KR20140122213A - 에타너셉트의 안정한 용액 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 에타너셉트(Etanercept, recombinant p75 sTNFR:Fc fusion protein)의 용액 제형에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 저장 동안에 에타너셉트의 부산물 형성을 감소시키기에 충분한 양의 메티오닌, 라이신, 히스티딘 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 안정화제를 포함하는 용액 제형에 관한 것이다. 본 발명에 따른 용액 제형은 에타너셉트의 부산물 생성을 효과적으로 방지하여 에타너셉트의 약리 효능을 장기간 안정하게 보존할 수 있으므로, 환자에게 투여 시 재구성해야할 필요성이 줄어들며, 무균된 상태로 환자에게 공급할 수 있어서 환자의 안전을 확보할 수 있고, 향후 에타너셉트의 약리 효능에 관련된 치료 분야에 효과적으로 응용될 수 있을 것이다.

Description

에타너셉트의 안정한 용액 제형{Stable Liquid Formulation of Etanercept}
본 발명은 에타너셉트(Etanercept, recombinant p75 sTNFR:Fc fusion protein)의 용액 제형에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 저장 동안에 에타너셉트의 부산물 형성을 감소시키기에 충분한 양의 메티오닌, 라이신, 히스티딘, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 안정화제를 포함하는 용액 제형에 관한 것이다.
에타너셉트는 체내에서 TNF-α 리셉터(TNF-α receptor)의 세포 표면과 TNF-α가 결합하는 것을 경쟁적으로 저해하여, TNF-α와 관계된 면역반응을 억제하는 역할을 하는 생물학적 염증 조절제(biological inflammation modulator)이다. 에타너셉트는 수용성의 인간 p75 TNF(tumor necrosis factor) 리셉터와 인간 면역글로불린 G 서브클래스(subclass) 1의 Fc 부위가 결합된, 융합 단백질 2개가 이황화 결합(Disulfide bond)으로 연결된 동형이량체(Homodimer)의 형태를 갖으며, 분자량이 150 kDa에 이르는 거대분자이다(Goldenberg, Clinical Therapeutics, 21(1): 75-87, 1999; Moreland et al., Ann. Intern. Med., 130(6): 478-486, 1999).
이러한 융합 단백질의 전형적인 형태는 1990년대 초반에 텍사스대학교, 사우스웨스턴 메디컬센터(University of Texas Southwestern Medical Center)의 브루스 A 매틀러(Bruce A. Beutler) 등에 의해 처음 합성되었고, 2002년에 암젠(Amgen) 사에 의해 엔브렐(Enbrel)이라는 상품명으로 출시되었다. 에타너셉트는 TNF-α 저해제로 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염 등에 사용되고 있으며, 혈관염, 알츠하이머병 및 크론병에 적용하기 위한 임상 연구가 진행 중에 있다.
일반적으로, 항체 의약품은 단백질 의약품과 마찬가지로 유효성분의 반감기가 무척 짧으며 적당하지 않은 온도, 전단 응력(Shear stress), 진동, 냉해동(Freeze-thawing), UV 노출, 과도한 pH 변화, 유기용매 및 미생물에 의한 오염 등에 의해 화학적 및 물리적으로 변성이 쉽게 일어난다. 화학적 변성으로는 이합체의 해리, 산화, 탈아미드화(Deamidation), 이성화(Isomerization) 및 다량체화(Polymerization) 등이 포함되고, 이들은 항체의 아미노산 조성과 항체를 포함하는 용매의 상태(염, pH 및 온도)에 영향을 받는다. 물리적 변성으로는 3차 구조의 손실, 단량체의 공유/비공유적 응집, 흡착 등이 포함되고, 이들은 용매 등과 같은 항체를 포함하고 있는 주변 환경에 의해 변하게 되는 단백질 표면에 있는 소수성 부분(Hydrophobic patchs), 전하 분포(Charge distribution)와 같은 단백질의 복잡한 구조와 열안정성에 영향을 받는다. 항체의 물리적 또는 화학적 변성은 생리활성 효과를 소실시키며, 이러한 변성은 비가역적이기 때문에, 일단 변성된 항체는 원래의 특성을 거의 회복할 수 없어 치료학적 효능이 떨어지게 된다. 또한 단량체의 응집과 같은 현상은 면역반응을 일으킨다는 보고가 꾸준히 제기되고 있어 이러한 응집을 포함하지 않고, 생리학적 유효량을 가지는 제형에 관한 연구가 많이 진행되고 있다(Ishikawa et al., Biol . Pharm . Bull ., 33(8): 1413-1417, 2010; Levin et al., The Development of Therapeutic Monoclonal Antibody Products, editors. Boston (MA): BioProcess Technology Consultants, Inc, Chapter 9).
용액 중의 단백질 변성을 막기 위하여 여러가지 방법들이 연구되어 왔고, 일부 단백질 약품은 동결 건조방법으로 안정성 문제를 해결하고 있다. 실례로, 미국 등록특허 제7,592,004호에서는 다클리주맙(daclizumab)을 pH 5.5 내지 6.5의 5 내지 25 mM의 히스티딘 완충액과 0.005 내지 0.03% 비이온성 계면활성제인 폴리소르베이트 및 100 내지 300 mM의 비환원성 당인 수크로오스로 안정화하여 동결 건조한 제형을 기술하고 있으며, 미국 공개특허 제2010-0158925호에서는 세툭시맙(cetuximab)을 히스티딘 완충액과 락토비온산(lactobionic acid)으로 안정화하여 동결 건조한 제형을 기술하고 있다. 그러나, 동결 건조 과정 중 얼음 결정의 형성, pH의 변화 및 용질의 농축 등과 같은 동결 및 건조 스트레스가 발생하기 때문에 항체의 변성을 초래할 수 있고, 생산 공정에 동결 건조가 포함되어 있어 대용량의 동결 건조기를 사용해야만 하는 등 대규모의 투자가 필요한 단점이 있다. 또한, 동결 건조 제품은 사용시에 다시 주사용수에 녹여야 하는 불편이 있다.
이와 같은 한계를 해결하는 대안으로서, 용액 상태인 항체에 안정화제를 첨가하여 안정성을 향상시키기도 한다. 항체를 포함한 단백질의 안정화제로는 계면활성제, 혈청 알부민, 다당류, 아미노산, 고분자, 염류 등이 알려져 있다(Wang, Int . J. Pharm., 185: 129-188, 1999; Wang et al., J. Pharm . Sci ., 96(1): 1-26, 2007).
