CN101541868A - 多孔质体的制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过多孔质化处理制备在所需区域中具有不同物性的多孔质体的方法，该方法不是用粘合剂等将预先多孔质化的2个以上部件粘合。配制含有聚合物和原料配制用溶剂的原料。作为前述原料，制备至少两种以上不同组成的原料。而且，通过将前述各原料冷冻为所需的形状，形成前述各原料的冷冻体。让所形成的冷冻体彼此接触，形成前述冷冻体的集合体，让前述集合体处于前述冷冻体开始融化的条件下，然后将前述集合体冷冻干燥。这样，可以获得具有不同物性的区域的多孔质体。这种多孔质体例如可以用作防粘连材料、细胞培养等的支架材料。

Description

多孔质体的制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及多孔质体的制备方法，尤其涉及在以组织工程学和再生医学为中心的医疗领域中，可用作防粘连剂、细胞的支架材料等的多孔质体的制备方法。
背景技术
在再生医学、组织工程学等领域中，正在尝试使用各种人工材料作为治疗的辅助材料、活体组织的替代物。具体而言，在外科治疗中防止组织之间粘连的防粘连材料、再生医疗中用于细胞培养的支架材料、生物组织的替代物、人造血管、人造气管等已经在实践中应用。
作为这种人工材料，例如广泛使用由聚合物制备的多孔质体。由聚合物制备的多孔质体例如可以通过聚合物溶液的冷冻干燥来制备(专利文献1～专利文献4)。然而，即使是用同样的聚合物形成的多孔质体，例如根据在生物体中的使用部位、使用目的，也需要各种性质、功能。
前述防粘连材料例如配置在患者体内的保护对象组织(例如损伤部位)的表面上。此外，目的是既不影响前述保护对象组织的治愈，也能防止治愈期间前述保护对象组织与周围组织之间的粘连。为了充分发挥这种功能，首先需要前述防粘连材料与前述保护对象组织的接触面具有优异的细胞侵入性。由此，前述防粘连材料与前述保护对象组织的粘结性提高，例如可以省去缝合等操作。另一方面，需要前述防粘连材料与前述周围组织的接触面例如具有差的细胞侵入性。由此，可以防止周围组织的细胞侵入前述防粘连材料而与保护对象组织粘结。这样，在使用前述人工多孔质体作为防粘连材料的情况下，例如，面向保护组织的接触面及其相反侧面(面向可能与前述组织粘连的组织的接触面)需要有完全不同的性质、功能、结构。
另外，根据用途，与前述防粘连材料不同，也有一些部件需要多孔质体的两面都具有优异的细胞和物质的侵入性。例如，这种部件是人造血管、人造气管等。生物体的血管具有三层膜结构：由内皮细胞构成的内膜、以平滑肌为主的中膜和结缔组织丰富的外膜。前述内膜和外膜通常承担血液与外部组织之间的物质交换等任务。另外，例如在血压上升时，前述外膜具有维持作用以使得血管不会过度扩张而破裂。另外，中膜例如具有适应血管扩张和收缩的灵活性。像这样，各部位为了发挥特有的功能，例如，前述内膜需要具有物质透过性和血液适应性，中膜需要具有柔软性，而外膜需要具有物质透过性和物理强度。因而，对于人造血管，也要求在各部位中具有如前述的各自不同的特性。然而，由于物质侵入性好的多孔质体通常每单位面积的孔数多，根据透过的物质的种类，孔径也变大，另一方面，具有强度不充分的问题。因而，为了避免该问题，多孔质体的外部有必要具有充分的强度。
另外，根据用途，为了使特定细胞选择性地游走、成活、增殖等，希望有仅透过特定细胞的材料、不透过细胞而仅仅透过营养、氧气等物质的材料。而且，考虑到为了发挥这种选择性，相比于性质、结构等均匀的多孔质体，希望在多孔质体内复合有性质和结构不同的区域。
这样，追求前述多孔质体根据用途在所需的地方表现所期望的性质。然而，通常可获得的多孔质部件是均质的部件。而且，例如，还没有听说过根据需要可以控制地制备表面与背面性质不同以及内部性质不同的多孔质体的方法。因此，在现有技术中，需要预先准备多种不同性质的多孔质部件，将它们按所需顺序层叠而制成多孔质体(专利文献5～专利文献8)。而且，在将多个多孔质部件层叠时，希望各层紧密贴合、且所获得的多孔质体作为整体变成一体化物。然而，对于由聚合物制备的多孔质部件，作为将多个部件粘合的方法，例如仅仅报告了用溶剂等粘结剂粘结的方法(专利文献9)。在该方法的情况下，在多孔质体的制备工序中，另外需要粘结工序。另外，具有前述粘结剂及其残留物的安全性、多孔质部件与多孔质部件之间的粘结性的问题。
专利文献1：日本特开平10-234844号公报
专利文献2：日本特开2001-49018号公报
专利文献3：日本特公表2002-541925
专利文献4：日本特开平02-2659935号公报
专利文献5：美国专利5607474
专利文献6：日本特公表2003-508128
专利文献7：日本特公表2003-102755
专利文献8：日本特开平02-2659935号公报
专利文献9：美国专利5514378
发明内容
因此，本发明的目的不是如以往那样用粘结剂等将预先多孔质化的2种以上多孔质部件粘结的方法，而是提供通过新的方法制备在所需区域中物性不同的多孔质体的方法。
本发明的多孔质体的制备方法是制备在所需区域中具有不同物性的多孔质体的方法，特征在于包括以下工序(A)～(D)：
