KR101071334B1

KR101071334B1 - 다공질체의 제조 방법 및 그 용도

Info

Publication number: KR101071334B1
Application number: KR1020087025054A
Authority: KR
Inventors: 토시노부 사지키; 사토시 히라이
Original assignee: 가부시끼가이샤 제이엠에스
Priority date: 2007-03-30
Filing date: 2008-03-24
Publication date: 2011-10-07
Also published as: US8293046B2; JP2008272453A; WO2008120602A1; EP2100915A1; CN101541868A; KR20080111476A; US20090319016A1; CN101541868B

Abstract

본 발명은 미리 다공질화된 2 이상의 부재를 접착제 등에 의해 접착시키는 방법이 아닌, 다공질화 처리에 의해, 원하는 영역에서 물성이 상이한 다공질체를 제조하는 방법을 제공한다. 중합체와 원료 조제용 용매를 함유하는 원료를 조제한다. 상기 원료는, 상이한 조성의 원료를 적어도 2종류 이상 조제한다. 그리고, 상기 각 원료를 원하는 형상이 되도록 동결하여, 상기 각 원료의 동결체를 형성한다. 형성한 동결체끼리를 접촉시켜, 상기 동결체의 집합체를 형성하고, 상기 집합체를, 상기 동결체의 용융이 개시되는 조건 하에 노출한 후, 상기 집합체를 동결 건조한다. 이에 따라, 물성이 상이한 영역을 갖는 다공질체를 얻을 수 있다. 이러한 다공질체는, 예컨대, 유착 방지재나 세포 배양 등의 발판 재료로서 사용할 수 있다.

Description

다공질체의 제조 방법 및 그 용도{PROCESS FOR PRODUCTION OF POROUS BODY AND USES THEREOF}

본 발명은, 다공질체, 특히, 조직 공학이나 재생 의공학을 중심으로 하는 의료 분야에 있어서, 유착 방지제나 세포의 발판 재료 등으로서 유용한 다공질체의 제조 방법에 관한 것이다.

재생 의료 공학이나 조직 공학 등의 분야에 있어서, 여러 가지 인공 재료를, 치료의 보조재나 생체 조직의 대체물로서 사용하는 것이 시도되고 있다. 구체예로서, 외과 치료에 있어서는, 조직간의 유착을 방지하는 유착 방지재, 재생 의료에 있어서는, 세포 배양을 위한 발판 재료, 생체 조직의 대체물, 인공 혈관이나 인공 기관 등이, 실제로 실용화되고 있다.

이러한 인공 재료로서는, 예컨대, 중합체 제조의 다공질체가 널리 사용되고 있다. 중합체 제조의 다공질체는, 예컨대, 중합체의 용액을 동결 건조함으로써 제조할 수 있다(특허 문헌 1∼특허 문헌 4). 그러나, 동일하게 중합체로부터 형성되는 다공질체이더라도, 예컨대, 생체에 있어서의 적용 부위나, 그 사용 목적에 따라, 여러 가지의 성질·기능이 구해진다.

상기 유착 방지재는, 예컨대, 환자의 체내에 있어서의 보호 대상 조직(예컨 대, 손상 부위)의 표면에 배치된다. 그리고, 상기 보호 대상 조직의 치유를 방해하지 않고, 또한, 치유 기간 동안에 상기 보호 대상 조직과 주위의 조직과의 유착을 방지하는 것이 목적이 된다. 이 기능을 충분히 발휘하기 위해, 상기 유착 방지재는, 우선, 상기 보호 대상 조직과의 접촉면이, 세포의 침입성이 우수한 것이 바람직하다. 이에 따라, 상기 유착 방지재와 상기 보호 대상 조직의 접착성이 향상하고, 예컨대, 봉합 등을 생략하는 것이 가능하게 된다. 한편, 상기 유착 방지재는, 상기 주위 조직과의 접촉면이, 예컨대, 상기 세포의 침입성이 뒤떨어지는 것이 바람직하다. 이에 따라, 주위 조직의 세포가 상기 유착 방지재에 침입하고, 보호 대상 조직과 접착하는 것을 방지할 수 있다. 이와 같이, 상기 인공의 다공질체를 유착 방지재로서 사용하는 경우에는, 예컨대, 보호하는 조직에 대한 접촉면과, 그 반대측의 면(상기 조직과 유착할 우려가 있는 조직에 대해 접촉하는 면)으로, 전혀 상이한 성질·기능·구조가 요구되고 있다.

