эквивалентны таковым L-аргинина или сильнее их, и, в частности, метионин является более эффективным в стабилизации этанерцепта, чем L-аргинин.
Пример 2. Исследование стабильности водной композиции этанерцепта в зависимости от концентрации метионина
Для выявления оптимальной концентрации метионина для стабилизации этанерцепта 120 мМ хлорида натрия добавляли к 10 мМ раствору фосфата, и к этому добавляли каждый из 25 мМ и 12,5 мМ метионина, после чего этанерцепт до концентрации 50 мг/мл был добавлен для того, чтобы получить композиции 13 и 14, соответственно. В соответствии с получением имеющейся в продаже водной композиции этанерцепта, 25 мМ L-аргинина добавляли к 100 мМ хлорида натрия и 1% сахарозы в 10 мМ растворе фосфата, и этанерцепт добавляли до концентрации 50 мг/мл для того, чтобы получить контроль. Каждые 0,5 мл композиции помещали в 1,0 мл стеклянные шприцы, запечатывали и хранили при 40°C, 25°C и 4°C. Составы полученных водных композиций показаны в следующей ниже таблице 4.
Таблица 4 | |
Состав | |
Композиция 13 | Этанерцепт 50 мг/мл, раствор фосфата 10 мМ, NaCl 120 мМ, метионин 25 мМ (рН 6,3) |
Композиция 14 | Этанерцепт 50 мг/мл, раствор фосфата 10 мМ, NaCl 120 мМ, метионин 12,5 мМ (рН 6,3) |
Контроль | Этанерцепт 50 мг/мл, раствор фосфата 25 мМ, NaCl 100 мМ, сахароза 1%, L-аргинин 25 мМ (рН 6,3) |
После того как композицию 13, композицию 14 и контроль хранили при 40°C в течение 1 и 3 недель и при 25°C и 4°C в течение 4 и 8 недель каждую, их суммарную примесь измеряли путем SE-HPLC и HI-HPLC, как в примере 1. Результаты показаны в таблицах 5 и 6, соответственно.
Таблица 5 | |||||||||
Суммарная примесь согласно SE-HPLC (%) | |||||||||
40°C | 25°C | 4°C | |||||||
0 недель | 1 неделя | 3 недели | 0 недель | 4 недели | 8 недель | 0 недель | 4 недели | 8 недель | |
Композиция 13 | 5,5 | 11,5 | 20,5 | 5,5 | 14,8 | 18,8 | 5,5 | 8,8 | 10,2 |
Композиция 14 | 5,5 | 12,5 | 22,0 | 5,5 | 16,0 | 19,9 | 5,5 | 8,9 | 10,5 |
Контроль | 5,5 | 13,4 | 23,3 | 5,5 | 16,2 | 20,4 | 5,5 | 8,8 | 10,3 |
Таблица 6 | |||||||||
Суммарная примесь согласно HI-HPLC (%) | |||||||||
40°C | 25°C | 4°C | |||||||
0 недель | 1 неделя | 3 недели | 0 недель | 4 недели | 8 недель | 0 недель | 4 недели | 8 недель | |
Композиция 13 | 10,0 | 15,9 | 21,6 | 10,0 | 15,3 | 18,5 | 10,0 | 11,0 | 11,9 |
Композиция 14 | 9,9 | 17,0 | 23,3 | 9,9 | 16,7 | 19,8 | 9,9 | 11,3 | 11,6 |
Контроль | 10,2 | 18,0 | 25,5 | 10,2 | 17,4 | 20,6 | 10,2 | 10,0 | 11,9 |
Как видно из результатов, показанных в таблицах 5 и 6, композиция 13 и композиция 14, содержащие метионин в качестве стабилизатора, показали низкую продукцию примесей при всех условиях хранения при 40°C, 25°C и 4°C по сравнению с контрольной группой, полученной в соответствии со способом получения имеющейся в продаже водной композиции этанерцепта. Конкретно, результаты SE-HPLC и HI-HPLC показывают, что композиция 13, содержащая 25 мМ метионина, и композиция 14, содержащая 12,5 мМ метионина, показали более низкую продукцию примесей при 40°C и 3 неделях и при 25°C и 8 неделях и похожую продукцию примесей при 4°C и 8 неделях по сравнению с контролем. Эти результаты указывают на то, что композиция по настоящему изобретению, содержащая метионин, представляет собой более стабильную композицию для поддержания активности этанерцепта в течение длительного периода времени, чем имеющаяся в продаже композиция.
