SI21639A - Farmacevtski pripravek, ki vsebuje nemicelarne sulfobetaine - Google Patents

Farmacevtski pripravek, ki vsebuje nemicelarne sulfobetaine Download PDF

Info

Publication number
SI21639A
SI21639A SI200300318A SI200300318A SI21639A SI 21639 A SI21639 A SI 21639A SI 200300318 A SI200300318 A SI 200300318A SI 200300318 A SI200300318 A SI 200300318A SI 21639 A SI21639 A SI 21639A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
csf
pharmaceutical preparation
ndsb
protein
preparation according
Prior art date
Application number
SI200300318A
Other languages
English (en)
Inventor
Viktor Menart
Porekar Vladka Gaberc
Barbara Podobnik
Original Assignee
LEK farmacevtska dru�ba d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LEK farmacevtska dru�ba d.d. filed Critical LEK farmacevtska dru�ba d.d.
Priority to SI200300318A priority Critical patent/SI21639A/sl
Priority to CN200480038901.4A priority patent/CN1897967B/zh
Priority to EP04809251A priority patent/EP1729794B1/en
Priority to US10/583,157 priority patent/US7906109B2/en
Priority to AU2004305421A priority patent/AU2004305421B2/en
Priority to AT04809251T priority patent/ATE400290T1/de
Priority to ES04809251T priority patent/ES2308292T3/es
Priority to RU2006126784/15A priority patent/RU2380112C2/ru
Priority to CA2545632A priority patent/CA2545632C/en
Priority to BRPI0417265-5A priority patent/BRPI0417265A/pt
Priority to JP2006546933A priority patent/JP4971798B2/ja
Priority to SI200430881T priority patent/SI1729794T1/sl
Priority to DE602004014991T priority patent/DE602004014991D1/de
Priority to PCT/SI2004/000043 priority patent/WO2005060989A1/en
Publication of SI21639A publication Critical patent/SI21639A/sl
Priority to ZA200604657A priority patent/ZA200604657B/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Predloženi izum se nanaša na farmacevtski pripravek, ki vsebuje nemicelarne sulfobetaine (NDSB).ŕ