미국 공개특허 제2011-0070231호에서는 면역글로불린 G(IgG) 항체의 안정한 액상 조성물을 제시하고 있는데, 상기 특허는 50 mg/ml 이상의 다클리주맙이 pH 5.5 내지 6.5의 20 내지 60 mM 숙시네이트 완충액, 0.02 내지 0.04% 폴리소르베이트, 및 75 내지 150 mM의 염화나트륨을 포함하는 안정한 액상의 약학 제형물에 대해 개시하고 있다.
미국 공개특허 제2011-0020328호에서는 치료학적 유효량의 항-CD20 항체의 제형을 제시하고 있는데, 이는 10 내지 100 mM의 소듐 아세테이트, 25 내지 100 mM의 염화나트륨, 0.5 내지 5%의 아르기닌 유리 염기, 0.02 내지 0.2 mM의 EDTA 및 0.01 내지 0.2%의 폴리소르베이트 80를 포함하는 것으로 pH가 5.0 내지 7.0인 약학적으로 안정한 조성물에 관한 것이다.
미국 등록특허 제7,785,592호에서는 75 mg/ml 이상의 팔리비주맙 (palivizumab)이 이온성 염류와 계면활성제 없이 히스티딘 완충액과 글리신을 포함한 용액에서 안정화되어, 2 내지 8℃에서 적어도 15개월이상 안정화되는 제형에 대해 소개하고 있다.
미국 등록특허 제6,991,790호에서는 염화나트륨과 같은 등장화제가 없는 치료학적 유효량의 항체, 약 pH 4.8 내지 약 5.5의 아세테이트 완충액, 계면활성제, 및 폴리올을 함유하는 안정한 수성 약학 제형물에 대해 개시하고 있다.
미국 등록특허 제7,648,702호에서는 인간 p75 TNF 수용체와 인간 IgG1의 Fc 부분의 융합체를, 응집 방지제로서 L-아르기닌을 약 10 에서 200 mM의 농도로 사용하여 안정화시킨 액상 제형에 관해 기술하고 있다. 상기 특허는 유효약물로 에타너셉트를 포함한 유일한 공지 기술이다.
그러나, 이러한 약물의 안정화 제형을 제조하기 위해서는 유효 성분 각각의 물리화학적 특성에 따라 적절한 안정화제를 사용해야만 하며, 안정화제들을 병용할 경우 상호간의 경쟁작용 및 부작용으로 인하여 목적한 바와는 다른 역효과를 가져올 수 있다. 또한, 항체를 안정화하는데는 적합한 범위의 농도가 존재하고, 단백질 의약품에 비해 농도가 상대적으로 높기 때문에 용액 중의 항체를 안정화하기 위해서는 많은 노력과 주의가 필요하다(Shire et al., J. Pharm . Sci ., 93(6): 1390-1402, 2004).
상기 종래의 항체 안정화 제형 기술들에서 보는 바와 같이, 에타너셉트에 한정된 안정한 액상 제형에 관한 연구가 미비하다. 따라서, 에타너셉트의 활성을 안정하게 장기간 유지할 수 있는 새로운 용액 제형 및 공지된 L-아르기닌을 포함하는 제형보다 에타너셉트의 안정화 효과가 우수한 용액 제형의 개발에 대한 필요성이 높은 실정이다.
이에 본 발명자들은 에타너셉트의 활성을 안정하게 유지할 수 있는 용액 제형의 제조 방법에 대해 연구한 결과, 메티오닌, 라이신 및 히스티딘으로 이루어진 그룹에서 선택된 일종 이상의 안정화제가 용액 상에서 에타너셉트의 안정화에 현저히 효과가 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 저장 동안에 에타너셉트의 부산물 형성을 감소시키고, 용액 상태에서 에타너셉트의 활성을 장기간 유지할 수 있는, 안정화제를 포함하는 에타너셉트의 용액 제형을 제공하는 것이다.
일 양태로서, 본 발명은 메티오닌, 라이신, 히스티딘, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 안정화제를 포함하는 용액 제형을 제공한다.
본 발명의 상기 제형은 에타너셉트; 및 메티오닌, 라이신, 히스티딘, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 안정화제를 포함하는 에타너셉트의 용액 제형일 수 있다
상기 제형은 에타너셉트를 용액 상태에서 저장할 때, 변성에 의한 에타너셉트 부산물의 생성 감소를 통해 저장 안정성을 나타낸다.
상기 제형에서 안정화제인 메티오닌, 라이신, 히스티딘, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 0.1 내지 250 mM의 양으로 존재할 수 있다.
상기 제형에서 에타너셉트는 1 내지 100 mg/ml의 양으로 존재할 수 있다.
상기 제형에는 완충제, 등장화제, 부형제 및 보존제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
상기 완충제는 시트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 옥살레이트, 락테이트, 아세테이트, 히스티딘 및 트리스(Tris)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 완충제는 0.1 내지 100 mM의 양으로 존재할 수 있다. 상기 등장화제는 염화나트륨, 염화칼륨, 붕산, 붕산나트륨, 만니톨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 말토스, 자당, 에리쓰리톨, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 포도당으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 등장화제는 1 내지 1000 mM의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 에타너셉트 제형은, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 메티오닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 용액 제형일 수 있다.
본 발명에 따른 에타너셉트 제형은, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 라이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 용액 제형일 수 있다.
본 발명에 따른 에타너셉트 제형은, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 히스티딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 용액 제형일 수 있다.
본 발명에 따른 에타너셉트 제형은, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 히스티딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 250 mM의 라이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 용액 제형일 수 있다.
본 발명에 따른 에타너셉트 제형은, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 히스티딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 250 mM의 메티오닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 용액 제형일 수 있다.
본 발명에 따른 에타너셉트 제형은, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 메티오닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 250 mM의 라이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 용액 제형일 수 있다.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
본 발명은 메티오닌, 라이신, 히스티딘, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 용액 상에서 에타너셉트의 부산물 형성을 감소시켜 이의 활성을 안정하게 장기간 유지하는데 효과가 있음을 최초로 밝히고, 이들을 약리학적 유효량의 에타너셉트의 안정화제로서 사용하는 신규한 용도를 제안한데 발명의 특징이 있다.