(A)制备包含聚合物和溶剂的不同组成的2种以上原料的工序；
(B)将前述各原料冷冻为所需形状而形成前述各原料的冷冻体的工序；
(C)包括下述工序(C1)和(C2)的至少一个的、形成前述冷冻体的集合体的工序：
(C1)形成前述冷冻体的集合体，然后使前述集合体处于前述冷冻体开始融化的条件下的工序，
(C2)使前述各冷冻体处于前述冷冻体开始融化的条件下，然后形成前述冷冻体的集合体的工序；
(D)在前述工序(C)之后，将前述集合体冷冻干燥而形成多孔质体的工序。
本发明的多孔质体特征在于，通过前述本发明的制备方法获得，本发明的生物材料特征在于，包括本发明的多孔质体。
根据本发明，不将预先多孔质化的部件粘结，而可以获得在所需区域表现不同物性的多孔质体。通常，如果冷冻干燥条件固定，多孔质部件的物性则取决于其原料组成或者制备方法。因此，本发明人等发现，准备多种通过多孔质化而表现所需物性的原料，预先使用它们的冷冻体。也就是说，如前述，多孔质体要求根据使用目的而在各区域表现不同的物性。因此，本发明人想到，首先将各原料制备成所需形状(例如外形、厚度等)的冷冻体，配置前述各冷冻体，使得依赖于各原料的物性在多孔质化时位于所需区域，然后形成前述冷冻体的集合体。由此，如果最终进行多孔质化处理(冷冻干燥处理)，所获得的多孔质体在所需区域表现出所希望的物性。另外，想到了在多孔质化处理之前，解除前述冷冻体或前述冷冻体的集合体的冷冻状态。也就是说，如果使前述冷冻体处于前述冷冻体开始融化的条件下之后形成前述冷冻体的集合体，那么在冷冻体与冷冻体的接触部分中，各原料的构成成分混合，因此二者的边界消失。另外，前述集合体如果处于前述冷冻体开始融化的条件下，那么冷冻体与冷冻体的接触部分开始融解，各原料的构成组分混合，因此二者的边界消失。因此，通过接下来将前述集合体冷冻干燥来进行多孔质化处理，能够获得在按区域各自表现所需物性的多孔质体。由此，所获得的多孔质体与以往不同，来源于各冷冻体的多孔质层一体化为一个整体。另外，根据本发明，在制备一个多孔质体时，由于只需进行一次需要时间的冷冻干燥处理就可，所以能够缩短制备时间。另外，根据本发明，例如，还可以连续、不连续、分阶段改变物性。根据这种制备方法，只要改变原料的组成比、配置所需形状的冷冻体，通过一次冷冻干燥处理，可以制备各种各样的多孔质体。因此可以说，本发明的制备方法尤其在提供前述医疗领域的生物材料中是极其有用的技术。
附图说明
图1是示出了本发明的一个实施方案中形成原料冷冻体的工序的一个实例的示意图。
图2是示出了本发明的另一个实施方案中原料冷冻体层叠工序的一个实例的示意图。
图3是显示本发明的一个实施例的多孔质体的截面的电子显微镜照片。
图4是显示本发明的另一实施例的多孔质体的截面的电子显微镜照片。
具体实施方式
如前述，本发明的制备方法是制备在所需区域具有不同物性的多孔质体的方法，其特征在于，包括下列工序(A)～(D)：
(A)制备包含聚合物和溶剂的不同组成的2种以上原料的工序；
(B)将前述各原料冷冻为所需形状而形成前述各原料的冷冻体的工序；
(C)包括下述工序(C1)和(C2)的至少一个的、形成前述冷冻体的集合体的工序：
(C1)形成前述冷冻体的集合体，然后使前述集合体处于前述冷冻体开始融化的条件下的工序，
(C2)使前述各冷冻体处于前述冷冻体开始融化的条件下，然后形成前述冷冻体的集合体的工序；
(D)在前述工序(C)之后，将前述集合体冷冻干燥而形成多孔质体的工序。
对本发明的聚合物没有限制，例如可以根据用途适当选择。如前述，例如由于考虑到本发明的多孔质体在生物体内使用，所以在该情况下，前述聚合物优选是对生物体的安全性优异的材料、与生物体的相容性优异的材料。另外，例如，像防粘连材料等那样，在生物体内发挥一定期间效果并在实现目的之后不再需要这样的用途中使用本发明的多孔质体的情况下，前述聚合物优选是最终在生物体内被分解并被吸收的聚合物(生物吸收性聚合物)。
前述聚合物例如可以是由相同单体构成的均聚物(例如缩聚物)，还可以是由两种以上单体构成的共聚物(copolymer)。前述共聚物可以是无规共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、交替共聚物等的任何一种。
作为前述共聚物，例如可列举由丙交酯与己内酯构成的丙交酯-己内酯共聚物、丙交酯与乙醇酸的共聚物、由三亚甲基碳酸酯、丙交酯和乙醇酸构成的三亚甲基碳酸酯-丙交酯-乙交酯共聚物、乙醇酸与己内酯的共聚物等。作为前述均聚物，例如可以列举属于乳酸的缩聚物的聚乳酸、属于乙醇酸的缩聚物的聚乙醇酸、由β-羟基丁酸构成的聚-β-羟基丁酸(聚-β-丁内酯)等。
在这些当中，作为对生物体的安全性、相容性优异的聚合物，例如优选丙交酯-己内酯共聚物、聚乙烯、聚乙烯醇(PVA)、甲基丙烯酸六亚甲基羟乙酯(HEMA)等。另外，作为生物吸收性聚合物，例如优选丙交酯-己内酯共聚物、聚乳酸、丙交酯与乙醇酸的共聚物、由三亚甲基碳酸酯、丙交酯和乙醇酸构成的三亚甲基碳酸酯-丙交酯-乙交酯共聚物、乙醇酸与己内酯的共聚物等。在本发明中，可以使用任一种聚合物，也可以组合使用两种以上聚合物。
对前述聚合物的分子量(重均分子量)没有限制，例如为5000～2000000，优选为10000～1500000，更优选为100000～1000000。
