JP2018524428A - 長期吸収特性を呈する半結晶性のラクチドとε−カプロラクトンとのセグメント化コポリマーから製造された新規な発泡体及びフィルムに基づく吸収性医療用装置 - Google Patents
長期吸収特性を呈する半結晶性のラクチドとε−カプロラクトンとのセグメント化コポリマーから製造された新規な発泡体及びフィルムに基づく吸収性医療用装置 Download PDFInfo
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Abstract
Description
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、重合したラクチドの重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有し、コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
B.コポリマーを溶融温度より高く加熱して溶融物を形成する工程と、
C.好適な発泡剤(化学的又は物理的)を溶融物に導入する工程と、
D.発泡剤から生じたガスを溶融物内で膨張させて、吸収性発泡体を形成する工程と、を含む。
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、重合したラクチドの重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有し、コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
B.吸収性ポリマーを、異形押出ダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、バレルにはガス注入入口が装備されており、ダイは、吸収性ポリマーの溶融温度より約10℃高い温度から、約270℃までの範囲内の温度まで加熱されて溶融物を形成する、工程と、
C.溶融物の中にガス注入入口を通して、二酸化炭素、窒素、ヘリウム、及びアルゴンの群から選択されるガスを注入しながら、異形押出ダイを通して吸収性ポリマーを押出して、発泡体を得る工程と、
D.約0.0025mm〜1.3mm(約0.1ミル〜50ミル)の発泡体厚さをもたらす速度で発泡体を収集する工程と、を含む、方法である。
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、重合したラクチドの重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有し、コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
B.吸収性ポリマーを、固体発泡剤と組み合わせて、異形押出ダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、ダイは、吸収性ポリマーの溶融温度より約10℃高い温度から、約270℃までの範囲内の温度まで加熱される、工程と、
C.異形押出ダイを通して吸収性ポリマーを押出して、発泡体を得る工程と、
D.約0.0025mm〜1.3mm(約0.1ミル〜50ミル)の発泡体厚さをもたらす速度で発泡体を収集する工程と、を含む、方法である。
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、重合したラクチドの重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有する、工程と、
B.十分な量のコポリマーを好適な溶媒に溶解して凍結乾燥溶液を形成する工程と、
C.溶液の少なくとも一部を好適な成形型に流し込む工程と、
D.成形型内の溶液を凍結乾燥プロセスに供して吸収性発泡体を形成する工程と、を含む。
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを提供する工程であって、コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、重合したラクチドの重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有し、コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
B.吸収性ポリマーを、スリットダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、バレル及びダイの温度は、吸収性ポリマーの溶融温度より約10℃高い温度から、約270℃までの範囲内である、工程と、
C.スリットダイを通して吸収性ポリマーを押出して発泡体を得る工程と、
D.フィルムを約0.8×〜約10×まで延伸して、約0.0025mm〜1.3mm(約0.1〜50ミル)の厚さを有するフィルムを形成する工程と、を含む。
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、重合したラクチドの重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有する、工程と、
B.十分な量のコポリマーを好適な溶媒に溶解してポリマー溶液を形成する工程と、