안정화 제형을 제조하기 위해서는 유효 성분 각각의 물리화학적 특성에 따라 적절한 안정화제를 사용해야만 하며, 제형에 포함되는 물질들의 종류, 농도, 및 조성의 차이에 따라, 제형 내 물질들의 상호간의 경쟁작용으로 인하여 목적한 바와는 다른 역효과를 가져올 수 있으므로, 특정 약물에 특이적인 안정화 제형을 제조하는 것은 어려움이 많다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 메티오닌, 라이신, 및 히스티딘, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 그룹에서 선택된 하나 이상의 안정화제를 포함하는 용액 제형이 에타너셉트를 용액 상태로 보관시, 에타너셉트 부산물의 생성을 감소시켜 저장 안정성을 증진시키는 것을 확인하였다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서는 에타너셉트 안정화 용액 제형의 제조에 사용하기 위한 최적 안정화제를 확인하기 위해, 다양한 아미노산, 계면활성제 및 고분자 등을 첨가하여 그들의 안정화 효과를 측정하였다. 그 결과, 라이신, 히스티딘, 메티오닌이, 또는 이들의 조합이 에타너셉트를 고온에서 용액상태로 저장하는 기간 동안 에타너셉트의 변성을 방지하여 안정화하는 효과가 뛰어남을 확인하였다.
더욱이, 에타너셉트의 안정화 제형으로 공지된, L-아르기닌이 포함된 용액 제형(미국 등록특허 제7,648,702호)과 동등 또는 그 이상으로 에타너셉트의 변성을 방지하여 안정화하는 효과가 있음을 확인하였고, 특히 메티오닌이 L-아르기닌보다 에타너셉트를 안정화하는데 탁월한 효과가 있음을 입증하였다.
구체적으로, SE-HPLC를 이용하여 보관 중에 형성되는 에타너셉트의 부산물을 확인한 결과, 미국 등록특허 제7,648,702호에 게시된 L-아르기닌을 안정화제로 사용한 에타너셉트 제형의 총 불순물 양과 비교하였을 때, 안정화제로 라이신을 사용한 경우는 불순물 생성량이 유사하고, 히스티딘 또는 메티오닌을 사용한 경우는 불순물 생성량이 현저히 감소되는 것을 확인하였다(표 2 참조). 또한, HI-HPLC 분석에서도 상기와 유사한 결과를 나타내어 히스티딘, 라이신, 메티오닌이 에타너셉트의 변성을 방지하여 이의 부산물 형성을 억제하는 효과를 나타냄을 확인하였다(표 3 참조).
따라서, 본 발명에 따른 용액 제형은 에타너셉트의 부산물 생성을 효과적으로 방지하여, 에타너셉트의 약리 효능을 장기간 안정하게 보존할 수 있는 효과를 가지고 있다.
본 발명에서 용어 "에타너셉트(Etanercept, recombinant p75 sTNFR:Fc fusion protein)"는, 수용성의 인간 75 킬로달톤(p75) TNF 리셉터와 인간 면역글로불린 G(IgG) 서브클레스 1의 Fc 부위가 결합된, 융합 단백질 2개가 이황화 결합으로 연결된 동형이량체의 형태를 갖는 단백질을 의미한다.
보다 구체적으로, 수용성의 인간 p75 TNF 리셉터의 세포외 리간드-결합 부위와 인간 IgG1의 Fc 부위가 결합된 융합 단백질 2개가 3개의 이황화결합으로 연결된 동량 이형체의 형태를 갖는다. 상기 에타너셉트의 Fc 부위는 CH2 도메인, CH3 도메인 및 힌지 영역으로 구성되고, IgG1의 CH1 도메인은 포함하지 않는다. 상기 에타너셉트는 약 150kD의 분자량을 가질 수 있다. 또한, 에타너셉트는 현재 상표명 ENBREL®(Amgen Inc., Thousand Oaks, CA)하에 시판되는 것으로서, CAS number 185243-69-0인 것일 수 있다.
에타너셉트는 세포 발현 시스템에서 재조합 DNA 기술에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 에타너셉트는 체내에서 TNF-α 리셉터의 세포 표면과 TNF-α가 결합하는 것을 경쟁적으로 저해하여, TNF-α와 관계된 면역반응을 억제하는 역할을 하는 생물학적 염증 조절제로서, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염 등에 사용되고 있으며, 혈관염, 알츠하이머병 및 크론병에 적용하기 위한 임상 연구가 현재 진행 중에 있다.
본 발명의 용액 제형에서 에타너셉트는 치료학적으로 유효한 양으로 포함된다. 바람직하게는, 1 내지 100 mg/ml의 양으로 존재하는 것이다.
본 발명에서 용어 "안정화한 용액 제형" 및 "안정한 용액 제형"은 제형 중의 치료학적 유효성분인 에타너셉트를 용액 상태로 저장시에 본질적으로 이의 물리적 및 화학적 동일성, 및 완전성을 보유하는 제형을 지칭한다. 에타너셉트의 안정성을 측정하기 위한 각종 분석 기술은 당해 분야에서 널리 알려진 단백질 안정성 분석법이 이용될 수 있다. 안정성은 선택된 시간 동안에 선택된 온도에서 측정할 수 있다. 신속한 시험을 위해, 제형은 보다 높은 또는 "가속화된" 온도, 예를 들면, 2주 내지 1개월 이상 동안 40℃에서 보관할 수 있으며, 이 시점에서 시간 안정성을 측정한다.
본 발명에서 용어 "안정화제"는 제형 중의 생물학적 분자 및/또는 일반적인 약학적 부형제와 상호작용하여 안정화시키는 특이적 화학적 화합물을 지칭한다. 안정화제는 일반적으로 단백질 응집을 초래하는 공기/용액 계면 유도된 스트레스 및 용액/표면 유도된 스트레스로부터 단백질을 보호한다. 본 발명에서 안정화제는 용액상태로 에타너셉트를 저장하는 동안에 에타너셉트의 부산물 형성을 감소시켜 이의 활성을 장기간 유지하게 만드는 성분으로, 바람직하게는 메티오닌, 라이신, 히스티딘, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다.
본 발명의 아미노산은 L-아미노산 및 D-아미노산을 모두 포함한다.
본 발명의 안정화제에는 상기 메티오닌, 라이신, 히스티딘과 같은 아미노산 뿐만 아니라, 실질적으로 동일한 효능을 나타내는 이들의 유사체, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 모두 본 발명의 범주 내로 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명에서 안정화제로 사용되어지는 메티오닌, 라이신, 히스티딘과 같은 아미노산이 그 기능이 유지될 수 있는 범위 내에서 염의 형태로 제조되어진 화합물들을 지칭한다. 구체적으로 산이 첨가된 염의 형태일 수 있고, 예를 들어 무기산(예: 염산, 히드로브롬산, 인산, 질산, 황산 등), 유기 카르복실산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 할로 아세트산, 프로피온산, 말레산, 숙신산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 살리실산), 산성 당(글루쿠론산, 갈락투론산, 글루콘산, 아스코르브산), 산성 폴리사카리드(예: 히알우론산, 콘드로이틴 술페이트, 아르기닌산), 콘드로이틴 술페이트와 같은 술폰산 당 에스테르를 포함하는 유기 술폰산(예: 메탄, 술폰산, p-톨루엔 술폰산) 등이 첨가된 염의 형태일 수 있다.