또한, 용도에 따라서는, 상기 유착 방지재와는 달리, 다공질체의 양면 모두 세포나 물질의 침입성이 우수한 것이 요구되는 부재도 있다. 예컨대, 인공 혈관이나 인공 기관 등이다. 생체의 혈관은, 내피 세포로 이루어지는 내막, 평활근이 중심이 되어지는 중막 및 결합 조직이 풍부한 외막의 3층의 막 구조를 취하고 있다. 상기 내막이나 외막은, 통상, 혈액과 외부 조직과의 사이에 있어서의 물질의 교환 등을 담당하고 있다. 또한, 상기 외막은, 예컨대, 혈압이 상승했을 때에, 혈관이 과도하게 팽창하여 파열하지 않도록 유지하는 기능도 담당하고 있다. 또한, 중막은, 예컨대, 혈관의 팽창 및 수축에 대응하는 유연성을 담당하고 있다. 이와 같이, 각 부위가 특유의 기능을 발휘하기 때문에, 예컨대, 상기 내막에는, 물질 투과성 및 혈액 적합성이, 중막에는 유연성이, 외막에는 물질 투과성 및 물리적 강도가, 각각의 특성으로서 필요하게 되어 있다. 따라서, 인공 혈관에 대해서도, 각 부위에 있어서, 각각 상이한 전술과 같은 특성을 갖는 것이 요구된다. 그러나, 물질의 침입성이 좋은 다공질체는, 통상, 면적당 구멍수가 많고, 투과시키는 물질의 종류에 따라서는 포어 사이즈도 커지기 때문에, 한편으로는, 강도가 불충분하다고 하는 문제가 있다. 따라서, 이 문제를 회피하기 위해서는, 다공질체의 외부가 충분한 강도를 갖고 있을 필요가 있다.

또한, 용도에 따라, 특정한 세포를 선택적으로 유주(遊走), 생착(生着), 증식시키기 등을 위해, 특정한 세포만을 투과시키는 재료나, 세포는 투과하지 않지만, 영양이나 산소 등의 물질만을 투과시키는 재료가 요구되고 있다. 그리고, 이러한 선택성을 발휘하기 위해서는, 성질이나 구조 등이 균질한 다공질체보다도, 다공질 내에 있어서, 상이한 성질이나 구조의 영역이 복합되어 있는 것이 바람직하다고 생각된다.

이와 같이, 상기 다공질체는, 용도에 따라, 원하는 장소에서 원하는 성질을 나타내는 것이 요구되고 있다. 그러나, 통상, 입수 가능한 다공질 부재는, 균질한 부재이다. 그리고, 예컨대, 표면과 이면으로 성질이 상이한 것이나, 내부의 성질이 상이한 것을, 소망에 따라 제어 가능하게 제조하는 방법은 알려져 있지 않다. 이 때문에, 현재 상태에서는, 상이한 성질의 다공질 부재를 미리 복수 준비하고, 이들을 원하는 순서로 적층하여, 다공질체로 할 필요가 있다(특허 문헌 5∼특허 문헌 8). 그리고, 복수의 다공질 부재를 적층할 때는, 각 층이 밀착하고, 얻어지는 다공질체가, 전체로서 일체화물로 되어있는 것이 요구된다. 그러나, 중합체 제조의 다공질 부재에 관해서는, 복수의 부재를 밀착시키는 방법으로서, 예컨대, 용매 등의 접착제로 접착시키는 방법이 보고되어 있을 뿐이다(특허 문헌 9). 이러한 방법의 경우, 다공질체의 제조 공정에 있어서, 별도의, 접착 공정이 필요해진다. 또한, 상기 접착제 및 그 잔류물의 안전성이나, 다공질 부재와 다공질 부재의 접착성이 문제가 된다.