C.溶液の少なくとも一部を好適な成形型に流し込むか、又はポリマー溶液を搬送面上に分配する工程と、
D.溶媒をポリマー溶液から除去できるようにして吸収性フィルムを形成する工程と、を含む。
HRNA=1+([A]/[B])及びHRNB=1+([B]/[A])(1)
式中、HRNA及びHRNBは、繰返し単位A及びBのそれぞれに対するHarwoodのランナンバーであり、[A]及び[B]は、繰返し単位A及びBのそれぞれのモル分率である。
LLLLLLLLLLLLLL−CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC−LLLLLLLLLLLLLL
重合したラクチドブロック−重合した(ラクチド−コ−ε−カプロラクトン)−重合したラクチドブロック
コポリマーの約45〜70重量パーセントに相当する半結晶性ポリラクチドブロックと、重合したラクチドとε−カプロラクトンとに基づくほぼ非晶質のランダムプレポリマーから形成される中間ブロックとを有する。上の式で、Lはラクチドを表し、Cはε−カプロラクトンを表す。
LLCLLLLLLLLCLL−CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC−LLLLLLLCLLLLLL
LLLLLGLLLLLLLL−CLCLCCLCLCLCCCLCLCCLC−LLLLGLLLLLGLLL
LLLLLLLLLLLLLL−CLGLCCLCLCLCGCLCLCCGC−LLLLLLLLLLLLLL
セグメント化したブロックコポリマーポリ(L(−)−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン)の64/36(モルによる)における合成[70/30 Lac/Capの初期供給装填]
従来の2ガロンの攪拌機を装備したステンレス鋼製オイルジャケット付き反応器を使用して、1,520グラムのε−カプロラクトン及び1,571グラムのL(−)−ラクチドを、3.37グラムのジエチレングリコール及び2.34mLのオクトエートスズの0.33Mトルエン溶液と共に加えた。初期投入後、回転数10RPMにおいて下向きに撹拌しながらパージサイクルを開始した。反応器を、20Pa(150mトール)未満の圧力まで真空排気した後、窒素ガスを導入した。サイクルを再度繰り返し、確実に乾燥雰囲気とした。最終窒素パージの終了時に、圧力を、1気圧を少し上回るように調節した。攪拌機の回転数は、下向きに、7RPMまで低下させた。油温制御装置を190℃に設定して容器を加熱した。バッチ温度が110℃に達したら、攪拌機の回転を上向きに切り替えた。反応を、油温が190℃に達した時点から4.5時間続けた。
セグメント化したブロックコポリマーポリ(L(−)−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン)の72/28(モルによる)における合成[75/25 Lac/Capの初期供給装填]
従来の10ガロンの撹拌機を装備したステンレス鋼製オイルジャケット付き反応器を使用して、5,221グラムのε−カプロラクトン及び5,394グラムのL(−)−ラクチドを、13.36グラムのジエチレングリコール及び9.64mLのオクトエートスズの0.33Mトルエン溶液と共に加えた。初期投入後、回転数10RPMにおいて下向きに攪拌しながらパージサイクルを開始した。反応器を、20Pa(150mTorr)未満の圧力まで真空排気した後、窒素ガスを導入した。サイクルを再度繰り返し、確実に乾燥雰囲気とした。最終窒素パージの終了時に、圧力を、1気圧を少し上回るように調節した。攪拌機の回転数は、下向きに、7RPMまで低下させた。油温制御装置を190℃に設定して容器を加熱した。バッチ温度が110℃に達したら、攪拌機の回転を上向きに切り替えた。反応は、油温が190℃に達した時点から6時間続けられた。
セグメント化したブロックコポリマーポリ(L(−)−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン)の74/26(モルによる)における合成[75/25 Lac/Capの初期供給装填、固体状態重合の最終処理]
上記実施例2Aで生産され、記載された、排出された樹脂の少ない方の部分である6,900グラムを、窒素パージされた炉に入れ、120℃で72時間加熱した。この固体状態重合工程は、モノマー転化率を更に高めるために実施された。固体状態重合処理の後、樹脂は、実施例1及び2Aの初めの方に記載されているのと同一の手順を使用して、粉砕され、ふるい分けされ、そして乾燥された。
セグメント化したブロックコポリマーポリ(L(−)−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン)の74/26(モルによる)における合成[75/25 Lac/Capの初期供給装填]
従来の10ガロンの攪拌機を装備したステンレス鋼製オイルジャケット付き反応器を使用して、5,221グラムのε−カプロラクトン及び2,826グラムグラムのL(−)−ラクチドを、9.65グラムのジエチレングリコール及び9.64mLのオクトエートスズの0.33Mトルエン溶液と共に加えた。反応器の条件は、第1段階での反応が油温が190℃に到達した時点から4時間続くことを除いて、実施例2Aと同一であった。
