KR102351111B1 - 초속효성 인슐린 제형 및 약제학적 전달 시스템 - Google Patents

초속효성 인슐린 제형 및 약제학적 전달 시스템 Download PDF

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제프리 아이. 조셉
리차드 윌리엄 베런슨
브루스 프랭크
마이클 에이. 와이스
토마스 해티어
그레고리 두베
지창 첸
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써멀린 다이어비티즈, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 초속효성 인슐린 및 인슐린 유사체 제형을 제공한다. 본 발명은 전달 장치, 특히 인슐린 및 인슐린 유사체뿐 아니라 다른 활성제의 초속효성 흡수를 가능하게 하는 주입 세트를 제공한다. 인슐린 및 인슐린 유사체 제형의 사용 방법뿐 아니라 진성 당뇨병을 갖는 대상체의 치료를 위한 인슐린 전달 장치가 또한 제공된다.

Description

초속효성 인슐린 제형 및 약제학적 전달 시스템{RAPID ACTION INSULIN FORMULATIONS AND PHARMACEUTICAL DELIVERY SYSTEMS}
관련 출원
본 출원은 2014년 1월 13일에 출원된 미국가특허출원 제61/926,944호 및 2014년 1월 13일에 출원된 미국가특허출원 제61/926,946호의 이익을 주장하고, 이의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
연방 지원 조사 또는 개발과 관련된 진술
본 발명은 승인 번호 1R43DK092041, 1R43DK088506, 1R43DK094668, 5R44DK088506, 5R43DK094668, 1R43DK100186, 1R43DK100190, 2R44DK092041, 1R43DK103445, 1R41DK081292, 및 1R43DK089831 하의 미국국립보건원에 의해 부여된 SBIR 승인 하의 정부 지원으로 부분적으로 이루어졌다.
기술분야
본 발명은 약제학적 제형 및 전달 시스템과 부분적으로 관련된다.
진성 당뇨병은 비정상적으로 높은 혈당 수준으로 특정되는 다양한 대사성 질환을 의미한다. 2개의 주요 유형의 당뇨병이 존재한다. 1형 당뇨병은 인슐린을 생성하는데 있어서의 신체의 장애에 기인한다. 이들 환자에 대해, 인슐린의 투여는 유일한 이용가능한 요법이다. 2형 당뇨병은 전형적으로 신체 세포가 인슐린에 반응하지 못하는 질병인 인슐린 내성으로 일어난다. 상기 질환이 진행됨에 따라, 인슐린 생성의 상대적 또는 절대적 결핍이 또한 일어난다. 2형 당뇨병은 대개 과도한 체중 및 운동의 부족과 관련된다. 2형 당뇨병의 치료는 전형적으로 운동과 식단 관리뿐 아니라 인슐린 없는 약물로 시작된다. 상기 질환이 악화됨에 따라, 2형 당뇨병을 갖는 많은 환자는 결국 이의 대사를 지지하는 인슐린 요법을 요구한다.
건강한 사람에 있어서, 인슐린 분비는 혈당 수준과 밀접하게 관련된다. 예를 들면, 식사 후 증가된 글루코스 수준은 혈액으로의 글루코스 유입의 수분 내에 인슐린 방출의 급속 증가에 의해 보충된다. 공복 상태에서, 인슐린 수준은 기저 수준으로 떨어지고, 이는 인슐린-민감성 기관 및 조직으로의 글루코스의 연속적 공급을 보장하기에 충분하다. 인슐린 요법의 목적은 당뇨병 환자에게서의 인슐린의 자연적 시간-작용 프로파일(natural time-action profile)을 모사하여, 혈당 수준이 건강한 사람의 정상 범위 특징 내에 머물 수 있게 하는 것이다. 그러나, 현재 인슐린 제품 및 전달 시스템은 인슐린 또는 인슐린 유사체의 흡수에 있어서의 제한으로 인해 이러한 목적을 충족시키지 못한다.
예를 들면, 인슐린이 아연이 없는 버퍼에 용해되고, 실온 (25-30℃)에서 보관되는 경우, 인슐린은 7-14 일 내에 아밀로이드 섬유체를 형성하기 시작할 것이다. 이러한 문제를 피하기 위해, 현재 이용가능한 인슐린 제품은 전형적으로 아연과 함께 제형화되고, 이는 아연-인슐린 헥사머로 지칭되는 인슐린을 갖는 복합체를 형성한다. 아연-인슐린 헥사머는 30일 초과 기간 동안 실온에서 용액 중에서 안정할 수 있고, 이는 인슐린 제형 안정성에 대한 조절 요건을 충족시키기에 충분히 길다. 그러나, 아연-인슐린 헥사머는 너무 커서 모세관에 의해 용이하게 흡수되지 않고, 그리하여 헥사머는 인슐린이 흡수될 수 있기 전에 주입 이후 분리되어야만 한다. 이는 이들 제형이 충분히 빠르게 흡수되는 것을 방해한다.
따라서, 인슐린의 자연적 시간-작용 프로파일을 보다 잘 모사하는 인슐린 조성물, 제형, 및 전달 시스템에 대한 미충족된 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 부분적으로 인슐린의 자연 활성 프로파일 (즉, 진성 당뇨병이 없는 인간 대상체에서의 췌장 분비시의 것)을 보다 잘 모사하는 초속효성 인슐린 조성물, 제형 및 전달 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 특히 식사 이전 또는 그 과정에서 당뇨 환자에게 투여되는 식후 인슐린에 관한 것이다. 다양한 측면에서, 본 발명은 인슐린 및 인슐린 유사체의 급속 흡수를 위해 제공되는 인슐린 조성물, 제형, 전달 시스템, 및 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서 기저 인슐린 제형과 조합하여, 또는 인공 췌장 시스템에서 사용되는 경우, 본 발명은 글루코스 수준의 보다 엄격한 조절을 위해 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명은 에너지 전달 시스템을 통해 약제학적 제형(비제한적으로 인슐린 포함)의 흡수를 향상시키는 주입 세트를 제공한다.
다양한 양태 및 구현예에서, 본 발명은 투여 이후 약 40분 미만의 인슐린 활성의 개시를 위해 제공되고, 일부 구현예에서, 활성의 개시는 투여 이후 약 30분 이내, 또는 약 20분 이내, 또는 약 15분 이내이다. 일부 구현예에서, 인슐린은 투여 후 약 60분 미만, 일부 구현예에서 약 40분 미만으로 Tmax에 도달된다. 추가 구현예에서, 본 발명은 일부 구현예에서 약 3시간 이하 또는 약 2시간 이하를 비롯하여 약 5시간 이하의 인슐린 활성의 지속기간을 제공한다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 유효량의 모노머성 인슐린 유사체 및 하나 이상의 칼슘 이온-킬레이트제 및/또는 전하-차단제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다양한 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 제형은 실질적으로 아연-무함유인 제형이고, 이에 의해 인슐린 헥사머 결합을 회피한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 섬유체 형성을 감소시키거나 근절시키고, 또는 분해 생성물 예컨대 공유결합 이량체/폴리머 또는 관련된 물질의 형성을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 가질 수 있는 모노머성 인슐린 유사체를 포함하고, 이에 따라 모노머 또는 이량체 상태로 인슐린의 안정성을 유지한다. 일부 구현예에서, 인슐린은 단일-사슬 인슐린 유사체 또는 천연 또는 인공 아미노산 돌연변이를 갖는 인슐린 유사체이다. 본 발명의 다양한 양태와의 용도가 발견되는 다양한 인슐린 유사체가 본원에 상세하게 기술되어 있다. 다양한 구현예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 약 U10 내지 약 U2000에서 제형화된다. 다양한 구현예에서, 인슐린 유사체는 유의미한 섬유체 형성 없이 U100 초과 (예를 들면, 약 U200, 약 U300, 약 U400, 약 U500, 약 U1000, 약 U1500, 또는 약 U2000)에서 제형화된다. 예를 들면, 다양한 구현예에서, 약제학적 조성물은 인슐린 섬유체의 실질적인 형성 없이, 25℃에서, 적어도 약 1 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 9 개월, 또는 적어도 약 12 개월 동안 안정할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 칼슘 이온-킬레이트제 및/또는 전하-차단제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 제제는 하나 이상의 아미노 유기산, 이온성 염 (예를 들면, Na, K, Mg 등의 양이온 포함), 폴리카복실산 화합물, 음이온성 다당류, 유기황 화합물, 디- 또는 트리-카복실산, 페니실아민 및 클로렐라 및/또는 실란트로의 추출물 또는 부분 추출물을 포함한다. 다양한 구현예에서, 이론에 구속됨 없이, 상기 제제는 피하 조직에서 전하를 차단하고, 이는 인슐린 및 인슐린 유사체 상의 하전된 표면이 조직 또는 간질액에서의 하전된 성분에 의해 "포획되는" 것을 회피하게 할 수 있고 그리고 흡수를 위해 혈액 또는 림프관으로 보다 빠르게 이동할 수 있게 한다. 일부 구현예에서, 이론에 구속됨 없이, 피하 조직에서의 칼슘 이온의 킬레이트화는 부착 연접 및 융합막 (즉, 세포성 세포골격에 연결된 세포-세포 접합에서의 단백질 복합체) 및 예를 들면 혈관 내피 내의 세포 사이의 다른 형태의 융합막의 분리를 촉진하고, 이에 의해 인슐린 흡수의 속도를 증가시킨다. 본 발명의 조성물 및 제형은 멸균된 바이알 및 사전-충전된 주입 펜 또는 카트리지를 비롯한 용액 형태에 포장될 수 있고, 인슐린 펌프를 이용하는 주입 세트와 함께 사용될 수 있다.
또 하나의 양태에서, 본 발명은 초속효성 인슐린 제형뿐 아니라 다른 약제학적 제형, 및 하나 이상의 에너지-전달 시스템 예컨대 초음파 변환기, 택터, 및 전기영동 전극과 함께 사용될 수 있는 주입 세트를 제공한다. 에너지-전달 시스템은 피하 데포로부터의 혈관계로의 활성제의 이동을 촉진함으로써 또는 상기 영역에 대한 혈액 순환을 증가시킴으로써 약제학적 제형의 흡수를 증가시킨다. 초음파 변환기는 저강도 초음파 (LITUS) 변환기일 수 있고, 택터는 저주파수 압전 택터(low-frequency piezoelectric tactor)일 수 있다.
다양한 구현예에서, 주입 세트는 제1 본체, 접착제 표면, 피하 주입 카테터, 및 초음파 변환기, 택터, 및 전기영동 전극 중 하나 이상을 포함한다. 전기영동을 이용하는 특정 구현예에서, 주입 세트는 주입 카테터의 원위부 말단에 근접되어 있는 제1 전기영동 전극 (예를 들면, 캐소드) 및 주입 세트의 접착제 표면에 부착될 수 있는 피부 표면 상에 또는 그 부근에의 제2 전기영동 전극 (예를 들면, 애노드)를 포함한다. 이러한 디자인은 카테터의 팁으로부터 피하조직의 상부의 혈관으로의 인슐린 이동 (특히 음전하로 하전된 인슐린 유사체)을 촉진할 것이다. 일부 구현예에서, 인슐린 유사체 (또는 다른 활성제)는 -2 내지 -6 범위의 순전하를 가진다. 일부 구현예에서, 인슐린 제형은 증가된 헥사머 분리를 나타내거나, 또는 이는 안정하고 헥사머 결합을 회피하는 실질적으로 아연-무함유인 제형에 제공되는 모노머성 인슐린 유사체이다.
본 발명의 다른 양태는 하기 발명의 상세한 설명으로부터 명확할 것이다.
도 1은 피부의 해부학의 도면이다.
도 2는 피부의 조직학적 구간 및 인슐린 주입의 용적 근사값을 나타낸다.
도 3은 피하로 투여된 인슐린의 흡수를 증가시키기 위한 잠재적인 전략을 확인하는 원인 및 결과 트리(cause and effect tree)를 나타낸다.
도 4는 요크셔 돼지에서의 유글리세믹 클램프 연구로부터의 인슐린 작용의 개시 속도를 나타낸다. 인슐린 작용의 개시는 본 실시예에서 1/2 최대 효력에 대한 시간으로서 측정된다. 본 연구들은 모노머성 인슐린 (Fluorolo)를 사용한다. EDTA를 사용하거나 사용하지 않은 연구가 보여진다.
도 5는 싱클래어 돼지에 대한 면도된 주입 부위에 적용되는 UltrOZ 장치를 나타낸다.
도 6은 단일 싱클래어 돼지에서의 피하 리스프로 인슐린 주입의 유글리세믹 클램프 연구의 결과를 나타내고, 이는 더 빠른 개시, 더 긴 안정기, 및 초음파에 노출된 주입과 본질적으로 동일한 효력 (AUC)을 입증한다.
도 7a는 시제품 주입 세트 헤드의 상단면의 개략도를 나타낸다. 도 7b는 초음파 변환기 (3)의 가능한 위치를 갖는 시제품 주입 세트 헤드의 측면의 개략도를 나타낸다.
도 8a-8c는 전기영동 주입 세트의 도식을 나타낸다. 도 8a 및 8b는 주입 세트 헤드로부터 떨어진 접착제 패치 상에 배치된 애노드 (5)를 가진 구조의 상면 및 측면을 각각 나타낸다. 도 8c는 주입 부위 상에 직접적으로 배치된 애노드를 갖는 구조를 나타낸다.
도 9a 및 9b는 고리 형상에서의 피부 표면 전극의 개략도의 상면 및 측면을 각각 나타낸다.
도 10은 음전하로 하전된 인슐린 데포가 기전력 (EMF) 하에 더 하부의 진피로 빠르게 이동하는 방식을 나타낸다.
도 11a 및 11b는 인슐린 및 인슐린의 다양한 유사체가 15 m에 대해 pH 7 @ 0.5 mA/cm에서의 구배 아크릴아미드 겔 내에서 이동하는 것을 입증한다. 도 11a는 도 11b에서 나타난 웰에 대한 중요사항을 포함하는 결과의 표이다. 도 11b는 예시적인 아크릴아미드 겔의 사진이다.
도 12a 및 12b는 조직 (12a)에서의 인슐린 이동 및 이 장치 (12b)의 실제 실행을 입증하는데 사용되는 Franz 장치의 도면이다.
도 13은 37℃에서 1시간 동안 전체 두께 피부층을 통한 EMF를 사용하지 않는 (제로 V) 그리고 이를 사용하는 (10 V), 브로모페놀 블루 (0.05%, pH7.3)로의 처리 이후의 돼지 피부를 나타낸다. 음으로 하전된 브로모페놀 블루는 EMF의 영향 하에 조직을 관통하였다.
도 14는 10 V의 EMF 하의 1시간의 전기영동 이후 돼지 피부에서의 Cy5-인슐린의 편재화를 나타낸다. 표피는 좌측의 것이다.
도 15는 1시간 치료 기간 동안 피하 표면에 대해 리스프로 인슐린을 노출시킨 대표적인 대조군 샘플 (인가되는 전압 없음) 및 2개의 시험 피부 샘플 (10 볼트 인가됨)을 나타낸다. 모든 피부 샘플은 동일한 동물로부터의 것이고, 좌측에 표피 및 우측에 피하조직이 배향된다. 좌측열 이미지는 H&E로 염색된 피부 박편이다. 중간열은 Alexa 594 이미지 (우측열)에 대응되는 브라이트-필드 (BF) 이미지를 도시한다. 전압이 인가되지 않은 조직에서, Alexa 594 라벨은 피하 표면 (대조군 #1)에서만 가시적이고 또는 이는 임의의 피부층 (대조군 #2)에서 미검출된다. 그에 비해, 시험 샘플 1 및 2로부터의 Alexa 594 이미지는 진피 경계에서의 농도 (시험#1)로 피부의 모든 층을 통해 형광 라벨이 나타나고, 이는 피하 표면으로부터 보다 심부의 피부층으로의 검출가능한 인슐린 이동을 나타낸다.
도 16은 모노머성 인슐린 유사체 T-0339의 피하 주사 이후 작용의 개시에 대한 다양한 전하-차단 부형제의 효과를 나타낸다.
도 17a-c는 3개의 돼지 연구에서 모노머성 인슐린 유사체 T-0339 (U500)의 피하 주사 이후 작용 (초기 Tmax 1/2)의 개시에 대한 다양한 전하 차단 부형제의 효과를 나타낸다. n >1인 경우 +SEM 오차 막대를 나타낸다.
도 18a-c는 도 17의 동일한 돼지 연구에 대한 말기 AUC 1/2를 나타낸다. n >1인 경우 +SEM 오차 막대를 나타낸다.
도 19a-c는 도 17의 동일한 돼지 연구에 대한 말기 Tmax 1/2를 나타낸다. n >1인 경우 +SEM 오차 막대를 나타낸다.
본 발명은 초속효성 인슐린, 및 인슐린 유사체 제형을 제공한다. 본 발명은 추가로 전달 장치, 특히 모노머성 인슐린 유사체를 포함하는 인슐린 및 인슐린 유사체 (또는 다른 약제학적 제형)의 급속 흡수를 촉진하는 주입 세트를 제공한다. 인슐린 및 인슐린 유사체 제형의 사용 방법뿐 아니라 당뇨병을 갖는 대상체를 치료하기 위한 인슐린 전달 장치가 또한 제공된다.