본 발명에서 용어 "유사체"는 본 발명의 안정화제로 사용되어지는 메티오닌, 라이신, 히스티딘과 같은 아미노산과 동일한 기능을 발휘하는 화합물들을 지칭하는 것으로서, 본 발명의 유사체에는 메티오닌, 라이신, 또는 히스티딘은 이들의 유사체가 모두 포함된다. 본 발명에서 유사체의 일례로는 메티오닌의 유사체인 셀레노메티오닌, 하이드록시 메틸 부탄산, 에티오닌 또는 트리플루오로메티오닌 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 용어 "부산물"은 제형 중의 치료학적 유효성분인 에타너셉트의 비율을 저하시키거나 감소시키는 목적하지 않는 산물을 의미한다. 전형적 부산물은 에타너셉트가 탈아미드화 또는 가수분해 등에 의해 변성되어 생성된 "저분자 생성물", 올리고머, 응집체 등의 "고분자 생성물" 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에서 용어 "고분자 생성물"은 변성 등에 의해 후속적으로 응집되는 에타너셉트의 단편(예를 들면, 탈아미드화 또는 가수분해에 의한 폴리펩타이드의 분해에 의해 생산됨) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 전형적으로, 고분자 생성물은 치료학적 단량체 형태의 에타너셉트보다 큰 분자량을 갖는 복합체로, 이들은 약 150 kDa을 초과하는 분자량을 가질 것이다.
본 발명에서 용어 "저분자 생성물"은 예를 들면, 탈아미드화 또는 가수분해에 의해 생성된 치료학적 폴리펩타이드, 즉 에타너셉트의 단편을 포함한다. 전형적으로, 저분자 생성물은 치료학적 단량체 형태의 에타너셉트보다 적은 분자량을 갖는 복합체로, 이들은 약 150 kDa 미만의 분자량을 가질 것이다.
본 발명의 용액 제형은 안정화제로서 메티오닌, 라이신, 히스티딘, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다. 구체적으로, 안정화제로서 메티오닌, 라이신, 또는 히스티딘이 포함되거나, 메티오닌 및 라이신, 메티오닌 및 히스티딘, 라이신 및 히스티딘과 같이 2종의 안정화제가 포함되거나, 또는 메티오닌, 라이신, 및 히스티딘이 모두 포함된 것이다. 상기 조합에는 각각의 메티오닌, 라이신, 히스티딘의 약학적으로 허용가능한 염이 추가로 포함되거나, 메티오닌, 라이신, 히스티딘 각각이 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 변경된 형태일 수 있다. 바람직하게는 안정화제로서 메티오닌, 라이신, 또는 히스티딘이 포함되거나, 메티오닌 및 라이신, 메티오닌 및 히스티딘, 라이신 및 히스티딘과 같이 2종의 안정화제가 포함된 것이다. 보다 바람직하게는 안정화제로서 메티오닌이 포함된 것이다.
메티오닌은 필수 아미노산으로서 화학식은 C5H11NO2S이며, 분자량은 149.21이다. 메티오닌은 중성의 무극성 아미노산으로서, 작용기로 티오에테르(thioether, -S-CH3)를 가지고 있으며, pK1값이 2.28, pK2 값이 9.21, PI(isoelectronic point, 등전점) 값이 5.74인 특성이 있다. 메티오닌은 자유 하이드록시 라디칼과 반응하기 위해 용액상에 존재하는 항체가 가진 메티오닌 잔기와 경쟁적으로 작용하여 항체가 산화되는 것을 방지하여 항체를 안정화시키는 효과가 있다(Lam et al., J. Pharm . Sci ., 86(11): 1250-1255, 1997; Wang, Int . J. Pharm ., 185: 129-188, 1999).
라이신은 필수 아미노산으로서 화학식은 C6H14N2O2이며, 분자량은 146.19이다. 라이신은 염기성 아미노산으로서, pK1 값이 2.18, pK2 값이 8.95, pK3 값이 10.53, PI 값이 9.74인 특성이 있다.
히스티딘은 양전하를 띄는 기능기인 이미다졸 기를 갖는 필수 아미노산으로서 화학식은 C6H9N3O2이며, 분자량은 155.15이다. 히스티딘은 염기성 아미노산으로서, pK1 값이 1.82, pK2 값이 9.17, pK3 값이 6.0, PI 값이 7.59인 특성이 있다.
반면, 공지된 에타너셉트 제형에 포함된 L-아르기닌은 필수 아미노산으로서 화학식은 C6H14N4O2이며, 분자량은 174.2이다. 아르기닌은 염기성 아미노산으로서, pK1 값이 2.17, pK2 값이 9.04, pK3 값이 12.48, PI 값이 10.76인 특성이 있다. 즉, 기존의 에타너셉트의 안정화제로 알려진 아르기닌에 비해 본 발명에서 안정화제로 사용한 메티오닌, 히스티딘, 라이신은 구조, 화학식, 물리화학적 성질, 이온화 경향이 전혀 상이하며, 이와 같은 아미노산이 에타너셉트에 적합한 안정화제임을 본 발명에서 최초로 규명한 것이다.
본 발명의 용액 제형에서 안정화제는 0.1 내지 250 mM로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 100 mM, 더욱 바람직하게는 5 내지 50 mM이다.
본 발명에 따른 용액 제형은 메티오닌, 라이신, 히스티딘, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 안정화제를 첨가함에 따라 에타너셉트의 안정성을 증진시키는 기능을 방해하지 않는 한 항체, 단백질 의약품의 용액 제형에 일반적으로 포함되는 임의의 물질이 추가로 포함될 수 있다. 예를 들어서, 상기 본 발명의 제형에 공지의 안정화제인 L-아르기닌을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 용액 제형은 상기 안정화제에 추가로 완충제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어 "완충제"는 제형의 등장성 및 화학적 안정성을 증진시키는 성분으로, 생리학적으로 적합한 pH를 유지하는 작용을 한다. 상기 완충제는 에타너셉트의 안정화를 위해 용액 제형의 pH가 급격히 변화하는 것을 방지하며, 용액의 pH를 유지시키는 역할을 하고, 그러한 완충제의 바람직한 예로는 시트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 옥살레이트, 락테이트, 아세테이트, 히스티딘, 트리스(Tris) 등을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 특정한 양태에서, 완충제는 인산염 완충액이다. 이러한 완충제는 1종 단독으로 사용하거나 2종 이상을 임의로 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 다양한 양태에서, 제형은 약 5 내지 약 7.5의 pH 또는 약 5.8 내지 약 6.8의 pH를 가져야 한다. 특정한 양태에서, 제형은 약 6.0 내지 6.6의 pH를 갖는다. 중간 값부터 상기 언급한 pH 수준에 이르는 범위, 예를 들면, 약 pH 5.2 내지 약 pH 6.4 (예: pH 6.2)도 또한 본 발명의 일부분이다. 예를 들면, 상한치 및/또는 하한치로서 상기 언급한 값 중 임의의 값의 조합을 사용한 값의 범위가 포함된다. pH는 필요에 따라 당해 분야에 공지된 기술에 의해 조절할 수 있다. 예를 들면, 필요에 따라서 HCl을 부가하여 pH를 목적 수준으로 조절할 수 있거나, 필요에 따라 히스티딘을 부가하여 pH를 목적 수준으로 조절할 수 있다.