[특허 문헌 1] 일본 특허 공개 평10-234844호 공보

[특허 문헌 2] 일본 특허 공개 제2001-49018호 공보

[특허 문헌 3] 일본 특허 공표 제2002-541925호

[특허 문헌 4] 일본 특허 공개 평02-2659935호 공보

[특허 문헌 5] 미국 특허 제5607474호

[특허 문헌 6] 일본 특허 공표 제2003-508128호

[특허 문헌 7] 일본 특허 공표 제2003-102755호

[특허 문헌 8] 일본 특허 공개 평02-2659935호 공보

[특허 문헌 9] 미국 특허 제5514378호

그래서, 본 발명의 목적은, 종래와 같이, 미리 다공질화된 2 이상의 다공질 부재를 접착제 등에 의해 접착시키는 방법이 아닌, 새로운 수법에 의해, 원하는 영역에서 물성이 상이한 다공질체를 제조하는 방법의 제공이다.

본 발명의 다공질체의 제조 방법은, 원하는 영역에서 물성이 상이한 다공질체의 제조 방법으로서, 하기 (A)∼(D) 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다.

(A) 중합체와 용매를 함유하는 상이한 조성의 2종류 이상의 원료를 조제하는 공정,

(B) 상기 각 원료를 원하는 형상이 되도록 동결하여, 상기 각 원료의 동결체를 형성하는 공정,

(C) 하기 (C1) 및 (C2) 공정의 적어도 한쪽을 포함하는, 상기 동결체의 집합체를 형성하는 공정,

(C1) 상기 동결체의 집합체를 형성한 후, 상기 집합체를, 상기 동결체의 용융이 개시되는 조건 하에 노출하는 공정,

(C2) 상기 각 동결체를, 상기 동결체의 용융이 개시되는 조건 하에 노출한 후에, 상기 동결체의 집합체를 형성하는 공정,

(D) 상기 (C) 공정 후, 상기 집합체를 동결 건조함으로써, 다공질체를 형성하는 공정.

본 발명의 다공질체는, 상기 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하고, 본 발명의 생체 재료는 본 발명의 다공질체를 함유하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따르면, 미리 다공질화한 부재를 접착하지 않고, 원하는 영역에서 상이한 물성을 나타내는 다공질체를 얻을 수 있다. 다공질 부재의 물성은, 통상, 동결 건조의 조건이 일정하면, 그 원료 조성 또는 조제 방법에 의존한다. 그래서, 본 발명자 등은, 다공질화에 따라 원하는 물성을 나타내는 것이 되는 원료를 복수 준비하여, 미리, 이들의 동결체를 사용하는 것을 발견했다. 즉, 전술한 바와 같이, 다공질체는, 사용 목적에 따라, 각 영역에서 상이한 물성을 나타내는 것이 요구되고 있다. 그래서, 우선, 각 원료에 대해 원하는 형상(예컨대, 형태, 두께 등)의 동결체를 제작하여, 다공질화되었을 때에, 각 원료에 의존하는 물성이 원하는 영역에 위치하도록, 상기 각 동결체를 배치하여, 상기 동결체의 집합체를 형성하는 것을 착상했다. 이에 따라, 최종적으로 다공질화 처리(동결 건조 처리)를 실시하면, 얻어지는 다공질체는, 원하는 영역에서 원하는 물성을 나타내는 것이 된다. 또한, 다공질화 처리에 앞서, 상기 동결체 또는 상기 동결체의 집합체의 동결 상태를 해제하는 것을 착상했다. 즉, 상기 동결체를, 상기 동결체의 용융이 개시되는 조건 하에 노출된 후에, 상기 동결체의 집합체를 형성하면, 동결체와 동결체와의 접촉 부분에 있어서, 각 원료의 구성 성분이 혼합됨으로써 양자의 경계가 없어진다. 또한, 상기 집합체를, 상기 동결체의 용융이 개시되는 조건 하에 노출되면, 동결체와 동결체와의 접촉 부분의 융해가 개시되어, 각 원료의 구성 성분이 혼합됨으로써 양자의 경계가 없어진다. 이 때문에, 계속해서 상기 집합체에 대해 동결 건조에 의한 다공질화 처리를 행함으로써, 영역마다 원하는 물성을 나타내는 다공질체를 얻을 수 있다. 이에 따라, 얻어지는 다공질체는, 종래와는 상이한, 각 동결체 유래의 다공질층이 전체로서 일체화된 상태가 된다. 또한, 본 발명에 따르면, 하나의 다공질체를 제조하는 데 있어서, 시간이 필요한 동결 건조 처리를 일회 실시하는 것만으로 족하기 때문에, 제조 시간의 단축화가 실현된다. 또한, 본 발명에 따르면, 예컨대, 연속적, 불연속적, 단계적으로 물성을 변화시키는 것도 가능하다. 이러한 제조 방법에 따르면, 원료의 조성비를 변화시켜, 원하는 형상의 동결체를 배치하는 것 만으로, 일회의 동결 건조 처리에 의해, 여러 가지 다공질체를 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조 방법은, 특히, 전술한 바와 같은 의료 분야에서의 생체 재료의 제공에 매우 유용한 기술이라고 할 수 있다.