以下说明作为本发明的聚合物的一个实例的丙交酯-己内酯共聚物。另外，本发明的聚合物不限于该共聚物。在前述共聚物中，丙交酯与己内酯的摩尔比例例如是在90∶10～10∶90的范围内，优选在85∶15～20∶80的范围内，更优选在80∶20～40∶60的范围内。前述共聚物的分子量(重均分子量)例如为5000～2000000，优选为10000～1500000，更优选为100000～1000000。
对前述共聚物的制备方法没有特定限制，可以使用公知的方法。通常，可以通过开环聚合将起始原料丙交酯与己内酯共聚，也可以由乳酸合成丙交酯(乳酸的环状二聚体)，再将丙交酯与己内酯共聚。另外，对使用乳酸合成丙交酯的方法没有特别限制，可以使用以往公知的方法。对前述丙交酯没有特别限制，可使用L-丙交酯、D-丙交酯、它们的混合物(D，L-丙交酯)，另外，作为乳酸，可以使用L-乳酸、D-乳酸、它们的混合物(D，L-乳酸)。在使用乳酸作为这种起始原料的情况下，将单体乳酸换算为二聚体丙交酯，换算的丙交酯与己内酯的摩尔比在前述范围内是优选的。另外，作为内酯，例如可以列举ε-己内酯、γ-己内酯、δ-己内酯等，其中优选ε-己内酯。另外，除了丙交酯和己内酯以外，该丙交酯-己内酯共聚物例如可以进一步含有构成生物吸收性聚合物的其它共聚成分作为构成成分。作为这种构成成分，例如可以列举乙醇酸、三亚甲基碳酸酯、β-羟基丁酸、蛋白质、由糖链衍生的共聚物聚合成分等。
在本发明中，对原料配制中使用的溶剂(称为“原料配制用溶剂”)没有限制，可以使用各种溶剂。根据前述溶剂的种类，例如，可以调节最终形成的多孔质体的孔径、强度等。后面叙述前述溶剂的具体实例。
接下来以使用丙交酯-己内酯共聚物作为聚合物为例来说明本发明的多孔质体的制备方法。
(A)原料的配制
首先，在本发明中，配制两种以上组成不同的原料。在通过冷冻干燥形成多孔质体时，如果冷冻干燥条件相同，例如，通过改变原料的组成，可以调节所形成的孔的孔径和孔隙率、强度、厚度、物质透过性、粘结性(例如与目标生物组织的粘结性)等物性。在本发明中，如后述，各原料例如可以在相同的条件下同时接受冷冻干燥处理。在该情况下，通过改变原料组成或者配制方法，可以调节依据各原料的各种物性。前述原料的组成，例如可以改变所使用的聚合物的种类，也可以改变聚合物的添加比例。另外，可以改变所使用的溶剂的种类，在使用两种以上溶剂的混合液作为前述原料配制用溶剂的情况下，可以改变其添加比例。另外，本发明的特征不在于通过将原料改变为哪种组成而改变为哪样的物性的方面。本发明的第一特征在于使用组成不同的多种原料的各冷冻体，使所形成的集合体(C1)或者形成集合体之前的冷冻体(C2)处于前述冷冻体开始融化的条件下，然后将前述集合体冷冻干燥处理的方面。
作为前述原料，例如，可以列举将前述丙交酯-己内酯共聚物溶解在前述溶剂中的溶液(以下称为“溶液原料”)、在前述溶剂中凝胶化的丙交酯-己内酯共聚物的凝胶化物(以下称为“凝胶原料”)。这种溶液状原料和凝胶状原料可通过后述的冷冻干燥处理而多孔质化。因此，作为前述溶剂的种类，例如优选溶解前述共聚物的溶剂或者可将前述共聚物凝胶化的溶剂。以下说明溶液原料和凝胶原料。
(溶液原料)
作为溶解前述聚合物的原料配制用溶剂，只要能够溶解前述聚合物即可，其种类没有任何限制，例如可以列举对前述聚合物显示溶解性的溶剂(以下称为“良溶剂”)、前述良溶剂与对前述聚合物显示不溶解性的溶剂(以下称为“不良溶剂”)的混合液等。作为前述良溶剂，例如可以列举1，4-二噁烷、碳酸二甲酯、氯仿、丙酮等，可以使用任何一种，也可以并用两种以上。另外，前述不良溶剂优选是对前述良溶剂显示相容性的溶剂，例如可以列举水、乙醇、叔丁醇、己烷等，可以使用任何一种，也可以并用两种以上。作为良溶剂与不良溶剂的组合，例如优选1，4-二噁烷与水的组合。
对于除了丙交酯-己内酯共聚物以外的聚合物，前述溶剂也没有特别限制。具体地说，聚乳酸(PLA)例如可以采用与丙交酯-己内酯共聚物的溶剂同样的溶剂，并且可以例举同样的组合溶剂。另外，聚乙醇酸(PGA)的良溶剂例如优选是六氟异丙醇(1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇)，它的不良溶剂例如优选是己烷、氯仿、醚类等。
前述聚合物通常根据前述原料配制用溶剂中的良溶剂的比例和不良溶剂的比例(尤其不良溶剂的比例)溶解或者凝胶化。因此，在溶解前述聚合物的情况下，例如优选按以下添加比例。另外，以下的条件只是一个例子，本发明不限于该条件。例如，在25℃下，在将4重量份的前述聚合物溶解在96重量份的前述配制用溶剂中的情况下，最终获得的原料(100重量％)中良溶剂的添加比例优选设定为例如超过84.48重量％的比例，更优选为83.52重量％以上。对前述良溶剂的添加比例的上限没有限制，例如为96重量％。另外，例如，在同样条件下，最终获得的原料(100重量％)中的不良溶剂的添加比例例如优选设定在12～40重量％的范围内，更优选为12～16重量％的范围内。对前述不良溶剂的添加比例的下限没有限制，例如为0重量％。另外，通过使前述良溶剂的比例与前述不良溶剂的比例在前述范围内变动，例如可以改变所形成的孔径的大小和孔隙率、强度、厚度、物质透过性、粘结性。另外，本发明不限于这些条件，例如在同样条件下，不良溶剂的比例可以是0以上小于12重量％的范围。