Description

Naziv izuma
Farmacevtski pripravek, ki vsebuje nemicelarne sulfobetaine
Področje tehnike
Predloženi izum se nanaša na farmacevtski pripravek, ki vsebuje nemicelarne sulfobetaine (NDSB).
Stanje tehnike
Farmacevtski pripravki, ki vsebujejo aktivne farmacevtske učinkovine, so opisani v obsežni znanstveni in patentni literaturi. Opisani farmacevtski pripravki vsebujejo različne farmacevtsko sprejemljive ekscipiente, ki z različnimi lastnostmi (npr. stabilizacija aktivne farmacevtske učinkovine, vzpostavljanje in/ali vzdrževanje pH, vpliv na topnost aktivne farmacevtske učinkovine, vzdrževanje izotoničnosti farmacevtskega pripravka itd.) omogočajo uporabo aktivnih farmacevtskih učinkovin v farmacevtskih pripravkih. Farmacevtsko sprejemljivi ekscipienti so obsežno opisani v znanstveni in patentni literaturi, kot je npr. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ainley Wade in Paul J. VVeller, American Pharmaceutical Association, 1994.
V znanstveni in patentni literaturi so obsežno opisani tudi farmacevtski pripravki, ki vsebujejo kot aktivne farmacevtske učinkovine terapevtsko učinkovite proteine. Ti farmacevtski pripravki prav tako vsebujejo različne farmacevtske ekscipiente, ki s svojimi lastnostmi omogočajo pripravo stabilnih farmacevtskih pripravkov, ki vsebujejo terapevtsko učinkovite proteine. Taki farmacevtski pripravki so obsežno opisani v znanstveni in patentni literaturi, kot npr. v: Yu-Chang John Wang and Musetta A. Hanson (1988) J of Parenteral Science & Technology, 42: S4-S26; Wong D. and Parasrampuria J. (1997), Biopharm: November 52-61.
Stabilni farmacevtski pripravki, ki vsebujejo terapevtski protein granulocitne kolonije stimulirajoči dejavnik (G-CSF), so opisani v EP 373679 in so opisani s tem, da predvsem stabilizirajo G-CSF pri nizkih prevodnostih in pri kislem pH med 2.75 to 4.0. Za izboljšano stabilnost so dodani različni sladkorji, aminokisline, polimeri in detergenti. Predvsem je poudarjeno, da mora biti pH pripravka, ki vsebuje G-CSF, manj kot 4, da se zmanjša tvorba agregatov in s tem poveča stabilnost. Tvorba agregatov in znižana stabilnost pri pH nad 4.0 sta v skladu s podatki iz literature iz stanja tehnike (Kuzniar et al (2001) Pharm Dev Technol 6(3):441-7; Bartkovvski et al (2002) J Protein Chem 21(3):137-43; Narhi et al (1991) J Protein Chem 10(4): 359367; Wang W (1999) Int J Pharmaceut 185:129-188.
G-CSF stabilnost, opisana v drugih farmacevtskih pripravkih iz patentne in znanstvene literature, je dosežena z dodatki različnih stabilizatorjev, kot so npr.: sulfatni ioni (EP 1129720), mešanica različnih konzervansov, aminokislin in surfaktantov (EP 607156), različni puferski sistemi (fosfatni, citratni, argininski, acetatni) v prisotnosti surfaktanta (EP 674525), visoko molekularne spojine, kot so hidroksipropil celuloza, polietilenglikol, polivinil alcohol, polivinilpirolidon in druge (GB 2193621), surfaktant (EP 1060746), različni puferski sistemi (TRIS, HEPES, TRICINE) (EP 0988861), sladkorji, kot so celobioza, gentiobioza, izomaltoza, rafinoza, trehaloza in drugi (EP 0674524) in ena ali več aminokislin (EP 1197221, VVO51629, EP 1260230 in EP 1329224, EP 0975335). Čeprav je nizka ionska moč preferenčna za farmacevtske pripravke, ki vsebujejo G-CSF, so v večini primerov v patentni in znanstveni literaturi iz stanja tehnike uporabili različne surfaktante in ostale stabilizatorje za stabilizacijo G-CSF. Poleg le-teh so v večini primerov dodatno uporabili različne pufrske sisteme za vzdrževanje pH.
V literaturi je opisana uporaba NDSB kot solubilizatorjev (v višjih koncentracijah: okoli 1 M raztopine) pri renaturacijah proteinov (Chong Y in Chen H. (2000) Biotechinques 29(6):1166-7; Vuillard L et al (1995) Biochem J 305: 337-43; Vuillard L et al (1995) Electrophoresis 16(3): 295-7; Vuillard L et al (1998) Eur J Biochem 256: 128-135; Goldberg M E et a/(1995) Folding & Design 1: 21-27).
Ne v strokovni ne v patentni literaturi ne zasledimo opisa uporabe NDSB v farmacevtskih pripravkih.
Opis slik
Slika 1: SE-HPLC inventivnih vzorcev in referenčnega vzorca, shranjenih pri 40°C (±2°C) 1 mesec (40).
Slika 2: SE-HPLC inventivnih vzorcev, shranjenih pri 40°C (±2°C) 1 mesec (40).
Opis izuma
Predloženi izum se nanaša na farmacevtski pripravek, ki vsebuje NDSB.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, med drugim vsebuje naslednje komponente:
a. terapevtsko učinkovito količino aktivne farmacevtske učinkovine in
b. NDSB.
Z izrazom 'terapevtsko učinkovita količina aktivne farmacevtske učinkovine' je mišljena aktivna farmacevtska učinkovina v količini, ki ima terapevtski učinek. Aktivna farmacevtska učinkovina je v smislu izuma izbrana iz skupine, ki zajema sintetske ali naravne organske molekule, med drugim v vodi slabo topne sintetske in naravne organske molekule; proteine, med drugim v vodi slabo topne in/ali hidrofobne proteine in/ali druge aktivne farmacevtske učinkovine, ki imajo terapevtski učinek. Prednostno se kot aktivne farmacevtske učinkovine uporabljajo terapevtsko učinkoviti proteini.
Z izrazom 'terapevtsko učinkoviti protein' je mišljen protein, ki ima terapevtski učinek. Proteini, ki se uporabljajo v farmacevtkem pripravku, ki je predmet izuma, so izbrani iz skupine, ki med drugim zajema: granulocitne kolonije stimulirajoči dejavnik (GCSF), interferone (IFN); kot so IFN alfa2a, INF-alfa 2b, IFN-beta, IFN-gama 1b; interleukine (IL), kot so IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 do IL-10; granulocitni makrofagni kolonije stimulirajoči dejavnik (GM-CSF); makrofagni kolonije stimulirajoči dejavnik (M-CSF); epidermalni rastni faktor (EGF); eritropoietin (EPO); folikle-stimulirajoči hormon (FSH); humani serumski albumin (HSA); deoksiribonukleazo (DNAza); fibroblastni rastni faktor (aFGF ali bFGF); dejavnik tumorske nekroze alfa (TNF alfa) in dejavnik tumorske nekroze beta (TNF-beta); kalcitonin; hematoprotein; plazminogenske aktivatorje in njihove prekurzorje (t-PA, urokinaza, pro- urokinaza, streptokinaza, Protein C); citokine; družino TNF ligandov (TRAIL, FasL, osteoprotegerin); topne receptorje (p55, p75), rastni hormon, med drugim humani rastni hormon, goveji