본 발명의 제조 방법은, 전술한 바와 같이, 원하는 영역에서 물성이 상이한 다공질체의 제조 방법으로서, 하기 (A)∼(D) 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다.

(C)하기 (C1) 및 (C2) 공정의 적어도 한쪽을 포함하는, 상기 동결체의 집합체를 형성하는 공정,

(C1) 상기 동결체의 집합체를 형성한 후, 상기 집합체를, 상기 동결체의 용융이 시작되는 조건 하에 노출하는 공정,

본 발명에 있어서의 중합체는, 제한되지 않고, 예컨대, 용도에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 본 발명의 다공질체는, 전술한 바와 같이, 예컨대, 생체 내에서의 사용이 고려되기 때문에, 그 경우, 상기 중합체는, 생체에 대한 안전성이 우수하는 재료나, 생체와의 적합성이 우수한 재료가 바람직하다. 또한, 본 발명의 다공질체를, 예컨대, 유착 방지재 등과 같이, 생체 내에서 일정 기간 효과를 발휘하여, 목적을 다한 후에는 불필요해지는 용도에 사용하는 경우, 상기 중합체는, 최종적으로 생체 내에서 분해되어 흡수되는 중합체(생체 흡수성 중합체)가 바람직하다.

상기 중합체는, 예컨대, 동일한 모노머로 구성되는 호모폴리머(예컨대, 공중합체)라도, 2종류 이상의 모노머로 구성되는 공중합체(코폴리머)라도 좋다. 상기 공중합체는, 랜덤 중합체, 블록 중합체, 그라프트 공중합체, 교대 공중합체 등의 어느 것이라도 좋다.

상기 공중합체로서는, 예컨대, 락티드와 카프로락톤으로 이루어지는 락티드-카프로락톤 공중합체, 락티드와 글리콜과의 공중합체, 트리메틸렌카르보네이트와 락티드와 글리콜로 이루어지는 트리메틸렌카르보네이트·락티드-글리콜리드 공중합체, 글리콜과 카프로락톤의 공중합체 등을 들 수 있다. 상기 호모폴리머로서는, 예컨대, 젖산의 중축합체인 폴리젖산, 글리콜의 중축합체인 폴리글리콜, β-히드록시부티르산으로 이루어지는 폴리-β-히드록시부티르산(폴리-β-부티로락톤) 등을 들 수 있다.

이들의 중에서도, 생체에 대한 안전성이나 적합성이 우수한 중합체로서는, 예컨대, 락티드-카프로락톤 공중합체, 폴리에틸렌, 폴리비닐알콜(PVA), 하이드로키 시에틸헥사메틸렌메타크릴레이트(HEMA) 등이 바람직하다. 또한, 생체 흡수성 중합체로서는, 예컨대, 락티드-카프로락톤 공중합체, 폴리젖산, 락티드와 글리콜의 공중합체, 트리메틸렌카르보네이트와 락티드와 글리콜로 이루어지는 트리메틸렌카르보네이트·락티드-글리콜리드 공중합체, 글리콜과 카프로락톤의 공중합체 등이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 중합체는, 어느 1종류를 사용하여도 좋고, 2종류 이상을 병용하여도 좋다.

상기 중합체의 분자량(중량 평균 분자량)은 제한되지 않지만, 예컨대, 5,000∼2,000,000이고, 바람직하게는 10,000∼1,500,000이며, 보다 바람직하게는 100,000∼1,000,000이다.