前述溶液原料例如通过将前述共聚物溶解在前述原料配制用溶剂中来配制。对该溶液原料(100重量％)中的前述共聚物的添加比例没有限制，下限例如为0.1重量％以上，优选为2重量％以上，更优选为3重量％以上，其上限例如为24重量％以下，优选为8重量％以下，更优选为5重量％以下。另外，前述共聚物与前述良溶剂的重量比例如优选为(4∶96)～(3.52∶84.48)。前述共聚物与前述不良溶剂的重量比例如优选为(4∶0)～(3.52∶12)。
(凝胶原料)
前述凝胶原料例如可以通过下述工序(A1)～(A3)来配制。在下述工序(A2)中，液相与凝胶相的分离例如可以通过目测来判断。另外，在下述工序(A3)中，例如，凝胶相的回收可以不严格进行，例如，在操作上，可以包含液相(原料配制用溶剂)。
(A1)将聚合物与溶剂混合而配制混合液的工序，
(A2)放置前述混合液，分离为液相与凝胶相的工序，
(A3)将前述凝胶相作为前述凝胶化物进行回收的工序。
作为将前述聚合物凝胶化的原料配制用溶剂，只要能够将前述聚合物凝胶化即可，对其种类没有任何限制，例如可以列举前述良溶剂与不良溶剂的混合液。良溶剂和不良溶剂例如可以是如前所述的那些，作为良溶剂与不良溶剂的组合，例如优选1，4-二噁烷与水的组合。
如前所述，通常，根据前述原料配制用溶剂中的良溶剂的比例和不良溶剂的比例(尤其不良溶剂的比例)，前述聚合物溶解或凝胶化。因此，在将前述聚合物凝胶化的情况下，例如优选以下的添加比例。另外，以下的条件是一个例子，本发明不限于该条件。例如，在25℃下，在将4重量份的前述聚合物与96重量份的前述配制用溶剂混合的情况下，前述工序(A1)的前述混合液(100重量％)中的不良溶剂的添加比例优选设定为例如为12重量％以上。对前述不良溶剂的添加比例的上限没有限制，例如为40重量％以下，优选为35重量％以下。另外，例如，在同样条件下，前述混合液(100重量％)中的良溶剂的添加比例优选设定在例如为84.48重量％以下。对前述良溶剂的添加比例的下限没有限制，可以为57.6重量％以上，更优选为62.4重量％以上。
对前述混合液(100重量％)中的共聚物的添加比例没有限制，下限例如为0.1重量％以上，优选为2重量％以上，更优选为3重量％以上，其上限例如为24重量％以下，优选为8重量％以下，更优选为5重量％以下。另外，前述共聚物与前述良溶剂的重量比例如优选为(3.52∶84.48)～(2.4∶57.6)。前述共聚物与前述不良溶剂的重量比例如优选为(3.52∶12)～(2.4∶40)。
前述溶液原料和前述凝胶原料在同样条件下冷冻干燥的情况下，例如，分别表现了如下的不同物性。源于前述溶液原料的多孔质部件与源于前述凝胶原料的多孔质部件相比，例如，孔径相对较大，而且孔隙率相对较高。由于具有这种物性，例如，细胞容易侵入到多孔质部件内，所以源于前述溶液原料的多孔质部件适合作为细胞、组织的支架的部分。另一方面，与源于溶液原料的多孔质部件相比，源于凝胶原料的多孔质部件例如在同样厚度的情况下强度相对较高，孔径相对较小，孔隙率相对较低。这样的物性的情况下，例如，细胞难以侵入到多孔质部件内，而营养成分、空气可以通过，所以源于前述凝胶原料的多孔质部件例如适合作为防止与细胞、组织粘连的部分。因此，在本发明中，如果使用这种溶液原料和凝胶原料，进行后述的处理，可以形成如下多孔质体，该多孔质体例如由于在某个区域使用溶液原料而被赋予适于细胞、组织的支架的物性，而在其它区域由于使用凝胶原料而被赋予强度以及防止细胞或组织粘连的物性。
这样，虽然作为一个实例说明了使用溶液原料和凝胶原料时所赋予的物性，但本发明决不受此限制。例如，即使使用两种以上溶液原料，也能提供不同的物性。也就是说，根据前述溶液原料中的聚合物的种类、添加比例、原料配制用溶剂中的良溶剂与不良溶剂的添加比例(尤其不良溶剂的添加比例)，可以改变多孔化时的物性(例如孔径、孔隙率、强度、厚度、物质透过性、粘结性等)。另外，例如，通过使用两种以上的凝胶原料，也可以提供不同的物性。也就是说，例如，根据前述凝胶原料中的聚合物的种类、添加比例、原料配制用溶剂中的良溶剂与不良溶剂的添加比例，可以改变多孔化时的物性。另外，即使在使用同样聚合物的情况下，例如，通过改变其添加比例、原料配制用溶剂的组成，多孔质的物性不同。因此，例如，可以获得由同样材料构成并且具有不同物性区域的多孔质材料。
具体地说，例如，在溶液原料的情况下，随着原料配制用溶剂中的不良溶剂的比例增加，在所得多孔质体的物性中，例如，孔隙率降低，孔径减小，强度提高，物质透过性降低。另外，在凝胶原料的情况下，随着原料配制用溶剂中的不良溶剂的比例增加，在所得多孔质体的物性中，例如，孔隙率降低，孔径基本上没有变化，强度提高。
(B)各原料的冷冻
接着，将各原料冷冻为所需的形状，形成各原料的冷冻体。前述冷冻体的形状例如可通过使用成形模具而设定为所需形状。