인슐린 요법이 당뇨병을 치료하기 위해 90년 초과의 기간 동안 사용되어 왔다. 전형적으로, 상기 요법은 매일의 다회 인슐린 주사를 수반한다. 종래의 요법에 따라, 환자는 지속성 인슐린의 1일 1 또는 2회 인슐린 주입으로 치료되어, 초속효성 인슐린 제형 (또는 초속효성 인슐린 유사체 제형)의 주입으로 보충된 기저 인슐린 요건을 보장하고, 식사와 관련된 인슐린 요건을 보장한다. 그러나, 적합하고 시기 적절하게 투여되는 경우라도, 인슐린 주입은 대개 인슐린의 자연 작용 프로파일을 모사하지 못한다. 예를 들면, 이용가능한 초속효성 인슐린 유사체는 혈액 및 작용 부위로 매우 서서히 유입되고, 너무 긴 전체 작용 기간을 가진다. 이러한 결과는 식사 개시 시점에서 부적절한 인슐린 수준 및 식사 중 (특히 직후)에 존재하는 너무 많은 인슐린을 초래한다. 결국, 인슐린 전달에 있어서의 이러한 지체는 식사 시작 이후 초기에 고혈당증 및 식사 이후 저혈당증을 야기한다.
인슐린은 전형적으로 피하 조직을 통해 전달된다. 피하 조직 ("피하조직" 또는 "s.q.")은 표피 (이는 약 0.05 내지 1 mm 두께) 및 진피 (이는 약 0.3-3 mm 두께)에 있고, 섬유질 격막에 의해 분리되는 지방 소엽으로 구성된다. 개개의 소엽은 최대 3 mm 두께일 수 있고, 이는 1차 및 2차 미세소관 (도 1)으로 구성된다. 전체 피하조직은 3 내지 20 mm 두께일 수 있다. 혈액 공급은 (특히 진피와 비교하여) 상대적으로 드물고, 한편 전형적으로 피하조직의 상부 (진피와의 계면 근처) 및 및 하부에 혈관 플렉시(vessel plexi)가 존재한다. 또한 피하조직에 림프관이 존재한다.
피하 전달은 개별적인 주사를 위한 바늘 (전형적으로 3-13 mm 길이)에 의해 또는 예를 들면 연속적인 피하 인슐린 주입 (CSII)을 위한 주입 카테터 (이는 전형적으로 6-9 mm 길이)에 의해 달성될 수 있다. 후자는 인슐린 펌프에 연결된 주입 세트에 연결되고, 이는 전형적으로 주입 장치를 사용하여 배치된다. 두 경우에서, 인슐린은 루멘의 원위부 말단으로부터 조직으로 전달되고, 이는 피부 표면으로부터의 2 내지 11 mm 사이이다. 루멘은 전형적으로 직경에 있어서 0.2 내지 0.4 mm이다. CSII에 대해, 기저 인슐린은 초속효성 인슐린의 빈번한 마이크로-볼러스로서 전달된다. 그러나, 모든 식사-시간 인슐린 유사체 제형(meal-time insulin analogue formulation)은 전형적으로 직경에서 약 2.7 내지 8 mm인 면적을 채우는 20 내지 500 μl의 주입 용량을 갖는 볼러스로서 전형적으로 전달된다 (도 2).
주입 세트는 전형적으로 표피에 부착되는 접착제 표면을 갖는 제1 본체, 표피 및 진피를 통해 피하조직으로 삽입되는 주입 카테터 (대개 삽입 장치를 사용함), 및 카테터와 연속적 유체 접촉되는 공급 튜브를 포함한다. 주입 세트는 전형적으로 1일 1회 또는 격일로 배치된다. 주입 세트는 피하조직에 임의의 액체 약제학적 제형을 전달하기 위해 사용될 수 있다.
인슐린 볼러스는 초기에 루멘의 말단 근처의 집중되고 (데포를 형성함), 이에 의해 국소 지방 소엽을 옮겨 압축시키고, 국소 격막을 신장시킨다. 인슐린은 이후 모세관 및 세정맥에 도달하기 위해 격막에서의 기저 물질을 통해 확산되어야 하고, 이에서 이는 결국 혈액으로 혈관 루멘을 통해 흡수된다. 혈관은 양의 유체 압력을 가지고 흡수보다는 새어나가려는 경향을 가지기 때문에 혈관으로의 흡수는 어려운 것이다. 인슐린 헥사머는 매우 커서 흡수되지 않고, 그리하여 헥사머 인슐린 제형은 인슐린이 흡수될 수 있기 전에 이량체성 또는 모노머성으로 분리되어야 한다.
인슐린 작용의 초속효성은 주로 이것이 얼마나 빨리 피하조직으로 흡수될 수 있는지에 좌우된다. 혈류에서의 인슐린의 활성 형태는 모노머성이다. 그러나, 대개 모노머성 및 이량체성의 형태의 단백질 분자를 주로 함유하는 인슐린 제형 (또는 인슐린 유사체 제형)은 응집되는 강한 경향을 가지고 불활성 섬유체를 형성한다. 따라서, 100 IU/mL (즉, U100)에서의 전형적인 상업적인 인슐린 제형은 분자 어셈블리를 안정화시키는 2개의 아연 원자 및 이의 모노머성 구성 단위를 갖는 헥사머로 구성된다. 아연 헥사머의 형태로 제조되는 인슐린 제형은 (예를 들면, 30℃에서의 30일의) 충분한 반감기를 가지고, 이는 대개 이의 크기로 인해 용이하게 흡수되지 않는다. 헥사머는 혈관을 통해 흡수를 위해 우선 분리되어야 한다.
이러한 문제점을 완화시키기 위한 시도가 이루어졌다. 예를 들면, WO 2007/121256 및 WO 2010/102020는 투여 이전에서의 헥사머 인슐린과 EDTA 및 시트레이트의 혼합을 교시하고 있고, 이의 목적은 아연을 헥사머로부터 킬레이팅시키고 인슐린 상의 전하를 차단하여 헥사머 형성을 억제하고, 이에 의해 주입전 헥사머를 분리시키기 위한 것이다. 이러한 방법이 인슐린의 흡수를 가속시킬 수 있지만, 이는 또한 인슐린 제형을 불안정하게 하거나 또는 각각의 투여 이전에 부형제와 헥사머 인슐린과의 혼합을 요구한다. 이와 같은 전략은 환자 편의 및 순응성의 면에서 바람직하지 않고, 또한 이러한 전략은 인슐린 펌프 시스템 및 연속적이거나 자동화된 전달 시스템에서의 용도에 대한 좋지 못한 후보대상이다.
그러나, 헥사머 분리가 적절하지 않은 모노머성 및/또는 이량체성 인슐린 유사체 제형의 경우에서도, 피하 주입 이후의 인슐린 작용은 혈류로 직접적으로 (예를 들면,i.v. 주입에 의해) 전달되는 경우만큼 빠르지 않다. 따라서, 헥사머 분리는 피하 투여시 인슐린 흡수의 속도를 제한하는 유일한 인자는 아니다.
인슐린 흡수의 대부분 모델은 사실상 모든 피하 인슐린 분자가 모세관으로 흡수되는 것으로 가정한다. 그러나, 양에 대한 연구는 사실상 인슐린의 반정도가 림프관을 통해 습수되는 것을 제시한다 (문헌[Charman S, et al, (2001) Pharmaceutical Research, 18(11): 1620-1626]을 참조한다). 림프계는 세포 간극에서의 과잉의 유체 및 대단백질의 재흡수를 용이하게 하기 위해 설계된다. 인슐린 헥사머뿐 아니라 인슐린 이량체 (이는 모노머보다 모세관에 의해 덜 용이하게 흡수될 수 있음)는 림프 흡수로 불균형적으로 이동될 수 있다. 림프계로의 그리고 이를 통한 경로는 보다 길고, 피하 모세관을 통한 혈관으로의 직접적인 경로보다 일반 혈액 순환과 주입 사이의 보다 많은 지체 시간을 수반한다.
인슐린 분자가 피하 데포로부터 혈액으로 흡수되는 속도에 영향을 줄 수 있는 다양한 인자가 도 3에 도시되어 있다. 예를 들면, 인슐린 흡수는 혈관 주변에 인슐린 농도를 증가시킴으로써, 또는 혈관 투과성을 증가시킴으로써 혈관 흡수를 증가시켜 증대될 수 있다. 대안적으로, 인슐린 흡수는 세동맥 투과성을 증가시킴으로써, 또는 혈관을 팽창시킴으로써 간질액 압력에 영향을 주어 증대될 수 있다. 또한, 대안적으로, 인슐린 흡수는 유동에 대한 저항성을 감소시켜 예컨대 조직에서의 인슐린의 "점착성"을 감소시켜 향상시킬 수 있고, 이는 예를 들면 데포의 점도를 변경하고, 인슐린 결합 부위를 차단하고, 인슐린 전하를 차단하고, 조직의 전하를 차단하고, 응집물을 분해하고, 그리고/또는 주변 조직 또는 매트릭스의 기저 물질을 용해시키거나 분해시킴으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 유동에 대한 감소된 저항성은 폐색 예컨대 혈전, 섬유증, 또는 세포성 잔해 (예를 들면, 면역 세포 잔해)를 제거함으로써 달성될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 인슐린 흡수의 속도는 세포성 면역 반응을 감소시키고 그리고/또는 세포성 면역 손상을 감소시킴으로써 증대된다. 피하 공간에서의 이와 같은 생물학적 과정의 댐프닝(dampening)은 또한 본래 위치에서의 분해를 감소시킬 수 있고, 그리하여 주입된 인슐린 제형의 생체-이용가능성을 증가시킬 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 유효량의 모노머성 인슐린 유사체 및 하나 이상의 칼슘 이온-킬레이트제 또는 전하-차단제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이론에 구속됨 없이, 피하조직에서 전하를 차단하는 것은 특히 모노머성 인슐린이 노출된 표면인 하전된 영역을 가지는 경우, 피하조직을 통한 혈관으로의 모노머성 인슐린의 이동을 향상시킨다. 또한, 이론에 구속됨 없이, 양이온 (예를 들면, Ca2 +)을 킬레이팅시킴으로써, 예를 들면, 혈관 내피에서 부착 연접 또는 융합막의 일시적 국소 분리를 촉진하여, 인슐린의 흡수를 개선시킬 수 있다.
본래 인간 인슐린은 2개의 사슬, 21개의 잔기를 함유하는 A 사슬, 및 30개의 잔기를 함유하는 B 사슬을 함유한다. 인슐린은 일반적으로 Zn2 +-안정화된 헥사머로서 췌장 β-세포에 보관되나, 혈류에서 Zn2 +-무함유 모노머로서 작용을 한다. 그러나, 모노머는 세동(fibrillation) 및 화학적 분해에 가장 민감하고, 따라서 인슐린은 일반적으로 아연으로, 그러나 대개 헥사머 분리를 촉진하는 돌연변이 및/또는 제형 성분과 함께 이의 헥사머 상태로 제형화된다. 그러나, 심지어 이러한 인슐린 유사체 (예를 들면, 인슐린 리스프로)는 헥사머 분리에 대한 일부 지연을 나타내고, 따라서 작용의 개시 및 지속시간에서의 "후기(tail)"에 있어 상당한 지체를 나타낸다.
다양한 구현예에서, 약제학적 조성물은 모노머성 인슐린 유사체를 포함한다. 본원에서 사용되는 "모노머성 인슐린 유사체"는 이것이 실질적으로 아연을 사용하지 않고 제형화되는 경우 (예를 들면, 인슐린의 몰당 약 0.05 몰 미만의 아연), 25℃에서 적어도 30일 동안 안정하고, 이에 따라 용액에서 아연-헥사머 형태에 반대되는 모노머성 또는 이량체 형태로 주로 존재하는 인슐린과 관련된다. 예를 들면, 모노머성 인슐린 유사체는 유의미한 섬유체 형성 또는 화학적 분해 없이 고농도, 예컨대 100 IU/mL (예를 들면, 약 U100) 또는 그 이상 (예를 들면, 약 U200, 약 U300, 약 U400, 약 U500, 약 U1000, 약 U1500, 또는 약 U2000)에서 제형화될 수 있다. 다양한 구현예에서, 모노머성 인슐린은 인슐린 섬유체의 실질적인 형성 없이 25℃에서 적어도 약 1 개월, 또는 적어도 약 2 개월, 또는 적어도 약 3 개월, 또는 적어도 약 4 개월, 또는 적어도 약 5 개월, 또는 적어도 약 6 개월, 또는 적어도 약 9 개월, 또는 적어도 약 12 개월 동안 약제학적 조성물에서 안정하다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약"은 관련된 수치의 + 또는 - 10%를 의미한다.
따라서, 다양한 구현예에서, 본 발명은 섬유체 형성을 감소시키거나 근절하고 그리고/또는 예컨대 다른 공유결합 이량체/폴리머 또는 관련된 물질로의 화학적 분해를 약화시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 모노머성 인슐린 유사체의 사용을 고려한다. 돌연변이(들)은 (독립적으로) 천연 또는 인공의 (예를 들면, 비-유전적으로 인코딩된) 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실일 수 있다. 돌연변이는 특히 공지된 초속효성 인슐린 생성물의 임의의 구조 또는 서열로 도입될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들면, 돌연변이는 본래 인슐린 (예를 들면, 본래 인간 인슐린)을 비롯한 인슐린 유사체 예컨대 리스프로 (KP) 인슐린 (명칭 Humalog® 하에 시판됨), 아스파르트 인슐린 (명칭 Novalog® 하에 시판됨), 글루리신 인슐린 (명칭 Apidra® 하에 시판됨), 또는 다른 초속효성 또는 식후 인슐린으로 도입될 수 있다.
특정 구현예에서, 돌연변이는 아미노산 치환 예컨대 보존성 아미노산 치환, 및/또는 비-보존적 치환을 포함한다. "보존성 치환"은 유사한 측쇄를 갖는 아미노산, 예를 들면 중성 및 소수성 아미노산 글리신 (Gly 또는 G), 알라닌 (Ala 또는 A), 발린 (Val 또는 V), 류신 (Leu 또는 L), 이소류신 (Ile 또는 I), 프롤린 (Pro 또는 P), 트립토판 (Trp 또는 W), 페닐알라닌 (Phe 또는 F) 및 메티오닌 (Met 또는 M); 중성 극성 아미노산 세린 (Ser 또는 S), 트레오닌 (Thr 또는 T), 티로신 (Tyr 또는 Y), 시스테인 (Cys 또는 C), 글루타민 (Glu 또는 Q), 및 아스파라긴 (Asn 또는 N); 염기성 아미노산 라이신 (Lys 또는 K), 아르기닌 (Arg 또는 R) 및 히스티딘 (His 또는 H); 및 산성 아미노산 아스파르트산 (Asp 또는 D) 및 글루탐산 (Glu 또는 E)의 군 내에 이루어지는 치환들을 포함한다. 또한, 표준 아미노산은 비-표준 아미노산, 예를 들면, 동일한 화학적 부류에 속하는 것에 의해 치환될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 염기성 측쇄 라이신은 보다 짧은 측쇄 길이의 염기성 아미노산 (오르니틴, 디아미노부티르산, 또는 디아미노프로피온산)으로 대체될 수 있다. 라이신은 또한 중성 지방족 등배체 노르류신 (Nle)으로 대체될 수 있고, 이는 결국 더 짧은 지방족 측쇄를 함유하는 유사체 (아미노부티르산 또는 아미노프로피온산)로 대체될 수 있다. 일부 구현예에서, 인슐린 유사체는 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 또는 플루오로로그 (Asp B10, 오르토-모노플루오로페닐알라닌-B24, 리스프로 인슐린)의 서열과 관련되는 1 내지 5개의 돌연변이를 가진다. 일부 구현예에서, 이들 돌연변이는 1, 2 또는 3개 이하의 비-보존성 돌연변이 또는 비-표준 돌연변이를 갖는 보존성 돌연변이이다.
다양한 구현예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 본래 인간 인슐린의 B24, B25, 또는 B26에 대응되는 위치에서의 돌연변이를 갖는 B-사슬 폴리펩타이드를 포함한다. 예를 들면, 모노머성 인슐린 유사체는 위치 B24, B25, 또는 B26에서의 할로겐화된 페닐알라닌 치환을 포함하는 B-사슬 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 할로겐화된 페닐알라닌은 위치 B24에 위치한다. 할로겐은, 예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬일 수 있다. 일 구현예에서, B24에서의 할로겐화된 페닐알라닌은 염소화된 페닐알라닌 또는 플루오르화된 페닐알라닌이다. 또 하나의 구현예에서, 할로겐화된 페닐알라닌은 오르토-모노플루오로-페닐알라닌 (2-플루오로-페닐알라닌), 오르토-모노브로모-페닐알라닌 (2-브로모-페닐알라닌), 오르토-모노클로로-페닐알라닌 (2-클로로-페닐알라닌), 파라-모노플루오로-페닐알라닌 (4-플루오로-페닐알라닌), 파라-모노클로로-페닐알라닌 (4-클로로-페닐알라닌), 파라-모노브로모-페닐알라닌 (4-브로모-페닐알라닌), 또는 펜타-플루오로-페닐알라닌이다. 일 구현예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 위치 B24에서의 2-플루오로-페닐알라닌을 가진다. 또 하나의 구현예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 위치 B24에서의 펜타-플루오로-페닐알라닌을 가진다. 이들 할로겐화된 인슐린 유사체는, 예를 들면, 미국공개특허 제2011/0166064호 및 제2014/0128319호에 기재되어 있고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 편입되어 있다.