하나의 양태에서, 완충제는 0.1 내지 100 mM, 바람직하게는 1 내지 50 mM, 더욱 바람직하게는 5 내지 25 mM로 존재한다. 중간 값부터 상기 언급한 농도에 이르는 범위도 또한 본 발명의 부분이다. 예를 들면, 상한치 및/또는 하한치로서 상기 언급한 값 중 임의의 값의 조합을 사용한 값의 범위가 포함된다. 특정 양태에서, 완충제는 생리학적으로 적합한 pH를 유지하기에 충분한 양으로 존재해야 한다.
본 발명에 따른 용액 제형은 상기 안정화제에 추가로 등장화제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어 "등장화제"는 부분적으로, 제형의 등장성을 유지하고 단백질 수준을 유지시키는데 기여하고, 부분적으로, 제형 중에 존재하는 치료학적 활성 폴리펩타이드의 수준, 비 또는 비율을 보존하는데 기여하는 성분을 지칭한다. 등장화제 용액은 혈중 혈장과 동일한 삼투압을 지니고, 따라서 피험체의 혈중 혈장의 삼투압을 변화시키지 않으면서 피험체에게 정맥 내 주입될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 하나의 양태에서, 삼투압은 당해 제형이 정맥 내 주입에 적합하도록 제조된다. 흔히, 등장화제는 벌킹제(bulking agent)로서도 작용한다. 이와 같이, 등장화는 단백질이 동결 및 전단력과 같은 다양한 스트레스를 극복할 수 있게 한다.
상기 등장화제는 에타너셉트를 수용액상으로 체내에 투여할 때 체내에서 적절하게 삼투압을 유지하는 역할을 한다. 그러한 등장화제의 예로는 통상적으로 사용되는, 염화나트륨, 염화칼륨, 붕산, 붕산나트륨, 만니톨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 말토스, 자당, 에리쓰리톨, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨, 포도당 등을 사용할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 양태에서, 등장화제는 NaCl이다. 이들 등장화제는 1종 단독으로 사용하거나 2종 이상을 임의로 조합하여 사용할 수도 있다.
하나의 양태에서, 등장화제(예: NaCl)는 1 내지 1000 mM 바람직하게는 10 내지 500 mM, 더욱 바람직하게는 50 내지 250 mM로 존재한다. 중간값부터 상기 언급한 농도에 이르는 범위도 또한 본 발명의 일부이다. 예를 들면, 상한치 및/또는 하한치로서 상기 언급한 값 중 임의의 값의 조합을 사용한 값의 범위가 포함된다. 등장화제는 제형의 삼투성을 유지하기에 충분한 양으로 존재해야 한다.
본 발명에 따른 용액 제형은 추가로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 부형제로서 당알콜류(Sugars and Polyols), 계면활성제(Surfactants), 고분자(Polymes) 등을 포함할 수 있다. 당알콜류는 수크로스, 트레알로스, 락토스, 말토스, 갈락토스, 만니톨, 솔비톨, 글리세롤 등이 사용될 수 있으며, 계면활성제로는 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 80, 폴록사머 등의 비이온 계면활성제가 사용될 수 있고, 고분자로는 덱스트란, 폴리에틸렌글리콜, 카르복실메틸셀룰로스, 히아루론산, 사이클로덱스트린 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 용액 제형은 추가로 보존제를 포함할 수 있다. 상기 보존제는 항균제로서 작용하기 위해 제약 제제에 첨가되는 화합물을 의미하는데, 이러한 보존제로 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄, 클로로헥시딘, 페놀, m-크레졸, 벤질 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, ο-크레졸, ρ-크레졸, 클로로크레졸, 페닐수은산 질산염, 티메로살, 벤조산 등을 사용할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 보존제는 1종 단독으로 사용하거나 2종 이상을 임의로 조합하여 사용할 수도 있다.
구체적인 양태로서, 본 발명의 제형은 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 메티오닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 에타너셉트의 안정화 용액 제형이다. 보다 더 구체적으로, 본 발명의 제형은 pH 6.0 내지 6.6으로, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 1 내지 100 mM의 메티오닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 1 내지 50 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 500 mM의 염화 나트륨을 포함하는 것이다.
또한, 본 발명의 제형은 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 히스티딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 에타너셉트의 안정화 용액 제형이다. 보다 더 구체적으로, 본 발명의 제형은 pH 6.0 내지 6.6으로, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 1 내지 100 mM의 히스티딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 1 내지 50 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 500 mM의 염화 나트륨을 포함하는 것이다.
또한, 본 발명의 제형은 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 라이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 에타너셉트의 안정화 용액 제형이다. 보다 더 구체적으로, 본 발명의 제형은 pH 6.0 내지 6.6으로, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 1 내지 100 mM의 라이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 1 내지 50 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 500 mM의 염화 나트륨을 포함하는 것이다.
또한, 본 발명의 제형은 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 히스티딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 250 mM의 라이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 에타너셉트의 안정화 용액 제형이다. 보다 더 구체적으로, 본 발명의 제형은 pH 6.0 내지 6.6으로, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 1 내지 50 mM의 히스티딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 1 내지 100 mM의 라이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 1 내지 50 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 500 mM의 염화 나트륨을 포함하는 것이다.
또한, 본 발명의 제형은 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 히스티딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 250 mM의 메티오닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 에타너셉트의 안정화 용액 제형이다. 보다 더 구체적으로, 본 발명의 제형은 pH 6.0 내지 6.6으로, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 1 내지 50 mM의 히스티딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 1 내지 100 mM의 메티오닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 1 내지 50 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 500 mM의 염화 나트륨을 포함하는 것이다.