セグメント化したブロックコポリマーポリ(L(−)−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン)の76/24(モルによる)における合成[75/25 Lac/Capの初期供給装填、固体状態重合の最終処理]
実施例3Aで生産され、記載された、排出された樹脂の少ない方の部分である8,500グラムを、窒素パージされた炉に入れ、固体状態のままで120℃で72時間加熱した。この工程は、モノマー転化率を更に高めるために実施された。固体状態重合処理の後、樹脂は、前の実施例で上述したのと同じ手順を用いて、粉砕され、ふるい分けされ、乾燥された。
本発明のコポリマーの選択された特性
a)示差走査熱量測定(DSC)及びメルトインデックス(MI)特性
DSC測定は、自動サンプラーを装備した、TA Instruments(米国デラウエア州New Castle)からのモデルQ20−3290カロリメーターを使用して実施された。個々の実験で、実施例1、2A、2B、3A、及び3Bに記載された乾燥され、熱処理されたコポリマー樹脂をDSCパンの中に置き、−60℃より低い温度まで急冷し、10℃/分の一定の加熱速度で加熱して、それらの熱量測定特性(第1の熱特性)を決定した。第1の熱特性は、ガラス転移温度Tg、融点Tm、及び融解熱ΔHmを含んだ。第2の熱測定から(樹脂は200℃で溶融され、次いで−60℃より低い温度まで急冷された)、前回の熱処理の履歴とは独立であるTg、Tm、Tc(結晶化温度)、及びΔHmの値を得た。熱量測定及びメルトインデックス測定を使用して得られたデータを表1に記載する。
結晶化特性が評価された。本発明のポリマーの等温結晶化動力学が、示差走査熱量測定技法を使用して実施された。実施例1、2A、2B、3A、及び3Bに記載した、乾燥した、熱処理したコポリマー樹脂が、DSCパン内に置かれ、200℃で2分間で完全に溶融され、サンプル中に存在するあらゆる核生成部位が除去された。引き続いて、試験された材料は、所望の結晶化温度まで急速に冷却/急冷された(速度は−65℃/分)。等温方法は、サンプルが試験温度に達するまで結晶化が生じないと仮定され、得られたデータは、この仮定を裏付けた。5つのサンプルの結晶化挙動は、40℃〜130℃の幅広い温度範囲にわたって特徴付けられた。等温結晶化動力学(一定温度における)は、時間の関数としての熱流の変化として監視された。等温熱流量曲線が結晶化度パラメーターを決定するために積分された。あらゆる偏見を避けるために、等温DSC実験が無作為的な順番で行われたことに留意する価値がある。
加水分解プロファイルデータ−ポリ(p−ジオキサノン)との比較
生体外方法によって本発明の樹脂の吸収性を評価した。方法は、合成吸収性ポリエステルが生体内で分解する時間を見積もるために好適であることが見出された。本質的に、試験される物品は、所与の試験温度及び一定のpHで加水分解に供される。pHスタット技術を使用して、弱塩基の溶液が水性環境下で試験物品に添加され、添加される塩基の量が、時間の関数として記録される。体内での吸収時間が生成された生体外データと比較され、最初は、モデル化合物及びいくつもの市販の吸収性製品と比較されて、相関曲線が確立された。
セグメント化したポリ(L(−)−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン)セグメント化したブロックコポリマーの平均鎖連鎖長さ(ACSL)の測定
実施例1、2A、2B、3A及び3Bに記載したコポリマーは、13C NMR解析(UNITYplus、Varian 400MHz NMR system)を受け、実験的に、カプロイル及びラクチジルブロック(それぞれ、ACSLCap、及びACSLLL)に対する平均鎖連鎖長さ、ACSLを測定した。使用されるピーク割当て及び方法解析は、同様のコポリマーのクラスについて以前に報告されている研究に基づいた(Z.Wei et al./Polymer 50(2009)1423〜1429)。表3に掲載されているのは、それぞれ実施例1、2A、2B、3A、及び3Bの最終的なコポリマー、加えていくつかの比較のための先行技術コポリマーに対する、最終的な組成(重合したラクチド/ε−カプロラクトンモル比)、ACSLLL値及びACSLCap値、重合したラクチドとε−カプロラクトンに対するランダム係数、RFLL及びRFCapである。比較コポリマーXは、Weiらが2009年に報告した(Z.Wei et al./Polymer 50(2009)1423〜1429)、融解調製されたランダムコポリマーであり、比較コポリマーYは、Vanhoorneらが1992年に報告した(Vanhoorne、et al./Macromolecules 25(1992)37〜44溶液調製されたランダムコポリマーであり、そして比較コポリマーZは、Baimarkらが2005年に報告した(Journal of Materials Science:Materials In Medicine 16(2005)699〜707)融解調製されたブロックコポリマーである。
実施例1の樹脂の凍結乾燥による発泡体の形成
a)溶液の調製