일부 구현예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 위치 B24에서의 비-표준 아미노-산 치환을 포함할 수 있다. 비-표준 아미노산은 방향족성이 결핍될 수 있다. 일 예에서, 위치 B24에서의 비-표준 아미노산은 비-평면 지방족 고리계를 포함하는 사이클로헥사닐알라닌일 수 있다. 비-방향족 고리계에서의 평면성의 손실은 이의 지형적 윤곽에서의 변화 및 헥사머 분리를 촉진할 수 있는 페닐알라닌과 관련되는 측쇄 용적에서의 증가와 연관된다.
다른 구현예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 위치 B29에서의 비-표준 아미노산 치환을 포함할 수 있다. B29에서의 비-표준 아미노산은 노르류신 (Nle)이다. 또 하나의 예에서, B29에서의 비-표준 아미노산은 오르니틴 (Orn)이다. 이와 같은 비-표준 아미노산을 포함하는 인슐린 유사체는, 예를 들면, 미국특허공개번호 제2014/0303076호에 기재되어 있고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 편입되어 있다.
모노머성 인슐린 유사체는 다른 변형체를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 인슐린 유사체는 본래 인간 인슐린의 하기 위치에 대응하는 위치: A-사슬의 A3, A8, A10, A12, A13, A14, A17, 및 A21 및 B-사슬의 B2, B3, B4, B10, B13, B17, B28 및 B29에서의 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 B-사슬 (B28)의 아미노산 28에서의 프롤린 (Pro 또는 P)에 대한 아스파르트산 (Asp 또는 D) 또는 라이신 (Lys 또는 K)의 치환 또는 B-사슬 (B29)의 아미노산 29에서의 라이신에 대한 프롤린의 치환 또는 이들의 조합을 포함한다. 또 하나의 예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 B-사슬 (B3)의 아미노산 3에서의 아스파라긴에 대한 라이신의 치환 또는 B-사슬 (B29)의 아미노산 29에서의 라이신에 대한 글루탐산의 치환 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 하기 변형예 중 하나 이상을 포함한다: A3에 대응하는 위치에서의 라이신, 아르기닌, 및 류신; A8에 대응하는 위치에서의 글루탐산, 히스티딘, 아르기닌, 라이신, 및 글루타민; A10에 대응하는 위치에서의 시스테인, 글루탐산, 또는 아스파르트산; A12에 대응되는 위치에서의 아스파르트산 또는 트레오닌; A13에 대응되는 위치에서의 트립토판, 티로신, 히스티딘, 글루탐산, 알라닌, 또는 페닐알라닌; A14에 대응되는 위치에서의 히스티딘 또는 글루탐산; A17에 대응되는 위치에서의 트립토판, 티로신, 알라닌, 히스티딘, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 또는 아스파라긴; A21에 대응되는 위치에서의 글리신; B2에 대응하는 위치에서의 시스테인; B3에 대응하는 위치에서의 라이신; B4에 대응하는 위치에서의 시스테인; B10에 대응하는 위치에서의 아스파르트산; B13에 대응하는 위치에서의 트립토판, 티로신, 알라닌, 히스티딘, 글루탐산, 페닐알라닌, 아스파라긴, 또는 글루타민; B17에 대응하는 위치에서의 트립토판, 티로신, 히스티딘, 또는 글루타민; B24에 대응하는 위치에서의 트립토판, 티로신, 히스티딘, 글루타민, 아스파르트산, 트레오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 할로겐화된 페닐알라닌 (상기에서 기재된 바와 같음), 또는 사이클로헥사닐알라닌; 및 위치 B29에서의 아스파르트산. 일부 구현예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 A10에 대응하는 위치에서의 아스파르트산 및 B24에 대응하는 위치에서의 오르토-모노플루오로-페닐알라닌을 포함한다. 예시적인 유사체는, 예를 들면, 미국공개특허 제2014/0323398호에 기재되어 있고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 편입되어 있다.
다양한 구현예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 하나 이상의 아미노산의 결실을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 국제공개특허 제WO2014/116753호에 기재된 바와 같이 위치 B1-B3에 대응하는 아미노산의 결실을 포함할 수 있고, 이의 전체 내용은 참조로 본원에 편입되어 있다. 일부 구현예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 A8, B24, B28, 및/또는 B29에서의 하나 이상의 추가의 치환에 부가하여 B 사슬 결핍 아미노산 B1-B3를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 B 사슬 결핍 아미노산 B1-B3 및 B29에서의 오르니틴 또는 글루탐산을 포함한다.
다양한 구현예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 하나 이상의 아미노산의 삽입(insertion)을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 삽입은 C-말단에서의 것이다. 예를 들면, 모노머성 인슐린 유사체는 B-사슬의 카복실 말단에 대한 적어도 2개의 아미노산의 부가를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, B-사슬은 위치 B31에서의 글루탐산 또는 아스파르트산 삽입 및 위치 B32에서의 글루탐산, 알라닌, 및 아스파르트산으로부터 선택되는 추가의 삽입을 포함한다. 이와 같은 인슐린 유사체는, 예를 들면, 미국특허 제8,399,407호에 기재되어 있고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 편입되어 있다. 다양한 구현예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 C-말단에서 아미노산 서열 Lys-Pro-Ile-Glu-Glu (KPIEE), Glu-Pro-Ile-Glu-Glu (EPIEE), Pro-Orn-Thr-Glu-Glu (POTEE), 또는 Pro-Orn-Thr-Orn (POTO)를 갖는 B-사슬을 가진다. 이와 같은 잔기는 각각 잔기 B28-B32, B28-32, B28-B32, 및 B28-B31를 포함하고, 이의 잔기 B31-B32는 B 사슬의 C-말단 연장부이다.
일부 구현예에서, 모노머성 인슐린 유사체는 예를 들면, 미국특허 제8,192,957호 및 제8,501,440호에 기재된 바와 같은 연결기에 의해 연결된 인슐린 A 사슬 및 인슐린 B 사슬을 갖는 단일-사슬 인슐린이고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 편입되어 있다. 연결기는 15 미만의 아미노산 길이를 가질 수 있다. 예를 들면, 연결기는 길이에 있어서, 4 내지 12개의 아미노산, 예컨대 길이에 있어서 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산으로부터의 것일 수 있다. 일 구현예에서, 연결기는 서열 GPRR을 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 연결기는 서열 GGGPRR, GGPRR, GSEQRR, RREQKR, RREALQKR, GAGPRR, GGGPGKR, EEGSRRSR, EEGPRR, GEGPRR, AEGSRRSR, ASGSRRSR, EEGSRRD, 또는 EEGSRRK를 포함할 수 있다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 칼슘 이온-킬레이트제 및/또는 전하-차단제(charge-masking agent)을 갖는 모노머성 인슐린 제형을 제공한다. 이론에 구속되는 것으로 의도함 없이, 이와 같은 제제는 인슐린 또는 주변 조직의 전하를 차단할 수 있고, 그리고/또는 부착 연접 및/또는 융합막의 분리를 유도하여, 급속 인슐린 흡수를 촉진할 수 있다. 이와 같은 효과는 아연 킬레이트화 (및 이에 따른 헥사머 분리)와 관련되지 않고, 이는 급속 흡수가 아연의 부재 하에 관찰되기 때문이다. 이론에 구속되는 것으로 의도함 없이, 칼슘 이온-킬레이트제는 혈관 주변의 간질 칼슘 이온(interstitial calcium ion) 수준을 감소시키고, 이에 의해 혈관의 내피 세포 사이의 부착 연접 및 융합막의 분리를 촉진하고, 투과성을 향상시키는 것으로 여겨진다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 이론에 구속되는 것으로 의도함 없이, 상기 제제는 인슐린 데포를 둘러싼 조직의 전하 및/또는 인슐린 분자 자체의 전하를 차단할 수 있고, 이에 의해 하전된 모노머성 인슐린 분자가 피하 조직에 정전기적으로 결합되는 범위를 줄이고, 혈관으로 이의 이동 및 흡수를 지연하거나 방지할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 제제는 하나 이상의 폴리카복실산 화합물을 포함한다. 예시적인 제제는, 비제한적으로, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 에틸렌 글리콜 테트라아세트산 (EGTA), 및 사이클로헥산 디아미노 테트라아세트산 (CDTA)을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 상기 제제는 하나 이상의 음이온성 다당류를 포함한다. 예를 들면, 상기 제제는 알긴산을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 상기 제제는 하나 이상의 유기황 화합물을 포함한다. 예를 들면, 상기 제제는 하나 이상의 알파 리포산, 디머캅토석신산 (DMSA), 디메르카프롤, 및 디머캅토프로판 설포네이트 (DMPS)를 포함할 수 있다. 추가 구현예에서, 상기 제제는 하나 이상의 디- 또는 트리-카복실산을 포함한다. 이들 제제들은, 예를 들면, 시트르산 또는 옥살산을 포함한다. 추가 구현예에서, 상기 제제는 하나 이상의 벤조에이트를 포함할 수 있다. 상기 제제는 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 및 마그네슘 양이온 중 하나 이상을 포함하는 염으로서 제형에 혼입될 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 상기 제제는 하나 이상의 페니실아민, 및 클로렐라 및/또는 실란트로의 추출물 또는 부분 추출물을 포함한다.
일부 구현예에서, 칼슘 이온-킬레이트제 및/또는 전하-차단제는 EDTA 및/또는 EGTA이다. 특정 구현예에서, EDTA 및/또는 EGTA는 약 1 내지 50 mM의 범위 내, 예컨대 일부 구현예에서 5 내지 25 mM의 범위 내로 조성물에 존재한다. 예를 들면, 조성물 또는 제형은 약 2 mM EDTA, 약 5 mM EDTA, 약 10 mM EDTA, 약 15 mM EDTA, 약 20 mM EDTA, 또는 약 25 mM EDTA를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 제형은 약 2 mM EGTA, 또는 약 5 mM EGTA, 또는 약 10 mM EGTA, 또는 약 15 mM EGTA, 또는 약 20 mM EGTA, 또는 약 25 mM EGTA를 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 칼슘 이온-킬레이트제 및/또는 전하 차단제는 시트레이트 또는 벤조에이트 (예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 나트륨 벤조에이트)이다. 다양한 구현예에서, 시트레이트 또는 벤조에이트는 약 1 mM 내지 약 25 mM, 예컨대 약 5 mM 내지 약 20 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 15 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 10 mM으로 제형에 존재한다.
일부 구현예에서, 제형은 약 3 내지 약 6의 pKa를 갖는 하나 이상의 유기산을 포함한다. 다양한 구현예에서, 산이 순음전하를 가지고 피하조직에서 양전하를 차단하는 능력을 가지도록 상기 산은 생리적 pH에서 양성자화된 형태가 아니다. 이와 같은 유기산은 약 1 mM 내지 약 25 mM, 예컨대 약 5 mM 내지 약 20 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 15 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 10 mM으로 제형에 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 제형은 인슐린 데포를 둘러싼 피하 조직에서 양전하를 차단하기에 충분한 하나 이상의 염 및/또는 산을 포함한다. 예를 들면, 상기 제형은 0.9% NaCl에 의해 제공될 수 있는 것 이상이거나, 또는 120 mM NaCl에 의해 제공될 수 있는 것 이상의 이온 강도를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 제형은 150 mM NaCl, 또는 180 mM NaCl, 또는 200 mM NaCl, 또는 250 mM NaCl에 의해 제공될 수 있는 것 이상인 이온 강도를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 제형은 인간 C-펩타이드를 포함한다. 인간 C-펩타이드는 중성 pH에서 -3의 순전하를 수반한다. 일부 구현예에서, C-펩타이드는 인슐린에 대해 약 5:1 내지 약 1:5 (몰)로 존재한다. 일부 구현예에서, 인간 C-펩타이드는 인슐린에 대해 약 2:1 내지 약 1:2로 존재하거나, 또는 인슐린에 대해 대략 등몰로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 약제학적 제형은 세포, 세포내 구조, 또는 간질액(interstitial fluid)에서의 음전하 또는 양전하로 하전된 영역에 정전기적으로 또는 이와 달리 결합되기에 충분하도록 (그리고 그에 따라 인슐린 결합을 차단함) 양전하 또는 음전하인 노출된 표면 전하 (예를 들면, 이용가능한 전하)를 갖는 하나 이상의 분자를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 원하는 용도 및 투여 경로에 대해 적절한 임의의 적합한 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 용액, 서스펜션, 에멀젼, 액적, 정제, 알약, 펠렛, 캡슐, 분말, 에어로졸, 스프레이의 형태, 또는 인슐린의 투여를 위해 적합하고 그리고 흡수에 있어서의 개선이 바람직한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 피하 투여를 위해 제형화되고, 수성 제형으로서 제형화될 수 있다. 그러나, 본 발명의 제형은 다양한 투여 경로로, 비제한적으로 비경구, 진피내, 근육내, 비강내, 설하, 폐, 및 경구 투여에 적용가능하다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 피하 투여를 위해 제형화되고, 주입 장치, 예컨대 본원에 기재된 주입 장치를 사용하는 전달을 위해 제형화된다. 대안적으로, 상기 제형은 피하 투여를 위한 재충전된 인슐린 펌프 또는 재충전된 주사 펜 및/또는 단일 또는 다중 투여 바이알 또는 카트리지에 제공된다. 예를 들면, 상기 제형은 1 내지 20,000 볼러스 투여량, 또는 1 내지 약 10,000 볼러스 투여량, 또는 1 내지 5,000 볼러스 투여량, 또는 1 내지 약 1000 볼러스 투여량, 또는 1 내지 약 100 볼러스 투여량, 또는 1 내지 약 50 볼러스 투여량, 또는 1 내지 약 25 볼러스 투여량(bolus dose)을 함유하는 바이알에 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 바이알 또는 카트리지는 환자에 대해 매일, 매주, 또는 매달 인슐린 요건을 제공하기에 충분하다. 바이알은 투여량, 예를 들면, 총 용적의 약 3 mls 내지 약 50 mls, 예컨대 총 용적의 약 3 mls 내지 약 10 mls를 함유할 수 있다.
다양한 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 추가로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 캐리어를 포함하고, 이의 선택은 투여의 원하는 경로에 좌우될 것이다. 추가로, 특정 부형제가 제형에서 2개 이상의 기능을 가질 것이다. 하기 표 1은 예시적인 부형제 및 제형에서의 이들의 예시적인 기능을 제공한다.