rastni hormon, paratiroidni hormon; lipoproteine; alfa-1antitripsin; insulin, proinsulin, podenoto A insulina, podenoto B insulina; glukagone; faktorje strjevanja krvi, kot npr. Faktor Vlil, Faktor IX, tkivni faktor, von VVillebrandov faktor; bombazin; trombin; enkefalinazo; makrofagni inflamatorni protein (ΜΙΡ-1-alfa); podenota A relaksina, podenota B relaksina, prorelaksin; inhibin; aktivin; vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF); receptorje za hormone ali rastne faktorje; integrine; protein A, protein D; reumatoidne faktorje; neurotropni faktor iz kosti (BDNF), neurotropin-3,-4,-5, ali -6; živčni rastni faktor (NGF); rastni faktor iz krvnih ploščic (PDGF); fibroblastni rastni faktor (aFGF in bFGF); transformirani rastni faktor (TGFalpha in TGF-beta); insulinu-podobni rastni faktor (IGF1 and IGF2); trombopoietin (TPO); kostni morfogenetski protein (BMP); superoksid dismutaza; biološko aktivne fragmente zgoraj naštetih proteinov in druge terapevtske učinkovite proteine. Terapevtsko učinkoviti proteini se v smislu izuma uporabljajo v terapevtsko učinkovitih količinah.
Z izrazom ‘terapevtsko učinkovita količina proteinov’ je mišljena tista količina proteina, ki ima terapevtski učinek.
Pri uporabi terapevtsko učinkovitega proteina vsebuje farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, vsaj naslednje komponente:
c. terapevtsko učinkovito količino proteina in
d. NDSB.
Najbolj prednostno se kot aktivna farmacevtska učinkovina uporablja terapevtsko učinkovita količina G-CSF. Pri uporabi G-CSF vsebuje farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, vsaj naslednje komponente:
e. terapevtsko učinkovito količino G-CSF in
f. NDSB.
Z izrazom 'G-CSF' je mišljen protein, ki regulira diferenciacijo in proliferacijo hematopoetskih celic sesalcev ter aktivacijo zrelih celic hematopoetskega sistema. Izbran je iz skupine, ki zajema humani G-CSF ter njegove derivate in analoge, ki so definirani spodaj. Prednostno se G-CSF nanaša na rekombinantni humani G-CSF, ki je pridobljen z ekspresijo v bakteriji E. coli.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, se lahko uporablja za vse vrste G-CSF, med drugim se lahko uporablja tudi v primeru izolacije derivatiziranih oblik G-CSF, kot so: metionil G-CSF (Met-G-CSF), glikozilirani, encimsko in kemijsko modificirani (kot npr.: pegilirani) G-CSF, G-CSF analogi in fuzijski proteini, ki vsebujejo G-CSF.
Z izrazom 'terapevtsko učinkovita količina G-CSF' je mišljena tista količina G-CSF, ki omogoča terapevtski učinek G-CSF.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, opcijsko dodatno vsebuje:
g. poliol in/ali
h. eno ali več drugih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi.
Z izrazom ‘poliol’ je mišljen katerikoli polihidrični alkohol, to je kemijska spojina, ki vsebuje eno ali več hidroksilnih skupin na molekulo.
Čeprav farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, ni omejen v tej smeri, lahko vsebuje le komponenti a.-b ali le komponenti c.-d. ali le komponenti e.-f. Opcijsko lahko dodatno vsebuje tudi komponente g in/ali h. Tako lahko farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, vsebuje komponente a.-b.+g ali a.-b.+h ali a.-b.+g-h ali c.-d.+g ali c.-d.+h ali c.-d.+g-h ali e.-f.+g ali e.-f.+h ali e.-f.+g-h
Z izrazom 'stabilizator' je mišljena farmacevtsko sprejemljiva pomožna snov, ki stabilizira protein (npr. G-CSF).
Z izrazom ' stabilnost proteina (npr. G-CSF)' je mišljeno tako ohranjanje vsebnosti proteina (npr. G-CSF) kot tudi ohranjanje biološke aktivnosti proteina (npr. G-CSF). K zmanjšanju stabilnosti proteina (npr. G-CSF) prispevajo med drugim naslednji procesi: adsorpcija proteina na stene ovojnine, denaturacija ali razgradnja proteina in tvorba agregatov, npr. proteinska dimera (npr. G-CSF dimera) in/ali proteinska multimera (npr. G-CSF multimera) in/ali sorodnih molekul z večjo molekulsko maso. Ti procesi so lahko posledica različnih dejavnikov, med drugim povišane temperature, neprimerne ovojnine, uporabe neprimernih stabilizatorjev proteinov, sončne svetlobe, zamrzovanja/odtajanja, neprimernega postopka izdelave in/ali neprimernega postopka shranjevanja.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, stabilizira protein (npr. G-CSF) pri temperaturah, ki so višje od temperature hladilnika (2-8°C), pa tudi pri sobni temperaturi in pri višjih temperaturah (na primer okoli 40°C).
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, lahko vsebuje za stabilizacijo proteina (npr. G-CSF) in za vzdrževanje primernega pH raztopine le eno farmacevtsko sprejemljivo snov, to je NDSB. NDSB v farmacevtskem pripravku predstavlja tako zaščitno molekulo, ki stabilizira protein in s tem nadomesti stabilizatorje proteinov, ki se uporabljajo v drugih farmacevtskih pripravkih (npr. sladkorje, aminokisline in druge), kot tudi molekulo, ki ustvari primeren pH raztopine in s tem nadomesti kisline (npr. ocetna, citronska, metansulfonska, fosforna, solna in druge), ki se uporabljajo za ustvarjanje primernega pH raztopin v drugih farmacevtskih pripravkih. NDSB lahko ustvarjeni primerni pH tudi vzdržuje in s tem nadomesti različne pufrske sisteme in/ali njihove kombinacije, ki se uporabljajo v drugih farmacevtskih pripravkih (npr. ocetna kislina/acetat, glutaminska kislina/glutamat, maleinska kislina/maleat, citronska kislina/citrat, fosforna kislina/fosfat in druge). V primerjavi z uporabo dveh ali več molekul z različnimi funkcijami, je uporaba ene molekule z več različnimi funkcijami boljša v smislu ekonomičnosti priprave, manjših stroškov, pa tudi v smislu lažje in manj zamudne priprave farmacevtskega pripravka, pa tudi za bolnika v smislu vnosa manj dodatnih snovi v organizem. Dodatno prednost predstavljajo lastnosti NDSB, saj je to enostavna molekula, ki je neobčutljiva na svetlobo, temperaturo, različne oksidante (npr. zračni kisik), hidrolizo, ni kemijsko reaktivna molekule, ima zwitter-ionski značaj v širokem področju pH, kar pomeni da se mehanizem interakcije v širokem področju pH bistveno ne spremeni.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, je tekoči farmacevtski pripravek, kar pa ne omejuje uporabe NDSB v liofiliziranih farmacevtskih pripravkih, ki vsebujejo proteine.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, omogoča parenteralno aplikacijo in sicer subkutano, intravenozno ali intramuskularno aplikacijo, brez rekonstitucije, redčenja ali dodatnih predpriprav, ki bi lahko prispevale k zmanjšanju aktivnosti GCSF kot tudi k dodatnim tehničnim težavam pri uporabi.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, ne vsebuje humanih serumskih proteinov, pri katerih je mogoča okužba z virusi. Prav tako je s tem zmanjšana verjetnost za pojav raznih alergijskih reakcij, ki bi bile lahko posledica uporabe humanih serumskih albuminov. Pripravljen je v izotonični raztopini, ki je farmacevtsko sprejemljiva in ne povzroči stranskih učinkov.