20グラムの実施例1のポリマー及び180グラムの無水1,4−ジオキサンを量り分けて10%(w/w)の溶液濃度を得ることによって、溶液を調製した。2つの構成成分を三角フラスコの中で合わせた後、フラスコに撹拌子を入れて水浴に設置した。この溶液を攪拌しながら70℃で1〜2時間加熱した。熱源から取り除いた後、続いてこの溶液を、軽い窒素圧下で特別に粗い(course)フィルタを通して濾過した。
SP Scientific製のLyoStar3ユニットの中で、ポリマー溶液の発泡体構造物への凍結乾燥を行った。
1.熱処理:チャンバを−45℃で1時間にわたって維持した後、1℃/分の割合で3℃まで上昇させた。次に、ユニットを3℃で1時間保持した後、−0.5℃/分の割合で−45℃に戻し、1時間保持した。
2.次に、真空を引くことによって真空排気を開始し、60Pa(450mTorr)とした。このレベルが達成されたら、ユニットを−45℃で2時間保持した。
3.次に、ユニットを0.5℃/分の割合で−10℃まで昇温することによって乾燥を開始し、9時間保持した。次に、真空レベルを2.7Pa(20mTorr)まで低下させ、棚温度を0.25℃/分の割合で10℃まで上昇させて2時間保持した。次に、棚温度を2℃/分の割合で20℃まで上昇させ、サイクルを中止して真空を窒素で破壊するまで、このレベルに維持された。
アニーリングは、Thermal Product Solutions製のBlue M Oven(型番:DCI−296−G−G−MP750)を使用して窒素下で行われた。発泡体を炉の棚の上に固定せずに置いた。ユニットを窒素で1時間パージした後、炉の温度を90℃に昇温し、6時間保持した後室温に戻した。アニーリング後に、発泡体ストリップを次の使用時まで窒素下で保管した。
実施例2Aの樹脂の凍結乾燥による発泡体の形成
a)溶液の調製
10%(w/w)及び20%(w/w)の濃度の2つの別個の溶液を調製した。10%溶液では、20グラムの実施例2Aのポリマー及び180グラムの無水1,4−ジオキサンを量り分けた。20%溶液では、40グラムの同じポリマー及び160グラムの無水1,4−ジオキサンを量り分けた。各溶液の成分を別々の三角フラスコの中で合わせた後、フラスコに撹拌子を入れて別々の水浴に入れた。溶液を攪拌しながら80℃で1〜2時間加熱した。熱源から取り除いた後、続いてこの溶液を、軽い窒素圧下で特別に粗いフィルタを通して濾過した。
上記実施例7で説明したように、ポリマー溶液の発泡体構造物への凍結乾燥を行った。
上記実施例7で説明したように、発泡体のアニーリングを実施した。
実施例3Aの樹脂の凍結乾燥による発泡体の形成
発泡体は、実施例3Aのポリマーを使用して、上記実施例8で説明したのと同じ溶液調製、凍結乾燥、及びアニーリングにより作製された。溶液の測定濃度は10.3%(w/w)であった。
発泡体の機械的特性の主観的記述
実施例7、8、及び9で作製した4つの発泡体の外見は白色であり、手触りは滑らかであった。繰り返し行った手動での屈曲及び加圧手順の後も、全て一体性を維持した。実施例7で作製された発泡体は、加圧後に、元の形状へと非常に良好に回復した。実施例8の10%及び20%溶液で製造された発泡体は、異なる物理的特性を示した。20%溶液の発泡体はほぼ非圧縮性であり、「れんが状」であると言えた。10%溶液で製造された発泡体は圧縮性であったが、押潰した後、実施例7の発泡体のように完全に形状回復しなかった。実施例9で製造された発泡体は、実施例8の10%溶液発泡体と同様の特性を有した。
生体外試験方法
1,4−ジオキサンに対するポリマーの溶解度の決定
不活性雰囲気を維持するために窒素入口アダプタが取り付けられた250mL丸底フラスコに入った100mLの1,4−ジオキサンに、所与のポリマー樹脂を1gずつ添加することによって、1,4−ジオキサンに対する様々な吸収性ポリマーの最大溶解度を評価した。溶液を85℃まで加熱し、樹脂が2時間未満で溶解した場合には別の1gのポリマー樹脂を添加し、これを溶液が高温でゲルを形成するまで又は2時間の加熱後に粒子が残存するまで続けた。
ゲル形成が起こると、溶液の粘度に明確な変化が現れる。したがって、ゲル化時間の開始は、溶液粘度の大幅な増加が生じた時点として定義される。開始時間を測定するため、85℃で調製した125mLの溶液を、150mLの幅の狭いビーカーに入れた。ビーカーを室温の水浴に入れ、S62スピンドルが取り付けられたブルックフィールドDVI−I+の下の中央に置いた。溶液粘度を10rpmにおいて測定し、60秒間隔の粘度を平均することによって、5〜10分ごとに(又は必要に応じてより頻繁に)測定値を得た。得られたデータをプロットし、開始時間は、図表的に又は曲線適合方法によって決定され得る。
実施例7、8、及び9の発泡体の主観的生体外分解挙動
実施例7、8、及び9の4つの発泡体全ての分解挙動を、分解媒体への経時的曝露時の発泡体の一体性を評価することによって評価した。簡潔に言うと、単一発泡体ストリップを50mLの円錐形の管に入れ、50mLのpH7.27のリン酸緩衝液に浸漬した。次に、管を37℃の制御された人工気候室内の加振テーブルの上に置いた。選択する試験条件は通常、生体内環境内で生じ得るものを模倣する。加振テーブルは調査期間全体を通じて穏やかな攪拌を提供した。管を激しく振盪してサンプルに乱流を付与することによって、発泡体サンプルの構造的一体性を周期的に検査した。サンプルが破壊するまで37℃の緩衝液に浸した日数を記録した。この試験は各発泡体ごとに3回繰り返された。結果を図3A〜図6Cに示す。