根据本工序中所形成的各冷冻体的形状，例如，可以调节最终获得的多孔质体中的、源于各原料的区域的形状。具体地说，根据各冷冻体的厚度，例如可以调节最终获得的多孔质体中的、源于各原料的多孔质区域的厚度。例如，通过在成形模具中浇铸(投入)原料至所需高度(厚度)，可以调节前述冷冻体的厚度。例如，在最终获得的多孔质体中，如果想要将源于某种原料的多孔质区域的厚度设定为200μm左右，在本工序中，可以在成形模具内浇铸前述原料至200μm左右的高度(厚度)并形成冷冻体。由此，在最终获得的多孔质体中，可以将由前述原料形成的多孔质区域的厚度调节为200μm左右。另外，通过改变原料配制用溶剂的组成，可以调节最终获得的多孔质体的厚度。具体地说，通过相对减小原料中的不良溶剂的比例，可以使所得多孔质的厚度相对变薄，另一方面，通过相对提高原料中不良溶剂的比例，可以使所得多孔质体的厚度相对变厚。这样，只要改变原料中的不良溶剂的比例，例如，通过在成形模具内浇铸原料至200μm左右的高度(厚度)并形成冷冻体，可以将最终获得的多孔质体的厚度例如调节在100～200μm左右的范围内。这样，由于可以极其容易地调节厚度，所以很容易实现多孔质体的薄膜化和各区域的薄层化。
对冷冻温度没有限制，只要是前述各原料冷冻的温度即可。具体地说，冷冻温度优选是前述原料(例如聚合物和溶剂的混合物)的共晶点温度以下。前述共晶点通常是指两种以上物质的混合物结晶时的温度。前述温度例如为低于0℃，优选为-10℃以下，更优选为-50℃～-10℃。对冷冻处理时间没有限制，例如，根据各原料的量、成形模具内投入的原料的高度(厚度)等而适宜设定。在前述成形模具内浇铸的原料的厚度例如为200～500μm左右的情况下，可以在前述温度条件下放置30～60秒。
以下用图1来说明形成前述冷冻体的一个实例。图1是示出了使用成形模具形成冷冻体的工序的示意图。另外，该图是一个实例，不限制本发明。
如图1(A)所示，首先，准备框状成形模具10与板状体11a。虽然图1(A)中的成形模具10的形状为四方形的框状，但不限于此。成形模具10的高度例如优选与冷冻体的所需厚度一致。对成形模具10的材质没有特殊限制，但例如从导热性优异的观点来看，优选由金属制造。另外，对板状体11a没有特定限制，但从后来与冷冻体剥离容易的观点来看，聚四氟乙烯等氟树脂制备的片材是优选的。
然后，如图(B)所示，在板状体11a上配置成形模具10。此时，板状体11a与成形模具10之间优选没有间隙。然后，如图(C)所示，在板状体11a上配置的成形模具10的内部浇铸原料12。此时，优选浇铸原料12达到成形模具10的上部的开放面，使得成形模具10的内部被装满。如果这样做，如前所述，由于可将成形体10的高度设定为与冷冻体所需厚度相同，可以容易地调节所形成的冷冻体的厚度。由于可以这样通过浇铸来调节厚度，所以冷冻体例如可以做成非常薄的厚度，例如1mm以下的薄膜形状。接着，如图(D)所示，在成形模具10的上部的开放面上进一步覆盖板状体11b之后进行冷冻处理。此时，由于在冷冻处理中形成的冷冻体的上下方向通过板状体11a和11b支撑，可以维持冷冻体的形状。因此，冷冻处理前后的冷冻体的操作变得非常容易。
(C1)冷冻体的集合体的形成和冷冻状态的解除
接着，使前述冷冻体彼此接触，形成前述冷冻体的集合体。在该(C1)工序中，对集合体的形状没有限制。根据多孔质体的使用目的等，能够决定集合体的形状、冷冻体的配置部位。因此，例如可以列举在冷冻体的厚度方向上层叠的集合体、在冷冻体的面方向上并列接触的集合体等。将本发明的多孔质体用作生物材料的情况下，例如，优选形成在冷冻体的厚度方向上层叠的集合体。根据本发明，例如，可以按所需数目和所需顺序层叠所需厚度的冷冻体。
对这种集合体的形状没有限制，但在本实施方案中，以将各冷冻体彼此层叠而形成前述冷冻体的层叠体为例来进行说明。
前述冷冻体的层叠优选在维持各冷冻体的形状的状态下进行。对层叠处理的温度条件没有限制，但由于需要维持前述冷冻体的形状，例如，优选在前述工序(B)的冷冻处理的温度条件下进行层叠处理。另外，在本工序中，所谓“维持冷冻体的形状”是指，对于冷冻体而言，不仅包括完全维持前述工序(B)结束时的冷冻状态，例如还包括维持可以进行层叠处理操作的形状。因此，在层叠时，即使在各冷冻体开始融解的情况下，只要能层叠处理即可。
以下用图2来说明将2个冷冻体层叠的工序的一个实例。图2是示出将前述图1中形成的冷冻体层叠的工序的示意图。
首先，如图2(A)所示，与前述图1同样地准备2个冷冻体(131和132)。2个冷冻体(131和132)分别存在于在两个面配置板状体(111a和111b，112a和112b)的框状成形模具(101和102)的内部。接着，如图2(B)所示，剥离一个面的板状体(111a、112a)。由此，形成了在成形模具(101、102)的内部的冷冻体(131、132)的一个面露出的状态。而且，如图2(C)所示，将2个冷冻体(131、132)层叠，使得冷冻体(131、132)的露出面接触。
接着，让前述集合体处于前述冷冻体开始融化的条件下。由此，各冷冻体开始融化，在冷冻体与冷冻体的接触部分中，二者的组成成分混在一起。因此，如果在下一道工序中前述集合体进行冷冻干燥处理，那么可获得各层的边界部分变成浑然一体的多孔质体。
在本发明中，所谓“冷冻体开始融解的条件下”，例如可以称之为冷冻体的冷冻状态解除的温度条件下，可以列举超过融解点的温度条件、超过共晶点的温度条件等。另外，在本发明中，“冷冻体开始融解的条件下”例如包括如前述的(C1)工序中的集合体、(C2)工序中的冷冻体维持可以操作的形状的条件下。