V farmacevtskem pripravku, ki je predmet izuma, terapevtsko učinkovita količina proteina ustreza terapevtsko učinkovitim količinam proteina, ki so dosegljive na trgu.
V primeru uporabe G-CSF je terapevtsko učinkovita količina G-CSF izbrana v območju med 0.3 mg/ml in 1.2 mg/ml, kar pa ne omejuje predloženega izuma.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, vsebuje nemicelarne sulfobetaine (NDSB).
Z izrazom 'nemicelarni sulfobetaini' so mišljeni sulfobetaini, ki v vodni raztopini ne tvorijo micel (ne glede na kemijsko strukturo skupin R1, R2, R3 ali R4-SO3). Izraz 'nemicelarni sulfobetain' je v smislu izuma zamenljiv s kratico 'NDSB' in je v smislu izuma enak slovenskemu prevodu angleške besede 'non-detergent sulphobetaine'. Navedeni sulfobetaini so kvarterne amonijeve soli, kjer so na centralni dušik vezane skupine R1, R2, R3 in R4-SO'3,.pri čemer je:
R1 = metil, etil, propil, butil, pentil, heksil;
R2= metil, etil, propil, butil, pentil, heksil;
R3= metil, etil, propil, butil, pentil, heksil.
Uporabljajo se lahko vse kombinacije treh radikalov R1, R2 in R3;
R4= (CH2)n , n = od 1 do 6; najbolj prednostno n=3.
Prednostno se v farmacevtskem pripravku, ki je predmet izuma, uporabljajo nemicelarni sulfobetaini izbrani iz skupine, ki zajema nemicelarne sulfobetaine: dimetiletil-(3-sulfopropil)-amonijeva sol (SB195), 3-(1-metilpiperidin)-1-propan sulfonat (SB221), 3-(1-piridino)-1 -propan sulfonat (SB201), dimetilbenzilamonijev propan sulfonat (SB256) in dimetil-t-butil-(3-sulfopropil) amonijevo sol (SB222t). Najbolj prednostno se uporabljajo SB222t, SB195 in SB221.
Uporabljena koncentracija NDSB je odvisna od pH, ki ga želimo ustvariti in/ali vzdrževati. Izbrana je v območju med 1 in 1000 mM, preferenčno od 10 do 100 mM. pH farmacevtskega pripravka, ki je predmet izuma, je lahko v območju med 2 in 9, prednostno med 3 in 8, najbolj prednostno 3,5 - 7,5.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, opcijsko dodatno vsebuje stabilizator poliol, ki je izbran iz skupine, ki zajema sorbitol, glicerol, inozitol, trehalozo in manitol. Koncentracija poliola je prednostno v območju med 1% in 10% (m/v), najbolj prednostno med 3% in 6% (m/v).
Farmacevtski pripravek opcijsko dodatno vsebuje eno ali več farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi, izbranih iz skupine, ki zajema lovilce kovinskih kationov (npr. EDTA in podobni kelatorji), topila in lovilce prostih radikalov (npr. DMSO), razne kisline (npr. ocetna, citronska, metansulfonska, fosforna, solna in druge), različne baze (npr. NaOH ali organske N-baze, npr. Good-ovi pufri, kot so TRIS, TES, HEPES), različne pufrske sisteme (npr. ocetna kislina/acetat, glutaminska kislina/glutamat, maleinska kislina/maleat, citronska kislina/citrat, fosforna kislina/fosfat in druge), različne farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi za vzdrževanje izotoničnosti raztopine (npr. anorganske soli, kot sta CaCb in NaCI). Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma opcijsko dodatno vsebuje enega ali več stabilizatorjev proteinov, izbranih iz skupine, ki zajema površinsko aktivne snovi, kot so: glikol in glicerol estri, makrogol estri in etri, sorbitan derivati oz. polisorbati (polisorbat 20, polisorbat 80), aminokisline, poloksameri (Pluronic F68), polivinilpirolidon (PVP) in druge.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, se lahko uporablja za zdravljenje indikacij ter za pripravo zdravil, ki so indicirana za indikacije, izbrane iz skupine, ki vključuje vsaj: nevtropenijo in njene klinične sekvele, zmanjšanje hospitalizacije pri febrilni nevtropeniji po kemoterapiji, mobilizacijo hematopoetskih zarodnih celic, alternativo infuziji donorskih levkocitov, kronično nevtropenijo, nevtropenične in nenevtropenične infekcije, prejemnike transplatatov, kronična vnetna obolenja, sepso in septični šok, zmanjšanje tveganja, obolevnosti, smrtnosti in števila dni hospitalizacije pri nevtropeničnih in nenevtropeničnih infekcijah, prevencijo infekcij in komplikacij infekcij pri nevtropeničnih in nenevtropeničnih bolnikih, prevencijo nozokomialne infekcije in zmanšanje mortalitete in frekvence nozokomialnih infekcij, enteralno aplikacijo novorojenčkom, okrepitev imunskega sistema novorojenčkov, izboljšanje kliničnega izida bolnikov na intenzivni negi in kritično bolnih bolnikov, celjenje in zdravljenje opeklin, kožnih ulkusov in ran, intenzifikacijo kemoterapije in/ali radioterapije, pancitopenijo, povečanje anti-inflamatornih citokinov, skrajšanje intervalov visokodozne kemoterapije s profilaktično uporabo G-CSF, potenciranje anti-tumorskih učinkov fotodinamske terapije, prevencijo in zdravljenje bolezni, ki jih povzročajo različne cerebralne disfunkcije, zdravljenje trombotičnih bolezni in njihovih komplikacij in postradiacijsko obnovo eritropoeze. Uporablja se lahko tudi pri vseh drugih boleznih, za katere so indicirani G-CSF.
Uporablja se lahko tudi za pripravo zdravil (za zdravljenje) in za zdravljenje drugih boleznih, za katere so indicirani drugi terapevtsko učinkoviti proteini, ki so našteti zgoraj.
Farmacevtski pripravek, ki je predmet izuma, je polnjen v farmacevtsko ovojnino, izbrano iz skupine, ki zajema ampule, injekcijske brizge in viale. Te farmacevtske ovojnine omogočajo aplikacijo v območju volumna med 0.2 ml in 2 ml (doza).