또한, 본 발명의 제형은 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 메티오닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 250 mM의 라이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 에타너셉트의 안정화 용액 제형이다. 보다 더 구체적으로, 본 발명의 제형은 pH 6.0 내지 6.6으로, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 1 내지 50 mM의 메티오닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 1 내지 50 mM의 라이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 1 내지 50 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 500 mM의 염화 나트륨을 포함하는 것이다.
본 발명의 제형은 에타너셉트가 치료할 수 있는 질병의 치료제로 사용될 수 있다. 에타너셉트는 체내에서 TNF-α와 관계된 면역반응을 억제하는 역할을 하는 생물학적 염증 조절제로 작용할 수 있으므로, 본 발명의 제형은 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 혈관염, 알츠하이머병 또는 크론병 등에 사용될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 제형은 경구 투여, 또는 피하, 근육내, 복강내, 흉골내, 경피, 및 정맥내 주사 및 주입을 포함하는 비경구 투여에 의해 체내에 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 양태로서, 본 발명은 메티오닌, 라이신, 히스티딘, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 안정화제를 포함하는 용액 제형을 사용하여, 에타너셉트의 안정화를 증가시키는 방법을 제공한다.
상기 용액 제형은 에타너셉트를 저장 보관할 시, 변성에 의한 에타너셉트의 부산물 생성을 감소시켜 저장 안정성을 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 용액 제형은 에타너셉트의 부산물 생성을 효과적으로 방지하여 에타너셉트의 약리 효능을 장기간 안정하게 보존할 수 있으므로, 환자에게 투여 시 재구성해야할 필요성이 줄어들며, 무균된 상태로 환자에게 공급할 수 있어서 환자의 안전을 확보할 수 있고, 향후 에타너셉트의 약리 효능에 관련된 치료 분야에 효과적으로 응용될 수 있을 것이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 안정화제 첨가에 따른 에타너셉트 용액의 안정성 조사
에타너셉트 안정화 용액 제형의 제조에 사용하기 위한 최적 안정화제를 확인하기 위해, 5 mM의 인산염 용액에 안정화제로 히스티딘을 첨가하고, 이에 에타너셉트를 농도가 50 mg/ml이 되도록 첨가하고, 등장화제로 염화나트륨을 첨가하여 제형 1을 제조하였다.
또한, 10 mM 인산염 용액에 에타너셉트의 농도가 50 mg/ml이 되도록 에타너셉트를 첨가하고, 등장화제로 염화나트륨을 첨가한 후, 안정화제로 각각 라이신, 아르기닌, 메티오닌, 글리신, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 프로필렌 글리콜, 황산 프로타민, 수크로오스, 염산 구아니딘을 첨가하여 제형 2 내지 12를 제조하였다.
마지막으로, 10 mM 인산염 용액에 등장화제로 염화나트륨을 첨가하고, 이에 에타너셉트의 농도가 50 mg/ml이 되도록 에타너셉트를 첨가하여 안정화제 무첨가 제형을 제조하였다. 상기 제형들에 첨가된 안정화제의 조성을 하기 표 1에 나타내었다. 각각의 제형을 약 1.0 mL 용량의 유리 주사기에 0.5 mL씩 담은 후에 밀봉하여, 50 ℃에서 보관하였다.
안정화제 조성
제형 1 히스티딘 10 mM
제형 2 라이신 25 mM
제형 3 아르기닌 25 mM
제형 4 메티오닌 25 mM
제형 5 글리신 1%
제형 6 트윈 20 0.1%
제형 7 트윈 80 0.1%
제형 8 F68 0.1%
제형 9 프로필렌글리콜 0.1%
제형 10 프로타민 황산염 0.03%
제형 11 수크로스 2%
제형 12 구아니딘 HCl 0.2%
무첨가 제형 -
상기 표 1의 제형 1 내지 12와 무첨가 제형을 50℃ 보관 7일 시점에서 SE-HPLC(Size Exclusion HPLC)로 에타너셉트가 변성되어 생성된 저분자 생성물의 종류와 올리고머, 응집체 등의 고분자 생성물의 종류를 측정한 후, 이들의 양을 더하여 총 불순물(Total Impurity)로 나타내었다. 또한, HI-HPLC(Hydrophobic Interaction-HPLC)로 에타너셉트의 구조적 변화 정도를 확인하였다. 에타너셉트 관련 물질은 HI-HPLC에서 pre-Peak, Peak 1, Peak 2, Peak 3 등 4개의 피크로 분리되며, pre Peak 과 Peak 1은 저분자 생성물이고, Peak 2가 에타너셉트이며, Peak 3은 응집이나 활성이 낮은 이량체 종류를 나타낸다. 따라서, pre-Peak, Peak 1, Peak 3의 양을 더하여 총 불순물로 표기하였다. 상기 분석 결과를 표 2 및 3에 각각 나타내었다.
SE-HPLC 총 불순물 (%)
0 일째 7 일째
제형 1 4.6 22.2
제형 2 4.7 24.8
제형 3 4.6 24.2
제형 4 4.6 20.8
제형 5 4.6 28.5
제형 6 4.7 29.4
제형 7 4.6 29.0
제형 8 4.6 28.8
제형 9 4.7 27.8
제형 10 4.6 29.4
제형 11 4.8 28.4
제형 12 4.7 27.5
무첨가 제형 4.7 30.2
HI-HPLC 총 불순물 (%)
0 일째 7 일째
제형 1 14.7 33.7
제형2 14.6 34.9
제형3 15.0 34.3
제형4 15.2 30.3
제형5 14.8 36.6
제형6 15.2 35.5
제형7 15.2 36.2
제형8 15.4 35.5
제형9 15.2 35.1
제형10 15.0 36.9
제형11 14.9 35.1
제형 12 15.1 34.8
무첨가 제형 14.4 41.9
상기 표 2의 SE-HPLC 결과를 보면, 50℃에서 7일간 보관 시에 안정화제로 히스티딘을 포함한 제형 1의 총 불순물의 양은 22.2%, 라이신을 포함한 제형 2는 24.8%, 아르기닌을 포함한 제형 3은 24.2%, 메티오닌을 포함한 제형 4는 20.8%로 안정화제를 넣지 않은 무첨가 제형의 불순물량 30.2% 보다 총 불순물의 양이 현저히 감소되는 것을 확인하였다. 상기 제형들을 L-아르기닌을 안정화제로 사용한 제형 3(미국 등록특허 제7,648,702호)의 총 불순물의 양과 비교한 결과, 라이신을 포함한 제형 2는 24.8%로서 유사한 결과를 나타내었고, 히스티딘을 포함한 제형 1은 22.2%, 메티오닌을 포함한 제형 4는 20.8%로서 불순물의 생성이 감소되는 것을 확인하였다.