[표 1]
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다양한 구현예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 버퍼, 안정제, 계면활성제, 가용화제, 전하-차단제, 항-응집제, 확산-향상제, 흡수 향상제, 및 보존제 중 하나 이상을 포함한다. 이들 제제들은 조합되어 사용되고 상승작용적으로 기능하여, 예를 들면, 인슐린 흡수를 향상하고, 보다 빠른 인슐린 약동학을 촉진하고, 인슐린 안정성을 증가시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 제형의 등장성을 유지하거나 조정하는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 이와 같은 제제는, 비제한적으로, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 덱스트로오스, 트레할로오스, 염화나트륨, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다 (예를 들면, 미국특허공개 제2012/0225810호를 참조하고, 이의 전체 내용은 이에 참조로 편입되어 있다). 다양한 구현예에서, 상기 제형은 고장성이거나 저장성일 수 있다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 상기 제형이 고장성이도록 설계된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 예시적인 제제는 제형에서 가용성이고, 세포의 원형질막을 자유롭게 투과할 수 없는 임의의 제제 예컨대 글리세린, 덱스트로오스, 만니톨, NaCl, 및 KCl을 포함한다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 특정 pH에서 제형을 유지하기 위한 하나 이상의 완충제를 포함할 수 있다. 예시적인 완충제는, 비제한적으로, 인산나트륨, 아르기닌, TRIS (2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 글라이실글리신, L-히스티딘, HEPES, 바이신, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트레이트, 나트륨 디하이드로젼 포스페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 바이신, 트리신, 말산, 석시네이트, 푸마르산, 타르타르산, 아스파르트산, 에틸렌디아민 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 미국특허 제6,906,028호 및 미국특허공개 제2012/0225810호를 참조하고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 편입되어 있다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 인슐린 제형을 안정화하기 위한 하나 이상의 안정제를 포함할 수 있다. 예시적인 안정제는, 비제한적으로, 아연 (예를 들면, 제형에서의 인슐린에 대해 0.05 미만의 몰비임), 페놀, m-크레졸, 벤조에이트 염, TRIS, 비-환원성 탄수화물 (예를 들면, 만니톨 또는 덱스트란), 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 예컨대 TWEEN, 담즙산염, 지방산 또는 인지질의 염, 다가 알코올, 글리세롤 또는 소르비톨 및 수크로오스의 부분 및 지방산 에스테르 및 에테르, 및 폴리올, 다가 알코올의 부분 및 지방산 에스테르 및 에테르 예컨대 SPAN 폴리소르베이트, MYRJ, BRIJ, 트리톤, 및 크레모포어, 폴옥시에틸렌 에테르, 및 폴리에틸렌 글라이콜 에테르), 아미노산 (예를 들면, L-아르기닌, L-글루탐산, L-히스티딘, 또는 L-메티오닌), 알킬사카라이드 (예를 들면, 도데실-β-D-말토사이드, 트리데실 말토사이드, 테트라데실 말토사이드, 수크로오스 모노-도데카노에이트, 수크로오스 모노-트리데카노에이트, 수크로오스 모노-테트라데카노에이트), A-L-S-L-A 화합물, 크로뮴염, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 프로필 메틸 케톤, 이소프로필 메틸 케톤, 피루브산, 글라이옥실산, 알파-케토부티르산, 알파-케토글루타르산, 아세토아세트산, 피리독살, 및 피리독살 파이로포스페이트를 단독으로 또는 조합하여 포함한다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 가용화제를 포함하여 제형 내의 인슐린 또는 인슐린 유사체의 침전을 회피하고, 인슐린 또는 인슐린 유사체의 용해도를 향상시킬 수 있다. 예시적인 가용화제는, 비제한적으로, L-아르기닌, L-아르기닌 유사체 또는 디- 및 트리-펩타이드 함유 아르기닌, 구아니딘, 마그네슘, 알코올, 유기산의 알코올 에스테르, 질소-함유 용매, 인지질, 아세트산, 아스코르브산, 시트르산, 글루탐산, 아스파르트산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 아디프산, 아그마틴, 4-구아니디노벤조산, 구아니도아세트산, 구아니디노석신산, 및 코-폴리아미노산을 단독으로 또는 조합하여 포함한다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 항-응집제를 포함하여 용액에서의 인슐린 응집을 회피할 수 있다. 예시적인 항-응집제는, 비제한적으로, 아르기닌, 폴리소르베이트 20, 히스티딘, 프롤린 또는 프롤린 유도체, 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린, 트리펩타이드 HTD, 아르기니늄 이온 또는 라이신, 및 프로필렌 글리콜, 시트르산, 및 니코틴아미드를 포함한다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 막을 통해 인슐린 또는 인슐린 유사체의 투과 및 확산을 촉진하기 위한 하나 이상의 막통과제를 포함할 수 있다. 예시적인 막통과제(transmembrane agent)는, 비제한적으로, 아세트산, 아스코르브산, 시트르산, 글루탐산, 아스파르트산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 및 아디프산을 단독으로 또는 조합하여 포함한다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 임의의 다양한 메커니즘에 의해 인슐린 또는 인슐린 유사체의 흡수를 촉진하기 위한 하나 이상의 흡수 향상제를 포함할 수 있다. 예시적인 흡수 향상제는, 비제한적으로, 계면활성제 (예를 들면, 담즙산염, 지방산의 염, 또는 인지질), 니코틴 제제 (예를 들면, 니코틴아미드, 니코틴산, 니아신, 니아신아미드, 비타민 B3 및 임의의 그것의 염), 췌장 트립신 저해제, 마그네슘 염, 폴리-불포화된 지방산, 디데카노일 포스파티딜콜린, 아미노폴리카복실레이트, 톨메틴, 나트륨 카프레이트, 살리실산, 올레산, 리놀레산, EPA, DHA, 벤질 산, NO 공여체 (예를 들면, 3-(2-하이드록시-1-(1-메틸에틸)-2-니트로소히드라지노)-1-프로판아민, N-에틸-2-(1-에틸-하이드록시-2-1-니트로소히드라지노)-에탄아민, 또는 S-니트로소-N-아세틸페니실아민), 담즙산, 담즙산의 글리신-접합된 형태, 나트륨 아스코르베이트, 칼륨 아스코르베이트, 나트륨 살리실레이트, 칼륨 5 살리실레이트, 아세틸-살리실산, 살리실로살리실산, 알루미늄 아세틸살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 살리실아미드, 라이신 아세틸살리실레이트, 엑살라마이드, 디플루니살, 및 에텐자마이드를 단독으로 또는 조합하여 포함한다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 확산 향상제 예컨대 염기-물질 확산 향상제를 포함할 수 있다. 예시적인 확산 향상제는, 비제한적으로, 글리코사미노글리카나제 (예를 들면, 하이알로니다제)를 포함한다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 미생물의 성장을 방지하기 위한 하나 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 예시적인 보존제는, 비제한적으로, 페놀, 메타 -크레졸, 메틸파라벤, 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다.
다양한 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 혈관확장 제제, 항-염증제, 항-혈전제, 항-분해 제제, 인슐린-결합 길항제, 항-섬유화제, 항산화제, 항-증식성, 신경-진정제, 및 항생제를 포함할 수 있다. 이들 제제들은 임의의 다른 부형제 및 본원에 기재된 제제와 조합하여 사용될 수 있고, 예를 들면, 인슐린 흡수을 향상시키고, 보다 급속의 인슐린 약동학을 촉진하고, 인슐린 또는 인슐린 유사체의 안정성을 증가시키도록 상승작용적으로 기능할 수 있다.
예를 들면, 약제학적 조성물은 영역에서 유체 유동을 증가시키는 하나 이상의 혈관확장제를 포함할 수 있다. 예시적인 혈관확장제는, 비제한적으로, 산화질소 (NO) 공여체 (예를 들면, 니트로글리세린, 이소소르바이드 디니트레이트, 이소소르바이드 모노니트레이트, 아밀 니트레이트, 에리트리틸, 테트라니트레이트, 및 니트로프루사이드), 히스타민, 2-메틸히스타민, 2-(2-피리딜)에틸아민, 2-(2-티아졸릴)에틸아민, 4-메틸히스타민, 파파베린, 미녹시딜, 디파이리다몰, 하이드랄라진, 아데노신, GPLC 및 다른 전형의 L-카르니틴, 아르기닌, 프로스타글란딘 D2, 아데노신 삼인산, 우리딘 트리스포스페이트, 칼륨염, 및, 특정 경우, α1 및 α2 수용체 길항제 (예를 들면, 프라조신, 페녹시벤자민, 펜톨아민, 디베나민, 및 톨라졸린), 베타졸, 디마프리트, β2 수용체 작용제 (예를 들면, 이소프로테레놀, 도부타민, 알부테롤, 테르부탈린, 아미노파일린, 테오필린, 카페인, 및 칼슘 채널 차단제 (예를 들면, 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 클레비디핀, 이스라디핀, 에포니디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 디솔디핀, 니트렌디핀, 프린디핀)을 단독으로 또는 조합하여 포함한다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 항-염증제를 포함할 수 있다. 이론에 구속되는 것으로 의도함 없이, 항-염증제는 세포성 면역 반응을 감소시키고, 결과적으로, 주입 부위 근처에서의 산화적 효소, 특정 혈관수축 효소, 사이토카인 및 인슐린-분해 프로테아제의 생성, 세포성 잔해의 축적, 및 주입 카테터 주변의 결합 조직 캡슐의 형성을 제한하는 것으로 여겨진다. 항-염증제는 또한 eNOS 및 nNOS의 하향-조절을 제한할 수 있고, 이에 의해 국소 혈관확장을 수반하여 생체이용가능한 NO의 유지를 촉진할 수 있다. 예시적인 혈관확장제는, 비제한적으로, 티오카보네이트 또는 크립톨레핀 유사체, 면역억제제 (예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 및 시롤리무스/라파마이신), 토라돌, 크로몰린 나트륨, 코트리졸, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 덱사메타손, 아세틸시스테인, 살리실레이트 (예를 들면, 아세틸살리실산, 디플루니살, 살살레이트, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 트롤라민 살리실레이트, 메틸 살리실레이트), 프로피온산 유도체 (예를 들면, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 플루르바이프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜), 아세트산 유도체 (예를 들면, 인도메타신, 톨메틴, 설린닥, 에토돌락, 케토록락, 디클로페낙, 아세클로페낙, 나부메톤), 에놀산 유도체 (예를 들면, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 이속시캄), 페남산 유도체 (예를 들면, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산), COX-2 저해제 (예를 들면, 셀레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 파레콕십, 루미라콕십, 에토리콕십, 피로콕시브), 설폰아닐라이드 (예를 들면, 니메설라이드), 리코펠론, H-하파기드, 라이신 클로닉시 네이트, 독소루비신, 및 타목시펜을 단독으로 또는 조합하여 포함한다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 항-혈전성 또는 섬유소용해제를 포함할 수 있다. 이론에 구속되는 것으로 의도함 없이, 항-혈전제가 응고 연속반응을 억제하고, 혈전용해를 향상시키고, 이에 의해 임의의 주입 부위 부근에서 유체 유동을 차단할 수 있는 혈전 물질을 감소시키는 것으로 여겨진다. 예시적인 항-혈전제 또는 섬유소용해제는, 비제한적으로, 항트롬빈 I-III, 헤파린, 와파린, 아니신디온, 다나파로이드, 아르가트로반, 레피루딘, 바이발리루딘, 폰다파리눅스, 드로테코긴 알파, 조직 플라스미노겐 활성제 (TPa), 스트렙토키나제, 및 우로키나제를 단독으로 또는 조합하여 포함한다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 항-분해제를 포함할 수 있다. 이와 같은 제제는 데포에서의 인슐린 분해를 감소시키고, 인슐린의 분자간 결합을 안정화시키고, 그리고/또는 인슐린의 미접힘 및 아밀로이드증을 방지할 수 있다. 예시적인 항-분해제는, 비제한적으로, 아프로티닌 및 인간 췌장 트립신 저해제, 항레트로바이러스 (예를 들면, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 티프라나비르, 및 다루나비르), 벨케이드, 알파1-프로테이나제 저해제, 독시사이클린, 트레할로오스, L-아르기닌, L-글리신, L-히스티딘, 글라이실글리신, 니코틴아미드, HP-βCD 및 사이클로덱스트란 유도체를 단독으로 또는 조합하여 포함한다. 일 구현예에서, 항-분해제는 아프로티닌 또는 트레할로오스로부터 선택된다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 인슐린-결합 길항제를 포함할 수 있다. 이론에 구속됨을 의도함 없이, 그와 같은 제제는 데포로부터의 인슐린의 확산을 느리게 할 수 있는 피하 조직에서의 잠재적인 저친화성 결합 부위를 차단할 수 있는 것으로 여겨진다. 예시적인 인슐린-결합 길항제는, 예를 들면, 이를 기능적으로 불활성이 되게 하는 이의 단백질 서열에 대한 소수 변형을 갖는 인슐린 유사체 (예를 들면, Leu-A3 인슐린)를 포함한다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 전하-차단제를 포함할 수 있다. 이론에 구속되는 것으로 의도함 없이, 그와 같은 제제는 데포로부터의 인슐린의 확산을 느리게 할 수 있는 피하 조직에서의 정전기 결합 부위를 차단할 수 있는 것으로 여겨진다. 예시적인 전하-차단제는, 예를 들면 약산 또는 강산 또는 염기, 및 이온성 염을 포함한다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 항-섬유화제를 포함할 수 있다. 이와 같은 제제는 섬유아세포에 의한 세포외 매트릭스의 정교화(elaboration of extracellular matrix)를 차단할 수 있다. 추가적으로, 이와 같은 제제는 주입 카테터 주변의 섬유 캡슐의 형성을 차단하고, 이의 분해를 증대시킬 수 있다. 예시적인 항-섬유화제는, 비제한적으로, 매트릭스 메탈로프로테이나제 (예를 들면, 콜라게나제-1 -3 및 -4, 젤라티나제 A 및 B, 스트로멜라이신-1, -2 및 -3, 트란신-1, 마트릴리신, 엘라스타제 및 기타), 타목시펜, 섬유소용해 제제 예컨대 피브리놀리신, 조직 플라스미노겐 활성제 (예를 들면, 알테플라제, 레타플라제 및 테넥테플라제), 스트렙토키나제 (예를 들면, 천연 스트렙토키나제 및 아니스트레플라제) 및 우로키나제 (예를 들면, Abbokinase®)를 포함한다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다. 이와 같은 제제는 산화적 효소에 의해 발생된 산소-유도 자유 라디칼의 전-염증성 및/또는 인슐린-분해 효과를 방지할 수 있다. 예시적인 항산화제는, 비제한적으로, GPLC (글리신 프로피오닐-l-카르니틴), 아세틸카르니틴, L-카르니틴 및 L-카르티닌을 포함하는 다른 개체, 펜톡시파일린, 아스코르브산, 레티놀, 유비퀴논, 멜라토닌, 글루타티온 및 각 유도체 및 알파 리포산을 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 단독으로 또는 조합하여 GPLC (글리신 프로피오닐-l-카르니틴), 아세틸카르니틴, L-카르니틴, 또는 다른 L-카르니틴 함유 화합물, 아스코르브산, 멜라토닌, 또는 글루타티온 및 각 유도체로부터 선택된다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 항-증식제(anti-proliferative)를 포함할 수 있다. 이론에 구속되는 것으로 의도함 없이, 항-증식제는 백혈구, 평활근 세포, 섬유아세포 및 다른 면역 또는 치유 세포의 국소 증식을 방지할 수 있고, 이에 의해, 이와 같은 세포가, 다른 것들 중에서, 혈관 또는 간질 유체 유동을 막을 수 있고 그리고/또는 카테터 팁의 캡슐화에 기여할 수 있는 세포외 매트릭스를 분비할 수 있는 주입-카테터-관련 부상의 영역에서의 세포의 수를 감소시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 예시적인 항증식제는 예를 들면, 플라보피리돌 및 파클리탁셀을 포함한다.
약제학적 조성물은 국소 부위 반응으로서 제공될 수 있는 국소 신경 신호전달을 감소시키는 하나 이상의 신경-진정제를 포함할 수 있다. 예시적인 신경-진정제는 비제한적으로, 황산마그네슘, 리도카인, 부피비카인, 에티도카인, 이소플루란, 할로탄, 세보플루란, 데스플루란, 엔플루란, 프로카인, 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 사이클로메티카인, 디메토카인/라로카인, 피페로카인, 프로폭시카인, 프로카인/노보카인, 프로파라카인, 테트라카인/아메토카인, 아티카인, 신코카인/디부카인, 레보부피바카인, 리그노카인, 메피바카인, 프릴로카인, 로피바카인, 트리메카인, 삭시톡신, 네오삭시톡신, 테트로도톡신, 멘톨, 유게놀, 및 신경절이후 아드레날린 봉쇄 제제 (예를 들면, 구아네티딘 및 브레틸리움)를 단독으로 또는 조합하여 포함한다. 일 구현예에서, 신경-진정제는 황산마그네슘, 리도카인, 부피바카인, 또는 로피바카인이다.
약제학적 조성물은 추가로 하나 이상의 항생제를 포함할 수 있다. 예시적인 항생제는, 비제한적으로, 보존제 (정상 수준보다 높게 포함됨), 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 토브라마이신, 파로모마이신, 스펙티노마이신, 젤다나마이신, 허비마이신, 리팍시민, 스트렙토마이신, 로라카르베프, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴 또는 세팔로틴, 세팔렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 세프타롤린 포사밀, 세프토바이프롤, 테이코플라닌, 반코마이신, 텔라반신, 클린다마이신, 린코마이신, 다프토마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스피라마이신, 아즈트레오남, 푸라졸리돈, 니트로푸란토인, 리네졸라이드, 포시졸리드, 라데졸리드, 토레졸리드, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 g, 페니실린 v, 피페라실린, 테모실린, 티카실린, 아목시실린/클라불라네이트, 암피실린/설박탐, 피페라실린/타조박탐, 티카실린/클라불라네이트, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 b, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 마페나이드, 설파세트아미드, 설파디아진, 은 설파디아진, 설파디메톡신, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 설파닐리마이드 (아카익), 설파살라진, 설피속사졸, 트리메토프림-설파메톡사졸(코-트리목사졸) (tmp-smx), 설폰아미도크라이소이딘(아카익), 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 클로파지민, 다프손, 카프레오마이신, 사이클로세린, 에탐부톨, 에티온아미드, 이소니아지드, 피라진아미드, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 스트렙토마이신, 아르스펜아민, 클로르암페니콜, 포스포마이신, 후시딘산, 메트로니다졸, 무피로신, 플라텐시마이신, 퀴누프리스틴/탈포프리스틴, 티암페니콜, 티제사이클린, 티니다졸, 및 트리메토프림을 단독으로 또는 조합하여 포함한다.
다양한 구현예에서, 약제학적 조성물은 또한 예를 들면, 폐 및 장 적용을 위해 융합막(tight junction)을 개방하는 하나 이상의 펩타이드제를 포함할 수 있다. 이와 같은 펩타이드제는, 비제한적으로, 폐쇄 소대 독소 (ZOT), 조눌린, 또는 펩타이드 FCIGRL를 포함한다 (예를 들면, 미국특허공개 제2008/0014218호 및 제2007/0196272호, 및 미국특허 제8,557,763호 및 제8,728,491호 참조, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 편입되어 있다).