Nadalje je predmet izuma tudi postopek za pripravo farmacevtskega pripravka v smislu izuma. Postopek za pripravo farmacevtskega pripravka v smislu izuma zajema mešanje NDSB s terapevtsko učinkovito količino aktivne farmacevtske učinkovine (npr. proteina, npr. G-CSF).
Primeri
Analizne metode
Za analizo farmacevtskega pripravka, ki je predmet izuma, smo uporabili naslednje metode: tekočinska kromatografija visoke ločljivosti z ločevanjem po velikosti (SEHPLC), HPLC z obrnjeno fazo (RP-HPLC), denaturirajočo analizo s poliakrilamidno gelsko elektroforezo (SDS-PAGE) ter merjenje in vitro biološke aktivnosti.
SE-HPLC
SE-HPLC smo uporabili za določevanje koncentracije G-CSF agregatov, predvsem dimerov in višjih agregatov. Meja detekcije za določevanje dimer in višjih agregatov je 0.01%.
Tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti (HPLC) sestavljajo: UV detektor, degazer, binarna črpalka in thermostatiran avtomatski sistem za vzorčevanje (e.g. VVaters Alliance HPLC systems). Analiza je bila narejena pri naslednjih pogojih: Kromatografski pogoji:
Kolona: TSK G3000 SW, 10 μίτι, 300 x 7,5 mm ID
Temperatura kolone: 30 °C
Mobilna faza: fosfatni pufer pH 7.0 (5 mM natrijev fosfat, 50 mM NaCI)
Pretok: 0,8 ml/min, izokratski način
Detekcija: UV-Detektor, Valovna dolžina 215 nm.
Volumen injeciranja: 20 μΙ (količina injeciranega proteina: 6-12pg)
Temperatura avtomatskega sistema za vzorčevanje: +2 to + 8°C
Čas: 20 min
RP-HPLC
RP-HPLC smo uporabili za določevanje vsebnosti G-CSF in za kvantitativno določanje nečistoč, ki se ločijo glede na stopnjo hidrofobnosti.
HPLC system sestavljajo: UV detektor, degazer, binarna črpalka and thermostatiran termostat za kolono avtomatskega sistema za vzorčevanje (npr. VVaters Alliance HPLC systems). Analiza je bila izvedena pri naslednjih pogojih: Kromatografski pogoji:
Kolona: YMC-Pack ODS-AQ, 200 A, sferična, 3 pm, 150 x 4.6 mm i.d.
Temperatura kolone:65°C
Mobilna faza: Faza A: 0.1% trifluoro ocetna kislina (TFA) and 50% acetonitril (ACN) v vodi
Faza B: 0.1% TFA and 95% ACN v vodi za HPLC
Pretok: 1.0 mL/min, gradient:
Čas [min] Mobilna faza B [%]
0.0 8
4.0 8
19.0 28
19.1 100
21.0 100
21.1 8
25.0 8
Detekcija: UV-Detektor, Valovna dolžina 215 nm.
Volumen injeciranja: 10 pL (injecirana količina proteina: 3-6 pg)
Temperatura avtomatskega sistema za vzorčevanje: +2 to + 8°C
Čas analize: 25 min
SDS-PAGE
SDS-PAGE smo uporabili za vizualno detekcijo prisotnosti proteinskih dimmer in drugih agregiranih oblik (trimer in oblik z visokimi molekulskimi masami)
Vzorci za nanos so bili pripravljeni v vzorčnem pufru brez reducenta. Uporabili smo vertikalno SDS-PAGE, gel NuPAGE Bis-Tris 12%, 8x8 cm, debeline 1.0 mm, 15 žepkov (Invitrogen) in MOPS SDS pufer za elektroforezo (Invitrogen). Elektroforezo je tekla 1 uro pri konstantni napetosti 200 V. Vzorce smo obarvali s Commassie blue (0.1% Phast Gel Blue R 350 v 30% metanolu).
Testiranje biološke aktivnosti G-CSF in vitro
Biološko aktivnost G-CSF smo določali z metodo proliferacije na celični liniji NFS-60 po znani metodi (Hammerling, U. s sodelavci v J Pharm Biomed Anal 13, 9-20 (1995)) in uporabi mednarodnega standarda Human recombinant G-CSF (88/502, yeast celi derived; NIBSC Potters Bar, Hertfordshire, UK); (Mire-Sluis,A.R. s sodelavci v J Immunol Methods 179, 117-126 (1995)).
Merjenje pH vrednosti pH smo merili z uporabo MA 5741 (Iskra) pH metra in Biotrode (Hamilton) elektrode. pH meter smo umerili na območje pH med 3.0 in pH 5.0 z ustreznimi svežimi kalibracijskimi pufri. pH smo merili pri temperaturi 25°C. Standardna deviacija pH meritve je 0.003 pH vrednosti (0.3%).
Pogoji za testiranje G-CSF stabilnosti v farmacevtskih pripravkih °C: shranjeno v hladilniku pri temperaturi hladilnika (v območju od +4 °C do +6°C) 40°C: shranjeno pri 40 °C ± 2°C
25°C: shranjeno pri sobni temperaturi med 25°C in 30°C v 1 ml napolnjene brizge med stresanjem pri 75 RPM na stresalniku Vibromix 314EVT.
Primer 1: Testi stabilnosti
Pripravili smo naslednje tekoče farmacevtske pripravke:
FP1 0,3 mg/ml G-CSF, 39 mM NDSB, 5 mM Na EDTA, pH 4.4
FP2 0,3 mg/ml G-CSF, 39 mM NDSB, 5 mM Na EDTA, 5% DMSO pH 4.4
FP3 0,3 mg/ml G-CSF, 7 mM NDSB, 5% sorbitol, pH 4.4
FP4 0,6 mg/ml G-CSF, 6 mM NDSB, 8% sorbitol, pH 4.6
FP5 0,6 mg/ml G-CSF, 13 mM NDSB, 8% sorbitol, pH 4.3
FP6 0,6 mg/ml G-CSF, 10 mM NDSB, 8% sorbitol, pH 4.5
FP7 0,6 mg/ml G-CSF, 10 mM NDSB, 5% sorbitol, pH 4.4
FP8 0,6 mg/ml G-CSF, 10 mM NDSB, 10% sorbitol, pH 4.4
FP9 0,6 mg/ml G-CSF, 10 mM NDSB, 8% inozitol, pH 4.4
FP10 0,6 mg/ml G-CSF, 10 mM NDSB, 8% trehaloza, pH 4.4
FP11 0,6 mg/ml G-CSF, 50 mM NDSB, 8% sorbitol, pH 4.9
Referenčni farmacevtski pripravek:
A (S16-10ACT): 0.3 mg/ml G-CSF, 10 mM ocetna kislina, 5% (m/v) sorbitol,
0.004% Tween 80, pH uravnan na 4.0 z NaOH (ista sestava kot Neupogen)
Vzorci s koncentracijo G-CSF 0.6 mg/ml so bili shranjeni pri 40°C 1 mesec. Vzorce smo analizirali z uporabo SE-HPLC; nanos G-CSF na kolono je bil 6 pg. Rezultati so predstavljeni na Sliki 1 (AU = enota absorpcije).
Legenda Slike 1:
FP1
FP2
R S16-10ACT
Vzorci s koncentracijo G-CSF 0.6 mg/ml so bili shranjeni pri 40°C 1 mesec. Vzorce smo analizirali z uporabo SE-HPLC; nanos G-CSF na kolono je bil 6 pg. Rezultati so predstavljeni na Sliki 2 (AU = enota absorpcije).
Legenda Slike 2:
FP4
FP5
FP9
Rezultati testov stabilnosti
SE-HPLC analiza vzorcev FP1 in FP2, shranjenih 1 mesec pri 40°C, kaže, da so vzorci stabilni, saj ni opaznega povečanja vsebnosti agregatov in hidrofobnih razkrojnih produktov (Tabela 1, Slika 1). Stabilnost je primerljiva z referenčnim vzorcem (AS16-10ACT), ki je identičen farmacevtskemu pripravku, ki vsebuje G-CSF in je prisoten na trgu (Neupogen, G-CSF = 0.3 mg/ml). Stabilnost je bila potrjena tudi z RP-HPLC analizami, ki ne kažejo bistvenih sprememb v nečistočah ali vsebnosti proteina po času hranjenja. Ti rezultati se skladajo z rezultati po SDS-PAGE analizi (rezultati niso prikazani) in merjenju in vitro biološke aktivnosti. In vitro biološka aktivnost G-CSF, ki je bil uporabljen v študijah, je bila na nivoju mednarodnega standarda (Cat. No. 88/502; NIBSC, UK). Po hranjenju pod pogoji študije se in vitro biološka aktivnost vzorcev FP1 in FP2 ni spremenila (rezultati niso prikazani).
Tabela 1