実施例2Aの樹脂の溶融押出による発泡体の形成
a)溶融押出
本発明の実施例2Aの樹脂の溶融フィルム押出は、フィルムダイが装備されているDavis Standard Corp.(Pawcatuck,CT 06379,U.S.A)製の溶融押出成形機モデルKN125を使用して実施された。0.15mm(6ミル)のダイギャップを全てのフィルム押出成形ランで用いた。押出成形機の温度は、異なるバレルゾーン全体を通じて160〜190℃の範囲であり、ダイ温度は190℃に維持した。スクリュー速度は10.9rpmに設定し、繰出しロールの線速度は0.025m/s(4.9fpm)に維持した。フィルムを収集する間、ロールスタンドから分配されるシリコーン剥離紙を使用して、巻取りロールに巻き付けられるフィルム層を分離した。押出成形後、対応するシリコーン剥離紙を有するフィルムを巻き出して、好都合な長さに切断する。次に、切断したフィルムを、真空下で、シリコーン剥離紙の間に挟んで次の使用時まで保管する。フィルムの厚さは0.08mm(3.0ミル)であると判定された。
本発明の実施例2Aの樹脂の押出成形フィルムを更に熱処理して、ポリマー形態を熟成させ、かつ溶融加工中に再生されたあらゆる残留モノマーの除去を助けた。熱処理(アニーリング)は結晶化度レベルを高めることが見出され、これによりフィルムサンプルの寸法安定性が改善することが期待された。アニーリングは、Thermal Product Solutions製のBlue M Oven(型番:DCI−336−C−MP550)(White Deer,PA,U.S.A.)を使用して窒素下で行われた。窒素でパージした後、温度を最初の2時間は60℃に、その後の更なる6時間は100℃に維持した。アニーリングの後、冷却したフィルムを次の試験まで真空下で保管した。熱処理(アニーリング)は、望ましくない加水分解及び/又は酸化を最小限に抑えるために、不活性雰囲気下で行うのが有利である。
実施例3Bの樹脂の溶融押出によるフィルムの形成
a)溶融押出
実施例3Bの樹脂の溶融フィルム押出を、上記の実施例13に記載したのと同様の方法で行った。この樹脂に関しては、実施例3Bの樹脂の分子量はわずかに大きいことから、融解粘度はわずかに高くなるので、押出成形機温度はわずかに高くした。温度は、異なるバレルゾーン全体を通じて160℃〜200℃の範囲であり、ダイ温度は200℃に維持した。14.0RPMのスクリュー速度を用い、繰出しロールの線速度は0.025m/s(5.0fpm)に維持した。フィルムを収集する間、ロールスタンドから分配されるシリコーン剥離紙を使用して、巻取りロールに巻き付けられるフィルム層を分離した。押出成形後、対応するシリコーン剥離紙を有するフィルムを巻き出して、好都合な長さに切断する。次に、切断したフィルムを、真空下で、シリコーン剥離紙の間に挟んで次の使用時まで保管する。フィルムの厚さは同様に0.08mm(3.0ミル)であった。
本発明の実施例3Bの樹脂を使用して作製した実施例14のフィルムのアニーリングを、上記の実施例13に記載した条件と同一条件で行った。
機械的特性の主観的記述
実施例13及び14のアニーリングしたフィルムは共に、無色、滑らか、しなやかであったが、粘着性ではなかった。繰り返される屈曲処置、けん引、及び他の主観的取扱作業などの広範な物理的処置を施した後、フィルムは断裂せず、又は損傷の兆候を示さなかった。
アニーリング前後の熱分析
示差走査熱量測定(DSC)による測定は、自動サンプラーを装備した、TA Instruments(New Castle,DE)からのモデルQ20−3290カロリメーターを使用して実施された。個別の実験において、アニーリングされていない又は実施例13及び14に説明したように熱処理された(アニーリングされた)、3ミルのポリマーフィルムの5mg及び10mgサンプルを、DSCパンに入れ、−60℃以下に急冷し、10℃/分の一定の加熱速度で加熱して、それらの熱量測定特性(第1の熱特性)を判定した。第1の熱特性は、ガラス転移温度Tg、結晶化温度TC、結晶化熱ΔHC、融点Tm、及び融解熱Hmを含んだ。続いて、フィルムを200℃で溶融した後、−60℃以下に急冷し、「第2の熱」データを収集した。Tg、Tm、Tc(結晶化温度)の第2の熱測定値から、サンプルの以前の熱処理歴と無関係であるΔHc、及びΔHmを得た。熱量測定を用いて得たデータを表5に要約する。
** 結晶化度100%のPLLA樹脂の融解熱=93.7J/gに基づく。
(1) 半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性発泡体であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有する、吸収性発泡体。
(2) 固形分が約3重量パーセント〜約30重量パーセントである、実施態様1に記載の発泡体。
(3) 5重量パーセント〜20重量パーセントの固形分を有する、実施態様2に記載の発泡体。
(4) 約0.5mm〜約13mm(約20ミル〜約500ミル)の厚さを有する、実施態様1に記載の発泡体。
(5) 約1mm〜約5mm(約40ミル〜約200ミル)の厚さを有する、実施態様4に記載の発泡体。