В заключение, в настоящем изобретении продемонстрировано, что водная композиция этанерцепта, содержащая метионин, предупреждает денатурацию этанерцепта для поддержания его активности в течение длительного периода времени, и метионин является очень эффективным в качестве стабилизатора в водной композиции этанерцепта.
Пример 3. Исследование стабильности водной композиции этанерцепта, содержащей гистидин и лизин или гистидин и метионин
5 мМ гистидина и 25 мМ лизина в качестве стабилизатора добавляли к 10 мМ раствору фосфата, к которому добавляли этанерцепт до концентрации 50 мг/мл, и к этому добавляли хлорид натрия в качестве изотонического агента для получения композиции 15.
Кроме того, 5 мМ гистидина и 25 мМ метионина добавляли в качестве стабилизатора к 10 мМ раствору фосфата, к которому добавляли этанерцепт до концентрации 50 мг/мл, и к этому добавляли хлорид натрия в качестве изотонического агента для получения композиции 16.
Наконец, хлорид натрия добавляли в качестве изотонического агента к 10 мМ раствору фосфата и к этому добавляли этанерцепт до концентрации 50 мг/мл для получения композиции, не содержащей стабилизатора.
Каждые 0,5 мл полученной композиции помещали в 1,0 мл стеклянные шприцы, запечатывали и хранили при 50°C.
Составы стабилизаторов в композициях показаны в следующей ниже таблице 7.
Таблица 7 | |
Состав стабилизатора | |
Композиция 15 | Гистидин 5 мМ + лизин 25 мМ |
Композиция 16 | Гистидин 5 мМ + метионин 25 мМ |
Композиция, не содержащая стабилизатора | - |
На 7 сутки после хранения при 50°C композиции 15, 16 и композицию, не содержащую стабилизатора, согласно таблице 7 анализировали путем SE-HPLC как в примере 1 для измерения их суммарной примеси. Результаты показаны в таблице 8.
Таблица 8 | ||
Суммарная примесь согласно SE-HPLC (%) | ||
0 суток | 7 суток | |
Композиция 15 | 4,7 | 21,5 |
Композиция 16 | 4,7 | 20,9 |
Композиция, не содержащая стабилизатора | 4,7 | 30,2 |
Как видно из результатов SE-HPLC, показанных в таблице 8, при хранении при 50°C в течение 7 суток композиция 16, содержащая гистидин в качестве стабилизатора, показала суммарную примесь 21,5% и показала значительно меньшую суммарную примесь по сравнению с композицией, не содержащей стабилизатора, показавшей суммарную примесь 30,2%. И композиция 16 показала очень низкую суммарную примесь по сравнению с композицией 1, содержащей 10 мМ гистидина, показавшей суммарную примесь 22,2%, и композицией 2, содержащей 25 мМ лизина, показавшей суммарную примесь 24,8%.
То есть в настоящем изобретении продемонстрировано, что композиция, содержащая гистидин и лизин, обладает в высшей степени прекрасными эффектами по предупреждению денатурации этанерцепта вследствие уменьшения количества суммарной примеси при хранении по сравнению с композицией, не содержащей стабилизатора, и каждой композицией, содержащей гистидин, лизин и метионин, соответственно.
