JP3425147B2 - ポリアニオン性多糖の非水溶性誘導体 - Google Patents

ポリアニオン性多糖の非水溶性誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は化学的に改質されたポリアニオン性多糖から
形成された生物適合性フィルム及びゲルに関する。
ヒアルロン酸（“HA"）は例えば滑液、硝子体液、血
管壁及び臍帯と他の結合組織でみられる天然ムコ多糖で
ある。多糖は交互のβ １−３ グルクロニジン酸及び
β １−４ グルコサミニジン酸結合により連結された
交互のＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン及びＤ−グルク
ロン酸残基からなり、その結果反復単位は−（１→４）
−β−Ｄ−GlcA−（１→３）−β−Ｄ−GlcNAc−であ
る。水中でヒアルロン酸は溶解して、高粘稠液を形成す
る。天然源から単離されたヒアルロン酸の分子量は通常
５×104〜１×107ドルトンの範囲内である。
ここで用いられるような“HA"という用語はヒアルロ
ン酸と例えばヒアルロン酸ナトリウム（ナトリウム
塩）、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウ
ム及びヒアルロン酸カルシウムを含めたそのヒアルロン
酸塩のいずれかを意味する。
化学的に改質された（“誘導された”）形のHAは術後
期間中に体組織の癒着又は付着を防止するために外科補
助品として有用である。誘導化HAゲル又はフィルムは相
互癒着を妨ぐために分離したままにされる組織間の箇所
で注入又は挿入される。有効であるためには、ゲルはそ
のゲルが最後に分散して組織が接触したときにそれらが
もはや癒着する傾向を有しないほど十分に長い期間にわ
たり適所に留まって組織接触を妨げなければならない。
化学的に改質されたHAは制御放出薬物デリバリーにと
っても有用である。Balazsら,1986の米国特許第4,582,8
65号明細書では“HAの架橋ゲルはそこに分散されている
が但しゲル高分子マトリックスに共有結合されていない
低分子量物質の放出を遅らせることができる”と述べて
いる。T.J.Rosemenら,Controlled Release Delivery Sy
stems（制御放出デリバリー系）,Marcel Dekker,Inc.,N
ew YorkにおけるR.V.Sparetら,1983,Chapter 6,pages 1
07−119では直接的に又は中間連結基としてアラニン架
橋を含むエステル複合体のいずれかでエステル結合鎖に
よりヒアルロン酸と共有結合されたクロラムフェニコー
ルの徐放性について記載している。
I.Danishefskyら,1971,Carbohydrate Res.,Vol.16,pa
ges 199−205では水溶液中１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（“EDC"）
の存在下においてムコ多糖をアミノ酸エステルと反応さ
せることでムコ多糖のカルボキシル基を置換アミドに変
換することによるムコ多糖の改質について記載してい
る。彼らはグリシンメチルエステルをHAを含めた様々な
多糖と反応させた。得られた生成物は水溶性であり、即
ちそれらは水又は体組織間で出会うような水性環境中で
急速に分散する。
HA組成物を非水溶性にする提案としてはHAの架橋があ
る。T.J.Rosemanら,Controlled Release Delivery Syst
ems,Marcel Dekker,Inc.,New YorkにおけるR.V.Sparer
ら,1983,Chapter 6,pages 107−119ではシステイン残基
をアミド結合でHAに付加することによりHAを改質し、し
かる後付加されたシステイン残基間でジスルフィド結合
を形成させることによりシステイン改質HAを架橋するこ
とについて記載している。システイン改質HAはそれ自体
水溶性だが、ジスルフィド形への酸化による架橋のみで
非水溶性になった。
De BelderらのPCT公開第WO 86/00912号明細書ではカ
ルボキシル含有多糖を二又は多官能性エポキシドで架橋
することにより製造された術後組織癒着防止用の徐分解
性ゲルについて記載している。低水溶性を有するHAの架
橋ゲルを製造する上で提案された他の反応性二又は多官
能性試薬としては50℃でアルカリ性媒体中1,2,3,4−ジ
エポキシブタン（T.C.Laurentら,1964,Acta Chem.Scan
d,Vol.18,page 274）；アルカリ性媒体中ジビニルスル
ホン（E.A.Balaszら，米国特許第4,582,865号（198
6））；ホルムアルデヒド、ジメチロール尿素、ジメチ
ロールエチレン尿素、エチレンオキシド、ポリアジリジ
ン及びポリイソシアネートを含めた様々な他の試薬（E.
A.Balaszら，英国特許出願第8420560号（1984））があ
る。T.Malsonら,1986,PCT公開第WO 86/00079号明細書
ではHAを二又は多官能性エポキシドのような二又は多官
能性架橋試薬と反応させることにより硝子体液代用品向
けのHAの架橋ゲルを製造することについて記載してい
る。T.Malsonら,1986,EPO第0193510号明細書では架橋HA
ゲルを真空乾燥又は圧縮することによる成形品の製造に
ついて記載している。
発明の要旨 一面において、本発明は非水溶性生物適合性組成物の
製造方法を特徴とするが、その方法では組成物を形成す
るために十分な条件下で水性混合液中においてポリアニ
オン性多糖、活性化剤及び求核剤を混合する。
本発明のこの面の好ましい態様において、用いられる
活性化剤としてはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−N,
N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート又はそれらの対応ハラ
イド塩がある。
反応液中におけるポリアニオン性多糖の好ましい濃度
は0.0002〜0.1M、更に好ましくは0.0005〜0.02Mであ
る。反応を実施する上で好ましいpHは3.5〜8.0である。
好ましい試薬化学量論量はモル当量のポリアニオン性多
糖当たり少くとも0.1モル当量の活性化剤である。
本発明のもう一つの面は非水溶性生物適合性組成物の
製造方法を特徴とするが、その方法では組成物を形成す
るために十分な条件下で水性混合液中においてポリアニ
オン性多糖、活性化剤、改質化合物及び求核剤を混合す
る。
本発明のこの面の好ましい態様において、改質化合物
としては１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、Ｎ−ヒドロ
キシスルホスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド、４−ニトロフェノール、２−ニトロフェノール、
４−ニトロチオフェノール、２−ニトロチオフェノー
ル、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノー
ル、イミダゾール、テトラゾール、４−ジメチルアミノ
ピリジン又は他の関連化合物がある。活性化剤は好まし
くはジイミド、更に好ましくはカルボジイミド、例えば
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミドメチオジドである。
更に本発明の第二面の好ましい態様において、好まし
いポリアニオン性多糖は0.0002〜0.1M、更に好ましくは
0.005〜0.02Mの濃度で反応液中に存在する。反応を実施
する上で好ましいpHは3.5〜8.0である。好ましい試薬化
学量論量はモル当量のポリアニオン性多糖当たり少くと
も1.0モル当量の活性化剤及びモル当量の活性化剤当た
り少くとも１モル当量の改質化合物である。本発明の方
法で使用上好ましいポリアニオン性多糖としてはヒアル
ロン酸（HA）、カルボキシメチルセルロース（CMC）、
カルボキシメチルアミロース（CMA）、コンドロイチン
−６−硫酸、デルマチン硫酸、ヘパリン及びヘパリン硫
酸がある;HA、CMC及びCMAが特に好ましい。２種以上の
ポリアニオン性多糖も本発明の方法で用いてよいことも
よく理解される。
更に本発明の双方の面において、活性化されたポリア