다양한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 최소 전신 효과 수준보다 상당히 낮은 농도에서 본원에 기재된 임의의 제제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 하나 이상의 제제의 조합은 예를 들면, 인슐린 흡수를 향상시키고, 보다 급속의 인슐린 약동학을 촉진하고, 그리고 인슐린 안정성을 증가시키는데 있어 상승작용 효과를 가진다. 하기 표 2는 일부 제제에 대한 예시적인 투여 범위를 열거한다.
[표 2]
Figure 112016077474684-pct00002
Figure 112016077474684-pct00003
Figure 112016077474684-pct00004
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다양한 구현예에서, 약제학적 조성물은 아연을 포함하지 않거나, 또는 인슐린의 몰당 0.05 몰 미만의 아연을 함유한다.
본 발명에 따라 투여되는 인슐린 또는 모노머성 인슐린 유사체 또는 이량체 인슐린 유사체의 실제 투여량은 예를 들면 특정 투여 형태 및 투여 방식뿐 아니라 환자의 질환에 따라 변화될 수 있다는 것을 이해될 수 있을 것이다.
인슐린 또는 모노머성 인슐린 유사체 또는 이량체 인슐린 유사체의 개별적인 투여량은 예를 들면, 약 1U/ml (1 인슐린 unit / mL) 내지 약 2000 U/ml, 또는 약 1 U/ml 내지 약 1000 U/ml, 또는 약 1 U/ml 내지 약 500 U/ml, 또는 약 1 U/ml 내지 약 400 U/ml, 또는 약 1 U/ml 내지 약 300 U/ml, 또는 약 1 U/ml 내지 약 200 U/ml, 또는 약 1 U/ml 내지 약 100 U/ml, 또는 약 1 U/ml 내지 약 50 U/ml, 또는 약 1 U/ml 내지 약 10 U/ml로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 볼러스 투여당 1 U 내지 약 100 U, 예컨대, 일부 구현예에서 약 1 U 내지 약 20 U (예를 들면, 약 5U, 약 10U, 약 12U, 또는 약 15U)를 함유한다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 투여 후 약 40분 미만, 또는 다양한 구현예에서 투여 후 약 30분 미만, 또는 약 20분 미만, 또는 약 15분 미만, 또는 약 10분 미만, 또는 약 5분 미만의 인슐린 활성의 개시 (예를 들면, 1/2 Tmax-초기로서 측정될 수 있음)를 제공한다.
다양한 구현예에서, 약제학적 조성물은 예를 들면, Cmax 및/또는 Tmax로 측정되는 바와 같은 급속 인슐린 흡수 프로파일을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, Cmax는 이의 투여 이후 관측되는 약물의 최대 또는 피크 농도이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, Tmax는 최대 농도 (Cmax)가 발생되는 시간이다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 투여 후 약 120분 미만, 또는 약 90분 미만, 또는 약 60분 미만, 또는 약 50분 미만, 또는 약 40분 미만, 또는 약 30분 미만, 또는 약 20분 미만, 또는 약 15분 미만에서 Tmax에 도달한다.
다양한 구현예에서, 약제학적 조성물은 인슐린 활성의 짧은 지속시간을 제공한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 투여후 약 5 시간 이하, 약 4 시간 이하, 약 3 시간 이하, 또는 약 2 시간 이하의 인슐린 활성의 지속시간을 제공한다. 추가 구현예에서, 약제학적 조성물은 투여후 약 1 내지 2시간의 인슐린 활성의 지속시간을 제공한다. 일부 구현예에서, 활성의 지속시간은 인슐린 작용이 1/2 최대 활성 미만으로 내려가는 시간으로서 측정된다.
예시적인 구현예에서, 피하 주사시 약제학적 조성물은 약 2 시간 이하의 활성의 지속시간과 함께 약 30 분 이하 또는 약 20 분 이하에서 인슐린 활성의 개시 (예를 들면, 1/2 Tmax로서 측정됨)를 제공한다.
다양한 구현예에서, 약제학적 조성물은 증대된 보관 안정성을 제공한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 25℃에서 인슐린 섬유체의 실질적인 형성 없이, 적어도 약 1 개월, 또는 적어도 약 3 개월, 또는 적어도 약 6 개월, 또는 적어도 약 12 개월, 또는 적어도 약 18 개월, 또는 이보다 긴 기간 동안 안정할 수 있다.
추가 구현예에서, 약제학적 조성물은 25℃에서 6 개월 이후 적어도 약 60% 효력, 약 70 % 효력, 약 80% 효력, 약 90% 효력, 또는 약 95% 효력을 유지한다. 또 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 30℃에서 9개월 이후 적어도 약 60% 효력, 약 70% 효력, 약 80% 효력, 약 90% 효력, 또는 약 95% 효력을 유지한다. 추가 구현예에서, 약제학적 조성물은 25℃에서 12개월 이후 적어도 약 60% 효력, 약 70% 효력, 약 80% 효력, 약 90% 효력, 또는 약 95% 효력을 유지한다.
일 양태에서, 본 발명은 인슐린 또는 인슐린 유사체, 또는 다른 의약품을 포함하는 약제학적 제형의 주입을 가능하게 하는 장치를 제공하고, 이에 의해, 주입은 증대된 약제학적 특성 예컨대 보다 급속의 약동학 (예를 들면, 작용의 급속 개시, 및/또는 더 짧은 지속시간)을 나타내게 한다. 일 구현예에서, 본 발명은 피하 데포로부터의 순환으로의 약제학적 제형 예컨대 인슐린 또는 인슐린 유사체의 피하 주입 및 흡수를 향상시키는 장치를 제공한다. 이론에 구속되는 것으로 의도함 없이, 본 발명의 주입 장치는 주입 데포로부터 혈액 및 림프관 모두로의 활성제 확산을 향상시키고, 활성제가 이들 혈관으로 흡수되는 속도를 증가시키는 것으로 여겨진다. 일부 구현예에서, 본 발명은 림프관에 대향하는 혈관에 의해 활성제의 흡수를 개선한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 약제학적 제형에 사용하기 위한 주입 세트, 및 하나 이상의 에너지 전달 시스템, 예컨대 초음파 변환기, 택터, 및/또는 전기영동 전극을 제공한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 본 기술분야 및/또는 본원에 기재된 임의의 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함할 수 있는 인슐린 제형이다. 일 구현예에서, 주입 세트와 함께 사용하기 위한 인슐린 제형은 본래 인간 인슐린과 비교되는 바와 같이 급속 헥사머 분리를 나타낸다. 또 하나의 구현예에서, 인슐린 제형은 모노머성 또는 이량체성 인슐린 유사체 제형의 실질적 아연-무함유 제형이다. 추가의 구현예에서, 인슐린 제형은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 인슐린 약제학적 조성물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제제는 피하 주입시 빠르게 흡수되지 않는 단백질, 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 또는 소분자 활성제이다. 일부 구현예에서, 활성제는 항체 또는 이의 항원-결합부이거나, 또는 사이토카인 또는 성장 인자이다. 일부 구현예에서, 주입 세트에서 이용되는 것과 같은, 활정제는 적어도 -2의 순음전하 또는 적어도 +2의 순양전하를 가진다.
다양한 구현예에서, 주입 세트는 제1 본체, 접착제 표면, 피하 주입 카테터, 및 초음파 변환기, 택터, 및 전기영동 전극로부터 선택되는 하나 이상의 에너지 전달 시스템을 포함한다. 주입 세트는 피부로의 주입 카테터의 용이한 배치 또는 삽입을 가능하게 하는 추가의 수반 장치를 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 주입 세트는 다른 구성요소가 연결될 수 있는 제1 본체를 포함한다. 일 구현예에서, 본체는 반-경질 플라스틱(semi-rigid plastic)로 이루어진다.
다양한 구현예에서, 주입 세트는 접착제 표면을 포함한다. 접착제 표면은 피부의 표면 상에 주입 세트를 고정한다.
다양한 구현예에서, 주입 세트는 카테터를 포함한다. 더 구체적으로, 주입 세트는 피하 주입 카테터를 포함한다. 일 구현예에서, 카테터는 접착제 표면의 평면을 통해 제1 본체로부터 진피를 통해 피하조직으로 시행된다. 일 구현예에서, 카테터는 피하조직으로 약 1 mm 내지 약 10 mm 돌출된다. 예를 들면, 카테터는 피하조직으로 약 3 mm, 약 5 mm, 약 6 mm, 약 7 mm, 약 8 mm, 약 9 mm, 또는 약 10 mm 돌출된다. 카테터는 피하조직으로 약 7 mm 돌출된다. 카테터는 비제한적으로 테플론 또는 금속을 포함하는 다양한 물질로 제조될 수 있다.
주입 세트는 추가로 공급 튜브 또는 공급 튜브가 연결될 수 있는 포트를 포함할 수 있다. 연결되는 경우, 활성제 (예를 들면, 인슐린)가 공급 튜브를 통해 카테터로 펌핑될 수 있도록 공급 튜브는 주입 카테터와 연속식 유체 내에서 연결된다. 다양한 구현예에서, 활성제 저장소는 공급 튜브와 연결되거나 분리될 수 있다.
특정 구현예에서, 주입 세트는 공급 튜브를 통해 카테터로 활성제를 전달하기 위해 활성제 (예를 들면, 인슐린) 저장소와 작동가능하게 연결되는 컨트롤러 및 펌프와 작동가능하게 연결된다. 펌프는 펌핑 메커니즘 예컨대 회전식 피스톤, 압축 블레이더, 주사기, 또는 다른 메커니즘을 구동하는 단계적, 전기기계적, 전기화학적, 화학적, 또는 기타 모터를 포함한다. 컨트롤러는 전형적으로 제1 본체에 임의로 포함되는, 마이크로프로세서, 제어 알고리즘, 및 인터페이스 디스플레이를 포함한다. 컨트롤러는 추가로 하나 이상의 외부 사용자 컨트롤러 및/또는 제1 본체에 임의로 포함된 통신 인터페이스를 포함할 수 있다. 예를 들면, 컨트롤러는 하나 이상의 입력 컨트롤러 예컨대 버튼, 임의로 외부 입력 포트, 임의로 무선 통신 인터페이스, 및 펌핑 메커니즘 및 가능하게는 다른 장치를 구동하도록 설계된 하나 이상의 액추에이터 인터페이스를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 저장소는 제1 본체와 분리될 수 있는 제2 본체에 포함된다. 이러한 구현예에서, 접착제 표면은 제2 본체에 배치될 수 있다. 일 구현예에서, 제2 본체는 또한 주입 카테터를 포함한다. 제2 본체는 활성제가 보충을 필요로 할 경우 종종 대체될 수 있다.
일부 구현예에서, 주입 세트는 초음파 변환기를 포함한다. 일부 구현예에서, 초음파 변환기는 저강도 초음파 (LITUS) 변환기이다. 다른 구현예에서, 주입 세트는 택터(tactor), 예컨대 저-주파수 압전 택터를 포함한다. 일부 구현예에서, 변환기 또는 택터는 주입 카테터의 원위부 말단 상에 배치된다. 다른 구현예에서, 변환기 또는 택터는 주입 세트의 본체 내에 일부 다른 위치에 배치된다. 일부 구현예에서, 변환기 또는 택터는 제1 본체 (1) 내에 포함된다. 예를 들면, 주입 세트의 본체는 변환기 또는 택터 (3)를 포함하는 제1 본체 및 접착제 표면 및 주입 카테터 (2)에 연결되는 제2 본체를 가질 수 있다. 도 7a 및 7b.
다양한 구현예에서, 변환기 또는 택터는, 예를 들면, 약 1 μW, 약 10 μW, 약 0.1 mW, 또는 약 1 mW, 또는 약 10 mW의 전력을 사용하여 에너지 효율적이다. 예를 들면, 변환기 또는 택터는 펌프를 전동시키는 배터리에 의해 전동될 수 있다. 임의로, 변환기 또는 택터는 펌프에 의해 조절되는 펌프에서의 신호 발생기에 의해 구동된다. 대안적으로, 변환기 또는 택터는 주입 세트 그 자체에서의 재충전가능 배터리에 의해 전동되고, 주입 세트 그 자체에서의 신호 발생기에 의해 구동되고, 그리고/또는 주입 세트 상의 스위치에 의해 또는 유선 또는 무선 리모트 컨트롤 (예를 들면, 블루투스, 지그비, 또는 다른 무선 프로토콜을 이용함)에 의해 조정된다.
일부 구현예에서, 초음파 변환기는 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함하는, 약 0.1 MHz 내지 약 5 MHz, 약 0.2 내지 약 3 MHz, 약 0.2 내지 약 2.5 MHz, 약 0.2 내지 약 2 MHz, 약 0.2 내지 약 1.5 MHz, 약 0.2 내지 약 1 MHz, 약 0.2 내지 약 0.5 MHz, 약 0.5 내지 약 3 MHz, 약 0.5 내지 약 2.5 MHz, 약 0.5 내지 약 2 MHz, 약 0.5 내지 약 1.5 MHz, 약 0.5 내지 약 1 MHz, 약 1 MHz 내지 약 2MHz, 또는 약 1MHz 내지 약 1.5 MHz의 범위 내에 포함되는 신호를 방출한다. 예를 들면, 초음파 변환기는 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함하는, 약 0.1 MHz, 약 0.2 MHz, 약 0.3 MHz, 약 0.4 MHz, 약 0.5 MHz, 약 0.6 MHz, 약 0.7 MHz, 약 0.8 MHz, 약 0.9 MHz, 약 1.0 MHz, 약 1.5 MHz, 약 2.0 MHz, 약 2.5 MHz, 약 3.0 MHz, 약 3.5 MHz, 약 4.0 MHz, 약 4.5 MHz, 또는 약 5.0 MHz 범위에 포함되는 신호를 방출할 수 있다.
일부 구현예에서, 압전 택터는 약 2 kHz 미만, 또는 약 1 kHz 미만, 예컨대 약 0.1 kHz 내지 약 1.0 kHz의 주파수를 갖는 신호를 방출한다. 일 구현예에서, 압전 택터는 약 1 kHz 미만의 주파수를 갖는 신호를 방출한다. 이론에 구속되는 것으로 의도함 없이, 이와 같은 저주파수 택터는 주입 부위 상에 진동 마사지의 효과를 재생할 수 있는 것으로 여겨진다.
상이한 주파수는 상이한 조직과 공명한다 (예를 들면, 1 mm2 지방 소엽은 약 170 kHz의 특징적 주파수를 가질 수 있음). 따라서, 일 구현예에서, 변환기는 다양한 주파수에서 다양한 패턴으로 구동될 수 있다. 일 구현예에서, 변환기 또는 택터는 다중 고조파(multiple harmonic)를 생성하는 구형파를 생성한다. 또 하나의 구현예에서, 변환기 또는 택터는 톱니파 또는 보다 큰 구동 효과를 가질 수 있는 다른 형태를 생성한다. 다양한 구현예에서, 변환기 또는 택터는 신호를 연속적으로 전달할 수 있다. 다른 구현예에서, 변환기 또는 택터는 펄스 신호 (예를 들면, 10% 오프 및 90% 온; 20% 오프 및 80% 온; 30% 오프 및 70% 온; 40% 오프 및 60% 온; 또는 50% 온 및 50% 오프)를 전달할 수 있고, 이는 상대적으로 정적인 조직에서 효과적일 수 있다. 다양한 구현예에서, 변환기 또는 택터는 저전력 수준, 중간 전력 수준, 또는 고전력 수준에서 작동된다.
초음파기 또는 택터는 인슐린 주입 이전, 그 과정에서, 그리고/또는 이후에 작동될 수 있다.
다양한 구현예에서, 접착제 표면은 특히 초음파기가 인슐린 저장소 및 접착제 표면을 포함하는 제2 본체 상에의 제1 본체에 위치되는 구현예에서 초음파 투과성이다.
일부 구현예에서, 주입 세트는 전기영동 전극을 포함한다. 본원에서 실증된 바와 같이, 인슐린 데포에 전기장을 인가하는 것은 인슐린의 전하에 따라 1 내지 2 mm/min의 속도로 겔을 통해 인슐린이 이동하는 것을 야기할 수 있다. 이론에 구속되는 것으로 의도함 없이, 전기장은 인슐린이 보다 빠르게 흡수될 수 있는 피하조직 바로 위의 진피 내의 심부 혈관 신경총(vascular plexus)으로 인슐인을 근접시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 다양한 구현예에서, 주입 세트는 진피하 6 mm보다 아래에 주입 세트의 원위부 말단이 있는 경우 5분 이하로 모세관 풍부 혈관 신경총으로 인슐린을 근접시킬 수 있다.
일 구현예에서, 도 8a 및 8b에 도시된 바와 같이, 주입 세트는 적어도 2개의 전기영동 전극을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 제1 전기영동 전극(4)은 주입 카테터의 원위부 말단 가까이 있다. 일부 구현예에서, 제1 전기영동 전극은 주입 카테터 루멘의 내부 또는 외부 표면에 내장되거나 부착되는 하나 이상의 전도성 금속 또는 플라스틱 와이어에 의해 부분적으로 전압 공급원에 연결된다. 일부 구현예에서, 전체 주입 카테터 루멘은 전도성이거나, 또는 절연 필름으로 또는 절연 루멘에 의해 하나 이상의 표면 상에 코팅된 전도성 루멘을 포함한다. 일부 구현예에서, 원위부 말단 상의 전극은 적어도 1 mm 길이이고, 루멘의 전체 둘레를 포함할 수 있다. 대안적으로, 주입 카테터에 따라 배치되는 다수의 주입 카테터 전극이 존재할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 주입 카테터 루멘은 주입액이 원위부 말단보다는 루멘으로부터 나오게 할 수 있도록 이의 길이에 걸쳐 천공될 수 있다.