该处理例如通过让前述层叠体处于构成前述集合体的各冷冻体的融点中最高融点以上的温度条件下来进行。另外，可通过处于超过构成各冷冻体的各原料(聚合物与溶剂的混合物)的共晶点中的最高共晶点的温度来进行。作为前述温度的具体例，例如为-10℃以上，优选为0～25℃，更优选为10～20℃。另外，对处理时间没有限制，例如在25℃下处理的情况下，优选为30秒以上，更优选为60秒，对上限没有限制，例如为600秒以下，优选为300秒以下。另外，如前述，代替工序(C1)的工序(C2)也可以在各冷冻体开始融解的状态下层叠冷冻体。另外，在低温条件下，例如，可以通过导热体仅仅融解冷冻体的层叠部分。此时，可以让各冷冻体各自融解，也可以让后来接触(层叠)的冷冻体中的任何一个融解。
(D)冷冻干燥
接着，通过冷冻干燥前述集合体，形成一体化的多孔质体。具体地说，例如，通过在冷冻(以下称为“再冷冻”)之后在减压下干燥，将前述集合体多孔质化。由此，与以往用粘结剂等将预先多孔质化的部件粘结所获得的多孔质部件的层叠体不同，例如，通过一次多孔质化处理，可以获得包括源于各原料的各个多孔质区域的多孔质体。而且，这样获得的多孔质体的源于各原料的区域显示了对应于各原料的组成的物性。因此，例如，在层叠体的情况下，在厚度方向上形成孔径、孔隙率、强度、厚度、物质透过性、粘结性等不同的区域。冷冻干燥例如可以使用市售的冷冻干燥机进行，例如可以使用商品名TF5-85ATANCS(宝制作所制造)等。
在前述冷冻干燥处理中，进一步通过调节再冷冻时的冷却速度，例如对所得多孔质体，可以进一步进行孔径的均匀化和平均孔径的控制。冷却速度例如为1000℃/hr以下，优选为3～1000℃/hr的范围，更优选为3～300℃/hr的范围，还更优选为3～180℃/hr的范围，特别优选为5～180℃/hr的范围。另外，在使用前述冷冻干燥机的情况下，例如，将冷却架的温度控制为以这些范围内的一定速度降低。通过这样调节冷却速度，例如，在源于前述溶液原料的多孔质区域中，例如，可以更均匀地形成宽范围的孔径(例如100μm以上)。
另外，在本发明中，可以进行工序(C2)来代替前述工序(C1)。如前述，工序(C2)是在使前述各冷冻体处于前述冷冻体开始融化的条件下之后形成前述冷冻体的集合体的工序。对前述条件没有特定限制，可以列举如前述的同样温度条件等。在前述工序(B)中，例如在用设定在规定冷冻温度的冷冻装置将原料冷冻的情况下，可以是从用于层叠的冷冻装置中取出冷冻体时产生的融化。
这样，可以获得在所需区域中物性不同的本发明的多孔质体。本发明的多孔质体可以作为生物材料使用。具体地说，可以作为防粘连材料、再生医疗、细胞培养等的支架材料、人造气管、给药系统(Drug Delivery System)材料(DDS材料)使用。
以下通过实施例来更具体说明本发明，但本发明不限于这些。
实施例1
制造表面和背面的孔径与内部的孔径不同的多孔质体。
(1)多孔质体的原料的配制
如下述，配制两种原料(原料1和原料2)。
首先，准备L-丙交酯与ε-己内酯的组成比(摩尔比)为75∶25的丙交酯-己内酯共聚物(LA/CL＝75/25)。将该共聚物(X)与1，4-二噁烷(Y)与水(Z)按重量比(X∶Y∶Z)为4∶96∶0(不添加水)的比例混合(总重量为12g)。该混合液是前述丙交酯-己内酯共聚物在溶剂中溶解的溶液。该混合液作为原料1，在下一道工序中原样使用。另外，准备2份原料1。
另一方面，使用同样的丙交酯-己内酯共聚物(LA/CL＝75/25)，将前述共聚物(X)与1，4-二噁烷(Y)与水(Z)按重量比(X∶Y∶Z)为3.44∶82.56∶14的比例混合(总重量为12g)。在该混合液中，前述丙交酯-己内酯共聚物凝胶化。因此，放置前述混合液，分离为液相和凝胶相，回收前述凝胶相。该凝胶相作为原料2，在下一道工序中使用。
(2)冷冻体的形成
接着，根据图1，形成冷冻体。首先，准备3组材料，每组包括2个长17cm×宽17cm×厚度50μm的片材(Teflon(注册商标)片材，下同)和1个不锈钢制的成形模具。前述成形模具为四方形的框状，内部尺寸为长8.8cm×宽8.8cm×深度0.26mm，外部尺寸为长17cm×宽17cm×深度0.26mm。将前述框状的成形模具配置在前述片材上，将原料浇铸到前述成形模具上部的开放面，使得前述成形模具的内部被装满。然后，在前述成形模具上部的开放面用另一片材覆盖。这样，用原料1制备2组内部装满前述原料的成形模具组，再用原料2制备1组内部装满前述原料的成形模具组。
然后，将前述3个成形模具组以任何一个片材面向下的方式置于冷却至-80℃的铝板上，放置1分钟。由此，将前述成形模具内部的原料1和原料2冷冻。以下将原料1的两个冷冻体分别称为冷冻体1a和冷冻体1b，原料2的冷冻体称为冷冻体2a。
(3)冷冻体的层叠
分别从具有前述冷冻体1a的成形模具组和具有前述冷冻体2a的成形模具组剥离一侧的片材，将冷冻体1a和冷冻体2a层叠，使得各冷冻体的露出面接触。而且，进一步剥离具有前述冷冻体2a的成形模具的另一侧的片材，从具有冷冻体1b的框模具剥离一侧的片材，按照冷冻体2a的露出面与冷冻体1b的露出面接触的方式，将层叠有前述冷冻体1a的前述冷冻体2a与冷冻体1b层叠。这样，制备了冷冻体1a、冷冻体2a和冷冻体1b依次接触的三层层叠体。片材的剥离和冷冻体的层叠在-80℃的条件下进行。另外，该层叠体的表面和背面用片材覆盖，侧面被层叠的三个成形模具所覆盖。