ニオン性多糖と反応することができる好ましい求核化合
物としては、１つの富電子部分のみが求核剤として活性
化ポリアニオン性多糖と反応するアミノ酸アミド（好ま
しくは、塩酸ロイシンアミド）、一官能性アミン（好ま
しくは、３−アミノ−１−プロパノール）、アミノ酸エ
ステル（好ましくは、メチルエステル又はｔ−ブチルエ
ステルを含めたブチルエステル）、アミノアルコール、
アミノチオール、アミノフェノール、アミノカテコー
ル、アミノ酸、アミノ酸の塩、ペプチド、タンパク質及
び他の複合（ambident）求核性化合物がある。
更にもう１つの面において、本発明は組成物を形成す
るために十分な条件下でポリアニオン性多糖及び活性化
剤を混合することによる非水溶性組成物の製造方法を特
徴とする。
本発明のこの面による好ましいポリアニオン性多糖と
してはヒアルロン酸（HA）、カルボキシメチルセルロー
ス（CMC）、カルボキシメチルアミロース（CMA）、コン
ドロイチン−６−硫酸、デルマチン硫酸、ヘパリン及び
ヘパリン硫酸がある;HA、CMC及びCMAが特に好ましい。
反応を実施する上で好ましいpHは3.5〜8.0、更に好ま
しくは4.0〜5.1、最も好ましくは4.7〜5.1である。多糖
に関して好ましい濃度は0.005〜0.1M、更に好ましくは
0.01〜0.02Mである。多糖対活性化剤のモル比は好まし
くは少くとも1:1、更に好ましくは約1:4である。好まし
い活性化剤はカルボジイミド、例えば１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及び１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドメチオジドである。
ここで用いられる“水性混合液”という用語は主に水
から構成される溶液に通常関するが、但し極性非プロト
ン溶媒も1/20倍ほどで含んでよい。好ましい非プロトン
溶媒としてはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリジノン、1,4−ジオキサン及びアセト
ンがある。
“ポリアニオン性多糖”は約pH4.0以上のpH値で２以
上の負電荷基、例えばカルボキシル基を有する多糖であ
る。
ここで用いられるポリアニオン性多糖の“モル又はモ
ル濃度（Ｍ）”という用語はポリマー内に含まれる反復
モノマー単位のモルに関する。
ポリアニオン性多糖はポリアニオン性多糖におけるカ
ルボキシル基が求核攻撃されやすくするように水性混合
液中で処理された場合に、その用語がここで用いられる
ように、“活性化”されると言われる；“活性化剤”と
はポリアニオン性多糖を含有する水性混合液中でポリア
ニオン性多糖をそのように活性化させる物質である。
“改質化合物”は活性化ポリアニオン性多糖の存在下
でポリアニオン性多糖の活性化カルボキシル部分と反応
して求核剤と反応しうる新しい活性化種を形成する試薬
として定義される。
本発明の方法で生産された非水溶性組成物を形成する
活性化ポリアニオン性多糖はゲルの形でも又は繊維の形
であってもよい。ブレンドも２種以上の異なる活性化ポ
リアニオン性多糖を様々な量でミックスすることにより
製造してよい。好ましくは、ブレンドは活性化HA及び活
性化CMC又は活性化HA及び活性化CMAからなる。
本発明の組成物及びブレンドは癒着防止組成物の形、
例えばフィルム、フォーム又はシリンジ内部込みに適し
た組成物の形で提供してよい。それらは全体的に分散さ
れた薬学上活性な物質も含有してよく、それらを薬物デ
リバリー系として有用なものにする。適切な物質として
はタンパク質、成長因子、酵素、薬物、バイオポリマー
及び生物学上適合性の合成ポリマーがある。
ここで用いられる“フィルム”という用語はゲルもし
くは繊維を圧縮するか又はゲルもしくは繊維を脱水させ
ることで形成された物質を意味する。本発明のいかなる
ゲル又は繊維もこのようなフィルムに形成してよい。
ここで用いられる“フォーム”という用語はガスバブ
ルを本発明のゲル又は繊維中に導入することで形成され
た物質を意味する。
“生物適合性”物質とは、その用語がここで用いられ
ているように、生物学的機能に関して医学上許容されな
い毒性又は有害作用を有しない物質である。
我々はポリアニオン性多糖を適切な活性化剤で処理す
ることにより生産されたゲル、フォーム又はフィルムが
いずれも別に加えられる二又は多機能性架橋剤の使用な
しに低い水溶性を有することを発見した。
“水溶性”ゲル又はフィルムとは、その用語がここで
用いられているように、水中１％重量／重量（“w/w"）
ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液を乾燥させることで形
成されたもので、3cm×3cm×0.3mmの寸法を有するもの
であり、20℃の蒸留水50mlのビーカー中において攪拌せ
ずに放置させたとき３分間後にフィルムとしてその構造
一体性を失い、20分間以内で全体的に分散されるように
なるものである。ポリアニオン性多糖の１％水溶液を用
いて形成され、本発明に従い改質された同寸法を有する
本発明の“非水溶性”フィルムは、その語句及び類似用
語がここで用いられるように、同様に20℃で蒸留水50ml
のビーカー中攪拌せずに放置されたとき20分間後も構造
的にそのままである；フィルム境界及び端部は24時間後
もなお存在するが、フィルムは膨潤している。
ゲル及びフィルムは非水溶性であるため、それらは未
反応物質を除去するため使用前に水で十分に洗浄するこ
とができる。
本発明のゲル、フォーム及びフィルムは反応混合液中
に色素又は染料を含有させることで着色形に製造しても
よい。このような着色フィルム及びゲルは適所にあると
き又は配置中にもっと容易にみることができ、無色物よ
りも容易に外科処置中取扱えるようになる。
本発明のフィルム、ゲル及びフォームは水和時であっ
てもそれらの強度を留める。それらは縫合の必要性なし
に生物組織に付着するため、それらは術後癒着防止膜と
して有用である。それらは出血の存在下でも組織に適用
できる。
本発明の他の特徴及び利点はその好ましい態様の下記
説明と請求の範囲から明らかになる。
好ましい態様の説明 リジン改質HA 本発明のゲル、フォーム及びフィルムは通常下記のよ
うにして製造される。HAが水に溶解され、得られた水性
混合液のpHが下方に調整される；次いで溶解したHAが適
切な活性化剤を混合することで活性化され、適切なリジ
ンエステルが活性化HAと混合され、望ましいゲルが生成
するまで放置せしめられる。活性化剤及びエステルはい
かなる順序で混合してもよい。
本発明のリジン改質ゲル及びフィルムの好ましい製造
方法は更に詳細に記載される。当業者であれば認識しう
るように、本発明のゲル及びフィルムは本発明の方法に
属しているがここで記載されたものとは詳細な点で異な
るプロトコールを用いて製造できる。
ヒアルロン酸又はヒアルロン酸ナトリウムのようなヒ
アルロン酸の塩のサンプルが水性混合液を得るため水に
溶解される。様々な起源のうちいずれからのHAも使用で
きる。周知のように、HAは動物組織から抽出しても又は
細菌醗酵の産物として集めてもよい。ヒアルロン酸は例
えばPCT公開第WO 86/04355号明細書で記載されるよう
にバイオプロセス技術により商業的な量で産生すること
ができる。好ましくは、この第一水性混合液中における
HAの濃度は0.4〜2.5％重量／重量（“w/w"）の範囲内で
ある。その後の反応はそれより有意に低い濃度だと遅く
て有効性が低く、一方それより有意に高い濃度ではそれ
らの高粘度のせいで取扱いが困難である。
水性HA混合液は酸性、好ましくは4.0〜5.0、更に好ま
しくは4.3〜4.75のpHを有しているべきである。それよ
り低いpH値では好ましい活性剤EDCが不安定であり、そ
れより高い値では反応速度が減少する。好ましくは塩酸
がpHを調整するために加えられるが、他の公知の酸も使
用できる。
水性HA混合液のpHが調整されると、活性化剤が混合さ
れる。好ましい活性化剤としてはカルボジイミド、最も
好ましくはEDC（一部の参考文献においてこの物質は１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド又は“DEC"と称される）又はETC（１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
メチオジド）がある。