(7) 植え込み後少なくとも64日にわたり機械的一体性を有する、又はpH7.27の緩衝液中で37℃で少なくとも64日間インキュベーションした後に機械的一体性を有する、実施態様1に記載の発泡体。
(8) 約25パーセントを超える結晶化度レベルを有する、実施態様1に記載の発泡体。
(9) 前記コポリマーが、HFIPの0.1g/dL溶液中で25℃で測定して少なくとも約0.5dL/gの固有粘度を有する、実施態様1に記載の発泡体。
(10) 溶融加工による吸収性発泡体の製造方法であって、
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有し、前記コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
B.前記コポリマーを前記溶融温度より高く加熱して溶融物を形成する工程と、
C.好適な発泡剤(化学的又は物理的)を前記溶融物に導入する工程と、
D.前記発泡剤から生じたガスを、前記溶融物内で膨張させて、吸収性発泡体を形成する工程と、を含む、方法。
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有し、前記コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
B.前記吸収性ポリマーを、異形押出ダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、バレルにはガス注入入口が装備されており、ダイは、前記吸収性ポリマーの前記溶融温度より約10℃高い温度から、約270℃までの範囲内の温度まで加熱されて溶融物を形成する、工程と、
C.前記溶融物の中に前記ガス注入入口を通して、二酸化炭素、窒素、ヘリウム、及びアルゴンの群から選択されるガスを注入しながら、前記異形押出ダイを通して前記吸収性ポリマーを押出して発泡体を得る工程と、
D.約0.0025mm〜1.3mm(約0.1ミル〜50ミル)の発泡体厚さをもたらす速度で前記発泡体を収集する工程と、を含む、方法。
(12) 溶融加工による吸収性発泡体の製造方法であって、
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有し、前記コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
B.前記吸収性ポリマーを、固体発泡剤と組み合わせて、異形押出ダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、ダイは、前記吸収性ポリマーの前記溶融温度より約10℃高い温度から、約270℃までの範囲内の温度まで加熱される、工程と、
C.前記異形押出ダイを通して前記吸収性ポリマーを押出して発泡体を得る工程と、
D.約0.0025mm〜1.3mm(約0.1ミル〜50ミル)の発泡体厚さをもたらす速度で前記発泡体を収集する工程と、を含む、方法。
(13) 凍結乾燥プロセスによる吸収性発泡体の製造方法であって、
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有する、工程と、
B.十分な量の前記コポリマーを好適な溶媒に溶解して凍結乾燥溶液を形成する工程と、
C.前記溶液の少なくとも一部を好適な成形型に流し込む工程と、
D.前記成形型内の前記溶液を凍結乾燥プロセスに供して吸収性発泡体を形成する工程と、を含む、方法。
(14) 前記溶媒が、1,4−ジオキサン、トリオキサン、少なくとも90重量パーセントの1,4−ジオキサンと10重量パーセント以下の水との混合物、及び、少なくとも90重量パーセントの1,4−ジオキサンと10重量パーセント以下の、1500ダルトン未満の分子量を有する有機アルコールとの混合物からなる群から選択される、実施態様13に記載の方法。
(15) 前記溶解した吸収性ポリマーが、前記溶液の約3〜約30重量パーセントである、実施態様13に記載の方法。
(17) 凍結乾燥溶液であって、
A.1,4−ジオキサン、トリオキサン、少なくとも90重量パーセントの1,4−ジオキサンと10重量パーセント以下の水との混合物、及び、少なくとも90重量パーセントの1,4−ジオキサンと10重量パーセント以下の、1500ダルトン未満の分子量を有する有機アルコールとの混合物からなる群から選択される溶媒と、
B.約3重量%〜約30重量%の、半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含むポリマーであって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有する、ポリマーと、を含む、凍結乾燥溶液。
(18) 前記溶液が、20℃で少なくとも18時間の間非ゲル化状態のままである、実施態様17に記載の凍結乾燥溶液。
(19) 前記溶液が、20℃で少なくとも168時間の間非ゲル化状態のままである、実施態様17に記載の凍結乾燥溶液。
(20) 半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性フィルムであって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有する、吸収性フィルム。
