JP2015507916A - グルタミン酸安定化インスリン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、National Institutes of Healthにより助成金第DK40949号及び第DK074176号のもと授与された、共同契約下の政府支援でなされた。米国政府は、本発明に対して一定の権利を有しうる。
PheB24の非標準型改変は、シクロヘキサニルアラニン(Cha)による置換に伴うような平面性及び芳香族性の喪失を含む。他のPheB24の非標準型改変は、芳香属性は維持するが、その静電的特性に変化を生じさせる。PheB24の環中に含有されている1つまたはそれより多い水素原子のハロゲン原子(フッ素、塩素、または臭素、つまりFl、Cl、またはBr)による置換は、これらのハロゲン原子の電気陰性度との関係で、双極子及び四極子の静電モーメントに特徴的な変化を引き起こす。1つのC−H部分の、例えばC−F、C−Cl、またはC−Brによる置換は、その芳香属性を維持することが予測されるであろうが、ハロゲン原子の電気陰性度、及びその結果生じる環の平面の上及び下のπ電子軌道の歪みのため、環内に著しい双極子モーメントをもたらした。C−F部分の大きさが天然型のC−H部分のそれと同程度である(また故に原理的には多様なタンパク質環境において適応される)一方、その局所的な電気陰性度、及び環特有のフッ素誘発性の静電双極子モーメントは、タンパク質内の隣接する原子団と共に好ましいまたは好ましくない静電相互作用をもたらしうる。そのような隣接する原子団の例は、CO−NHペプチド結合単位、ジスルフィド架橋中の硫黄原子の孤立電子対、側鎖カルボキサミド官能基(Asn及びGln)、他の芳香環(Phe、Tyr、Trp、及びHis)、並びに、酸性側鎖(Asp及びGlu)、塩基性側鎖(Lys及びArg)、インスリン製剤に用いられる範囲のpKaを潜在的に有する滴定可能な側鎖(His)、滴定可能なN及びC末端の鎖末端、結合した金属イオン(Zn2+またはCa2+など)、及びタンパク質と結合した水分子の形式正及び負電荷を含むが、これに制限されない。
Phe−Val−Asn−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Pro−Lys−Thr−Arg−Arg−Glu−Ala−Glu−Asp−Leu−Gln−Val−Gly−Gln−Val−Glu−Leu−Gly−Gly−Gly−Pro−Gly−Ala−Gly−Ser−Leu−Gln−Pro−Leu−Ala−Leu−Glu−Gly−Ser−Leu−Gln−Lys−Arg−Gly−Ile−Val−Glu−Gln−Cys−Cys−Thr−Ser−Ile−Cys−Ser−Leu−Tyr−Gln−Leu−Glu−Asn−Tyr−Cys−Asn
ヒトインスリンのA鎖のアミノ酸配列が、配列ID番号2として提供される。
Gly−Ile−Val−Glu−Gln−Cys−Cys−Thr−Ser−Ile−Cys−Ser−Leu−Tyr−Gln−Leu−Glu−Asn−Tyr−Cys−Asn
ヒトインスリンのB鎖のアミノ酸配列が、配列ID番号3として提供される。
Phe−Val−Asn−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Pro−Lys−Thr
本発明の変異型A鎖のアミノ酸配列が、配列ID番号5として提供される。
Gly−Ile−Val−Glu−Gln−Cys−Cys−Glu−Ser−Ile−Cys−Ser−Leu−Tyr−Gln−Leu−Glu−Asn−Tyr−Cys−Asn
ヒトインスリンの伸長されたB鎖のアミノ酸配列が、配列ID番号6として提供される。
Phe−Val−Asn−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Pro−Lys−Thr−Glu−Glu
KP−インスリンの伸長されたB鎖のアミノ酸配列が、配列ID番号7として提供される。
Phe−Val−Asn−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Lys−Pro−Thr−Glu−Glu
insulin aspartの伸長されたB鎖のアミノ酸配列が、配列ID番号8として提供される。
Phe−Val−Asn−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Asp−Pro−Thr−Glu−Glu
insulin glulisineの伸長されたB鎖のアミノ酸配列が、配列ID番号9として提供される。
Phe−Val−Lys−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Pro−Glu−Thr−Glu−Glu