次いで求核性リジンエステルが水性HA−活性化剤混合
液に混合される。好ましいエステルとしてはメチル、エ
チル又はｔ−ブチルエステルがある。リジンはジリジ
ン、トリリジン、ポリリジン又はそれらの塩酸塩の形で
あってもよい。
リジンエステル及び活性化剤はすべて一度に又は徐々
にいずれかでpH調整HA混合液にいかなる順序で混合して
もよい。
着色製品が望まれるならば、サーバ（Serva）により
“サーバ・ブルー”として配布される“クマシー（Coom
assieTM）ブリリアントブルーＲ−250"としても知られ
る青色色素“ブリリアントブルーR"のような色素又は染
料の溶液がこの時点で反応混合液に混合できる。得られ
た製品は体組織の色と良い対照をなす青色を有し、手術
時に取扱われるとき及び適所にあるときにフィルム又は
ゲルをみやすくさせる。
試薬（もしあるならば染料又は色素も）が混合される
と、反応混合液は単純にしばらく放置されるか、あるい
はそれは連続的に又は時々攪拌又はかきまぜられる。
試薬の混合時にpHは上昇するが、反応が進行しても酸
の添加で望ましいpHに維持できる。しかしながら、我々
は様々な望ましい物理的性質を有するフィルム及びゲル
が反応の進行に従い単純にpHを上昇させることで得られ
ることを発見した。試薬、特にEDC及びリジンエステル
の添加様式は重要でないが、但しこれらの試薬対HAの比
率は重要である。我々はHA:EDC:リジンエステルの比率
が1:2:1〜1:4:10の範囲である場合に最良の結果が得ら
れることを発見した。それより低い値だと典型的にはよ
り弱くてより不溶性でない製品を生じ、一方それより高
い値だと典型的にはより強くてより不溶性の製品を生じ
る。
ポリアニオン性多糖改質HA ポリアニオン性多糖−改質HAゲル及びフィルムは非水
溶性沈澱物を形成するために（前記のような）HAをポリ
アニオン性多糖及び活性化剤とミックスすることにより
通常製造される。その沈澱物は術後癒着防止に有用な薄
膜に流延することができる。それは前記のように着色し
てもよい。沈澱物からのフィルム流延物の強度を増加さ
せるために、そのフィルムはそれらが約105℃で24時間
真空下（約30mmHg）で加熱される脱水熱処理に付しても
よい。
多糖及びHAは一緒にミックスでき、その後で活性化剤
が加えられる。一方、多糖は活性化剤と反応させ、しか
る後HAが加えられてもよい。第三のオプションはHAを活
性化剤と混合し、しかる後多糖を加えることである。好
ましい活性化剤は前記のとおりであり、カルボジイミド
EDC及びETCがある。反応はpH4〜５で実施されることが
好ましい。好ましい多糖濃度は0.005〜0.1Mの範囲であ
り、更に好ましくは0.01〜0.02Mの範囲である。多糖対
活性化剤の好ましいモル比は少くとも1:1、更に好まし
くは約1:4である。
活性化ポリアニオン性多糖 ポリアニオン性多糖ゲル、フィルム及びフォームは非
水溶性物質を形成するために少くとも１種のポリアニオ
ン性多糖（例えばHA、CMC、CMA）を活性化剤とミックス
することにより通常製造される。好ましい活性化剤とし
てはカルボジイミド、EDC及びETCがある。反応は3.5〜
８のpHで実施され、最適の反応条件はpH4.7〜5.1であ
る。反応で用いられる多糖分子量は9.0×104〜3.0×106
ドルトンの範囲であり、好ましくは2.5×105〜1.0×106
ドルトンである。多糖対活性化剤の好ましいモル比は少
くとも1:1、更に好ましくは約1:4である。この方法で形
成された不溶性物質はゲルの形でも又は繊維の形でもよ
く、癒着防止又は薬物デリバリー向けに直接用いてもあ
るいは薄いフィルム又はフォームを得るため平型に流延
して風乾又は凍結乾燥してもよい。
加えて、ブレンドは異なる未精製又は精製された活性
化ポリアニオン性多糖を様々な量でミックスすることに
より製造できる。これらのブレンドはオーバーヘッドス
ターラー及び／又は高剪断ミキサーでミックスすること
により均一に得られる。未反応活性化剤は使用前に標準
方法に従い分子量サイジング、透析、透析濾過又は水溶
性溶媒での分別沈澱により未精製混合物から除去してよ
い。精製混合物は癒着防止及び／又は薬物デリバリー向
けに直接用いてもよくあるいはフィルム又はフォームを
形成するため平型に流延して風乾又は凍結乾燥してもよ
い。
Bop試薬活性化ポリアニオン性多糖 ポリアニオン性多糖非水溶性ゲル、フィルム及びフォ
ームは望ましい不溶性組成物を形成するために少くとも
１種のポリアニオン性多糖（例えばHA、CMC、CMA）を水
性混合液に溶解し、ポリアニオン性多糖をベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート（Bop試薬）のよ
うな活性化剤で活性化させ、活性化されたポリアニオン
性多糖を適切な求核剤と反応させることによっても通常
製造される。
反応は3.5〜８のpHで実施され、最適の反応条件はpH
4.6〜5.0である。反応で用いられるポリアニオン性多糖
の分子量は6.0×102〜４×106ドルトンの範囲であり、
好ましくは５×105ドルトン以上である。好ましい試薬
化学量論量はモル当量のポリアニオン性多糖当たり少く
とも0.1モル当量の活性化剤及びモル当量のポリアニオ
ン性多糖当たり少くとも１モル当量の求核剤である。
ポリアニオン性多糖のBOP活性化の１つの大きな予想
外の利点はポリアニオン性多糖の分子量が求核剤とのカ
ップリングで減少しないことである。この結果はカルボ
ジイミド単独を要する反応とは対照的であり、その反応
では我々に求核剤カップリングでHA分子量の減少につい
て観察している。
本発明の不明確な面は有機溶媒中のみで使用のために
前記された有機可溶性活性化剤が水性環境中で求核剤と
水溶性ポリアニオン性多糖との化学的カップリングを起
こせることである。この観察はいかなる未反応活性化剤
も反応溶液をいずれか適切な非水混和性有機溶媒で抽出
することにより簡単に非水溶性生成物から除去できると
いう点でかなり予想外の追加利点を与える。このような
溶媒の例としてはジエチルエーテル、塩化メチレン、ク
ロロホルム、酢酸エチル又はテトラヒドロフランがあ
る。
改質カルボジイミド活性化ポリアニオン性多糖 ポリアニオン性多糖非水溶性ゲル、フィルム及びフォ
ームは望ましい不溶性組成物を形成するために少くとも
１種のポリアニオン性多糖（例えばHA、CMC、CMA）を水
性混合液に溶解し、ポリアニオン性多糖をジイミド、例
えばEDC又はETCのような活性化剤で活性化させ、活性化
されたポリアニオン性多糖を１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（HOBt）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール一水和物又は他の前記化合物の１つのような改質
化合物で改質し、活性化ポリアニオン性多糖を適切な求
核剤と反応させることにより通常製造される。
反応で用いられるポリアニオン性多糖の分子量範囲は
6.0×102〜4.0×106ドルトンであり、好ましくは5.0×1
05ドルトン以上である。好ましい試薬化学量論量はモル
当量のポリアニオン性多糖当たり少くとも0.1モル当量
の活性化化合物であり、更に好ましくは少くとも1:1で
ある。更に、好ましい試薬化学量論量はモル当量の活性
化剤当たり少くとも１モル当量の改質化合物を包含す
る。活性化剤との反応は3.5〜８のpHで実施され、最適
の反応条件は4.0〜4.8である。改質化合物によるポリア
ニオン性多糖の改質は3.0〜8.0のpHで実施され、最適の
改質条件はpH3.3〜4.5である。
用いられる活性化剤がジイミドであるケースにおい
て、改質化合物は中間体Ｏ−アシルイソ尿素と反応し
て、求核剤に転位されうる新しい活性カルボニル基を形
成する。
水に低い溶解性を示す有機可溶性改質試薬が水性混合
液中で求核剤へのポリアニオン性多糖のカップリングを
行えることは我々の発見である。改質剤とポリアニオン
性多糖とのこの溶解度差のかなり予想外の利点は不溶性
生成物がクロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチルもし
くはジエチルエーテルのような適切な非水混和性有機溶
媒での抽出又はアルコール沈澱及び摩砕により精製でき
ることである。
改質された活性化ポリアニオン性多糖への求核剤のカ