(5)融解
将该三层层叠体在25℃的条件下静置1分钟，由此，各冷冻体稍微融解。
(6)冷冻干燥
并且，将该层叠体用冷冻干燥机(商品名TF5-85TANCS，宝制作所制造)冷冻干燥。具体地说，将前述冷冻干燥机的冷却架冷却至-50℃，将覆盖前述层叠体的一侧的片材剥离并以使另一片材面向下的方式配置在该冷却架上。而且，将冷冻干燥机内的前述冷却架的温度在-50℃下保持1小时，然后，在减压条件下，用12小时将温度从-50℃升高到25℃(升温速度6.3℃/小时)，在达到25℃时，冷冻干燥结束。
剥离前述另一侧的片材，取下层叠的3个成形模具，取出内部的多孔质体。用截面扫描型电子显微镜(商品名SEMEDX N型：日立制作所公司制造)确认该多孔质体的截面。该结果在图3中示出。
如图3所示，冷冻体1a、冷冻体2a和冷冻体1b的层叠体融解后，通过冷冻干燥，获得了存在在厚度方向上孔径不同的3个区域(1A、2A、1B)的多孔质体。另外，如图3所示，各区域之间没有明确的边界(界面)，被认为是一体化物。
实施例2
(1)原料的配制
使用与实施例1相同的丙交酯-己内酯共聚物，将前述共聚物(X)与1，4-二噁烷(Y)与水(Z)按重量比(X∶Y∶Z)为3.36∶80.64∶16的比例混合(总重量为12g)。在该混合液中，前述丙交酯-己内酯共聚物凝胶化。因此，放置前述混合液，使液相与凝胶相分离，回收前述凝胶相。该凝胶相作为原料3在下一道工序中使用。另外，与前述实施例1同样地，将前述共聚物(X)与1，4-二噁烷(Y)与水(Z)按重量比(X∶Y∶Z)为3.44∶82.56∶14的比例混合，由该混合液制备原料2(凝胶相)。
(2)冷冻体的形成
接着，与前述实施例1同样地准备片材与成形模具的组。在前述片材上配置前述框状成形模具，投入原料至前述成形模具上部的开放面，使得前述成形模具的内部被装满。然后，在前述成形模具上部的开放面用另一片材覆盖。这样，用原料2制备1组内部装满前述原料的成形模具组，再用原料3制备1组内部装满前述原料的成形模具组。
以前述2个框形模具组的一侧片材面向下的方式，置于冷却至-80℃的铝板上，放置1分钟。由此，将前述成形模具内部的原料2和原料3冷冻。以下，原料2的冷冻体称为冷冻体2a，原料3的冷冻体称为冷冻体3a。
(4)层叠
分别从具有前述冷冻体2a的框形模具组和具有前述冷冻体3a的框形模具组剥离一侧的片材，按照各冷冻体的露出面接触的方式，将冷冻体2a和冷冻体3a层叠。这样，制备了冷冻体2a和冷冻体3a依次接触的两层层叠体。片材的剥离和冷冻体的层叠在-80℃的条件下进行。另外，该层叠体的表面和背面用片材覆盖，侧面被层叠的两个成形模具所覆盖。
(5)融解
将该两层的层叠体在25℃的条件下静置1分钟。由此，各冷冻体稍微融化，冷冻体与冷冻体一体化。
(6)冷冻干燥
并且，将该层叠体用冷冻干燥机(商品名TF5-85TANCS，宝制作所制造)冷冻干燥。具体地说，将前述冷冻干燥机的冷却架冷却至-50℃，以覆盖前述各层叠体的一侧的片材面向下的方式配置在冷却架上。而且，将冷冻干燥机内的前述冷却架的温度在-50℃保持1小时，然后，在减压条件下，用12小时将温度从-50℃升高到25℃(升温速度6.3℃/小时)，在达到25℃时，终止冷冻干燥。
剥离两面的片材，取下层叠的2个成形模具，取出内部的多孔质体。用截面扫描型电子显微镜(商品名SEMEDX N型：日立制作所公司制造)确认该多孔质体的截面。该结果在图4中示出。
如图4所示，冷冻体2a和冷冻体3a的层叠体融解后，通过冷冻干燥，获得了在厚度方向上存在孔径不同的2个区域(2A、3A)的多孔质体。另外，如图4所示，各区域之间没有明确的边界(界面)，被认为是一体化物。
(参考例1)
按下表所示的重量比，将丙交酯-己内酯共聚物(P(LA/CL))与1，4-二噁烷和水混合。而且，将这些的混合液投入到管形瓶内，在25℃下放置，确认维持溶液状态还是分离为液相和凝胶相。结果，样品A～C是溶液，样品D～Q分离为液相和凝胶相。
[表1]
Figure A20088000059500281
工业实用性
这样，根据本发明，不用将预先多孔质化的部件粘结，就可以获得在所需区域显示不同物性的多孔质体。根据本发明，仅仅改变原料的组成比、配置所需形状的冷冻体，经过一次冷冻干燥处理，就可以制备各种各样的多孔质体。因此，本发明的制备方法尤其在提供前述医疗领域的生物材料中是极其有用的技术。

Claims (24)

1.一种制备在所需区域具有不同物性的多孔质体的方法，其特征在于，包括下述工序(A)～(D)：
(A)制备包含聚合物和溶剂的不同组成的2种以上原料的工序；
(B)将前述各原料冷冻为所需形状而形成前述各原料的冷冻体的工序；
(C)包括下述工序(C1)和(C2)的至少一个的、形成前述冷冻体的集合体的工序：
(C1)形成前述冷冻体的集合体，然后使前述集合体处于前述冷冻体开始融化的条件下的工序，
(C2)使前述各冷冻体处于前述冷冻体开始融化的条件下，然后形成前述冷冻体的集合体的工序；