본 발명의 중합체의 일례로서, 락티드-카프로락톤 공중합체에 대해, 이하에 설명한다. 또한, 본 발명의 중합체는, 여기에는 제한되지 않는다. 상기 공중합체에 있어서, 락티드와 카프로락톤의 몰비는, 예컨대, 90:10∼10:90의 범위, 바람직하게는 85:15∼20:80의 범위이고, 보다 바람직하게는 80:20∼40:60의 범위이다. 상기 공중합체의 분자량(중량 평균 분자량)은 예컨대, 5,000∼2,000,000이고, 바람직하게는 10,000∼1,500,000이며, 보다 바람직하게는 100,000∼1,000,000이다.

상기 공중합체의 조제 방법은, 특별히 제한되지 않고, 종래 공지의 방법을 사용할 수 있다. 일반적으로, 출발 원료로서 락티드와 카프로락톤을 개환중합에 의해 공중합시켜도 좋고, 젖산으로부터 락티드(젖산의 환상 이량체)를 합성하여, 이것을 카프로락톤과 공중합시켜도 좋다. 또한, 젖산을 이용한 락티드의 합성 방법도 특별히 제한되지 않고, 종래 공지의 방법을 사용할 수 있다. 상기 락티드로서는, 특별히 제한되지 않고, L-락티드, D-락티드 및 이들의 혼합물(D, L-락티드)을 사용할 수 있고, 또한, 젖산으로서는, L-젖산, D-젖산, 이들의 혼합물(D, L-젖산)을 사용할 수 있다. 이와 같이 출발 원료로서 젖산을 사용한 경우, 일량체의 젖산을 이량체의 락티드로 환산하여, 환산한 락티드와 카프로락톤의 몰비가 전술의 범위인 것이 바람직하다. 또한, 락톤으로서는, 예컨대, ε-카프로락톤, γ-부티로카프로락톤, δ-발레로카프로락톤 등을 들 수 있고, 그 중에서도ε-카프로락톤이 바람직하다. 또한, 이 락티드-카프로락톤 공중합체는, 예컨대, 락티드와 카프로락톤 외에, 또한, 생체 흡수성 중합체를 구성하는 상이한 공중합 성분을 구성 성분으로서 함유하여도 좋다. 이러한 구성 성분으로서는, 예컨대, 글리콜, 트리메틸렌카르보네이트, β-히드록시부티르산, 단백질, 당쇄로부터 유도되는 공중합체 중합성분 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 원료의 조제에 사용하는 용매(「원료 조제용 용매」라고도 말함)로서는, 제한되지 않고, 여러 가지 용매를 사용할 수 있다. 상기 용매의 종류에 따라, 예컨대, 최종적으로 형성되는 다공질체의 구멍 직경이나 강도 등을 조절할 수 있다. 상기 용매의 구체예에 대해서는, 후술한다.

다음으로, 본 발명의 다공질체의 제조 방법에 대해, 중합체로서 락티드-카프로락톤 공중합체를 사용하는 예를 들어 설명한다.

(A) 원료의 조제

우선, 본 발명에 있어서는, 조성이 상이한 원료를 2종류 이상 조제한다. 동결 건조에 의한 다공질체의 형성에 있어서는, 동결 건조 조건이 동일하면, 예컨대, 원료의 조성을 바꿈으로써 형성되는 구멍의 구멍 직경이나 기공율, 강도, 두께, 물질 투과성, 접착성(예컨대, 목적으로 하는 생체 조직에의 접착성) 등의 물성을 조절할 수 있다. 본 발명에서는, 후술하는 바와 같이, 각 원료는, 예컨대, 동일한 조건 하에서 동시에 동결 건조 처리를 받더라도 좋다. 이 경우, 원료의 조성 또는 조제 방법을 바꿈으로써, 각 원료에 의존한 여러 가지의 물성으로 조절할 수 있다. 상기 원료의 조성은, 예컨대, 사용하는 중합체의 종류를 변화시켜도 좋고, 중합체의 첨가 비율을 변화시켜도 좋다. 또한, 사용하는 용매의 종류를 변화시켜도 좋고, 2종류 이상의 용매의 혼합액을 상기 원료 조제용 용매로서 사용하는 경우에는, 그 첨가 비율을 변화시켜도 좋다. 또한, 본 발명의 특징은, 원료를 어떠한 조성으로 하는 것에 따라, 어떠한 물성으로 변화시키는 것인지를 말하는 점이 아니다. 본 발명의 특징은, 조성이 상이한 복수의 원료의 각 동결체를 사용하는 것, 형성한 집합체(C1) 또는 집합체의 형성 전의 동결체(C2)를, 상기 동결체의 용융이 개시되는 조건 하에 노출하는 것, 그 후에, 상기 집합체를 동결 건조 처리하는 점이 제1 특징이다.