ップリングにより付与される予想外の追加利点は、反応
が複合求核性化合物（例えば、アミノアルコール、アミ
ノ酸、アミノチオール、アミノフェノール、アミノカテ
コール、ペプチド及びタンパク質）との反応で特異性を
コントロールしうる酸性条件下で実施でき、その結果潜
在的ないくつかの富電子部分のうち１つのみが求核剤と
して活性化ポリアニオン性多糖と反応できることであ
る。
フィルム及びゲル 前記に従い改質されたポリアニオン性多糖は直接的に
フィルムとして流延できる。典型的には、反応混合液は
望ましいサイズ及び形状を有する容器に注がれ、風乾さ
れる。一般に、厚く注入された混合液を乾燥することで
形成されたフィルムは、それらは低い表面積／容量を有
するのであるが、薄くて高い表面積／容量混合液を乾燥
することで形成されたフィルムよりも大きな強度を有す
る。
一方、フィルムは例えばEPO第0193510号明細書で記載
されたように、例えば少くとも一方が多孔質である２表
面間でゲルを圧縮するような水を逃がす条件下でゲルを
圧縮することにより形成できる。
所望であれば、ゲル又はフィルムは例えば水又は1M水
性塩化ナトリウムでの灌流により使用前に洗浄すること
ができる。一方、反応混合液はフィルムとして流延する
前に残留試薬を除去するために透析できる。残留試薬又
は置換尿素類のような試薬由来物質を除去するための洗
浄はフィルム又はゲルが治療適用向けに用いられるなら
ば望ましい。前記のようにブリリアントブルーＲで青に
着色されたゲル又はフィルムはこのような洗浄時にそれ
らの着色は失わない。試薬又は反応生成物の除去は高圧
液体クロマトグラフィーでモニターできる。
発明の具体的な説明 本発明は下記例で更に詳細に記載される。これらの例
は説明のために示され、請求の範囲で記載されたことを
除き本発明を制限するためではない。なお、以下の例１
〜例22は参考例である。
例1:この例において、ヒドロゲルは活性化剤としてBDC
及び求核剤としてロイシンメチルエステル塩酸塩を用い
て製造した。
１×106〜２×106の分子量を有するヒアルロン酸ナト
リウム（400mg;1.0mmolのカルボキシル基）を蒸留水10m
lに溶解した。水溶液のpHを0.1N HClの添加でpH4.75に
調整した。次いでEDC314mg（1.64mmol）をすべて一度に
加え、しかる後Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩190m
g（1.05mmol）を加えた。その後に反応混合液のpHは２
時間で6.2まで上昇した。反応混合液を室温で５時間保
ったところ、それは濃厚な不溶性ヒドロゲルを形成し
た。このヒドロゲルはその物理的性質の喪失なしに残留
試薬を除去するため1M NaCl溶液で洗浄できた。
例2:この例では様々なEDC/ロイシン:HA比率をゲル形成
及び性質の比較のために用いた。
操作は例１のとおりであるが、水15ml中でヒアルロン
酸ナトリウム（400mg;1.0mmolのカルボキシル基）を用
いた。次いで別の実験として、下記量のEDC及びロイシ
ンメチルエステル塩酸塩を加えた:EDC153mg（0.8mmol）
／ロイシンメチルエステル塩酸塩182mg（1.0mmol）;EDC
76mg（0.4mmol）／ロイシンメチルエステル塩酸塩90mg
（0.5mmol）;EDC38mg（0.2mmol）／ロイシンメチルエス
テル塩酸塩45mg（0.25mmol）。強いヒドロゲルは最高比
率のEDC及びロイシンメチルエステル塩酸塩のときに例
１のようにして得られた。最低比率の反応剤（0.2mmol/
0.25〜1.0mmolHAカルボキシル基）のときには弱いゲル
を得たが、これは２週間後に液体に崩壊した。
例3:この例ではHA濃度を得られたゲル性質の比較のため
に半分に減少させた。
操作は例１のとおりであるが、但しHA（400mg;1.0mmo
lのカルボキシル基）を水15mlではなく30mlに溶解した
（HA1−1/3％w/w）。ヒドロゲルを形成させたが、それ
は例１で得られた場合よりも弱かった。
例4:この例においてフィルムは活性化剤としてEDC及び
求核剤としてロイシンメチルエステル塩酸塩を用いて製
造した。
ヒアルロン酸ナトリウム（400mg;1.0mmolのカルボキ
シル基）を蒸留水40mlに溶解した。溶液のpHを0.1N HC
lの添加でpH4.75に調整した。次いでEDC（314mg;1.64mm
ol）を一度に加え、しかる後Ｌ−ロイシンメチルエステ
ル塩酸塩190mg（1.05mmol）を加えた。反応混合液のpH
は２時間で6.2に上昇したが、その後で溶液を面積6360m
m2のペトリ皿に注ぎ、２日間かけてフィルムになるまで
乾燥させた。こうして生産されたフィルムは強く、水及
び1M水性NaClに不溶性であった。そのフィルムはそれら
の物理的性質の喪失なしに残留試薬を除去するため例１
のように水又は水性NaClで洗浄できた。このようなフィ
ルムの赤外線分光分析では約2130cm-1でカルボジイミド
吸収を示さず、約1740cm-1、1700cm-1、1650cm-1及び15
50cm-1で吸収を示した。
例5:この例では様々なHA濃度を得られたフィルム性質の
比較のためにフィルム製造に際して用いた。
例４で記載された操作を繰り返したが、但しHA（400m
g;1.0mmolのカルボキシル基）を蒸留水30ml、40ml又は1
00mlに溶解することで得られた３つの異なる初期HA濃度
を用いた。これら各初期濃度のHAを用いて生産されたフ
ィルムは強く、水及び1M水性NaClに不溶性であり、一例
濃度範囲のHAが使用できることを示した。これらフィル
ムの各々ははその物理的性質の喪失なしに水又は水性Na
Clで洗浄できた。
例6:この例は、フィルムを形成した後でそれを洗浄した
場合と比較されるように、フィルムを形成するため流延
する前に反応混合液を透析した効果について示す。
ヒアルロン酸ナトリウム（水40ml中400mg）、EDC（31
4mg;1.64mmol）、及びＬ−ロイシンメチルエステル塩酸
塩（190mg;1.05mmol）を例４のように反応させた。反応
（２時間）の終了後、反応混合液は残留試薬を除去する
ため12,000NMWカットオフ透析管で水に対して透析し
た。次いで透析混合液を例４のようにフィルムとして流
延した。こうして得られたフィルムは強く、水及び1M水
性NaClに不溶性であった。
例7:この例においてフィルムは異なる表面積／容量で混
合液を乾燥して生産されたフィルムの性質を比較するた
めにもっと厚く注入された反応混合液を乾燥させること
により形成した。
例４のようにして得られた反応混合液（反応液容量40
ml）を小さなペトリ皿（面積3330mm2）に流延した。こ
うして得られたフィルムは1M水性NaCl及び水（100℃;1
時間）に不溶性であった。
例8:この例においてフィルムは他のアミノ酸エステル及
びEDCで活性化されたHAを用いて製造した。
HA（H2O 40ml中400mg）の溶液を0.1NHClでpH4.7にし
た。次いでEDC（314mg;1.6mmol）をすべて一度に加え、
しかる後1mmolのアミノ酸誘導体を加えた。反応混合液
をペトリ皿に注ぎ、乾燥させた。不溶性フィルムはＬ−
バリンメチルエステル塩酸塩、Ｌ−イソロイシンメチル
エステル塩酸塩、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩及
びＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩から得
た。
例9:この例においてフィルムは求核剤として単純な一級
アミン（アニリン）を用いて製造した。
HA（H2O 40ml中400mg）の溶液を0.1NHClでpH4.7にし
た。次いでEDC（314mg;1.6mmol）をすべて一度に加え、
しかる後1mmolのアニリンを加えた。反応混合液をペト
リ皿に注ぎ、乾燥させ、不溶性フィルムを得た。
例10:この例においてフィルムはロイシンの他のエステ
ルを用いて製造した。
HA（H2O 40ml中400mg）の溶液を0.1NHClでpH4.7にし
た。次いでEDC（314mg;1.6mmol）をすべて一度に加え、
しかる後1mmolのロイシンエステルを加えた。反応混合
液をペトリ皿に注ぎ、乾燥させた。不溶性フィルムはＬ
−ロイシンエチルエステル塩酸塩及びＬ−ロイシンｔ−
ブチルエステル塩酸塩の双方から得た。