일 구현예에서, 제2 전기영동 전극(5)는 피부 표면 상에 존재한다. 경우에 따라, 제2 전기영동 전극은 접착제 표면에 부착된다. 도 8c. 제2 전기영동 전극은 피부로의 전도성을 증가시키기 위해 설계된 코팅 예컨대 생체적합성, 전기화학적 겔 또는 접착제를 가질 수 있다. 일 구현예에서, 제2 전기영동 전극은 주입 카테터의 원위부 말단 위에 배치될 수 있다. 도 8c. 또 하나의 구현예에서, 피부-표면 제2 전기영동 전극은 주입 카테터가 진피로 도입되는 지점 주변에 패턴, 예컨대 고리 또는 정사각형 또는 일련의 불연속 형상을 형성한다 (도 9). 또 하나의 구현예에서, 피부-표면 제2 전기영동 전극은 주입 카테터로부터의 다소 떨어져 위치한다. 또 하나의 구현예에서, 모두 또는 일부의 접착제 표면은 전기적으로 전도성이며, 전극으로서 역할을 한다. 대안적인 구현예에서, 피부-표면 전극은 피부 표면 상에 위치하고, 피부와 직접 접촉되지 않는다.
다양한 구현예에서, 제1 및 제2 전기영동 전극은 전압 공급원(6)의 반대 단부에 연결된다. 일 구현예에서, 제1 전기영동 전극은 캐소드이고, 제2 전기영동 전극은 애노드이다. 다른 구현예에서 제1 전기영동 전극은 애노드이고, 제2 전기영동 전극은 캐소드이다. 실제 선택은 예를 들면 활성제의 전하에 기초할 것이다. 일 구현예에서, 전극은 전기 전도체에 의해 전압 공급원으로의 또는 이로부터의 용이한 연결 또는 연결해제를 위해 고안된 인터페이스 플러그(an interface plug)에 연결된다. 다양한 구현예에서, 전압 공급원은 일정한 전압을 제공한다. 전압은 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함하는, 약 0.1 볼트 내지 약 20 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 19 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 18 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 17 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 16 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 15 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 14 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 13 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 12 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 11 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 10 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 9 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 8 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 7 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 6 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 5 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 4 볼트, 약 0.1 볼트 내지 약 3 볼트, 또는 약 0.1 볼트 내지 약 2 볼트 범위일 수 있다. 일 구현예에서, 전압은 약 1 볼트 내지 약 15 볼트 또는 약 1 볼트 내지 약 10 볼트의 범위일 수 있다. 일 구현예에서, 전압은 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함하는, 약 1 볼트, 약 2 볼트, 약 3 볼트, 약 4 볼트, 약 5 볼트, 약 6 볼트, 약 7 볼트, 약 8 볼트, 약 9 볼트, 약 10 볼트, 약 11 볼트, 약 12 볼트, 약 13 볼트, 약 14 볼트, 약 15 볼트, 약 16 볼트, 약 17 볼트, 약 18 볼트, 약 19 볼트, 또는 약 20 볼트이다.
일 구현예에서, 전압 공급원은 인슐린 펌프 내의 배터리에 의해 전동되고 펌프에 의해 조절된다. 본 구현예에서, 전압 공급원은 인슐린 공급 튜브에 따라 제공되고 또는 이에 내장된 와이어에 의해 주입 세트에 연결된다. 대안적인 구현예에서, 전압 공급원은 주입 세트 자체 내의 재충전가능 배터리에 의해 전동되고 그리고/또는 주입 세트 상의 스위치에 의해 또는 유선 또는 무선 리모트 컨트롤 (예를 들면, 블루투스, 지그비, 또는 다른 무선 프로토콜을 이용함)에 의해 조절된다. 일 구현예에서, 전압 공급원 및 컨트롤러는 접착제 표면, 주입 카테터, 및 전극에 연결되며, 루멘과 제1 및 제2 본체의 와이어 사이의 적절한 연결을 보장하기 위한 인터페이스 메커니즘을 가지는 일회용의 제1 본체와 함께 고정된 재사용가능한 제2 본체에 포함된다.
일 구현예에서, 전압은 볼러스 주입 직전에 또는 그 시점에 켜질 수 있고, 0.5, 1, 1.5 또는 2 시간 또는 일부 다른 양의 시간 이후 수작업으로 켜지거나 또는 시간 제한되거나(under timed) 원격 조절될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이러한 온-오프 조절(on-off control)은 직접적으로 액추에이터 인터페이스 또는 간접적으로 무선 연결을 통해 펌프에 의해 조절될 것이다.
일 구현예에서, 전압 공급원 음극 말단은 제1 전기영동 전극에 연결된다. 일 구현예에서, 인가되는 전압은 전류의 약 0.2 내지 약 5.0 mA 사이로 생산될 수 있도록 조절된다.
전기영동 전극은 임의의 전도성 재료 또는 전도성이도록 도핑된 물질로 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 전기영동 전극은 전도성 코팅을 포함한다. 전도성 코팅은 추가로 항-미생물 특성을 갖는 물질을 더 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 전도성 코팅은 항-미생물 특성을 갖는 은-함유 화합물을 포함할 수 있다. 게다가 또한, 본 발명의 전기영동 전극 사이의 전류에 의해 생성되는 전기장은 오염방지 및 항미생물 효과를 가지는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일 구현예에서, 전극 사이의 전류는 생체전류 효과(bioelectric effect)를 일으키기에 충분하다.
전극이 접착제 표면을 갖는 제2 본체 상의 제1 본체에 포함되는 다양한 구현예에서, 제2 본체 및 접착제 표면은 전기 전도성이다.
일 구현예에서, 본 발명의 주입 세트는 인슐린 저장소를 더 포함한다. 또한 추가의 구현예에서, 본 발명의 주입 세트는 카테터 삽입 장치를 더 포함한다. 대안적인 구현예에서, 제1 전기영동 전극은 센서, 예컨대 글루코스 센서 가까이에 배치되고, 이와 떨어져서 배치되고 또는 이와 통합되고, 이는 또한 주입 카테터 상에 위치한다. 또 하나의 구현예에서, 전극은 주입 카테터 루멘의 말단 이상으로 연장될 수 있거나 또는 루멘의 말단 이상으로 연장되는 구성요소 상에 설치될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 주입 카테터는 피하 조직 내에 주입 카테터와 별개로 배치된 전기영동 전극에 의해 대체되거나 보충될 수 있다.
다양한 구현예에서, 초음파 변환기, 택터, 또는 전기영동 시스템은 초속효성 인슐린, 또는 기저 인슐린, 또는 둘 모두의 흡수를 향상시키기 위해 사용될 수 있다.
다양한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 주입 세트의 다양한 구성요소는 예를 들면 인슐린 흡수를 용이하게 하고 보다 급속의 인슐린 약동학을 촉진하는데 있어서 상승작용 효과를 가진다. 예를 들면, 본 발명의 인슐린 주입 세트는, 예를 들면, 인슐린 흡수를 향상시키는데 있어서 상승작용 효과를 생성하는, 초음파 변환기, 택터, 및/또는 전기영동 전극의 조합을 포함할 수 있다.
주입 세트 및 주입 카테터의 사용과 관련된 극복과제 중 하나는 장기간 개통률(patency)을 유지하는 것이다. 현재, FDA는 주입 세트가 매 2-3일로 대체될 것을 요구한다. 이는 신체의 면역 반응에 의해 발생되는 섬유 캡슐의 존재로 인해 카테터 폐색의 위험성 때문이다. 섬유증 캡슐은 인슐린의 확산 또는 주입액의 유동을 방해할 수 있다. 게다가 또한, 카테터 배치 및 배치후 작동에 의해 야기되는 조직 손상 및 부상으로 유발되는, 염증 연쇄반응(inflammatory cascade) 및 상응하는 세포 면역 반응은 카테터 주변의 세포 잔해의 축적을 야기하고 카테터로부터의 인슐린의 유동을 방해할 수 있다. 게다가 또한, 카테터 배치 영역 주변의 감염 위험은 사용 시간에 따라 증가한다. 인슐린의 흡수를 향상시키는 것에 부가하여, 일부 구현예에서, 본 발명은 또한 3일, 예컨대 적어도 약 5 일, 또는 적어도 약 1 주, 또는 적어도 약 2 주, 또는 적어도 약 1 개월보다 길게 지속되는 주입 세트에 대해 제공된다.
따라서, 다양한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 혈전의 형성을 완화시키고, 세포 면역 반응을 제한하고, 그리고 향상된 카테터 개통률을 야기하는 섬유증을 감소시키기 위해 응고 연쇄반응을 제한한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 카테터 배치 상처에서의 미생물 예컨대 박테리아 및 진균류의 성장을 방해하여 감염을 감소시킨다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 조성물은 카테터 배치 부위 주변에서의 화끈거림, 자극, 및 염증을 감소시킨다.
특별하게는, 다양한 제제가 카테터 개통률을 촉진하고 그리고/또는 카테터에 주변에의 상처로부터의 인슐린 흡수를 향상시키기 위해 본 발명의 약제학적 조성물에 부가될 수 있다.
특정 구현예에서, 지방 조직 모세관 및 소정맥을 통해 혈류를 증가시키는 제제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 이들 제제는 α2 및 α1 수용체 차단제(receptor blockade agent) 예컨대 프라조신, 페녹시벤자민, 펜톨아민, 디베나민, 톨라졸린, 클로르프로마진, 및 할로페리돌을 포함한다. 일 구현예에서, 세동맥 및/또는 정맥 평활근을 직접적으로 이완시키는 제제가 포함될 수 있다. 이와 같은 제제는, 비제한적으로 피부 혈류(cutaneous blood flow)의 존재 또는 부재하의 하이드랄라진, 아데노신, 디파이리다몰, 디아족사이드, 미녹시딜, 파파베린, 니트로프루사이드, 프라조신, 히스타민, 브라디키닌, 니트로글리세린, 이소소르바이드 디니트레이트, 아밀 니트라이트, 에리트리틸, 및 테트라니트레이트를 포함한다. 일 구현예에서, B2 수용체 길항제(B2 receptor agonist) 예컨대 이소프로테레놀, 도부타민, 알부테롤, 테르부탈린, 아미노파일린, 테오필린, 또는 카페인이 (단독으로 또는 조합하여) 포함될 수 있다. 일 구현예에서, 칼슘 채널 저해제가 포함될 수 있다. 이와 같은 저해제는 비제한적으로, 암로디핀 (Norvasc), 아라니디핀 (Sapresta), 아젤니디핀 (Calblock), 바르니디핀 (HypoCa), 베니디핀 (Coniel), 실니디핀 (Atelec, Cinalong, Siscard) 클레비디핀 (Cleviprex), 이스라디핀 (DynaCirc, Prescal), 에포니디핀 (Landel), 펠로디핀 (Plendil), 라시디핀 (Motens, Lacipil), 레르카니디핀 (Zanidip), 마니디핀 (Calslot, Madipine), 니카르디핀 (Carden, Carden SR), 니페디핀 (Procardia, Adalat), 닐바디핀 (Nivadil), 니모디핀 (Nimotop), 디솔디핀 (Baymycard, Sular, Syscor), 니트렌디핀 (Cardif, Nitrepin, Baylotensin), 및 프라니디핀 (Acalas)를 단독으로 또는 조합하여 포함한다. 일 구현예에서, 신경절후 아드레날린 신경을 차단하는 제제 (예를 들면, 구아네티딘, 브레틸리움)가 포함될 수 있다. 일 구현예에서, 국소 조직에서 산소를 감소시키고, pH를 감소시키고, 그리고 이산화탄소를 증가시키는 제제가 포함될 수 있다. 이와 같은 제제는 내피-유도된 산화질소, 비-에스테르화된 지방산, 프로스타글란딘 및 아데노신을 증가시킬 수 있고, 이에 따라 세동맥 팽창을 야기하는 것으로 여겨진다. 일 구현예에서, 지방질 세포 상의 α1 및 B1 수용체를 활성화시키는 제제가 포함될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면, 심장 출력 및 총 혈류를 증가시키는 방법 예컨대 운동과 관련하고 그리고 국소 혈류를 증가시키도록 설계된 다른 에너지 전달 또는 국소 가열(local heating)과 관련하여 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 모세관 및 소정맥 벽을 통해 플라즈마로의 흡수를 증가시키는 제제가 본 약제학적 제제에 포함될 수 있다. 이들 제제가 모세관, 소정맥, 및 림프에 의한 인슐린 흡수를 향상시키는 기능을 하는 것으로 여겨진다. 일 구현예에서, 모세관 및 소정맥 투과성을 증가시키는 제제가 포함된다. 이러한 제제는, 예를 들면, H1 수용체 길항제 예컨대 히스타민, 2-메틸히스타민, 2-(2-피리딜)에틸아민, 및 2-(2-티아졸릴)에틸아민 및 H2 수용체 길항제 예컨대 4-메틸히스타민, 베타졸, 및 디마프리트를 단독으로 또는 조합하여 포함한다. 일 구현예에서, 보다 높은 인슐린 농도가 조직으로부터 플라즈마로의 인슐린 농도 구배를 증가시키기 위해 이용될 수 있다. 이와 같은 제제는, 예를 들면, 3% 고장성 염수, 히스타민, 만니톨, 알부민, 및 덱스트란을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 조직액 내의 삼투압을 감소시키는 제제가 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 활성제 (예를 들면, 인슐린) 확산을 증가시키는 제제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 이들 제제들은 인슐린의 생물학적 활성에 영향을 주지 않으면서, 응혈 밀도를 최소화하고, 육아 조직(granulation tissue) 내의 피브린, DNA, 및 세포외 매트릭스 결합 조직 (콜라겐, 엘라스틴, 하이알루론산)을 용해하기 위해 사용될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 이들 제제는 히우로니다아제, 아세틸시스테인, 스트렙토키나제, 스트렙토도르나제, 우로키나제, 재조합 조직 플라스미노겐 활성제, 데옥시리보뉴클레아제, 키모트립신, 콜라게나제, 피브리놀리신, 데옥시리보뉴클레아제, 매트릭스 메탈로프로테이나제, 헤파린, 및 글루코코르티코이드 예컨대 덱사메타손, 코트리졸, 솔루멘드롤, 및 멜드롤을 단독으로 또는 조합하여 포함한다.
특정 구현예에서, 림프관으로의 활성제 (예를 들면, 인슐린)의 유동을 증가시키는 제제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 이들 제제는 주입 카테터 주변의 육아조직으로부터 림프관으로의 활성제의 유동을 증가시킨다. 일 구현예에서, 조직액 내의 정수압을 증가시키는 제제가 포함될 수 있다. 이들 제제는, 예를 들면, 히스타민, 2-3% 고장성 염수, 우레아, 및 글루코스를 포함한다. 제형이 고장성이 되게 하는 다른 제제는 글리세린, 덱스트로오스, 만니톨, NaCl, 및 KCl뿐 아니라 앞서 언급된 다른 것을 포함한다. 일 구현예에서, 조직액 내의 수분 함량을 증가시키는 제제가 포함될 수 있다. 이들 제제들은, 예를 들면, 물, 히스타민, 및 2-3% 고장성 염수를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 근육 운동 및 분당 환기량을 증가시키는 것에 의한 림프 유동을 증가시키는 제제가 포함될 수 있다.
특정 구현예에서, 활성제 (예를 들면, 인슐린) 분해를 최소화하는 제제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 이론에 구속되는 것으로 의도함 없이, 이와 같은 제제는 조직 외상 이후 육아조직 내에 축적되고, 주입 카테터 주변의 인슐린을 분해하는 프로테아제, 리파제, 산소 라디칼, IL-1, IL-6, IL-8, MCP-1, 및 TNF를 방출하는 중성구, 단핵구, 대식세포, 림프구, 및 혈소판의 활성을 억제하는 것으로 여겨진다. 이들 제제들을 비제한적으로, 글루코코르티코이드 예컨대 덱사메타손, 코트리졸, 솔루멘드롤, 및 멜드롤, 마취제 예컨대 리도카인, 부피비카인, 프로카인, 에티도카인, 로피비칸, 메피비칸, 이소플루란, 할로탄, 세보플루란, 데스플루란, 및 엔플루란, 아프로티닌 또는 트레이실롤, 아스피린 및 비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID), 크로몰린 나트륨, 및 면역억제제 약물 예컨대 사이클로스포린, 타크롤리무스, 및 시롤리무스를 단독으로 또는 조합하여 포함한다.