NDSB PH Pomožna snov Čas shranjev anja Temperatura Dimere (SE-HPLC) Višji agregati (SE-HPLC)
AS16-10ACT c = 0,3 mg/ml 4.0 Tween 80 sorbitol 1 m 40°C 0.00% 0.13%
FP1 39 mM 4.4 EDTA 1 m 40°C 0,00% 0,18%
FP2 39 mM 4.4 EDTA DMSO 1 m 40°C 0.00% 0.23%
FP3 7 mM 4.4 sorbitol 1 m 40°C 0.00% 1,02%
m: mesec; %: količina dimer/višjih agregatov glede na celotno količino G-CSF; c = G-CSF koncentracija
Rezultati kažejo, da so farmacevtski pripravki, ki vsebujejo NDSB, primerljivo stabilni z referenčnim vzorcem (AS16-10ACT). Višje koncentracije NDSB kažejo ugodnejši vpliv na stabilnost.
SE-HPLC analiza vzorcev od FP4 do FP11, shranjenih 1 teden in 1 mesec pri 25°C kaže, da so vzorci stabilni, saj ni bilo opaznega povečanja vsebnosti agregatov in hidrofobnih razkrojnih produktov (Tabela 2, Slika 2). Stabilnost je bila primerljiva z referenčnim vzorcem (AS16-10ACT), ki je identičen farmacevtskemu pripravku, ki vsebuje G-CSF in je prisoten na trgu (Neupogen, G-CSF = 0.3 mg/ml). Stabilnost je bila potrjena tudi z RP-HPLC analizami, ki ne kažejo bistvenih sprememb v nečistočah ali vsebnosti proteina po času hranjenja. Ti rezultati se skladajo z rezultati po SDS-PAGE analizi (rezultati niso prikazani) in merjenju in vitro biološke aktivnosti. In vitro biološka aktivnost G-CSF, ki je bil uporabljen v študijah, je bila na nivoju mednarodnega standarda (Cat. No. 88/502; NIBSC, UK). Po hranjenju pod pogoji študije se in vitro biološka aktivnost vzorcev FP4 in FP11 ni spremenila (rezultati niso prikazani).
Tabela 2
Vzore c PH Pomožna snov Čas shranjev- anja Temperatu ra Dimeri (SE- HPLC) Višji agregati (SE-HPLC) Vsebnost proteina (RP- HPLC)
FP4 4.6 sorbitol 8% 1 t 40°C 0.07% 0.21% 99.4%
6 mM 1 m 40°C 0.00% 1,8% 95.3%
NDSB 1 t stresanje 25°C 0.03% 0.07% 99.6%
FP5 4.3 sorbitol 8% 1 t 40°C 0.10% 0.18% 96.5%
13mM 1 m 40°C 0.00% 1,63% 93.9%
NDSB 1 t stresanje 25°C 0.00% 0.07% 97.4%
FP6 4.5 sorbitol 8% 1 t 40°C 0.13% 0.18% 98.8%
6 mM 1 m 40°C 0.00% 1.82% 96.0%
NDSB 1 t stresanje 25°C 0.05% 0.07% 99.2%
FP7 4.4 sorbitol 5% 1 t 40°C 0.18% 0.17% 98.6%
10 mM 1 m 40°C 0.00% 1,18% 95.1%
NDSB 1 t stresanje 25°C 0.02% 0.04% 99.4%
FP8 4.4 sorbitol 1 t 40°C 0.11% 0.18% 98.4%
10 mM NDSB 10% 1 m 40°C 0.00% 1,9% 95.8%
1 t stresanje 25°C 0.03% 0.08% 99.6%
FP9 4.4 inozitol 8% 1 t 40°C 0.10% 0.09% 98.4%
10mM 1 m 40°C 0.00% 0,97% 95.6%
NDSB 1 t stresanje 25°C 0.16% 0.08% 99.4%
FP10 4.4 trehaloza 1 t 40°C 0.35% 0.25% 98.4%
10 mM 8% 1 m 40°C 0.00% 2,08% 95.2%
NDSB 1 t stresanje 25°C 0.50% 0.11% 99.0%
FP11 sorbitol 8% 1 t 40°C 0.16% 0.05% 97.0%
50 mM 4.9, 1 m 40°C 0.14% 0.85% 89.1%
NDSB pH z NaOH 1 t stresanje 25°C 0.05% 0.05% 99.1%
t: teden, m: mesec;; %: količina dimer/višjih agregatov glede na celotno količino G-CSF; %poliol: m/v
Rezultati iz Tabele 2 kažejo, da so farmacevtski pripravki z dodatkom NDSB stabilni. Rahel padec stabilnosti glede na referenčni vzorec (Tabela 1) smo opazili pri vzorcih, ki so bili izpostavljeni bolj ekstremnim pogojem (1 mesec, 40°C). Možno je tudi, da je rahel padec stabilnosti posledica dejstva, da je pH nad 4.0 neugoden za G-CSF, kar je razvidno tudi iz stanja tehnike. Referenčni vzorec je bil pripravljen pri pH 4.0.
Primer 2
Sestava inventivnih farmacevtskih pripravkov G-CSF
Sestave inventivnih farmacevtskih pripravkov so predstavljene v Tabeli 3.
Tabela 3
Vzorec G-CSF vsebina (mg/ml) Inaktivne sestavine pH
FP1 0.3 39mM NDSB, 5 mM Na EDTA, 5% DMSO 4.4
FP2 0.3 39 mM NDSB, 5 mM Na EDTA 4.4
FP3 0.3 7 mM NDSB, 8% sorbitol 4.4
FP4 0.6 6 mM NDSB, 8% sorbitol 4,6
FP5 0.6 13 mM NDSB, 8% sorbitol 4.3
FP6 0.6 10 mM NDSB, 8% sorbitol 4.5
FP7 0.6 10 mM NDSB, 5% sorbitol 4.4
FP8 0.6 10 mM NDSB, 10% sorbitol 4.4
FP9 0.6 10 mM NDSB, 8% inozitol 4.4
FP10 0.6 10 mM NDSB, 8% trehaloza 4.4
Priprava bulk koncentrata
Izhodni G-CSF za pripravo bulk koncentrata, je bil pridobljen z ekspresijo v E. coli. Bulk koncentrat je bil pripravljen v raztopini s čisto kislino (ocetno ali HCI) pri pH 4.4 pri koncentraciji G-CSF 1.5 mg/ml. SE-HPLC analiza bulk koncentrata je pokazala, da je bila vsebnost dimer in višjih agregatov pod mejo detekcije. Vsebnost nečistot določenih z RP-HPLC analizo je bila v območju med 2-4%. (Analiza RP-HPLC svežega vzorca Neupogena je pokazala primerljiv nivo nečistot).
Kvaliteta substanc:
NDSB: NDSB-195 (Calbiochem) za analizo, sorbitol: Ph Eur kvaliteta; glicerol: Merck; za analizo; inozitol: myo-inositol (Fluka: > 99.5% HPLC), trehaloza (Fluka: > 99.5% HPLC), EDTA (Sigma: 99%), DMSO (Merck: > 99.5%), Tween 80 (Sigma, nizek nivo peroksidov, vsebuje BHT kot antioksidant); voda za injekcije: Ph Eur quality; voda za analizo: Milli-Q (Millipore)
Priprava referenčnega farmacevtskega pripravka
A (S16-10ACT): Frakcije gelske filtracije, ki so vsebovale monomerni G-CSF, smo združili in zamenjali s pufrom, ki je vseboval 10 mM ocetno kislino ter 5% sorbitol v vodi za injekcije. pH pufra je bil uravnan z raztopino NaOH na 3.96. Zamenjavo smo izvedli na Labscale ™ TFF System/Millipore ob uporabi treh menbran Ultracel- 5 PLCCC. Tween 80 smo dodali do koncentracije 0,004%. pH končne raztopine po zamenjavi je bil 4.0, s koncentracijo 0.304mg/ml
Priprava inventivnih farmacevtskih pripravkov:
Splošno:
Inventivne farmacevtske pripravke smo pripravili z redčenjem bulk koncentrata z ustrezno sterilno pufrsko raztopino, ki je bila predhodno filtrirana skozi 0.2 PES/Nalgene filter. Končna koncentracija G-CSF je bila 0.3 mg/ml oziroma 0.6 mg/ml.
Pri FP1 in FP2 smo raztopine farmacevtskih pripravkov napolnili v 2 ml viale iz brezbarvnega cevnega stekla I. hidrolitske skupine oprane in sterilizirane in jih zaprli s čepi iz brombutil kaučuka in z aluminijastimi zaporkami.
Pri vseh ostalih raztopinah farmacevtskih pripravkov (FP3 do FP11) pa smo napolnili (ročno) injekcijske brizge (volumen 1,3 - 1,4 ml), tako, da je bilo ob čepu čim manj zraka.
FP1, FP2, FP3: 1 delu bulk koncentrata smo dodali 4 dele raztopine ustreznega pufra. Dobili smo končne koncentracije, ki so navedene v Tabeli 3. pH nismo več uravnavali.
FP4 - FP11: 4 delom koncentrata smo dodali 6 delov raztopine ustreznega pufra. Dobili smo končne koncentracije, ki so navedene v Tabeli 3. pH nismo več uravnavali.