例11:この例においてゲルは他のアミノ酸メチルエステ
ルを用いて製造した。
HA（H2O 15ml中400mg）の溶液をpH4.7にし、EDC（31
4mg;1.6mmol）しかる後アミノ酸誘導体（1mmol）を加え
た。反応混合液は５〜24時間以内で濃厚なゲルを形成し
た。非水溶性ゲルはＬ−バリンメチルエステル塩酸塩、
Ｌ−イソロイシンメチルエステル塩酸塩、Ｌ−アルギニ
ンメチルエステル塩酸塩、Ｌ−プロリンメチルエステル
塩酸塩及びＬ−ヒスチジンメチルエステル塩酸塩を用い
て得た。
例12:この例においてフィルムは求核剤としてアミノ酸
アミド（ロイシンアミド）を用いて製造した。
HA（H2O 41ml中400mg）の溶液を0.1NHClでpH4.7にし
た。次いでEDC（314mg;1.6mmol）をすべて一度に加え、
しかる後1mmolのＬ−ロイシンアミド塩酸塩を加えた。
反応混合液をペトリ皿に注ぎ、乾燥させ、不溶性フィル
ムを得た。
例13:この例においてゲルはロイシンエチルエステル塩
酸塩を用いて製造した。
HA（H2O 15ml中400mg）の溶液をpH4.7にし、EDC（31
4mg;1.6mmol）しかる後ロイシンエチルエステル塩酸塩
（1.0mmol）を加えた。混合液は５〜24時間以内で濃厚
な非水溶性ゲルを形成した。
例14:この例においてフィルム及びゲルはHA活性化剤と
してETCを用いて製造した。
１×106〜２×106ドルトン範囲の分子量を有するヒア
ルロン酸ナトリウム（400mg;1.0mmolのカルボキシル
基）を水（10ml及び30ml）に溶解した。各水溶液のpHを
0.1N HClの添加でpH4.75に調整した。次いでETC475mg
（1.6mmol）をすべて一度に加え、しかる後Ｌ−ロイシ
ンメチルエステル塩酸塩190mg（1.05mmol）を加えた。
この反応混合液のpHは次の２時間でpH6.2まで上昇し
た。水10ml含有反応混合液は不溶性ゲルを形成した。水
30ml含有反応混合液は乾燥後に不溶性フィルムを与え
た。
例15:この例は着色フィルムの製造について示す。
HA（H2O 30ml中400mg）の溶液を例13のようにpH4.75
にし、しかる後ETC（475mg;1.6mmol）及びロイシンメチ
ルエステル塩酸塩（190mg;1.05mmol）を加えた。次いで
H2O（0.5ml）中“サーバブルー”（5mg/ml）の希溶液を
反応混合液に加えた。得られた混合液をペトリ皿に注
ぎ、非水溶性青色フィルムを16時間後に得た。青色はフ
ィルムを1M NaClしかる後H2Oで洗浄したときにフィル
ムに留まった。
例16:この例は化学的改質HAのフィルムの組織生物適合
性について示す。
例４で記載された操作に従い製造された４枚のフィル
ムと２枚のUSPネガティブコントロール片を白色ニュー
ジーランドウサギ（２匹／試験）の脊椎傍筋肉中に外科
的に埋込んだ。試験部位は72時間後に肉眼的に又は７日
間後に完全組織病理学的にいずれかで評価した。USP XX
I、p.1237によれば、試験物質はプラスチック物質の評
価に関するUSP埋込試験の要求を満たした。
例17:この例はリジン改質HAの製造について示す。
水中HAの0.4％（w/w）溶液を調製した。この溶液のpH
を酸の添加で4.3〜4.75に調整した。この溶液各100mlに
EDCが完全に溶解するまで攪拌しながらEDC0.76gを加え
た。HA/EDC溶液各100mlにLMEが完全に溶解するまで攪拌
しながらリジンメチルエステル（LME）0.20gを加えた。
HA、EDC及びLMEの添加は室温で行った；最終HA/EDC/LME
溶液が形成されたら、それを必要時まで４℃で貯蔵し
た。
LME改質HA物質は最終適用例に応じて様々な形状、サ
イズ及び粘稠度に加工処理できる。薄いシートの物質が
望まれるならば、混合液は平坦な表面上に注ぐことがで
きる。次いでこの物質は環境又は高温下で水を蒸発させ
ることにより固体に変えることができる。その物質のシ
ートの代替生産法はそれを凍結乾燥に付すことである。
最終製品の孔径は初期凍結温度を調整することでコント
ロールできる。湾曲表面及び他の形状は最初にゲルを反
対像表面上に流延し、しかる後前記のように加工処理す
ることで同様に生産できる。乾燥シートは所望であれば
カーバー（Carver）実験室用プレスで規定厚まで圧縮す
ることにより更に加工処理できる。これはスペースが限
られた解剖学的構造間に薄いフィルムをいれることを要
する適用例で特に有用である。
標準塩水で再水和された凍結乾燥物質の機械試験では
170〜900g/cm2の破断値であった。この物質に関する破
断値までの伸び率は33〜62％であった。
例18:この例はCMC改質HAの製造について示す。
HA（0.4％w/w,0.01M）と250,000の分子量及び0.65〜
0.90範囲の置換度を有するアクアロン（Aqualon）タイ
プCMC（0.19％w/w,0.01M）を水溶液中室温で一緒にミッ
クスした。混合液のpHを1M HClの添加でpH4.7〜4.8に
調整して維持した。この溶液各100mlにEDC 6.67g（0.0
4M）を加えた。EDCとの反応中に溶液のpHを0.1M HClの
添加でpH4.7〜4.8に維持し、反応を１時間進行させたと
ころ、その時間中に沈澱物が生じた。未反応EDCを酸性
水（pH4.0）に対する24時間の透析で沈澱物から除去し
たが、３及び19時間目に２回透析物交換した。次いでHA
/CMCスラリーを平型中に流延し、室温で24時間風乾させ
た。
HA/CMC膜は実験動物モデルにおいて術後癒着形成の発
生率を減少させることが示された。ラット盲腸剥離モデ
ルを用いた実験において、HA/CMA膜を外科剥離ラット盲
腸周辺において；以前の研究では癒着が制御的に剥離さ
れたラットの盲腸で容易に生じることを実証した。HA/C
MC膜又はORC膜〔癒着防止用にジョンソン＆ジョンソン
（Johnson ＆ Johnson）市販のインターシード（Interc
eed）TC7膜〕のいずれかを受容した動物群における盲腸
癒着を盲腸が剥離されたが但しいかなる膜も受容してい
ない動物における癒着コントロールと比較した。これら
実験の結果はHA/CMC膜がコントロール動物及びインター
シードTC7フィルムを受容した動物と比較して一貫して
癒着形成を減少させることを示した。
例19:この例はEDC活性化HAの製造について示す。
HA（1.0×106ドルトン）を25℃で一夜攪拌することに
より水に溶解させた0.8％w/v溶液を得た。反応混合液の
pHを0.1N HClでpH4.75に調整した。EDC（4:1モルのEDC
対HA、最終濃度1.53w/v）を連続攪拌下でこの溶液に加
え、0.1N HClの追加で１時間にわたり一定pH（4.7〜5.
1）で維持した。未反応EDC及び他の低分子量不純物の除
去は標準方法を用いて分子量サイジング、透析又は透析
濾過のいずれかで行った。非水溶性の透明なゲルをこの
プロセスの後に得た。
例20:この例は水溶性溶媒によるEDC活性化HAの分別沈澱
の効果について示す。
例19で記載された操作を繰り返したが、但し未反応ED
C及び他の低分子量不純物は適切な水溶性溶媒（例え
ば、C1−C3−アルコール、アセトン）を用いて分別沈澱
により除去した。これらの条件下で非水溶性繊維を生産
した。
例21:この例はEDC活性化CMCの製造について示す。
CMC（250×103ドルトン）を室内環境温度（22〜25
℃）で一夜攪拌することにより水に溶解させて0.8％w/v
溶液を得た。反応混合物のpHを0.1N HClでpH4.75に調
整した。EDC（4:1モル比のEDC対CMC、最終濃度1.53w/
v）を連続攪拌下でこの溶液に加え、pHを0.1N HClの追
加で１時間にわたり4.70〜5.10に維持した。未反応EDC
及び他の低分子量不純物の除去は分子量サイジングクロ
マトグラフィー、透析、透析濾過又は適切な水溶性溶媒
（例えば、C1−C3アルコール、アセトン）によるCMCの
分別沈澱のいずれかで行った。約300〜800μｍ長及び10
〜20μｍ幅の非水溶性繊維がこれらの反応条件から生産
される。
例22:この例はEDC活性化HAとEDC活性化CMCとのブレンド
の製造について示す。
EDC活性化HA及びCMCを例19及び21で記載されたように
別々に製造したが、但し各反応生成物はブレンド前に精
製しなかった。活性化HA300ml及び活性化CMC300mlを100