특정 구현예에서, 상처 치유 과정을 촉진하는 제제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 일 구현예에서, 예를 들면, 에이코사노이드의 활성을 억제하는 항-염증제가 포함될 수 있다. 이들 제제는, 비제한적으로, 아스피린 및 NSAID, 항-염증성 사이토카인, 글루코코르티코이드, 사이클로스포린, 타크롤리무스 (프로그라프), 시롤리무스 (라파마이신, 라파뮨), 브라디키닌, 아데노신, 산화질소 (NO), 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP), 엑소펩티다아제 (예를 들면, 아미노펩티다아제, 디펩티다아제, 디펩티딜 펩티다아제, 트리펩티딜 펩티다아제, 안지오텐신-전환효소, 세린 유형 카복시펩티다아제: 카텝신 A, 메탈로카복시펩티다아제: 카복시펩티다아제, 메탈로엑소펩티다아제) 엔도펩티다아제 (예를 들면, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르트산 프로테아제, 메탈로엔도펩티다아제, 세크레타제), 및 데옥시리보뉴클레아제를 단독으로 또는 조합하여 포함한다.
일부 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 주입 세트를 사용하여 활성제 (예를 들면, 인슐린 또는 다른 활성제)를 투여하는 것에 의한 환자에게서의 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함하는 임의의 약제학적 조성물 또는 제형을 사용하여, 초속효성 인슐린으로 치료하는 다른 질병 또는 당뇨병을 가진 환자의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 초속효성 인슐린 제형을 전달하기 위한 임의의 인슐린 주입 세트를 사용하여 당뇨병을 가진 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 대상체는 1형 당뇨병 및/또는 2형 당뇨병을 가진다. 일부 구현예에서, 환자는 인슐린 내성을 나타낸다. 추가 구현예에서, 대상체는 임신성 당뇨병을 가진다. 특정 구현예에서, 대상체는 기저 인슐린의 요법을 받는다. 기저 인슐린이 볼러스 주사로서 매일 1 내지 3회 투여될 수 있거나, 또는 연속 주입에 의해 투여된다. 연속 주입은 본원에 기재된 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함하는 임의의 약제학적 조성물 또는 제형일 수 있고, 이는 본원에 기재된 임의의 주입 세트를 이용할 수 있다.
임의로, 대상체는 인슐린 투여가 유리할 수 있는 대사성 질환, 예컨대 비만 또는 대사성 증후군을 앓을 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "대사성 질환"은 신진대사의 장애, 신진대사, 또는 차선의 대사 항상성에서의 불균형이 발생되는 확인된 질환의 군과 관련된다.
일 구현예에서, 대사성 질환은 비만이다. 예를 들면, 대상체는 복부 비만을 앓을 수 있다. 일부 구현예에서, 비만은 단순 비만 (영양 비만; 보통 신체가 이용할 수 있는 것보다 많은 칼로리의 소모로부터 야기됨), 2차 비만 (보통 기본 의학적 질병, 예컨대, 예를 들면, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome) 및 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome))으로부터 야기됨), 및 소아 비만 중 하나이다. 일부 구현예에서, 비만은 하기와 같이 분류된다: 부류 I, 이는 30 내지 34.99의 BMI를 포함함; 부류 II, 이는 35 내지 39.99의 BMI를 포함함; 및 부류 III, 이는 40 초과의 BMI를 포함함. 또한, 본 발명은 중증, 병적, 및 고도 비만으로서 추가로 분류되는 임의의 부류 I, II, 또는 III의 비만에 대해 제공한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 인슐린을 포함하는 임의의 약제학적 조성물, 제형, 또는 주입 세트를 사용하여 전당뇨병을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 공복 혈당 장애 (IFG) 또는 내당능 장애 (IGT)로서 지칭되는 전당뇨병은 2형 당뇨병에 대한 선행 질병(precursor condition)이다. 전당뇨병은 공복 혈장 글루코스가 100 내지 125 mg/dL (5.56-6.94 mmol/L)인 경우; 또는 75 g의 글루코스 장입후 2시간에서 혈장 글루코스 수준이 40 내지 199 mg/dL (7.78-11.06 mmol/L)이거나; 또는 5.7 내지 6.4%인 A1C 수준인 경우에 진단된다. 개입 및 적절한 치료가 없는 경우, 전당뇨병을 갖는 환자는 2형 당뇨병이 발달될 위험성을 가진다.
추가 구현예에서, 본 발명은 주입 세트를 통해 본원에 기재된 약제학적 조성물 또는 제형 중 하나를 투여함으로써 당뇨병을 가진 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 이에서 주입 세트는 매 3일, 또는 매 4일, 또는 매 5일, 또는 매 6일, 또는 매 7일, 또는 매 8일, 또는 매 9일, 또는 매 10일, 또는 매 11일, 또는 매 12일, 또는 매 13일, 또는 매 14일, 또는 매 15일, 또는 매 16일, 또는 매 17일, 또는 매 18일, 또는 매 19일, 또는 매 20일, 또는 매 21일, 또는 매 22일, 또는 매 23일, 또는 매 24일, 또는 매 25일, 또는 매 26일, 또는 매 27일, 또는 매 28일, 또는 매 29일, 또는 매 30일, 또는 매 31일마다 대체된다.
약제학적 조성물, 제형, 및/또는 주입 세트는 식사 이전 또는 그 과정에서 투여하기 위해 사용될 수 있다. 급속 흡수로 인해, 전달된 인슐린은 간에서 글리코겐의 글루코스로의 전환을 차단하고, 이에 의해 고혈당증을 방지할 수 있다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물, 제형, 및/또는 주입 세트는 식사 전 약 60분 미만, 약 50분 미만, 약 40분 미만, 약 30분 미만, 약 20분 미만, 약 15분 미만, 약 10분 미만, 또는 약 5분 미만 시점 또는 식사 시작 시점 부근에서 초속효성 인슐린을 투여하기 위해 사용된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물, 제형, 및/또는 주입 세트는 식사 시작의 약 10분 내지 약 20분 내에 (예를 들면, 식사 시작 이전 또는 이후) 인슐린을 투여하기 위해 사용된다.
다양한 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 제형은 식사와 연관되어 매일 적어도 1회, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회 또는 그 이상으로 주입 세트를 사용하거나 사용하지 않고 투여된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 제형은 식사 소비와 관련하여 매일 적어도 3회로 (주입 세트를 사용하거나 사용하지 않고) 투여된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 제형은 고혈당증의 증상시 투여된다 (또는 전달이 활성화된다).
특정 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 제형은 볼러스 피하 주사로서 (주입 세트를 사용하거나 사용하지 않고) 투여된다. 예를 들면, 투여는 단일 볼러스 피하 주사를 통해 달성될 수 있다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 제형은 주입 시스템, 예컨대 초속효성 인슐린을 전달하기 위한 본원에 기재된 주입 시스템을 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물, 제형, 및/또는 주입 세트는 낮은 혈당 수준의 검출시 초속효성 인슐린을 자동적으로 투여한다. 낮은 혈당 수준은 인슐린 주입 시스템 예컨대 본원에 기재된 인슐린 주입 세트에 가까이에 있거나 떨어져 있는 센서에 의해 검출될 수 있다.
일부 구현예에서, 투여되는 약제학적 조성물 또는 제형의 용적은 변화된다. 일부 구현예에서, 인슐린 주입 세트에 의해 전달되는 초속효성 인슐린 조성물의 용적은 변화된다. 다양한 구현예에서, 주입 용적은 약 2 ml 미만, 약 1.9 ml 미만, 약 1.8 ml 미만, 약 1.7 ml 미만, 약 1.6 ml 미만, 약 1.5 ml 미만, 약 1.4 ml 미만, 약 1.3 ml 미만, 약 1.2 ml 미만, 약 1.1 ml 미만, 약 1.0 ml 미만, 약 0.9 ml 미만, 약 0.8 ml 미만, 약 0.7 ml 미만, 약 0.6 ml 미만, 약 0.5 ml 미만, 약 0.4 ml 미만, 약 0.3 ml 미만, 약 0.2 ml 미만, 또는 약 0.1 ml 미만, 또는 약 90 μl 미만, 또는 약 80 μl 미만, 또는 약 70 μl 미만, 또는 약 60 μl 미만, 또는 약 50 μl 미만, 또는 약 40 μl 미만, 또는 30 μl 미만, 또는 약 20 μl 미만, 또는 약 10 μl 미만, 또는 약 9 μl 미만, 또는 약 8 μl 미만, 또는 약 7 μl 미만, 또는 약 6 μl 미만, 또는 약 5 μl 미만, 또는 약 4 μl 미만, 또는 약 3 μl 미만, 또는 약 2 μl 미만, 또는 약 1 μl 미만, 또는 약 0.5 μl 미만, 또는 약 0.1 μl 미만이고, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다.
약제학적 조성물 또는 제형의 투여는 저강도 초음파 (LITUS), 기계적 마사지, 및 전기영동 중 하나 이상의 사용이 수반될 수 있다. 이러한 응용기기의 조합은 예를 들면, 순환으로의 인슐린 흡수의 속도를 향상시키고 그리고/또는 보다 급속의 인슐린 약동학을 촉진하는데 있어서 상승작용 효과를 제공하는 것으로 여겨진다. 일 구현예에서, 초음파, 기계적 마사지, 및/또는 전기영동은 볼러스 주입 이후 적어도 약 4 시간, 적어도 약 3 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 1.5 시간, 적어도 약 60분, 적어도 약 50분, 적어도 약 40분, 적어도 약 30분, 적어도 약 20분, 적어도 약 10분, 또는 적어도 약 5 분 동안 적용된다. 일 구현예에서, 초음파, 기계적 메신저, 및/또는 전기영동은 볼러스 주입 이후 적어도 약 60 분 이후 적용된다. 또 하나의 구현예에서, 초음파, 기계적 마사지, 및/또는 전기영동은 볼러스 주입 이전 및/또는 이후 적어도 약 30분 동안 적용된다. 추가 구현예에서, 초음파, 기계적 마사지, 및/또는 전기영동은 볼러스 주입 이전 및/또는 이후 약 10분 동안 적용된다. 초음파, 기계적 마사지, 및/또는 전기영동은 예정된 시간의 범위로 자동으로 작동될 수 있다. 대안적으로, 초음파, 기계적 마사지, 또는 전기영동은 인풋(input)으로서의 혈당 수준을 임의로 추적할 수 있는 알고리즘에 기초하여 꺼질 수 있다. 대안적으로, 초음파, 기계적 마사지, 및/또는 전기영동은 대상체에 의해 수작업으로 꺼질 수 있다.
일 구현예에서, 주입 세트는 표피 상에 배치되고 약 매 1/4일, 1/2일, 3/4일, 1일, 1.5일, 2일, 2.5일, 3일, 3.5일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 또는 30일로 대체될 수 있다.
일 구현예에서, 대상체는 글루코스 센서를 더 포함하는 인공 췌장 시스템에 의해 조절되는 기저 인슐린 조성물을 사용하거나 사용하지 않고 약제학적 조성물 또는 제형을 받을 수 있다. 예를 들면, 대상체는 글루코스 센서에 의한 고혈당증의 검출시 주입 세트에 의해 전달되는 초속효성 인슐린 조성물을 받을 수 있고, 대상체는 또한 모두 인공 췌장 시스템에 의해 조절되는, 지속성 기저 인슐린 조성물의 주기적 투여 (예를 들면, 매일 1 내지 3회)를 받을 수 있다.
기저 인슐린이 전달되는 경우, 일부 구현예에서 기저 인슐린은 인슐린의 약 10U 내지 약 500U의 1일 용량, 예컨대 인슐린의 약 10U 내지 약 100U으로 주입된다.
본 발명은 하기 비-제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예
실시예 1: 칼슘 이온 킬레이터와 함께 인슐린 제형을 사용한 유글리세믹 클램프 연구
요크스 돼지(Yorkshire pig)에 대해 인슐린 흡수의 약력학(PD)을 연구하기 위해 유글리세믹 클램프 연구를 수행하였다. 연구의 당일, 각각의 동물을 이소플루란으로 마취시키고 기관내 삽관시켰다. 산소 포화 및 호기말 호기된 CO2(end-tidal expired CO2)를 연속적으로 모니터링하였다. 내인성 췌장 α- 및 β-세포 분비를 차단하기 위해, 클램프(clamp)를 시작하기 전에 그리고 그 이후 계속하여 돼지에게 정맥 내로 옥트레오타이드 아세테이트를 주입하였다. IV 카테터를 배치시키고 기준선 유글리세미아를 10% 덱스트로오스 주입으로 설정하였다.
시험 제형의 s.q. 주사를 목의 뒤에 주입하였고: 피부를 집어 주사하기 이전에 0.8 mm 삽입하였다.
가변-속도 글루코스 주입 (GIR)을 시행하여 GIR가 인슐린-이전 기준선(pre-insulin baseline)으로 복귀될 때까지 3-4 시간 동안 대략 85 mg/dl으로 혈당 (BG)을 유지시켰다. 글루코스 클램핑(glucose clamping)에 대한 컴퓨터화된 프로토콜을 사용하였다. 인슐린 검정을 위한 2-ml 혈액 샘플을 하기 스케줄에 따라 수득하였다: 인슐린 전달 이후 0 - 40 분 동안 5분 간격; 50 - 140 분 동안 10분 간격; 및 160 분으로부터 GIR이 기준선으로 복귀되는 시점 동안 20분 간격.
각각의 분석을 위해, 미가공 데이타가 아닌 최적화된 곡선을 사용하였다. GIR을 그래프화하고, 곡선 파라미터를 계산하였다: 반-최대 효과 (초기)까지의 시간, 반-최대 효과 (말기)까지의 시간, 최대 효과까지의 시간, 및 기준선에 대한 곡선하 면적 (AUC).
(아연-무함유 제형에서 안정한 인슐린 유사체인) 아연 무함유 인산염 버퍼에서의 플루오로로그 (Asp B10, 오르토모노플루오로페닐알라닌-B24, 리스프로 인슐린)의 제형을 5 mM EDTA를 사용하여 (N=2) 그리고 사용하지 않고 (N=4), U100 (N=4) 및 U400 (N=2) 농도에서 투여하였다. 인슐린 작용의 개시 (GIR이 이의 피크에 대해 중간까지인 시간으로서 결정됨)는 함유하지 않는 것보다 EDTA가 함유된 제형에서 2배 빨랐다. 도 4.
실시예 2: 에너지 전달을 사용한 유글리세믹 클램프 연구
인슐린 흡수의 약동학 (PK) 및 약력학 (PD)을 시험하기 위해 싱클래어 돼지에 대해 유글리세믹 클램프 연구를 수행하였다. 연구의 당일, 각각의 동물을 이소플루란으로 마취시키고 기관내 삽관시켰다. 산소 포화 및 호기말 호기된 CO2(end-tidal expired CO2)를 연속적으로 모니터링하였다. 내인성 췌장 α- 및 β-세포 분비를 차단하기 위해, 클램프를 시작하기 전에 그리고 그 이후 계속하여 돼지에게 정맥 내로 옥트레오타이드 아세테이트를 주입하였다. IV 카테터를 배치시키고 기준선 유글리세미아를 10% 덱스트로오스 주입으로 설정하였다.
ZetrOZ UltrOZ 저강도 초음파 (LITUS) 요법 장치를 켜고 주입하기 이전에 30분 동안 주사 부위 상에 배치하였다. (도 5). UltrOZ 장치는 수의적 용도로 설계되고, 직경에 있어서 약 4 cm이고, 주사 부위 근처에서 약 50 mW/cm2의 에너지 농도로 3 MHz로 LITUS를 전달한다. 휴마로그의 s.q. 주사를 목의 뒤에 주입하였고: 피부를 집어 주사하기 이전에 0.8 mm 삽입하였다. 상기 장치를 주입 이후 대체하고 나머지 과정 동안 제자리에 두었다. LITUS에 대한 이러한 노출이 인슐린 분해에 기여하지 않는다는 것을 입증하기 위해, 휴마로그의 샘플을 37℃에서 48시간 동안 LITUS의 이러한 세기에 대해 노출시켰고, 그 후 HPLC에 의한 화학적 분해 또는 시각적 섬유체 형성의 증거가 검출되지 않았다.
가변-속도 글루코스 주입 (GIR)이 시행되어 GIR가 인슐린-이전 기준선으로 복귀될 때까지 3-4 시간 동안 대략 85 mg/dl으로 BG를 유지시켰다. 글루코스 클램핑에 대한 컴퓨터화된 프로토콜을 사용하였다. 인슐린 검정을 위한 2-ml 혈액 샘플을 하기 스케줄에 따라 수득하였다: 인슐린 전달 이후 0 - 40 분 동안 5분 간격; 50 - 140 분 동안 10분 간격; 및 160 분으로부터 GIR이 기준선으로 복귀되는 시점 까지 20분 간격.
각각의 분석을 위해, 미가공 데이타가 아닌 최적화된 곡선을 사용하였다. GIR을 그래프화하고, 곡선 파라미터를 계산하였다: 반-최대 효과 (초기)까지의 시간, 반-최대 효과 (말기)까지의 시간, 최대 효과까지의 시간, 및 기준선에 대한 곡선하 면적 (AUC).
이들 연구는 보다 급속인 PK 및 PD의 보다 빠른 개시 (도 6)가 주입 부위에 초음파에 노출되는 경우 달성되었음을 나타내었다.