Claims (14)

1. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da vsebuje terapevtsko količino farmacevtsko aktivne učinkovine in NDSB.
2. Farmacevtski pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da je farmacevtsko aktivna učinkovina izbrana iz skupine, ki zajema sintetske ali naravne organske molekule in proteine, ki so izbrani iz skupine, ki zajema granulocitne kolonije stimulirajoči dejavnik, interferone, interleukine, granulocitni makrofagni kolonije stimulirajoči dejavnik, makrofagni kolonije stimulirajoči dejavnik, epidermalni rastni faktor, eritropoietin, folikle-stimulirajoči hormon, humani serumski albumin, deoksiribonukleazo, fibroblastni rastni faktor, dejavnik tumorske nekroze alfa, dejavnik tumorske nekroze beta, kalcitonin, hematoprotein, plazminogenske aktivatorje in njihove prekurzorje, citokine; družina TNF ligandov, topni receptorji, rastne hormone, lipoproteini, alfa-1antitripsin; insulin, proinsulin, podenoto A insulina, podenoto B insulina; glukagoni, faktorje strjevanja krvi, bombazin, trombin; enkefalinazo; makrofagni inflamatorni protein (ΜΙΡ-1-alfa); podenoto A relaksina, podenoto B relaksina, prorelaksin; inhibin; aktivin; vaskularni endotelijski rastni faktor; receptorji za hormone ali rastne faktorje; integrini; protein A, protein D, reumatoidni faktorji; neurotropni faktor iz kosti, neurotropin-3,-4,-5, ali -6, živčni rastni factor, rastni faktor iz krvnih ploščic, fibroblastni rastni faktor, transformirani rastni faktor, insulinu-podobni rastni faktor, trombopoietin, kostni morfogenetski protein in superoksid dismutazo.
3. Farmacevtski pripravek po zahtevku 2, označen s tem, da je izbrana farmacevtsko aktivna učinkovina terapevtsko učinkovita količina proteina.
4. Farmacevtski pripravek po zahtevku 3, označen s tem, da je izbrani protein terapevtsko učinkovita količina G-CSF.
5. Farmacevtski pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da je NDSB kvarterna amonijeva sol, kjer so na centralni dušik vezane skupine R1, R2, R3 in R4-S0' 3, pri čemer je:
R1 = metil, etil, propil, butil, pentil, heksil;
R2= metil, etil, propil, butil, pentil, heksil;
R3= metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, in vse kombinacije treh radikalov R1, R2 in R3; R4= (CH2)n , n = od 1 do 6.
6. Farmacevtski pripravek po zahtevku 5, označen s tem, da je NDSB izbran iz skupine, ki zajema dimetiletil-(3-sulfopropil)-amonijevo sol, 3-(1 -metilpiperidin)1-propan sulfonat, 3-(1-piridino)-1-propan sulfonat, dimetilbenzilamonijev propan sulfonat in (dimetil-t-butil-(3-sulfopropil) amonijeva sol).
7. Farmacevtski pripravek po zahtevku 6, označen s tem, da je izbrani NDSB dimetiletil-(3-sulfopropil)-amonijeva sol.
8. Farmacevtski pripravek po zahtevkih od 1 do 7, označen s tem, da opcijsko nadalje vsebuje poliol.
9. Farmacevtski pripravek po zahtevku 8, označen s tem, da je poliol izbran iz skupine, ki zajema sorbitol, glycerol, inozitol, trehalozo in manitol.
10. Farmacevtski pripravek po zahtevkih od 1 do 9, označen s tem, da opcijsko nadalje vsebuje eno ali več farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi.
11. Farmacevtski pripravek po zahtevku 10, označen s tem, da je farmacevtsko sprejemljiva pomožna snov izbrana iz skupine, ki zajema EDTA in DMSO.
12. Postopek za pripravo farmacevtskega pripravka, označen s tem, da se s postopkom pripravki katerikoli farmacevtski pripravek po zahtevkih od 1 do 11.
13. Uporaba farmacevtskega pripravka po kateremkoli prejšnjem zahtevku za pripravo zdravil za zdravljenje bolezni, ki so indicirane za proteine po zahtevku 2.
14. Uporaba farmacevtskega pripravka po kateremkoli prejšnjem zahtevku za pripravo zdravil za zdravljenje bolezni, ki so indicirane za G-CSF.
SI200300318A 2003-12-23 2003-12-23 Farmacevtski pripravek, ki vsebuje nemicelarne sulfobetaine SI21639A (sl)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200300318A SI21639A (sl) 2003-12-23 2003-12-23 Farmacevtski pripravek, ki vsebuje nemicelarne sulfobetaine
RU2006126784/15A RU2380112C2 (ru) 2003-12-23 2004-12-22 Фармацевтическая композиция, включающая действующее начало и сульфобетаин
CA2545632A CA2545632C (en) 2003-12-23 2004-12-22 A pharmaceutical composition comprising an active principle and a non-detergent sulphobetaine
US10/583,157 US7906109B2 (en) 2003-12-23 2004-12-22 Pharmaceutical composition comprising an active principal and sulphobetaine
AU2004305421A AU2004305421B2 (en) 2003-12-23 2004-12-22 A pharmaceutical composition comprising an active principle and sulphobetaine
AT04809251T ATE400290T1 (de) 2003-12-23 2004-12-22 Pharmazeutische zusammensetzung mit einem nicht- detergens sulfobetain
ES04809251T ES2308292T3 (es) 2003-12-23 2004-12-22 Una composicion farmaceutica que comprende una sulfobetaina no detergente.
CN200480038901.4A CN1897967B (zh) 2003-12-23 2004-12-22 包含活性成分和磺基甜菜碱的药物组合物
EP04809251A EP1729794B1 (en) 2003-12-23 2004-12-22 A pharmaceutical composition comprising a non-detergent sulphobetaine
BRPI0417265-5A BRPI0417265A (pt) 2003-12-23 2004-12-22 composição farmacêutica compreendendo um princìpio ativo e sulfobetaìna
JP2006546933A JP4971798B2 (ja) 2003-12-23 2004-12-22 有効成分とスルホベタインとを含む医薬組成物
SI200430881T SI1729794T1 (sl) 2003-12-23 2004-12-22 Farmacevtski pripravek, ki vsebuje sulfobetain, ki nima lastnosti detergenta
DE602004014991T DE602004014991D1 (de) 2003-12-23 2004-12-22 Pharmazeutische zusammensetzung mit einem nicht-detergens sulfobetain
PCT/SI2004/000043 WO2005060989A1 (en) 2003-12-23 2004-12-22 A pharmaceutical composition comprising an active principle and sulphobetaine
ZA200604657A ZA200604657B (en) 2003-12-23 2006-06-07 A pharmaceutical composition comprising an active principle sulphobetaine