0mlビーカーにいれ、ツラックス（Turrax）ブランドブ
レンダーにより6000rpm、25℃で10分間ブレンドした。
この得られた混合液を３回の透析物交換により20:1比で
24時間にわたりpH4.0水に対する透析で精製した。透析
後に混合液を平型に注ぎ、薄い非水溶性フィルムになる
まで風乾させた。混合物中における繊維の量は一緒にブ
レンドされる活性化CMC及び活性化HAの相対量を変える
ことによりコントロールできる。
例23:この例はHOBt及びEDCを用いたHAとヒスチジンとの
カップリングについて示す。
水（40ml）中ヒアルロン酸ナトリウム（200mg、0.5mm
ol、MW1,700,000）及び１−ヒスチジン（155.2mg、1.0m
mol）の溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（HOBt）（67.6mg、0.5mmol）を加え、しかる後1N H
ClでpHを3.35に調整した。１時間の攪拌後に１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（EDC）（154.4mg、0.8mmol）を加え、pHを1N H
Clの添加で２時間にわたり4.0〜4.8に維持した。飽和炭
酸ナトリウムを加えてpHを7.01に調整し、生成物を95％
エタノール（150ml）の添加により沈澱させた。得ら
れた固体物を真空濾過で集め、無水エタノール（３×20
ml）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。改質ポリマ
ーの全収率は65％であった。その物質は更に精製せずに
直接用いた。
例24:この例はHOBt及びEDCを用いたHAと３−ジメチルア
ミノプロピルアミンとのカップリングについて示す。
水（3ml）中３−ジメチルアミノプロピルアミン（102
mg、1.0mmol）を1N HClでpH7.0に調整し、水（40ml）
中ヒアルロン酸ナトリウム（200mg、0.5mmol、MW1,700,
000）の溶液に加えた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（HOBt）（67.6mg、0.5mmol）を加え、pHを1
N HClで3.35に調整した。１時間の攪拌後に１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（EDC）（154.4mg、0.8mmol）を加え、pHを1N H
Cl及び／又は10％w/v炭酸ナトリウムの添加で50分間に
わたり4.6に維持した。次いで飽和炭酸ナトリウムを加
えてpHを7.0に調整し、生成物の半分を下記のような限
外濾過又はエタノール沈澱法のいずれかにより精製し
た。
一部（20ml）の反応溶液を水で３回の容量交換に対し
て環境温度で限外濾過（1000MWCO）により精製した。保
留液を約12mlに濃縮し、更に精製せずに用いた。
更に一部（20ml）の反応溶液を10％w/v水性NaCl（5m
l）に加え、しかる後95％エタノール（75ml）を加え
た。これにより沈澱を形成させ、それを真空濾過により
集め、無水エタノール（３×20ml）で洗浄し、凍結乾燥
により乾燥させた。生成物は更に精製せずにヒドロゲル
を製造するために直接用いた。
例25:この例はHOBt及びEDCを用いたHAとジヒドロキシフ
ェニルアミン（ジ−DOPA）とのカップリングについて示
す。
水（40ml）中ヒアルロン酸ナトリウム（200mg、0.5mm
ol、MW2,100,000）及びd,l−DOPA（200mg、1.0mmol）の
溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOB
t）（67.6mg、0.5mmol）を加え、しかる後1N HClでpH
を4.35に調整した。１時間の攪拌後に１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（EDC）（154.4mg、0.8mmol）を加え、pHを1N HCl又は
10％w/v水性炭酸ナトリウムいずれかの適切な添加で２
時間にわたり4.0〜4.8に維持した。飽和炭酸ナトリウム
を加えてpHを7.0に調整し、生成物を95％エタノール
（150ml）の添加により沈澱させた。得られた固体物
を真空濾過で集め、無水エタノール（３×20ml）で洗浄
し、凍結乾燥により乾燥させた。その物質は更に精製せ
ずにヒドロゲルを製造するために直接用いた。酸化から
物質を保護するために空気とのゲル接触を制限させる注
意が払われるべきである。
例26:この例はHOBt及びEDCを用いたCMCと３−ジメチル
アミノプロピルアミンとのカップリングについて示す。
水（3ml）中３−ジメチルアミノプロピルアミン（102
mg、1.0mmol）を1N HClでpH7.0に調整し、水（20ml）
中CMC（125mg、0.5mmol、MW250,000）の溶液に加えた。
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBt）（6
7.6mg、0.5mmol）を加え、pHを1N HClで4.0に調整し
た。１時間の攪拌後に１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）（154.4
mg、0.8mmol）を加え、pHを1N HCl及び／又は10％炭酸
ナトリウムの添加で１時間にわたり4.7に維持した。反
応の最後に10％炭酸ナトリウムを加えてpHを7.0に調整
した。生成物はエタノール沈澱後に白色固体物として得
た。
例27:この例はBop活性化HAとグリシンメチルエステルと
のカップリングについて示す。
水（40ml）中ヒアルロン酸ナトリウム（200mg、0.5mm
ol、MW2,100,000）の溶液にジメチルホルムアミド（1m
l）中ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（Bop）（442.3mg、1.0mmol）を加え、しかる後pHを1
N HClで4.6に調整した。15分間の攪拌後にグリシンメ
チルエステル塩酸塩（126mg、1.0mmol）を加え、反応混
合液を環境温度で40時間攪拌した。反応混合液を分液漏
斗に移し、塩化メチレン（３×50ml）で抽出した。水層
を除去し、生成物を95％エタノールで沈澱させ、真空濾
過により集めた。固体物を少量の無水エタノールで洗浄
し、風乾させた。この物質は更に精製せずに直接ヒドロ
ゲルを製造するために用いた。
例28:この例はBop活性化HAと３−アミノ−１−プロパノ
ールとのカップリングについて示す。
水（20ml）中ヒアルロン酸ナトリウム（200mg、0.5mm
ol、MW1,700,000）の溶液にベンゾトリアゾール−１−
イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート（442.3mg、1.0mmol）を加え
た。15分間後に３−アミノ−１−プロパノール（45.1m
g、0.6mmol）をジメチルホルムアミド（3ml）と共に加
え、反応混合液のpHを1.0N HClで4.8に調整した。環境
温度で一夜攪拌後にこの反応混合液のpHを飽和炭酸ナト
リウムで7.0に調整し、反応混合液を塩化メチレン
（３×50ml）で抽出した。水相を分離し、95％エタノー
ル（100ml）を加えて生成物を沈澱させた。固体物を
真空濾過により集め、無水エタノール（３×20ml）で洗
浄し、減圧下収率60％で乾燥させた。その物質は更に精
製せずにヒドロゲルを製造するために直接用いた。
例29:この例は例23〜28の反応生成物を用いたヒドロゲ
ルの形成について示す。
例23〜28のいずれかの反応生成物の固体部分（20mg）
を0.9％w/v塩化ナトリウム溶液（20ml）に加え、混合液
を環境温度で一夜放置した。この時間経過後に透明無色
のヒドロゲルが生じたが、これは残留塩化ナトリウム溶
液をデカントすることで単離した。次いでこれらの得ら
れたゲルは物理的及びインビボ評価のために直接用い
た。
例30:この例はHOBt及びEDCを用いたHA及びCMCと３−ジ
メチルアミノプロピルアミンとのカップリングについて
示す。
水（500ml）中ヒアルロン酸ナトリウム（4.0g、10mmo
l、MW2,300,000）及びカルボキシメチルセルロース（5.