ヒトインスリンのB鎖のアミノ酸配列は、同時係属中の国際出願第PCT/US2009/52477号、米国出願シリアル番号第12/884,943号及び第13/018,011号、並びに米国仮特許出願シリアル番号第61/507,324号においてより十分に開示されるように、位置24において非標準型アミノ酸の置換により改変されても良い。これらの出願の開示は、本参照により本願に組み込まれるものである。そのような配列の例は、配列ID番号10として提供される。
Phe−Val−Xaa5−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−Xaa4−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa1−Phe−Tyr−Thr−Xaa2−Xaa3−Thr−Glu−Glu
[Xaa1はCha、ペンタ−フルオロ−Phe、2−F−Phe、2−Cl−Phe、2−Br−Phe、4−F−Phe、4−Cl−Phe、4−Br−Phe。Xaa2はAsp、Pro、Lys、またはArg。Xaa3はLys、Pro、またはAla。Xaa4はHis、Asp、またはGlu。Xaa5はAsn、またはLys。]
位置B24における非標準型アミノ酸の置換は、SEQ. ID.番号11に提供されるような位置B29における非標準型置換と任意で組み合わせられても良い。
Phe−Val−Asn−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−Xaa4−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa1−Phe−Tyr−Thr−Xaa2−Xaa3−Thr−Glu−Glu
[Xaa1はCha、ペンタ−フルオロ−Phe、2−F−Phe、2−Cl−Phe、2−Br−Phe、4−F−Phe、4−Cl−Phe、4−Br−Phe。Xaa2はAsp、Pro、Lys、またはArg。Xaa2はAsp、Glu、またはPro。Xaa3は、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、またはアミノプロピオン酸。Xaa4はHis、Asp、またはGlu。]
トリプシンを介した半合成は、配列ID番号12〜17に提供されるようなGluB31及びGluB32を含有する合成デカペプチドもまた用いる。
Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Pro−Lys−Thr−Glu−Glu
配列ID番号13
Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Lys−Pro−Thr−Glu−Glu
配列ID番号14
Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Asp−Lys−Thr−Glu−Glu
配列ID番号15
Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Pro−Glu−Thr−Glu−Glu
配列ID番号16
Gly−Xaa1−Phe−Tyr−Thr−Asp−Lys−Thr−Glu−Glu
[Xaa1はCha、ペンタ−フルオロ−Phe、2−F−Phe、2−Cl−Phe、2−Br−Phe、4−F−Phe、4−Cl−Phe、4−Br−Phe。]
配列ID番号17
Gly−Xaa1−Phe−Tyr−Thr−Xaa2−Pro−Thr−Glu−Glu
[Xaa1はCha、ペンタ−フルオロ−Phe、2−F−Phe、2−Cl−Phe、2−Br−Phe、4−F−Phe、4−Cl−Phe、4−Br−Phe。Xaa2はLeu、Lys、またはAsp。]
TTTGTGAACCAACACCTGTGCGGCTCACACCTGGTGGAAGCTCTCTACCTAGTGTGCGGGGAACGAGGCTAGTTCTACACACCCAAGACCGAAGAA (配列ID番号18)
(b)Pichiaで好まれるコドンを用いて
TTTGTTAACCAACATTTGTGTGGTTCTCATTTGGTTGAAGCTTTGTACTTGGTTTGTGGTGAAAGAGGTTAGTTTTACACTCCAAAGACTGAAGAA (配列ID番号19)
前述の開示に基づけば、今となっては、提供されたインスリン類似体が、本明細書で先に述べられた目的を成し遂げるであろうことが明らかであるはずだ。つまり、これらのインスリン類似体は、0.6〜3.0mMの幅広い範囲のタンパク質濃度下(概して、野生型インスリン及び食事前のインスリン類似体の場合、濃度U−100からU−500に相当)で配合された場合、野生型インスリンの生物学的活性の少なくとも一部を維持しながら、向上した皮下溜まりからの吸収率及び血液グルコース濃度の制御における薬理学的作用を示すであろう。さらに、3.0mM(濃度U−500)ほど高いインスリン類似体濃度において速効性の薬物動態及び薬力学的特性が維持されている製剤は、著しいインスリン耐性であっても、安全で有効な糖尿病の治療において、向上した有用性を提供するであろう。それゆえ、請求項に係る発明の範囲内に明らかに入るいかなる変化、また故に特定の成分要素の選択は、本明細書で開示及び記述された本発明の意図から逸れることなく決定されうると理解されるべきである。