상기 표 3의 HI-HPLC 결과는 SE-HPLC의 결과와 유사하였다. 무첨가 제형은 41.9%의 불순물이 생성되었으나, 제형 1은 33.7%, 제형 2는 34.9%, 제형 3은 34.3%, 제형 4는 30.3%로 각 제형에 포함된 히스티딘, 라이신, L-아르기닌, 메티오닌이 에타너셉트의 변성을 방지하는 효과를 갖음을 확인하였다. 특히, 그 중에서도 메티오닌을 포함한 제형 4에서 불순물이 가장 적게 생성되어 에타너셉트의 안정화 효과가 가장 뛰어남을 알 수 있었다.
이로써 라이신, 히스티딘, 메티오닌이 L-아르기닌과 동등 또는 그 이상으로 에타너셉트의 변성을 방지하여 안정화하는 효과가 있음을 확인하였고, 특히 메티오닌이 L-아르기닌보다 에타너셉트를 안정화하는 탁월한 효과가 있음을 본 발명에서 입증하였다.
< 실시예 2> 메티오닌 농도에 따른 에타너셉트 용액의 안정성 조사
에타너셉트를 안정화할 수 있는 메티오닌의 최적 농도를 확인하기 위해, 10 mM 인산염 용액에 120 mM의 염화나트륨을 넣고, 메티오닌을 각각 25 및 12.5 mM을 첨가하고, 에타너셉트의 농도가 50 mg/ml이 되도록 에타너셉트를 넣어 각각 제형 13 및 14를 제조하였다.
또한, 시판 중인 에타너셉트 용액 제형을 제조하는 방법에 따라, 10 mM 인산염 용액에 100 mM의 염화나트륨, 1%의 수크로오스를 첨가한 용액에 L-아르기닌을 25 mM 첨가하고, 에타너셉트의 농도가 50 mg/ml이 되도록 에타너셉트를 첨가하여 용액 제형을 제조하고 이를 대조군으로 사용하였다. 각각 제조된 용액을 약 1.0 mL 용량의 유리 주사기에 0.5 mL씩 담은 후에 밀봉하여, 40℃, 25℃ 및 4℃에 보관하였다. 각각의 제조된 용액 제형의 조성을 표 4에 나타내었다.
조성
제형 13 에타너셉트 50mg/ml, 인산염 용액 10mM, NaCl 120mM, 메티오닌 25mM (pH 6.3)
제형 14 에타너셉트 50mg/ml, 인산염 용액 10mM, NaCl 120mM, 메티오닌 12.5mM (pH 6.3)
대조군 에타너셉트 50mg/ml, 인산염 용액 25mM, NaCl 100mM, 수크로오스 1%, L-아르기닌 25mM (pH 6.3)
상기 제형 13, 14 및 대조군을 40℃에서 1 및 3주 보관하고, 25℃ 및 4℃에서 4 및 8주 보관한 후, 상기 실시예 1에서와 같이 SE-HPLC 및 HI-HPLC로 총 불순물의 양을 측정하였다. 상기 분석 결과를 표 5 및 6에 각각 나타내었다.
SE-HPLC 총 불순물 (%)
40℃ 25℃ 4℃
0주 1주 3주 0주 4주 8주 0주 4주 8주
제형 13 5.5 11.5 20.5 5.5 14.8 18.8 5.5 8.8 10.2
제형 14 5.5 12.5 22.0 5.5 16.0 19.9 5.5 8.9 10.5
대조군 5.5 13.4 23.3 5.5 16.2 20.4 5.5 8.8 10.3
HI-HPLC 총 불순물 (%)
40℃ 25℃ 4℃
0주 1주 3주 0주 4주 8주 0주 4주 8주
제형 13 10.0 15.9 21.6 10.0 15.3 18.5 10.0 11.0 11.9
제형 14 9.9 17.0 23.3 9.9 16.7 19.8 9.9 11.3 11.6
대조군 10.2 18.0 25.5 10.2 17.4 20.6 10.2 10.0 11.9
상기 표 5와 6의 결과에서 알 수 있듯이, 메티오닌을 안정화제로 포함한 제형 13 및 14가 시판중인 에타너셉트 용액 제형대로 제조한 대조군보다 40℃, 25℃ 및 4℃의 모든 보관 조건에서 불순물의 생성이 적은 것을 확인하였다. 구체적으로, 메티오닌 25 mM을 포함한 제형 13과 메티오닌 12.5 mM을 포함한 제형 14의 SE-HPLC와 HI-HPLC 결과를 보면, 40℃ 3주 및 25℃ 8주에서 대조군보다 에타너셉트의 불순물량이 적게 검출되었으며, 4℃ 8주에서는 유사하게 나타났다. 이는 본 발명의 메티오닌 함유 제형이 현재 시판 중인 에타너셉트 제형보다 장기적으로 에타너셉트의 활성을 유지하는데 더 안정한 제형임을 나타내는 것이다.
이로써, 본 발명은 메티오닌이 포함된 에타너셉트 용액 제형이 에타너셉트의 변성을 방지하여 장기적으로 활성을 유지할 수 있음을 발견하였으며, 메티오닌이 에타너셉트 용액에서 안정화제로 탁월한 효과가 있음을 입증하였다.
< 실시예 3> 히스티딘 및 라이신, 또는 히스티딘 및 메티오닌을 포함하는 에 타너셉트 용액 제형의 안정성 조사
10 mM 인산염 용액에 안정화제로 히스티딘 5mM 및 라이신 25mM을 첨가하고, 에타너셉트의 농도가 50 mg/mL이 되도록 에타너셉트를 넣고, 등장화제로 염화나트륨을 넣어 에타너셉트의 용액 제형 15를 제조하였다.
또한, 10 mM 인산염 용액에 안정화제로 히스티딘 5mM 및 메티오닌 25mM을 첨가하고, 에타너셉트의 농도가 50 mg/mL이 되도록 에타너셉트를 넣고, 등장화제로 염화나트륨을 넣어 에타너셉트의 용액 제형 16을 제조하였다.
마지막으로, 10 mM 인산염 용액에 등장화제로 염화나트륨을 첨가하고 에타너셉트의 농도가 50 mg/mL이 되도록 에타너셉트를 넣어 안정화제 무첨가 제형을 제조하였다.
제조된 제형 각각을 1.0 mL 용량의 유리 시린지에 0.5 mL씩 담은 후에 밀봉하여, 50℃에서 보관하였다. 각각의 제조된 용액 제형의 조성을 표 7에 나타내었다.