1g、20mmol、MW250,000）の溶液に１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物（4.1g、30mmol）及び３−ジメチ
ルアミノプロピルアミン塩酸塩（4.2g、30mmol）を加
え、pHを1N HClで4.60に調整した。すべての化合物が
溶解した後で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩（8.0g、40mmol）を加
え、pHを1N HCl又は10％Na2CO3いずれかの添加で１時
間にわたり4.6〜5.0に維持した。次いでpHを10％Na2CO3
で5.0に調整し、溶液の半分を４倍反応液容量のエタノ
ールでエタノール沈澱させ、更にエタノールで洗浄し、
風乾した。残り半分はpH4.75に調整された水（20倍容
量）に対して24時間透析した（12,000NMWカットオフ透
析管）。
用途 本発明のフィルム、フォーム又はゲルは、例えばDeBe
lderらのPCT公開第WO 86/00912号明細書で記載された
ように、外科業界で知られる操作に従い術後又は治癒期
間中に体組織の癒着又は付着を妨げるために外科補助品
として使用できる。手術中に１枚以上のゲル又はフィル
ムが分離させたままにしておく組織の間又は中に適宜に
挿入又は注入される。
本発明の不溶性物質は生物耐久性及び腐蝕性ポリマー
表面に共有及び／又は非共有双方で結合された表面調整
剤；潜在的漏出部位の共接着又は封止を要するカテーテ
ル、腸吻合、内視鏡外科処置、血管移植片及びあらゆる
補綴装置用の吻合部位における封止剤；糸、組み紐、織
布及び不織布、織物、マットに加工する上で可能な新し
い生物適合性繊維及び創傷閉鎖用の縫合糸；静脈瘤血管
除去、腫瘍及び動脈瘤用の硬化剤；皮膚裂傷及び熱傷で
組織代替用の人工細胞外マトリックス物質としても使用
できる。
本発明のフィルム、フォーム又はゲルは更に徐放薬物
デリバリーに用いることもできる。デリバリーされる薬
物は例えばT.J.Rosemanら,Controlled Release Deliver
y Systems,Marcel Dekker,Inc.,New YorkにおいてR.V.S
parerら,1983,Chapter 6,pages 107−119で記載された
ようにゲル又はフィルムに共有結合させることができ
る；次いでゲル又はフィルムはデリバリーが望まれる箇
所で埋込み又は注入できる。
他の態様 他の態様は下記請求の範囲内に属する。例えば、反応
の規模は本発明の組成物の商業生産のために増加させて
もよい。ポリアニオン性多糖対活性化剤の比率変更がポ
リアニオン性多糖の官能度をコントロールすることも当
業者であればよく理解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バーンズ，ジェイムズ ダブリュ. アメリカ合衆国マサチューセッツ州、フ レミンガム、ウスター、ロード、1630、 アパートメント、410シー (72)発明者 ズウ，ズウエイアン アメリカ合衆国マサチューセッツ州、ケ ンブリッジ、レインジ、アベニュ、７エ ム、402 (56)参考文献 特開 昭58−170720（ＪＰ，Ａ) 特表 昭55−500785（ＪＰ，Ａ) 米国特許4937270（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08B 37/00 A61K 47/36 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (67)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】非水溶性生物適合性組成物の製造方法であ
    って、上記組成物を形成するために十分な条件下におい
    てポリアニオン性多糖、求核剤及び活性化剤を水性混合
    液中で混合することからなる方法；但し、上記ポリアニ
    オン性多糖はカルボキシメチルセルロース、カルボキシ
    メチルアミロース、ヒアルロン酸、コンドロイチン−６
    −硫酸、デルマチン硫酸、ヘパリン及びヘパリン硫酸か
    らなる群より選択され、上記求核剤はアミノ酸アミド、
    一官能性アミン、アミン酸エステル、アミノアルコー
    ル、アミノチオール、アミノフェノール、アミノカテコ
    ール、アミノ酸、アミノ酸の塩、ペプチド及びタンパク
    質からなる群より選択され、及び上記活性化剤はベンゾ
    トリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
    ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベ
    ンゾトリアゾール−１−イル−N,N,N′,N′−テトラメ
    チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモト
    リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
    スフェート、ブロモトリス（ピロリジニル）ホスホニウ
    ムヘキサフルオロホスフェート及びそれらの対応ハライ
    ド塩からなる群より選択される。
  2. 【請求項２】２種以上のポリアニオン性多糖が用いられ
    る、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】ポリアニオン性多糖がヒアルロン酸であ
    る、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】ポリアニオン性多糖がカルボキシメチルセ
    ルロースである、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】ポリアニオン性多糖がカルボキシメチルア
    ミロースである、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】２種のポリアニオン性多糖がヒアルロン酸
    及びカルボキシメチルセルロースである、請求項２に記
    載の方法。
  7. 【請求項７】ポリアニオン性多糖が0.0002〜0.1Mの濃度
    で存在する、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】ポリアニオン性多糖が0.0005〜0.02Mの濃
    度で存在する、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】方法がpH3.5〜8.0で実施される、請求項１
    に記載の方法。
  10. 【請求項１０】活性化剤対多糖の化学量論量がモル当量
    のポリアニオン性多糖当たり少くとも0.1モル当量の活
    性化剤である、請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】ポリアニオン性多糖対求核剤の化学量論
    量がモル当量のポリアニオン性多糖当たり少くとも１モ
    ル当量の求核剤である、請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】非水溶性生物適合性組成物の製造方法で
    あって、 上記組成物を形成するために十分な条件下において１種
    以上のポリアニオン性多糖、改質化合物、求核剤及び活
    性化剤を水性混合液中で混合し、その場合に上記改質化
    合物が上記ポリアニオン性多糖において新しい活性カル
    ボニル基の形成を引き起こすことからなる方法；但し、
    上記ポリアニオン性多糖はカルボキシメチルセルロー
    ス、カルボキシメチルアミロース、ヒアルロン酸、コン
    ドロイチン−６−硫酸、デルマチン硫酸、ヘパリン及び
    ヘパリン硫酸からなる群より選択され、上記改質化合物
    は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１−ヒド
    ロキシベンゾトリアゾール一水和物、Ｎ−ヒドロキシス
    ルホスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
    ４−ニトロフェノール、２−ニトロフェノール、４−ニ
    トロチオフェノール、２−ニトロチオフェノール、ペン
    タクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、イミ
    ダゾール、テトラゾール及び４−ジメチルアミノピリジ
    ンからなる群より選択され、上記求核剤はアミノ酸アミ
    ド、一官能性アミン、アミノ酸エステル、アミノアルコ
    ール、アミノチオール、アミノフェノール、アミノカテ
    コール、アミノ酸、アミノ酸の塩、ペプチド及びタンパ
    ク質からなる群より選択され、及び活性化剤はカルボジ
    イミドからなる。
  13. 【請求項１３】２種以上のポリアニオン性多糖が用いら
    れる、請求項12に記載の方法。
  14. 【請求項１４】ポリアニオン性多糖がヒアルロン酸であ
    る、請求項12に記載の方法。
  15. 【請求項１５】ポリアニオン性多糖がカルボキシメチル
    セルロースである、請求項12に記載の方法。
  16. 【請求項１６】ポリアニオン性多糖がカルボキシメチル
    アミロースである、請求項12に記載の方法。
  17. 【請求項１７】２種のポリアニオン性多糖がヒアルロン
    酸及びカルボキシメチルセルロースである、請求項13に
    記載の方法。
  18. 【請求項１８】カルボジイミドが１−エチル−３−（３
    −ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又は１−エ
    チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
    ミドメチオジドからなる、請求項12に記載の方法。
  19. 【請求項１９】ポリアニオン性多糖が0.0002〜0.1Mの濃
    度で存在する、請求項12に記載の方法。
  20. 【請求項２０】ポリアニオン性多糖が0.0005〜0.02Mの
    濃度で存在する、請求項19に記載の方法。
  21. 【請求項２１】方法がpH3.5〜8.0で実施される、請求項
    12に記載の方法。
  22. 【請求項２２】ポリアニオン性多糖対活性化剤の化学量
    論量がモル当量のポリアニオン性多糖当たり少くとも0.