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Claims (19)
- インスリン分子であって、2残基伸長GluB31及びGluB32を含有するインスリンB鎖ポリペプチドを有し、置換GluA8を含有するインスリンA鎖を選択的に有する、インスリン分子。
- 請求項1記載のインスリン類似体において、前記B鎖ポリペプチドが、位置B28、位置B29、またはその両方における置換をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項2記載のインスリン類似体において、前記B鎖ポリペプチドが置換AspB28をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項2記載のインスリン類似体において、前記B鎖ポリペプチドが置換LysB28及びProB29をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項2記載のインスリン類似体において、前記B鎖ポリペプチドが置換GluB29をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項1記載のインスリン類似体において、前記B鎖ポリペプチドが非標準型B24置換をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項1〜6のいずれか1つに記載のインスリン類似体において、前記B鎖ポリペプチドが、シクロヘキサニルアラニン、ペンタ−フルオロ−フェニルアラニン、オルト−モノフルオロ−フェニルアラニン、オルト−モノクロロ−フェニルアラニン、及びオルト−モノブロモ−フェニルアラニンから成る群から選択される位置B24における置換をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項1または請求項2記載のインスリン類似体において、前記B鎖ポリペプチドが、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、オルニチン、ジアミノ酪酸、及びジアミノプロピオン酸から成る群から選択される位置B29における非標準型置換をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項1記載のインスリン類似体において、前記類似体が哺乳類インスリンの類似体である、インスリン類似体。
- 請求項1記載のインスリン類似体において、前記類似体がヒトインスリンの類似体である、インスリン類似体。
- 請求項1〜10のいずれか1つに記載のインスリン類似体をコードする核酸。
- 請求項6記載のインスリン類似体をコードする核酸であって、位置24における非標準型アミノ酸が終止コドンによってコードされている、核酸。
- 請求項21記載の核酸において、前記終止コドンが核酸配列TAGである、核酸。
- 請求項11〜13のいずれか1つに記載の核酸配列を有する発現ベクター。
- 請求項14記載の発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
- 患者の血糖レベルを低下させる方法であって、生理的に有効な量のインスリン類似体または生理的に許容可能なその塩を前記患者に投与する工程を有し、前記インスリン類似体または生理的に許容可能なその塩が2残基伸長GluB31−GluB32を組み込むB鎖ポリペプチドを含有するものである、方法。
- 患者の血糖レベルを低下させる方法であって、0.6〜3.0mMのインスリン類似体を含有する医薬製剤に溶解された、生理的に有効な濃度の請求項1〜10のいずれか1つに記載のインスリン類似体または生理的に許容可能なその塩を前記患者に投与する工程を有する、方法。
- 患者の血糖レベルを低下させる方法であって、5〜10mMの範囲の濃度でエチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはエチレングリコール四酢酸(EGTA)を含有する医薬製剤に溶解された、生理的に有効な濃度の請求項1〜10のいずれか1つに記載のインスリン類似体または生理的に許容可能なその塩を前記患者に投与する工程を有する、方法。
- 請求項27記載の製剤を有する患者を治療する方法であって、前記インスリン溶液が注射器、ペン型装置によって、または継続的にポンプによって皮下注射される、方法。
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