(22) 植え込み後少なくとも40日にわたり機械的一体性を有する、又はpH7.27の緩衝液中で37℃で少なくとも40日間インキュベーションした後に機械的一体性を有する、実施態様20に記載のフィルム。
(23) 植え込み後少なくとも64日にわたり機械的一体性を有する、又はpH7.27の緩衝液中で37℃で少なくとも64日間インキュベーションした後に機械的一体性を有する、実施態様20に記載のフィルム。
(24) 溶融加工による吸収性フィルムの製造方法であって、
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有し、前記コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
B.前記吸収性ポリマーを、スリットダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、バレル及びダイの温度は、前記吸収性ポリマーの前記溶融温度より約10℃高い温度から、約270℃までの範囲内の温度である、工程と、
C.前記スリットダイを通して前記吸収性ポリマーを押出してフィルムを得る工程と、
D.前記フィルムを約0.8×〜約10×の延伸比まで延伸して、約0.0025mm〜1.3mm(約0.1ミル〜50ミル)の厚さを有するフィルムを形成する工程と、を含む、方法。
(25) 溶解法による吸収性フィルムの製造方法であって、
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有する、工程と、
B.十分な量の前記コポリマーを好適な溶媒に溶解してポリマー溶液を形成する工程と、
C.前記溶液の少なくとも一部を好適な成形型に流し込むか、又は前記ポリマー溶液を搬送面上に分配する工程と、
D.前記溶媒を前記ポリマー溶液から除去できるようにして吸収性フィルムを形成する工程と、を含む、方法。
Claims (25)
- 半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性発泡体であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有する、吸収性発泡体。
- 固形分が約3重量パーセント〜約30重量パーセントである、請求項1に記載の発泡体。
- 5重量パーセント〜20重量パーセントの固形分を有する、請求項2に記載の発泡体。
- 約0.5mm〜約13mm(約20ミル〜約500ミル)の厚さを有する、請求項1に記載の発泡体。
- 約1mm〜約5mm(約40ミル〜約200ミル)の厚さを有する、請求項4に記載の発泡体。
- 植え込み後少なくとも40日にわたり機械的一体性を有する、又はpH7.27の緩衝液中で37℃で少なくとも40日間インキュベーションした後に機械的一体性を有する、請求項1に記載の発泡体。
- 植え込み後少なくとも64日にわたり機械的一体性を有する、又はpH7.27の緩衝液中で37℃で少なくとも64日間インキュベーションした後に機械的一体性を有する、請求項1に記載の発泡体。
- 約25パーセントを超える結晶化度レベルを有する、請求項1に記載の発泡体。
- 前記コポリマーが、HFIPの0.1g/dL溶液中で25℃で測定して少なくとも約0.5dL/gの固有粘度を有する、請求項1に記載の発泡体。
- 溶融加工による吸収性発泡体の製造方法であって、
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有し、前記コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
B.前記コポリマーを前記溶融温度より高く加熱して溶融物を形成する工程と、
C.好適な発泡剤(化学的又は物理的)を前記溶融物に導入する工程と、
D.前記発泡剤から生じたガスを、前記溶融物内で膨張させて、吸収性発泡体を形成する工程と、を含む、方法。 - 溶融加工による吸収性発泡体の製造方法であって、
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有し、前記コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
B.前記吸収性ポリマーを、異形押出ダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、バレルにはガス注入入口が装備されており、ダイは、前記吸収性ポリマーの前記溶融温度より約10℃高い温度から、約270℃までの範囲内の温度まで加熱されて溶融物を形成する、工程と、
C.前記溶融物の中に前記ガス注入入口を通して、二酸化炭素、窒素、ヘリウム、及びアルゴンの群から選択されるガスを注入しながら、前記異形押出ダイを通して前記吸収性ポリマーを押出して発泡体を得る工程と、
D.約0.0025mm〜1.3mm(約0.1ミル〜50ミル)の発泡体厚さをもたらす速度で前記発泡体を収集する工程と、を含む、方法。 - 溶融加工による吸収性発泡体の製造方法であって、
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有し、前記コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