안정화제 조성
제형 15 히스티딘 5mM + 라이신 25mM
제형 16 히스티딘 5mM + 메티오닌 25mM
무첨가 제형 _
50℃ 보관 7일 시점에서, 상기 표 7의 제형 15, 16, 및 무첨가 제형을 실시예 1에서와 같이 SE-HPLC로 분석하여 이들의 총 불순물의 양을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
SE-HPLC 총 분순물(%)
0 일째 7 일째
제형 15 4.7 21.5
제형 16 4.7 20.9
무첨가 제형 4.7 30.2
상기 표 8의 SE-HPLC 결과를 보면, 50℃에서 7일간 보관 시에 안정화제로 히스티딘과 라이신을 포함한 제형 15의 총 불순물의 양은 21.5%로서, 안정화제를 넣지 않은 무첨가 제형의 불순물량 30.2%보다 총 불순물의 양이 현저히 감소되는 것을 확인하였다. 또한, 실시예 1에서 확인한, 안정화제로서 히스티딘 10mM을 포함한 제형 1의 불순물량 22.2% 및 라이신 25mM을 포함한 제형 2의 총 불순물의 양 24.8%보다 총 불순물의 양이 감소되는 것을 확인하였다.
즉, 에타너셉트를 포함하는 용액에 안정화제로서 히스티딘과 라이신을 첨가하면, 각각을 첨가한 경우 및 안정화제를 첨가하지 않은 경우보다 에타너셉트의 보관 기관동안 총 불순물의 양이 현저히 감소하여, 에타너셉트의 변성을 방지하는 효과를 갖음을 알 수 있었다.
또한, 상기 표 8의 SE-HPLC 결과를 보면, 50℃에서 7일간 보관 시에 안정화제로 히스티딘과 메티오닌을 포함한 제형 16의 총 불순물의 양은 20.9%로서, 안정화제를 넣지 않은 무첨가 제형의 불순물량 30.2%보다 총 불순물의 양이 현저히 검사되는 것을 확인하였다. 특히, 안정화제로서 히스티딘과 라이신을 첨가한 제형 15의 경우보다 총 불순물의 양이 적은 것이 확인되었다.
즉, 에타너셉트를 포함하는 용액에 안정화제로서 히스티딘과 메티오닌을 첨가하면, 안정화제를 첨가하지 않은 경우보다 에타너셉트의 보관 기관동안 총 불순물의 양이 현저히 감소하여, 에타너셉트의 변성을 방지하는 효과를 갖음을 알 수 있었다.
< 실시예 4> 메티오닌과 라이신을 포함하는 에타너셉트 용액 제형의 안정성 조사
10 mM 인산염 용액에 안정화제로 메티오닌 12.5mM과 라이신 12.5mM을 첨가하고, 에타너셉트의 농도가 50 mg/mL이 되도록 에타너셉트를 넣고, 등장화제로 염화나트륨을 넣어 에타너셉트의 용액 제형 17를 제조하였다.
마지막으로, 10 mM 인산염 용액에 등장화제로 염화나트륨을 첨가하고 에타너셉트의 농도가 50 mg/mL이 되도록 에타너셉트를 넣어 안정화제 무첨가 제형을 제조하였다.
제조된 제형 각각을 1.0 mL 용량의 유리 시린지에 0.5 mL씩 담은 후에 밀봉하여, 50℃에서 보관하였다.각각의 제조된 용액 제형의 조성을 표 9에 나타내었다.
안정화제 조성
제형 17 메티오닌 12.5mM + 라이신 12.5mM
무첨가 제형 _
50℃ 보관 7일 시점에서, 상기 표 9의 제형 17 및 무첨가 제형을 실시예 1에서와 같이 SE-HPLC로 분석하여 이들의 총 불순물의 양을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
SE-HPLC 총 분순물 (%)
0 일째 7 일째
제형 17 5.2 27.0
무첨가 제형 5.2 32.8
상기 표 10의 SE-HPLC 결과를 보면, 50℃에서 7일간 보관 시에 안정화제로 메티오닌과 라이신을 포함한 제형 17의 총 불순물의 양은 27%로서, 안정화제를 넣지 않은 무첨가 제형의 불순물량 32.8%보다 총 불순물의 양이 현저히 감소되는 것을 확인하였다.
즉, 에타너셉트를 포함하는 용액에 안정화제로서 메티오닌과 라이신을 첨가하면, 안정화제를 첨가하지 않은 경우보다 에타너셉트의 보관 기관동안 총 불순물의 양이 현저히 감소하여, 에타너셉트의 변성을 방지하는 효과를 갖음을 알 수 있었다.

Claims (16)

  1. 에타너셉트(etanercept); 및 메티오닌, 라이신, 히스티딘, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 안정화제를 포함하는 에타너셉트(etanercept)의 용액 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안정화제는 메티오닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 용액 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 안정화제는 0.1 내지 250mM의 양으로 존재하는 것인 용액 제형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 에타너셉트는 1 내지 100 mg/ml의 양으로 존재하는 것인 용액 제형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제형은 에타너셉트의 저장 시 변성에 의한 에타너셉트 부산물의 생성 감소를 통해, 안정화제를 첨가하지 않은 제형에 비해 저장 안정성이 증가되는 것인 용액 제형.
  6. 제1항에 있어서, 완충제, 등장화제, 부형제 및 보존제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 추가로 포함하는 것인 용액 제형.
  7. 제6항에 있어서, 상기 완충제는 시트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 옥살레이트, 락테이트, 아세테이트, 히스티딘, 및 트리스(Tris)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 용액 제형.
  8. 제6항에 있어서, 상기 완충제는 0.1 내지 100 mM의 양으로 존재하는 것인 용액 제형.
  9. 제6항에 있어서, 상기 등장화제가 염화나트륨, 염화칼륨, 붕산, 붕산나트륨, 만니톨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌, 글리콜, 말토스, 자당, 에리쓰리톨, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨, 및 포도당으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 용액 제형.
  10. 제6항에 있어서, 상기 등장화제는 1 내지 1000 mM의 양으로 존재하는 것인 용액 제형.
  11. 제1항에 있어서, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 메티오닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 것인 용액 제형.
  12. 제1항에 있어서, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 히스티딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 것인 용액 제형.
  13. 제1항에 있어서, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 라이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 것인 용액 제형.
  14. 제1항에 있어서, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 히스티딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 250 mM의 라이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 것인 용액 제형.
  15. 제1항에 있어서, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 히스티딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 250 mM의 메티오닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 것인 용액 제형.
  16. 제1항에 있어서, 1 내지 100 mg/ml의 에타너셉트, 0.1 내지 250 mM의 메티오닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 250 mM의 라이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 0.1 내지 100 mM의 인산염 완충액, 및 1 내지 1000 mM의 염화나트륨을 포함하는 것인 용액 제형.
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