상기 원료로서는, 예컨대, 상기 용매에 상기 락티드-카프로락톤 공중합체를 용해시킨 용액(이하, 「용액 원료」라고도 말함)이나, 상기 용매로 겔화한 락티드-카프로락톤 공중합체의 겔화물(이하, 「겔 원료」라고도 말함)을 들 수 있다. 이러한 용액형의 원료와 겔형의 원료는, 후술하는 것과 같은 동결 건조 처리에 의해, 다공질화할 수 있다. 따라서, 상기 용매의 종류로서는, 예컨대, 상기 공중합체를 용해하는 용매, 또는, 상기 공중합체를 겔화하는 용매가 바람직하다. 이하에, 용액 원료 및 겔 원료에 대해 설명한다.

(용액 원료)

상기 중합체를 용해하는 원료 조제용 용매로서는, 상기 중합체를 용해할 수 있으면 좋고, 그 종류는 아무런 제한되지 않으며, 예컨대, 상기 중합체에 용해성을 도시하는 용매(이하, 「양용매」라고도 말함)나, 상기 양용매와 상기 중합체에 비용해성을 도시하는 용매(이하, 「빈용매」라고도 말함)와의 혼합액 등을 들 수 있다. 상기 양용매로서는, 예컨대, 1,4-디옥산, 탄산디메틸, 클로로포름, 아세톤 등을 들 수 있고, 어느 1종류라도 좋고, 2종류 이상을 병용하여도 좋다. 또한, 상기 빈용매로서는, 상기 양용매에 상용성을 도시하는 용매가 바람직하고, 예컨대, 물, 에탄올, 삼차부틸알콜, 헥산 등을 들 수 있어, 어느 1종류라도 좋고, 2종류 이상을 병용하여도 좋다. 양용매와 빈용매의 조합으로서는, 예컨대, 1,4-디옥산과 물의 편성이 바람직하다.

락티드-카프로락톤 공중합체 외의 중합체에 대해서도, 상기 용매는 특별히 제한되지 않는다. 구체예로서, 폴리젖산(PLA)은 예컨대, 락티드-카프로락톤 공중합체와 동일한 용매를 사용할 수 있고, 그 조합도 동일한 것을 예시할 수 있다. 또한, 폴리글리콜(PGA)은 양용매로서는, 예컨대, 헥사플루오로이소프로판올(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올)이 바람직하고, 빈용매로서는, 예컨대, 헥산, 클로로포름, 에테르류 등이 바람직하다.

상기 중합체는, 통상, 상기 원료 조제용 용매에 있어서의 양용매의 비율 및 빈용매의 비율(특히 빈용매의 비율)에 따라, 용해하거나 겔화하거나 한다. 이 때문 에, 상기 중합체를 용해시키는 경우는, 예컨대, 이하와 같은 첨가 비율로 하는 것이 바람직하다. 또한, 이하의 조건은 일례로서, 본 발명은, 여기에 제한되지 않는다. 예컨대, 25℃에 있어서, 상기 중합체 4중량부를 상기 조제용 용매 96중량부에 용해시키는 경우, 최종적으로 얻어지는 원료(100 중량％)에 있어서의 양용매의 첨가 비율을, 예컨대, 84.48 중량％를 넘는 비율로 설정하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 83.52 중량％ 이상이다. 상기 양용매의 첨가 비율의 상한은, 제한되지 않지만, 예컨대, 96 중량％이다. 또한, 예컨대, 동일 조건에 있어서, 최종적으로 얻어지는 원료(100 중량％)에 있어서의 빈용매의 첨가 비율을, 예컨대, 12∼40 중량％의 범위로 설정하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 12∼16 중량％의 범위이다. 상기 빈용매의 첨가 비율의 하한은, 제한되지 않지만, 예컨대, 0 중량％이다. 또한, 상기 양용매의 비율 및 상기 빈용매의 비율을, 전술의 범위 내에서 변동시킴으로써, 예컨대, 형성되는 구멍 직경의 사이즈나 기공율, 강도, 두께, 물질 투과성, 접착성을 변화시킬 수 있다. 또한, 본 발명은, 이러한 조건에는 한정되지 않고, 예컨대, 동일 조건에 있어서, 빈용매의 비율이, 0 이상 12 중량％ 미만의 범위라도 좋다.