B.前記吸収性ポリマーを、固体発泡剤と組み合わせて、異形押出ダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、ダイは、前記吸収性ポリマーの前記溶融温度より約10℃高い温度から、約270℃までの範囲内の温度まで加熱される、工程と、
C.前記異形押出ダイを通して前記吸収性ポリマーを押出して発泡体を得る工程と、
D.約0.0025mm〜1.3mm(約0.1ミル〜50ミル)の発泡体厚さをもたらす速度で前記発泡体を収集する工程と、を含む、方法。 - 凍結乾燥プロセスによる吸収性発泡体の製造方法であって、
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有する、工程と、
B.十分な量の前記コポリマーを好適な溶媒に溶解して凍結乾燥溶液を形成する工程と、
C.前記溶液の少なくとも一部を好適な成形型に流し込む工程と、
D.前記成形型内の前記溶液を凍結乾燥プロセスに供して吸収性発泡体を形成する工程と、を含む、方法。 - 前記溶媒が、1,4−ジオキサン、トリオキサン、少なくとも90重量パーセントの1,4−ジオキサンと10重量パーセント以下の水との混合物、及び、少なくとも90重量パーセントの1,4−ジオキサンと10重量パーセント以下の、1500ダルトン未満の分子量を有する有機アルコールとの混合物からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記溶解した吸収性ポリマーが、前記溶液の約3〜約30重量パーセントである、請求項13に記載の方法。
- 前記得た発泡体が、約0.5〜約13mm(約20〜約500ミル)の厚さを有する、請求項13に記載の方法。
- 凍結乾燥溶液であって、
A.1,4−ジオキサン、トリオキサン、少なくとも90重量パーセントの1,4−ジオキサンと10重量パーセント以下の水との混合物、及び、少なくとも90重量パーセントの1,4−ジオキサンと10重量パーセント以下の、1500ダルトン未満の分子量を有する有機アルコールとの混合物からなる群から選択される溶媒と、
B.約3重量%〜約30重量%の、半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含むポリマーであって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有する、ポリマーと、を含む、凍結乾燥溶液。 - 前記溶液が、20℃で少なくとも18時間の間非ゲル化状態のままである、請求項17に記載の凍結乾燥溶液。
- 前記溶液が、20℃で少なくとも168時間の間非ゲル化状態のままである、請求項17に記載の凍結乾燥溶液。
- 半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性フィルムであって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有する、吸収性フィルム。
- 約0.0025mm〜約1.3mm(約0.1ミル〜約50ミル)の厚さを有する、請求項20に記載のフィルム。
- 植え込み後少なくとも40日にわたり機械的一体性を有する、又はpH7.27の緩衝液中で37℃で少なくとも40日間インキュベーションした後に機械的一体性を有する、請求項20に記載のフィルム。
- 植え込み後少なくとも64日にわたり機械的一体性を有する、又はpH7.27の緩衝液中で37℃で少なくとも64日間インキュベーションした後に機械的一体性を有する、請求項20に記載のフィルム。
- 溶融加工による吸収性フィルムの製造方法であって、
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有し、前記コポリマーは溶融温度を有する、工程と、
B.前記吸収性ポリマーを、スリットダイが装備されている溶融押出成形機のホッパーに移送する工程であって、バレル及びダイの温度は、前記吸収性ポリマーの前記溶融温度より約10℃高い温度から、約270℃までの範囲内の温度である、工程と、
C.前記スリットダイを通して前記吸収性ポリマーを押出してフィルムを得る工程と、
D.前記フィルムを約0.8×〜約10×の延伸比まで延伸して、約0.0025mm〜1.3mm(約0.1ミル〜50ミル)の厚さを有するフィルムを形成する工程と、を含む、方法。 - 溶解法による吸収性フィルムの製造方法であって、
A.半結晶性吸収性セグメント化コポリマーを含む吸収性ポリマーを提供する工程であって、前記コポリマーは、重合したラクチドと重合したε−カプロラクトンとの繰返し単位を含み、前記重合したラクチドの前記重合したε−カプロラクトンに対するモル比は約60:40〜約75:25であり、前記コポリマーは、示差走査熱量測定によって10℃/分の走査速度で測定される、0℃以下の第1の熱Tg、及び広角X線回折によって測定される約20パーセント〜約50パーセントの結晶化度レベルを有する、工程と、
B.十分な量の前記コポリマーを好適な溶媒に溶解してポリマー溶液を形成する工程と、
C.前記溶液の少なくとも一部を好適な成形型に流し込むか、又は前記ポリマー溶液を搬送面上に分配する工程と、
D.前記溶媒を前記ポリマー溶液から除去できるようにして吸収性フィルムを形成する工程と、を含む、方法。
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