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200300318A SI21639A (sl) 2003-12-23 2003-12-23 Farmacevtski pripravek, ki vsebuje nemicelarne sulfobetaine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI21639A true SI21639A (sl) 2005-06-30

Family

ID=34709498

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200300318A SI21639A (sl) 2003-12-23 2003-12-23 Farmacevtski pripravek, ki vsebuje nemicelarne sulfobetaine
SI200430881T SI1729794T1 (sl) 2003-12-23 2004-12-22 Farmacevtski pripravek, ki vsebuje sulfobetain, ki nima lastnosti detergenta

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200430881T SI1729794T1 (sl) 2003-12-23 2004-12-22 Farmacevtski pripravek, ki vsebuje sulfobetain, ki nima lastnosti detergenta

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7906109B2 (sl)
EP (1) EP1729794B1 (sl)
JP (1) JP4971798B2 (sl)
CN (1) CN1897967B (sl)
AT (1) ATE400290T1 (sl)
AU (1) AU2004305421B2 (sl)
BR (1) BRPI0417265A (sl)
CA (1) CA2545632C (sl)
DE (1) DE602004014991D1 (sl)
ES (1) ES2308292T3 (sl)
RU (1) RU2380112C2 (sl)
SI (2) SI21639A (sl)
WO (1) WO2005060989A1 (sl)
ZA (1) ZA200604657B (sl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101116670B (zh) * 2006-08-01 2010-11-10 广州和竺生物科技有限公司 可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物作为制备治疗病毒性疾病的药的应用
AU2007234612B2 (en) 2006-12-14 2013-06-27 Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc Protein stabilization formulations
US7678764B2 (en) 2007-06-29 2010-03-16 Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc Protein formulations for use at elevated temperatures
US8058237B2 (en) 2007-08-07 2011-11-15 Advanced Technologies & Regenerative Medicine, LLC Stable composition of GDF-5 and method of storage
WO2009129101A1 (en) 2008-04-14 2009-10-22 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Liquid buffered gdf-5 formulations
RU2435589C2 (ru) * 2009-06-02 2011-12-10 Федеральное государственное учреждение "Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГУ "ГНЦДК Минздравсоцразвития России) Состав консервирующей добавки к контрольным материалам, используемым при серодиагностике сифилиса
UY34105A (es) 2011-06-03 2012-07-31 Lg Life Sciences Ltd Formulación líquida estable de etanercept
PE20191242A1 (es) 2011-10-25 2019-09-16 Prothena Biosciences Ltd Formulaciones de anticuerpo y metodos
GB201315321D0 (en) * 2013-08-28 2013-10-09 Koninklijke Nederlandse Akademie Van Wetenschappen Transduction Buffer
JPWO2015079977A1 (ja) * 2013-11-26 2017-03-16 シャープ株式会社 抗体分離方法、抗体評価方法、医薬の評価方法、及び、抗体の２次元電気泳動用キット
GB201521101D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Koninklijke Nederlandse Akademie Van Wetenschappen Transduction buffer
CN112933039A (zh) * 2019-12-11 2021-06-11 深圳赛保尔生物药业有限公司 一种重组人促红细胞生成素液体制剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3364292D1 (en) * 1982-02-03 1986-08-07 Procter & Gamble Oxygen-bleach-containing liquid detergent compositions
EP0303713B2 (en) * 1987-02-23 1997-07-30 Shiseido Company Limited Percutaneous absorption promoter and dermatologic preparation for external use
NZ236819A (en) * 1990-02-03 1993-07-27 Max Planck Gesellschaft Enzymatic cleavage of fusion proteins; fusion proteins; recombinant dna and pharmaceutical compositions
DE4242863A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF
US5550416A (en) * 1995-02-09 1996-08-27 Fanchang; We C. Control mechanism of revolving speed of an electric tool
DE19549232C2 (de) * 1995-12-20 1998-05-20 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von G-CSF in Kombination mit einem Chemotherapeutikum bei der Behandlung von Erkrankungen, die eine periphere Stammzelltransplantation erfordern
CN1212723A (zh) * 1996-01-12 1999-03-31 普罗格特-甘布尔公司 消毒组合物和对表面消毒的方法
US6103683A (en) * 1996-01-12 2000-08-15 The Procter & Gamble Co. Disinfecting compositions and processes for disinfecting surfaces
BR9707609A (pt) * 1996-02-23 1999-07-27 Procter & Gamble Composição para desinfecção
SE9801288D0 (sv) * 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
SI21273A (sl) * 2002-07-31 2004-02-29 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Priprava inkluzijskih teles z visokim deležem pravilno zvitega prekurzorja heterolognega proteina

Also Published As

Publication number Publication date
US20070184019A1 (en) 2007-08-09
BRPI0417265A (pt) 2007-03-06
CN1897967A (zh) 2007-01-17
ES2308292T3 (es) 2008-12-01
AU2004305421B2 (en) 2010-07-08
CN1897967B (zh) 2010-09-08
CA2545632C (en) 2014-10-14
RU2380112C2 (ru) 2010-01-27
US7906109B2 (en) 2011-03-15
DE602004014991D1 (de) 2008-08-21
JP2007516281A (ja) 2007-06-21
CA2545632A1 (en) 2005-07-07
ATE400290T1 (de) 2008-07-15
ZA200604657B (en) 2007-10-31
EP1729794B1 (en) 2008-07-09
JP4971798B2 (ja) 2012-07-11
EP1729794A1 (en) 2006-12-13
AU2004305421A1 (en) 2005-07-07
RU2006126784A (ru) 2008-01-27
SI1729794T1 (sl) 2008-12-31
WO2005060989A1 (en) 2005-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2224290T3 (es) Formulaciones liquidas estables de interferon.
US8580246B2 (en) Surfactant-free stable pharmaceutical composition comprising granulocyte-colony stimulating factor
EP1750751B1 (en) Stabilized interferon liquid formulations
SI21639A (sl) Farmacevtski pripravek, ki vsebuje nemicelarne sulfobetaine
CN101657187B (zh) 稳定的水性g-csf制剂
MXPA06007308A (en) A pharmaceutical composition comprising an active principle and sulphobetaine
JPH06247870A (ja) インターロイキン−６を含有する医薬製剤
KR101191536B1 (ko) 안정화된 인터페론 액상 제제
AU2011268944A1 (en) Long-term storage of non-glycosylated recombinant human G-CSF
KR20180049887A (ko) 페길레이션된 에리스로포이에틴을 포함하는 신규한 제제
HK1135329B (en) Stable aqueous g-csf formulations

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20040406

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20100812