상기 용액 원료는, 예컨대, 상기 공중합체를 전술한 바와 같은 원료 조제용 용매에 용해함으로써 조제할 수 있다. 이 용액 원료(100 중량％)에 있어서의 상기 공중합체의 첨가 비율은, 제한되지 않지만, 하한은, 예컨대, 0.1 중량％ 이상이고, 바람직하게는 2 중량％ 이상이며, 보다 바람직하게는 3 중량％ 이상이고, 그 상한은, 예컨대, 24 중량％ 이하이며, 바람직하게는 8 중량％ 이하이고, 보다 바람직하 게는 5 중량％ 이하이다. 또한, 상기 공중합체와 상기 양용매와의 중량비는, 예컨대, (4:96)∼(3.52:84.48)이 바람직하다. 상기 공중합체와 상기 빈용매와의 중량비는, 예컨대, (4:0)∼(3.52:12)가 바람직하다.

(겔 원료)

상기 겔 원료는, 예컨대, 하기 공정 (A1)∼(A3)에 의해 조제할 수 있다. 하기 (A2) 공정에 있어서, 액상과 겔상의 분리는, 예컨대, 육안으로 확인함으로써 판단 가능하다. 또한, 하기 (A3) 공정에 있어서, 예컨대, 겔상의 회수는 엄밀하게 행해지지 않아도 좋고, 예컨대, 조작 상, 액상(원료 조제용 용매)이 함유되어도 좋다.

(A1) 중합체와 용매를 혼합하여 혼합액을 조제하는 공정,

(A2) 상기 혼합액을 방치하여, 액상과 겔상을 분리시키는 공정,

(A3) 상기 겔상을 상기 겔화물로서 회수하는 공정.

상기 중합체를 겔화하는 원료 조제용 용매로서는, 상기 중합체를 겔화할 수 있으면 좋고, 그 종류는 아무런 제한도 없고, 예컨대, 상기 양용매와 빈용매의 혼합액을 들 수 있다. 양용매와 빈용매란, 예컨대, 전술한 바와 같은 것을 들 수 있고, 양용매와 빈용매의 조합으로서는, 예컨대, 1,4-디옥산과 물의 편성이 바람직하다.

상기 중합체는, 전술한 바와 같이, 통상, 상기 원료 조제용 용매에 있어서의 양용매의 비율에 빈용매의 비율(특히 빈용매의 비율)에 따라, 용해하거나 겔화하거나 한다. 이 때문에, 상기 중합체를 겔화시키는 경우는, 예컨대, 이하와 같은 첨가 비율로 하는 것이 바람직하다. 또한, 이하의 조건은 일례로서, 본 발명은, 여기에 제한되지 않는다. 예컨대, 25℃에 있어서, 상기 중합체 4중량부를 상기 조제용 용매 96중량부에 혼합하여 겔화시키는 경우, 상기 (A1) 공정의 상기 혼합액(100 중량％)에 있어서의 빈용매의 첨가 비율을, 예컨대, 12 중량％ 이상으로 설정하는 것이 바람직하다. 상기 빈용매의 첨가 비율의 상한은, 제한되지 않지만, 예컨대, 40 중량％ 이하이고, 바람직하게는 35 중량％ 이하이다. 또한, 예컨대, 동일 조건에 있어서, 상기 혼합액(100 중량％)에 있어서의 양용매의 첨가 비율을, 예컨대, 84.48 중량％ 이하로 설정하는 것이 바람직하다. 상기 양용매의 첨가 비율의 하한은 제한되지 않지만, 57.6 중량％ 이상이고, 보다 바람직하게는 62.4 중량％ 이상이다.