    1モル当量の活性化剤である、請求項12に記載の方法。
  23. 【請求項２３】改質剤対活性化剤の化学量論量がモル当
    量の活性化剤当たり少くとも１モル当量の改質化合物で
    ある、請求項12に記載の方法。
  24. 【請求項２４】請求項１、２、12又は13の方法に従い製
    造された非水溶性組成物。
  25. 【請求項２５】組成物がゲルの形である、請求項24に記
    載の組成物。
  26. 【請求項２６】組成物が繊維の形である、請求項24に記
    載の組成物。
  27. 【請求項２７】組成物が膜の形である、請求項24に記載
    の組成物。
  28. 【請求項２８】組成物がフォームの形である、請求項24
    に記載の組成物。
  29. 【請求項２９】組成物が癒着防止組成物の形である、請
    求項24に記載の組成物。
  30. 【請求項３０】組成物内に分散された薬学上活性な物質
    を更に含む、請求項24に記載の組成物。
  31. 【請求項３１】薬学上活性な物質がタンパク質、成長因
    子、酵素、薬物、バイオポリマー及び生物学上適合性の
    合成ポリマーからなる群より選択される、請求項30に記
    載の組成物。
  32. 【請求項３２】ポリアニオン性多糖、求核剤及び活性化
    剤の反応生成物を含む非水溶性組成物；但し、上記ポリ
    アニオン性多糖はカルボキシメチルセルロース、カルボ
    キシメチルアミロース、ヒアルロン酸、コンドロイチン
    −６−硫酸、デルマチン硫酸、ヘパリン及びヘパリン硫
    酸からなる群より選択され、上記求核剤はアミノ酸アミ
    ド、一官能性アミン、アミノ酸エステル、アミノアルコ
    ール、アミノチオール、アミノフェノール、アミノカテ
    コール、アミノ酸、アミノ酸の塩、ペプチド及びタンパ
    ク質からなる群より選択され、及び上記活性化剤はベン
    ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
    ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベ
    ンゾトリアゾール−１−イル−N,N,N′,N′−テトラメ
    チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモト
    リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
    スフェート、ブロモトリス（ピロリジニル）ホスホニウ
    ムヘキサフルオロホスフェート及びそれらの対応ハライ
    ド塩からなる群より選択される。
  33. 【請求項３３】２種以上のポリアニオン性多糖、求核剤
    及び活性化剤の反応生成物を含む非水溶性組成物；但
    し、上記ポリアニオン性多糖はカルボキシメチルセルロ
    ース、カルボキシメチルアミロース、ヒアルロン酸、コ
    ンドロイチン−６−硫酸、デルマチン硫酸、ヘパリン及
    びヘパリン硫酸からなる群より選択され、上記求核剤は
    アミノ酸アミド、一官能性アミン、アミノ酸エステル、
    アミノアルコール、アミノチオール、アミノフェノー
    ル、アミノカテコール、アミノ酸、アミノ酸の塩、ペプ
    チド及びタンパク質からなる群より選択され、及び上記
    活性化剤はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
    （ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
    ェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−N,N,N′,
    N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ
    ート、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
    キサフルオロホスフェート、ブロモトリス（ピロリジニ
    ル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート及びそれ
    らの対応ハライド塩からなる群より選択される。
  34. 【請求項３４】ポリアニオン性多糖、改質化合物、求核
    剤及び活性化剤の反応生成物を含む非水溶性組成物；但
    し、上記ポリアニオン性多糖はカルボキシメチルセルロ
    ース、カルボキシメチルアミロース、ヒアルロン酸、コ
    ンドロイチン−６−硫酸、デルマチン硫酸、ヘパリン及
    びヘパリン硫酸からなる群より選択され、上記改質化合
    物は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１−ヒ
    ドロキシベンゾトリアゾール一水和物、Ｎ−ヒドロキシ
    スルホスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
    ド、４−ニトロフェノール、２−ニトロフェノール、４
    −ニトロチオフェノール、２−ニトロチオフェノール、
    ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、
    イミダゾール、テトラゾール及び４−ジメチルアミノピ
    リジンからなる群より選択され、上記求核剤はアミノ酸
    アミド、一官能性アミン、アミノ酸エステル、アミノア
    ルコール、アミノチオール、アミノフェノール、アミノ
    カテコール、アミノ酸、アミノ酸の塩、ペプチド及びタ
    ンパク質からなる群より選択され、及び上記活性化剤は
    カルボジイミドからなる。
  35. 【請求項３５】２種以上のポリアニオン性多糖、改質化
    合物、求核剤及び活性化剤の反応生成物を含む非水溶性
    組成物；但し、上記ポリアニオン性多糖はカルボキシメ
    チルセルロース、カルボキシメチルアミロース、ヒアル
    ロン酸、コンドロイチン−６−硫酸、デルマチン硫酸、
    ヘパリン及びヘパリン硫酸からなる群より選択され、上
    記改質化合物は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
    物、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、Ｎ−
    ヒドロキシスルホスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシスク
    シンイミド、４−ニトロフェノール、２−ニトロフェノ
    ール、４−ニトロチオフェノール、２−ニトロチオフェ
    ノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェ
    ノール、イミダゾール、テトラゾール及び４−ジメチル
    アミノピリジンからなる群より選択され、上記求核剤は
    アミノ酸アミド、一官能性アミン、アミノ酸エステル、
    アミノアルコール、アミノチオール、アミノフェノー
    ル、アミノカテコール、アミノ酸、アミノ酸の塩、ペプ
    チド及びタンパク質からなる群より選択され、及び上記
    活性化剤はカルボジイミドからなる。
  36. 【請求項３６】ポリアニオン性多糖がヒアルロン酸であ
    る、請求項32又は34に記載の組成物。
  37. 【請求項３７】ポリアニオン性多糖がカルボキシメチル
    セルロースである、請求項32又は34に記載の組成物。
  38. 【請求項３８】ポリアニオン性多糖がカルボキシメチル
    アミロースである、請求項32又は34に記載の組成物。
  39. 【請求項３９】２種のポリアニオン性多糖がヒアルロン
    酸及びカルボキシメチルセルロースである、請求項33又
    は35に記載の組成物。
  40. 【請求項４０】カルボジイミドが１−エチル−３−（３
    −ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又は１−エ
    チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
    ミドメチオジドからなる、請求項35に記載の組成物。
  41. 【請求項４１】組成物がゲルの形である、請求項32、3
    3、34又は35に記載の組成物。
  42. 【請求項４２】組成物が繊維の形である、請求項32、3
    3、34又は35に記載の組成物。
  43. 【請求項４３】組成物が膜の形である、請求項32、33、
    34又は35に記載の組成物。
  44. 【請求項４４】組成物がフォームの形である、請求項3
    2、33、34又は35に記載の組成物。
  45. 【請求項４５】組成物が癒着防止組成物の形である、請
    求項32、33、34又は35に記載の組成物。
  46. 【請求項４６】組成物内に分散された薬学上活性な物質
    を更に含む、請求項32、33、34又は35に記載の組成物。
  47. 【請求項４７】薬学上活性な物質がタンパク質、成長因
    子、酵素、薬物、バイオポリマー及び生物学上適合性の
    合成ポリマーからなる群より選択される、請求項46に記
    載の組成物。
  48. 【請求項４８】非水溶性生物適合性組成物の製造方法で
    あって、 上記組成物を形成するために十分な条件下においてポリ
    アニオン性多糖及び活性化剤を水性溶液中で混合するこ
    とからなる方法；但し、上記ポリアニオン性多糖はカル
    ボキシメチルセルロース、カルボキシメチルアミロー
    ス、ヒアルロン酸、コンドロイチン−６−硫酸、デルマ
    チン硫酸、ヘパリン及びヘパリン硫酸からなる群より選
    択され、及び上記活性化剤はベンゾトリアゾール−１−
    イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
    サフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１
    −イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサ
    フルオロホスフェート、ブロモトリス（ジメチルアミ
    ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ
    トリス（ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホ
    スフェート及びそれらの対応ハライド塩からなる群より
    選択される。
  49. 【請求項４９】ポリアニオン性多糖がヒアルロン酸であ
    る、請求項48に記載の方法。
  50. 【請求項５０】ポリアニオン性多糖がカルボキシメチル
    セルロースである、請求項48に記載の方法。
  51. 【請求項５１】非水溶性生物適合性組成物の製造方法で
    あって、 上記組成物を形成するために十分な条件下においてポリ
    アニオン性多糖及び活性化剤を水性溶液中で混合するこ
    とからなる方法；但し、ポリアニオン性多糖はカルボキ
    シメチルアミロースであり、上記活性化剤はカルボジイ
    ミドからなる。
  52. 【請求項５２】カルボジイミドが１−エチル−３−（３
    −ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又は１−エ
    チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
    ミドメチオジドからなる、請求項51に記載の方法。
  53. 【請求項５３】ポリアニオン性多糖が0.005〜0.1Mの濃
    度で存在する、請求項48に記載の方法。
  54. 【請求項５４】ポリアニオン性多糖が0.01〜0.02Mの濃
    度で存在する、請求項53に記載の方法。
  55. 【請求項５５】方法がpH3.5〜8.0で実施される、請求項
    48に記載の方法。
  56. 【請求項５６】ポリアニオン性多糖対活性化剤のモル比
    が少くとも1:1である、請求項48に記載の方法。
  57. 【請求項５７】ポリアニオン性多糖対活性化剤のモル比
    が約4:1である、請求項48に記載の方法。
  58. 【請求項５８】請求項１の方法に従い製造された非水溶
    性組成物。
  59. 【請求項５９】組成物がゲルの形である、請求項58に記
    載の組成物。
  60. 【請求項６０】組成物が繊維の形である、請求項58に記
    載の組成物。
  61. 【請求項６１】カルボキシメチルアミロース及び活性化
    剤の反応生成物を含む非水溶性組成物；但し、上記活性
    化剤はカルボジイミドからなる。
  62. 【請求項６２】カルボジイミドが１−エチル−３−（３
    −ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又は１−エ
    チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
    ミドメチオジドからなる、請求項61に記載の組成物。
  63. 【請求項６３】ゲル内に分散された薬学上活性な物質を
    更に含む、請求項61に記載の組成物。
  64. 【請求項６４】薬学上活性な物質がタンパク質、成長因
    子、酵素、薬物、バイオポリマー及び生物学上適合性の
    合成ポリマーからなる群より選択される、請求項63に記
    載の組成物。
  65. 【請求項６５】組成物が癒着防止組成物の形である、請
    求項61に記載の組成物。
  66. 【請求項６６】組成物が膜の形である、請求項61に記載
    の組成物。
  67. 【請求項６７】組成物がフォームの形である、請求項61
    に記載の組成物。
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