Кроме того, как видно из результатов SE-HPLC, показанных в таблице 8, при хранении при 50°C в течение 7 суток композиция 16, содержащая гистидин в качестве стабилизатора, показала суммарную примесь 20,9%, которая значительно меньше по сравнению с композицией, не содержащей стабилизатора, показавшей суммарную примесь 30,2%. В частности, композиция 16 показала низкую суммарную примесь по сравнению с композицией 15, содержащей гистидин и лизин в качестве стабилизатора.
То есть настоящее изобретение продемонстрировало, что композиция, содержащая гистидин и метионин, обладает значительными эффектами по предупреждению денатурации этанерцепта вследствие уменьшения количества суммарной примеси при хранении по сравнению с композицией, не содержащей стабилизатора.
Пример 4. Исследование стабильности водной композиции этанерцепта, содержащей метионин и лизин
12,5 мМ метионина и 12,5 мМ лизина в качестве стабилизатора добавляли к 10 мМ раствору фосфата, к которому добавляли этанерцепт до концентрации 50 мг/мл, и к этому добавляли хлорид натрия в качестве изотонического агента для получения композиции 17.
Кроме того, хлорид натрия в качестве изотонического агента добавляли к 10 мМ раствору фосфата и к этому добавляли этанерцепт до концентрации 50 мг/мл для получения композиции, не содержащей стабилизатора.
Каждые 0,5 мл полученной композиции помещали в 1,0 мл стеклянные шприцы, запечатывали и хранили при 50°C. Составы стабилизаторов в композициях показаны в следующей ниже таблице 9.
Таблица 9 | |
Состав стабилизатора | |
Композиция 17 | Метионин 12,5 мМ+ лизин 12,5 мМ |
Композиция, не содержащая стабилизатора | - |
Через 7 суток после хранения при 50°C композицию 17 и композицию, не содержащую стабилизатора, согласно таблице 9 анализировали путем SE-HPLC как в примере 1 для измерения их суммарной примеси. Результаты показаны в таблице 10.
Таблица 10 | ||
Суммарная примесь согласно SE-HPLC (%) | ||
0 суток | 7 суток | |
Композиция 17 | 5,2 | 27,0 |
Композиция, не содержащая стабилизатора | 5,2 | 32,8 |
Как видно из результатов SE-HPLC, показанных в таблице 10, при хранении при 50°C в течении 7 суток композиция 17, содержащая метионин и лизин в качестве стабилизатора, показала суммарную примесь 27%, которая значительно меньше по сравнению с композицией, не содержащей стабилизатора, показавшей суммарную примесь 32,8%.
То есть в настоящем изобретении продемонстрировано, что композиция, содержащая метионин и лизин, обладает значительными эффектами по стабилизации этанерцепта вследствие уменьшения количества суммарной примеси по сравнению с композицией, не содержащей стабилизатора.
Claims (14)
1. Стабильная жидкая композиция этанерцепта, состоящая по существу из этанерцепта и одного или более чем одного стабилизатора, выбранного из группы, состоящей из метионина, лизина, гистидина и их фармацевтически приемлемых солей, где стабилизатор присутствует в количестве от 0,1 до 250 мМ, и где указанная композиция имеет увеличенную стабильность этанерцепта при хранении по сравнению с композицией, не имеющей стабилизаторов, вследствие уменьшения побочных продуктов этанерцепта, которые образуются в результате денатурации во время хранения.
2. Стабильная жидкая композиция по п. 1, где стабилизатор представляет собой метионин и/или его фармацевтически приемлемые соли.
3. Стабильная жидкая композиция по п. 1, где этанерцепт присутствует в количестве от 1 до 100 мг/мл.
4. Стабильная жидкая композиция по п. 1, дополнительно содержащая одно или более чем одно вещество, выбранное из группы, состоящей из буфера, изотонического агента, эксципиента или консерванта.
5. Стабильная жидкая композиция по п. 4, где буфер выбран из группы, состоящей из цитрата, фосфата, сукцината, тартрата, фумарата, глюконата, оксалата, лактата, ацетата, гистидина и Трис.