(D)在前述工序(C)之后，将前述集合体冷冻干燥而形成多孔质体的工序。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所形成的前述多孔质体是在厚度方向上物性不同的多孔质体，在前述工序(C)中，将前述冷冻体彼此层叠，形成前述冷冻体的层叠体。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中前述物性是选自平均孔径、孔隙率、强度、厚度、物质透过性和粘结性中的至少一个。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中在前述工序(B)中，将前述各原料在其共晶点以下的温度条件下冷冻。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中在前述工序(B)中，将前述各原料在低于0℃下冷冻。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中在前述工序(C1)中，使前述集合体处于构成前述集合体的各冷冻体的融点中最高融点以上的温度条件下。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，使前述工序(C1)中的前述集合体或前述工序(C2)中的前述冷冻体处于0℃以上25℃以下的温度条件下。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其中在工序(C1)或工序(C2)中，在前述条件下的处理时间为30秒以上。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中前述聚合物为丙交酯与己内酯的共聚物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中在丙交酯与己内酯的共聚物中，丙交酯与己内酯的摩尔比为90∶10～10∶90的范围。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其中前述溶剂是对前述聚合物显示溶解性的溶剂、以及对前述聚合物显示溶解性的溶剂与对前述聚合物显示不溶解性的溶剂的混合溶剂中的至少一种。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其中前述工序(A)中的至少一种原料是前述聚合物溶解于前述溶剂中的溶液。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中前述聚合物在前述溶液中的添加比例是0.1～24重量％。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其中，
前述工序(A)中的至少一种原料是丙交酯与己内酯的共聚物溶解于前述溶剂中的溶液，
前述溶剂包括对前述共聚物显示溶解性的溶剂，
在100重量％的前述原料中，对前述共聚物显示溶解性的溶剂的比例为超过84.48重量％的比例。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中前述溶剂是包含对前述共聚物显示溶解性的溶剂与对前述共聚物显示不溶解性的溶剂的混合溶剂，
在100重量％的前述原料中，前述显示不溶解性的溶剂的比例为低于12重量％的比例。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其中前述工序(A)中的至少一种原料是用前述溶剂凝胶化的前述聚合物的凝胶化物。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其中在工序(A)中，通过以下工序(A1)～(A3)来制备前述凝胶化物：
(A1)将前述聚合物与前述溶剂混合而配制混合液的工序，
(A2)放置前述混合液，分离为液相与凝胶相的工序，
(A3)将前述凝胶相作为前述凝胶化物进行回收的工序。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其中在前述工序(A1)的100重量％的前述混合液中，前述聚合物的比例为0.1～24重量％。
19.根据权利要求17所述的制备方法，其中，
前述工序(A1)中的前述聚合物是丙交酯与己内酯的共聚物，
前述溶剂是包含对前述共聚物显示溶解性的溶剂与对前述共聚物显示不溶解性的溶剂的混合溶剂，
在前述工序(A1)的100重量％的前述混合液中，显示不溶解性的溶剂的比例为12～40重量％。
20.根据权利要求11所述的制备方法，其中对前述共聚物显示溶解性的溶剂是选自1，4-二噁烷、碳酸二甲酯、氯仿和丙酮中的至少一种。
21.根据权利要求11所述的制备方法，其中对前述共聚物显示不溶解性的溶剂是选自水、乙醇、叔丁醇和己烷中的至少一种溶剂。
22.一种多孔质体，其根据权利要求1所述的制备方法获得。
23.一种生物材料，其特征在于，所述生物材料包含多孔质体，前述多孔质体包含根据权利要求22所述的多孔质体。
24.根据权利要求23所述的生物材料，前述生物材料是防粘连材料、支架材料、人造血管、人造气管或者给药系统材料。
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