실시예 3: 전기장에서의 인슐린 이동
s.q. 조직의 격막에서 발견되는 것과 같은 하이드로겔 매질을 통해 표적 방향으로의 s.q. 투여된 인슐린의 확산을 촉진시키는 전기영동을 사용한 효과를 평가하기 위해, 다양한 인슐린 유사체의 이동 속도를 상업적 이온침투요법 장비에 대해 표준인 15분 동안 0.5 mA/cm 전류 하에서 아크릴아미드 겔에서 시험하였다. 다양한 순전하를 가진 인슐린 유사체를 시험하였다. Humalog® 이외, 본 발명자들은 또한 인간 인슐린보다 상당하게 많이 음전하로 하전된 Asp-B10 오르토-모노플루오로페닐알라닌-B24, 리스프로 인슐린 (플루오로로그), Glu-B31 Glu-B32 인슐린 (헥사로그-1) 및 Glu-A8 Glu-B31 Glu-B32 인슐린 (헥사로그-2)을 시험하였다. 결과 (표 3)는 인슐린이 생리적으로 허용가능한 전기장 하에 보다 이동성이고, 보다 많이 음전하로 하전된 인슐린 유사체가 심지어 더욱 이동성이라는 것을 제시한다.
[표 3] 15분 동안의 0.5 mA/cm 하에서 인슐린 유사체의 pH 7에서의 아크릴아미드로의 이동
Figure 112016077474684-pct00006
실시예 4: 조직에서의 인슐린 이동
전기장의 효과를 지역 도축장으로부터 얻은 신선한 돼지 복부 피부 조직을 사용하여 피하조직을 통한 이동에 대해 탐구하였다. 이를 시행하기 위해, 동시에 최대 12개까지 시험할 수 있는 수정한 Franz 장치를 개발하였다 (도 12a, 12b). 직경에 있어서 3 cm인 최대-두께 돼지 피부 조직을 2 ml의 시험 용액 아래에 캐소드를 포함하는 저장소 상의 개개의 웰에 피하조직을 배치시켰다. 상기 장치를 이후 인버트시켜 시험을 실시하였다.
조직 및 시험 용액을 열 램프를 사용하여 37℃로 유지시키고, 조직에 인접된 플렉시글래스 플레이트(plexiglass plate) 사이에 배치된 디지털 온도계 프로브로 모니터링하였다. 애노드를 표피 표면에 배치된 전도성 페이스트로 삽입시켰다. 다중 전기영동 전원을 사용하여, 10V 또는 20V의 기전력 포텐셜을 이후 각 캐소드-애노드 쌍에 걸쳐 1시간 동안 가하였다. 전류는 전형적으로 대략 20 mA로 시작되고, 전형적으로 이온 고갈로 인해 시간에 걸쳐 약 5 mA로 떨어졌다. 10 V를 받는 것보다 20 볼트를 받는 웰에서 전류가 더 높은 경향이 있다. 본 발명자들은 Ni크롬 (80/20 니켈/크로뮴) 전극을 정하였고, 이는 안정적이고 단지 소수의 가끔의 변색만을 일으켰다.
본 발명자는 브로모페놀 블루 (BPB), pH 4.6 초과에서 청색을 나타내고, 인슐린의 것과 유사한 중성 pH 부근에서 음전하를 수반하는 0.67 kDa 염료의 용액을 사용하여 장치를 시험하였다. 본 발명자는 전압이 인가되지 않는 경우보다 전압이 인가되는 경우에서의 상기 염료의 상당한 이동을 입증할 수 있었다 (도 13). 표피 표면은 전압-처리 조직에서 암청색이었다. 에지 관찰(edge view)은 염료가 전압-처리 조직 (그러나, 0 V는 아님)에서의 피하조직을 관통하는 것을 나타내었다. 이는 피하 조직을 통한 하전된 화학물질의 이동을 입증한다.
본 발명자들은 다음으로 시아닌-5-라벨링된 인슐린 (Cy5-인슐린, P/N IS1-S5-1, Nanocs, Inc.): 647 nm에서 최적으로 여기되고 662 nm에서 피크 에너지를 방출하는 619 Da의 MW을 갖는 형광단인 시아닌-5-NHS-에스테르에 결합된 인간 인슐린을 사용하여 파일럿 실험을 수행하였다. Cy5-인슐린에서의 각각의 인슐린 분자는 제조자에 따라 2-7 형광단으로 라벨링시켰다. 형광단 라벨링 효율의 정규 분포를 가정하면, 약 2%의 인슐린 분자는 1개의 작용성 형광단 단위를 가질 것이다. 중성 pH에서의 Cy5는 순수 +1 전하를 가지고, 인슐린은 중성 pH에서 순수 -2 전하를 가져 단일-라벨링된 Cy5-인슐린의 평균 전체 전하가 음성일 것이고, 이는 애노드로의 이동을 야기한다.
도 14는 2시간 동안 인가되는 10-볼트 차동 과정에서 Cy5-인슐린 (0.62 U 인슐린/ml)에 노출된 박편에서의 Cy5-인슐린 분포를 나타낸다. 전기영동의 1 시간 이후, 조직을 제거하였고, 표피 표면에 수직인 평면에서의 피부 디스크(skin disk)의 중심을 통해 이등분하고, 18-24 시간 동안 4% 파라포름알데하이드 (pH 7.4)에 배치시켰고, 이후 OCT에 포매될 때까지 30% 수크로오스로 이동시켰다. 각각의 냉동된 OCT 블록으로부터, 14-μm 절편을 절단하고, 현미경 슬라이드 상에 고정시키고, Cy5 흡수 및 방출 스펙트럼에 적합한 큐브 필터 및 전하-커플링 장치 (CCD) 디지털 카메라가 구비된 Nikon 디콘볼루션 브라이트필드-형광 현미경 상의 10X 대물렌즈를 통해 영상화하였다. 브라이트-필드 (BF) 이미지는 좌측에 표피를 그리고 우측에 피하조직의 전체 피부 두께를 나타낸다. Cy5 라벨은 피하조직에 주로 존재하는 것을 알 수 있으나, 또한 진피 및 표피를 관통하였고, 이는 전체 피부 두께를 통해 형광-태그된 인슐린이 이동하였음을 나타낸다.
본 발명자들은 이후 미라벨링된 인슐린 리스프로를 사용하여 실험을 수행하였다. 미라벨링된 인슐린 리스프로의 이동은 면역조직화학 (IHC)에 의해 검출되었고, Cy5-인슐린 실험에 대해 상기 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따라 처리하였다. 하나의 현미경 슬라이드는 H&E로 염색시켰고; 인접한 슬라이드를 기니아 피그 다클론성 항체 (Ab) (Abcam ab7842)로 염색시켰고, 이는 염소 항-기니아 피그 다클론성 IgG H&L (Alexa Fluor® 594; Abcam ab150188)로 검출되었다. 본 실험의 현미경 이미지를 도 15에 나타내었고, 전기장의 영향 하에서의 조직을 통한 인슐린 이동을 입증한다.
실시예 5: 제형을 통한 향상된 인슐린 흡수
유카탄 돼지의 5개의 연구에서, 인슐린 유사체 T-0339의 다양한 제형을 피하로 주입하고, 인슐린 작용의 효과를 유글리세미아를 유지하기 위해 필요한 글루코스 주입 속도로 모니터링하였다. T-0339는 아미노산 서열 GIVEQCCESICSLYQLENYCN을 갖는 A 사슬 및 아미노산 서열 FVNQHLCGSDLVEALYLVCGERGXFYTPET을 갖는 B 사슬을 갖고, X는 오르토-모노플루오로페닐알라닌이다. T-0339는 인간 인슐린과 동일한 3개의 디설파이드 연결기, 즉, A7 내지 B7 및 A20 내지 B19를 연결하는 2개의 사슬내 디설파이드 결합 및 A6 내지 A11을 연결하는 하나의 사슬내 디설파이드 결합을 가진다.
T-0339는 음전하로 하전되고 (-3), 트리스 버퍼에서 제형화되는 경우 하프-피크 효력로 도달하기까지 90분 소요된다. 그러나, 과잉의 몰양의 EDTA (20mM), 시트레이트 (20mM), 및 EDTA (10mM)+시트레이트 (8.6mM)가 제형에 부가되는 경우, 하프-피크 효력에 대한 시간이 유의미하게 감소된다. EDTA 및 시트레이트 둘 모두는 음전하로 하전된 이온이고 (각각 -4 및 -3), 이러한 분자가 피하 조직에서 양전하로 하전된 정전기 결합 부위에서 인슐린을 대신하고, 이는 모노머성 인슐린을 급속 흡수를 위해 혈관으로 자유롭게 이동할 수 있게 한다는 것이 가정된다. EDTA 및 시트레이트의 조합 효과는 본 연구에서 상승작용되지 않았다. 도 16을 참조한다. 제형은 당량 긴장성(equivalent tonicity) (0.8-0.9% NaCl 당량)을 유지하도록 50 mM 트리스, 3.2 mg/ml m-크레졸 및 글리세린으로 이루어진다.
도 17 내지 19는 추가의 연구를 나타낸다: 도 17은 초기 Tmax 1/2를 나타내고; 도 18은 말기 AUC 1/2를 나타내고, 그리고 도 19는 말기 Tmax 1/2를 나타낸다. 부형제는 EDTA, 시트레이트, 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다.
동등물
본 발명은 특정한 이의 구현예와 관련되는 한편, 이는 추가의 수정이 가능하다는 것은 이해될 것이고, 본 출원은 본 발명의 원리를 일반적으로 따르는 본 발명의 임의의 변화, 용도, 또는 적용을 포함하는 것으로 의도되고, 이는 본 발명이 속하는 기술분야 내의 공지되거나 종래의 실시 내의 것이고, 이하의 본질적인 특징에 적용되고 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 포함되는 바와 같은 본 개시물로부터의 이러한 변형예를 포함한다.
본 기술분야의 숙련가는 단지 일상적인 실험과정을 사용하여 본원에 특별하게 기재된 특정 구현예에 대한 수많은 동등물을 인식하고 확인할 수 있을 것이다. 이러한 동등물은 하기 특허청구범위의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
참조로의 편입
본원에 참조된 모든 특허 및 공보는 그 전문이 본원에 참조로 편입되어 있다.

Claims (108)

  1. 모노머성 또는 이량체성의 형태로 mL당 적어도 100 인슐린 유닛 (100 IU)의 농도로 존재하는 유효량의 모노머성 인슐린 유사체 또는 이량체성 인슐린 유사체와, 하나 이상의 칼슘 이온-킬레이트제를 포함하는 수성 제형인 약제학적 조성물로, 인슐린의 몰당 0.05 몰 미만의 아연을 포함하고, 피하 또는 진피내 투여를 위해 제형화된 것인, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 칼슘 이온-킬레이트제(들)은 하나 이상의 아미노 폴리카복실산 화합물을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 칼슘 이온-킬레이트제(들)은 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 에틸렌 글리콜 테트라아세트산 (EGTA), 및 사이클로헥산 디아미노 테트라아세트산 (CDTA) 중 하나 이상을 포함하고, 상기 칼슘 이온-킬레이트제는 임의로 나트륨 또는 마그네슘염인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 칼슘 이온-킬레이트제(들)은 음이온성 다당류를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 칼슘 이온-킬레이트제(들)은 알긴산을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 칼슘 이온-킬레이트제(들)은 하나 이상의 유기황 화합물을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 칼슘 이온-킬레이트제(들)은 알파 리포산, 디머캅토석신산 (DMSA), 디메르카프롤, 및 디머캅토프로판 설포네이트 (DMPS) 중 하나 이상을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 하나 이상의 디- 또는 트리-카복실산을 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 디- 또는 트리-카복실산은 시트르산 또는 옥살산인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 칼슘 이온-킬레이트제(들)은 페니실아민, 및 클로렐라 및/또는 실란트로의 추출물 또는 부분 추출물 중 하나 이상을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 피하 투여 이후 40분 미만의 인슐린 활성의 개시를 제공하는, 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 투여 이후 120분 미만에 Tmax에 도달되는, 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 5시간 이하의 인슐린 활성의 지속시간을 제공하는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 1 내지 2 시간의 인슐린 활성의 지속시간을 제공하는, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 섬유체의 실질적인 형성없이 25℃에서 적어도 1개월 동안 안정한, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 25℃에서 6개월 이후 적어도 90% 효력이 유지되는, 약제학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 모노머성 인슐린 유사체는 섬유체 형성을 감소시키거나 근절하는 하나 이상의 돌연변이를 가지는 것인, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 돌연변이는 B24, B25, 또는 B26에서의 돌연변이를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 모노머성 인슐린 유사체는 본래 인간 인슐린의 B24, B25, 또는 B26에 대응되는 위치에서 할로겐화된 페닐알라닌을 함유하고, 상기 할로겐화된 페닐알라닌은 임의로 2-플루오로, 4-클로로, 2-클로로, 또는 2-브로모인, 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 모노머성 인슐린이 위치 B24에서 2-플루오로페닐알라닌을 가지는 것인, 약제학적 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 모노머성 인슐린의 위치 B24에서의 아미노산이 측쇄로서 비-평면 지방족 고리를 가지고, 위치 B24에서의 상기 아미노산은 임의로 사이클로헥사닐알라닌 (Cha)인, 약제학적 조성물.
  22. 제17항에 있어서, 상기 모노머성 인슐린 유사체는 본래 인간 인슐린의 B2, B3, B4, B10, B13, B17, B28, B29, A8, A10, A12, A13, A14, A17, 및 A21의 위치에 대응되는 위치에서 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 임의로 단일 사슬 인슐린인, 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 모노머성 인슐린 유사체는 ProB28에 대응되는 위치에서의 라이신 및 LysB29에 대응되는 위치에서의 프롤린을 가지는 것인, 약제학적 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 상기 모노머성 인슐린 유사체는 ProB28에 대응하는 위치에서 아스파르트산을 갖는 것인, 약제학적 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 상기 모노머성 인슐린 유사체는 AsnB3에 대응되는 위치에서의 라이신, 및 LysB29에 대응되는 위치에서의 글루탐산을 가지는 것인, 약제학적 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 상기 모노머성 인슐린 유사체는 하기의 것 중 하나 이상을 함유하는 것인, 약제학적 조성물:
    A3에 대응되는 위치에서의 Leu;
    A8에 대응되는 위치에서의 Glu, His, 또는 Gln;
    A10에 대응되는 위치에서의 Cys;
    A12에 대응되는 위치에서의 Asp 또는 Thr;
    A13에 대응되는 위치에서의 Trp, Tyr, His, Glu, Ala, 또는 Phe;
    A14에 대응되는 위치에서의 His 또는 Glu;
    A17에 대응되는 위치에서의 Trp, Tyr, Ala, His, Glu, Gln, Phe, 또는 Asn;
    A21에 대응되는 위치에서의 Gly;
    B2에 대응되는 위치에서의 Cys;
    B3에 대응되는 위치에서의 Lys;
    B4에 대응되는 위치에서의 Cys;
    B10에 대응되는 위치에서의 Asp;
    B13에 대응되는 위치에서의 Trp, Tyr, Ala, His, Glu, Phe, Asn, 또는 Gln;
    B17에 대응되는 위치에서의 Trp, Tyr, His, 또는 Gln;
    B24에 대응되는 위치에서의 Trp, Tyr, His, Gln, Asp, Thr, Ala, Phe, 또는 Cha; 및
    B29에 대응되는 위치에서의 Glu.
  27. 제15항에 있어서, 상기 모노머성 인슐린 유사체는 아미노산 B1-B3의 결실을 가지는 것인, 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 모노머성 인슐린 유사체는 위치 B29에서 Glu 또는 오르니틴을 가지는 것인, 약제학적 조성물.
  29. 제15항에 있어서, 상기 모노머성 인슐린 유사체는 각각 잔기 B28-B32, B28-32, B28-B32, 및 B28-B31를 포함하는 C-말단 세그먼트에서 아미노산 서열 KPIEE, EPIEE, POTEE, 또는 POTO를 갖는 B 사슬을 가지고, 여기서 잔기 B31-B32는 B 사슬의 C-말단 연장부인, 약제학적 조성물.
  30. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모노머성 인슐린 유사체는 A와 B 사슬 사이에 펩타이드 연결기를 갖는 단일 사슬 인슐린인, 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 펩타이드 연결기는 임의로 서열 GPRR를 포함하는 4 내지 10개의 아미노산인, 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 펩타이드 연결기는 서열 GGGPRR, GGPRR, GSEQRR, RREQKR, RREALQKR, GAGPRR, 또는 GGGPGKR, EEGSRRSR, EEGPRR, GEGPRR, AEGSRRSR, ASGSRRSR, EEGSRRD, 또는 EEGSRRK을 가지는 것인, 약제학적 조성물.
  33. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 버퍼, 안정제(들), 계면활성제(들), 가용화제, 항-응집제, 확산-향상제, 흡수 향상제, 및 보존제(들) 중 하나 이상을 포함하는, 약제학적 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 하나 이상의 항-염증제 및/또는 하나 이상의 항-섬유화제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  36. 제33항에 있어서, 융합막 (tight junction)을 개방하는 펩타이드제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  37. 제33항에 있어서, 인슐린 주입 세트 내에 제공되는, 약제학적 조성물.
  38. 제33항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 아르기닌을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  39. 제3항에 있어서, 칼슘 이온-킬레이트제로서 EDTA 또는 EGTA를 5 내지 25 mM로 포함하는, 약제학적 조성물.
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