6. Стабильная жидкая композиция по п. 4, где буфер присутствует в количестве от 0,1 до 100 мМ.
7. Стабильная жидкая композиция по п. 4, где изотонический агент выбран из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия, борной кислоты, бората натрия, маннита, глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, мальтозы, сахарозы, эритрита, арабита, ксилита, сорбита и глюкозы.
8. Стабильная жидкая композиция по п. 4, где изотонический агент присутствует в количестве от 1 до 1000 мМ.
9. Стабильная жидкая композиция по п. 1, содержащая от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия.
10. Стабильная жидкая композиция по п. 1, содержащая от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия.
11. Стабильная жидкая композиция по п. 1, содержащая от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия.
12. Стабильная жидкая композиция по п. 1, содержащая от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 250 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия.
13. Стабильная жидкая композиция по п. 1, содержащая от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ гистидина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 250 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия.
14. Стабильная жидкая композиция по п. 1, содержащая от 1 до 100 мг/мл этанерцепта, от 0,1 до 250 мМ метионина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 250 мМ лизина или его фармацевтически приемлемых солей, от 0,1 до 100 мМ фосфатного буфера и от 1 до 1000 мМ хлорида натрия.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20110053890 | 2011-06-03 | ||
KR10-2011-0053890 | 2011-06-03 | ||
PCT/KR2012/004369 WO2012165917A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-06-01 | Stable liquid formulation of etanercept |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013156112A RU2013156112A (ru) | 2015-07-20 |
RU2575619C2 true RU2575619C2 (ru) | 2016-02-20 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2745265C2 (ru) * | 2019-09-12 | 2021-03-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006083689A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-10 | Elan Pharma International Limited | Anti a beta antibody formulation |
US20060292148A1 (en) * | 2004-03-01 | 2006-12-28 | Ajinomoto Co., Inc | Antihuman TNF-alpha antibody activity lowering inhibitor |
WO2007092772A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Medimmune, Inc. | Protein formulations |
US20080160025A1 (en) * | 2005-04-01 | 2008-07-03 | Queen Mary & Westfield College | Use of Calcitonin as Combined Treatment Therapy for the Management of Inflammatory Disease Conditions |
RU2380112C2 (ru) * | 2003-12-23 | 2010-01-27 | Лек Фармасьютиклз Д.Д. | Фармацевтическая композиция, включающая действующее начало и сульфобетаин |
US20100285011A1 (en) * | 2007-12-27 | 2010-11-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaish | High concentration antibody-containing liquid formulation |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2380112C2 (ru) * | 2003-12-23 | 2010-01-27 | Лек Фармасьютиклз Д.Д. | Фармацевтическая композиция, включающая действующее начало и сульфобетаин |
US20060292148A1 (en) * | 2004-03-01 | 2006-12-28 | Ajinomoto Co., Inc | Antihuman TNF-alpha antibody activity lowering inhibitor |
WO2006083689A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-10 | Elan Pharma International Limited | Anti a beta antibody formulation |
US20080160025A1 (en) * | 2005-04-01 | 2008-07-03 | Queen Mary & Westfield College | Use of Calcitonin as Combined Treatment Therapy for the Management of Inflammatory Disease Conditions |
WO2007092772A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Medimmune, Inc. | Protein formulations |
US20100285011A1 (en) * | 2007-12-27 | 2010-11-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaish | High concentration antibody-containing liquid formulation |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2745265C2 (ru) * | 2019-09-12 | 2021-03-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10258689B2 (en) | Stable liquid formulation of etanercept | |
US20230047111A1 (en) | Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies | |
US9700595B2 (en) | Liquid formulation of a fusion protein comprising TNFR and Fc region | |
US20120128687A1 (en) | Novel antibody formulation | |
RU2575619C2 (ru) | Стабильная жидкая композиция этанерцепта | |
NZ618054B2 (en) | Stable liquid formulation of etanercept |