상기 혼합액(100 중량％)에 있어서의 공중합체의 첨가 비율은, 제한되지 않지만, 하한은, 예컨대, 0.1 중량％ 이상이고, 바람직하게는 2 중량％ 이상이며, 보다 바람직하게는 3 중량％ 이상이고, 그 상한은, 예컨대, 24 중량％ 이하이며, 바람직하게는 8 중량％ 이하이고, 보다 바람직하게는 5 중량％ 이하이다. 또한, 상기 공중합체와 상기 양용매와의 중량비는, 예컨대, (3.52:84.48)∼(2.4:57.6)이 바람직하다. 상기 공중합체와 상기 빈용매와의 중량비는, 예컨대, (3.52:12)∼(2.4:40)가 바람직하다.

상기 용액 원료와 상기 겔 원료는, 동일한 조건으로 동결 건조를 행한 경우, 예컨대, 각각 이하와 같은 상이한 물성을 나타낸다. 상기 용액 원료 유래의 다공질 부재는, 상기 겔 원료 유래의 다공질 부재와 비교하여, 예컨대, 상대적으로 구멍 직경이 크고, 상대적으로 기공율이 높게 된다. 이러한 물성의 경우, 예컨대, 세포 가 다공질 부재에 침입하기 쉽기 때문에, 상기 용액 원료 유래의 다공질 부재는, 세포나 조직의 발판이 되는 부분에 적합하다. 한편, 겔 원료 유래의 다공질 부재는, 용액 원료 유래의 다공질 부재와 비교하여, 예컨대, 동일한 두께라도 상대적으로 강도가 높고, 상대적으로 구멍 직경이 작으며, 상대적으로 기공율이 낮게 된다. 이러한 물성의 경우, 예컨대, 세포는 다공질 부재에 침입하기 어렵지만, 영양분이나 공기의 통과는 가능하기 때문에, 상기 겔 원료 유래의 다공질 부재는, 예컨대, 세포나 조직과의 유착을 방지하는 부분에 적합하다. 따라서, 본 발명에 있어서, 이러한 용액 원료와 겔 원료를 사용하여, 후술하는 바와 같은 처리를 행하면, 예컨대, 특정 영역에는, 용액 원료를 사용함으로써, 세포나 조직의 발판에 알맞은 물성이 부여되고, 별도의 영역은, 겔 원료를 사용함으로써, 강도나, 세포나 조직의 유착 방지에 알맞은 물성이 부여된 다공질체를 형성할 수 있다.

이와 같이, 일례로서, 용액 원료와 겔 원료를 사용했을 때에 부여되는 물성에 대해 설명했지만, 본 발명은, 여기에는 아무런 제한이 없다. 예컨대, 2종류 이상의 용액 원료를 사용하는 경우에도, 상이한 물성을 부여할 수 있다. 즉, 상기 용액 원료에 있어서의 중합체의 종류나 첨가 비율, 원료 조제용 용매에 있어서의 양용매 및 빈용매의 첨가 비율(특히 빈용매의 첨가 비율)에 따라서도, 다공화했을 때의 물성(예컨대, 구멍 직경, 기공율, 강도, 두께, 물질 투과성, 접착성 등)을 변화시킬 수 있다. 또한, 예컨대, 2종류 이상의 겔 원료를 사용하는 경우에도, 상이한 물성을 부여할 수 있다. 즉, 예컨대, 상기 겔 원료에 있어서의 중합체의 종류나 첨가 비율, 원료 조제용 용매에 있어서의 양용매 및 빈용매의 첨가 비율에 따라서도, 다공화했을 때의 물성을 변화시킬 수 있다. 또한, 동일한 중합체를 사용하는 경우에도, 예컨대, 그 첨가 비율이나, 원료 조제용 용매의 조성을 변화시키는 것에 따라, 다공질의 물성은 상이하다. 이 때문에, 예컨대, 동일한 재료로 구성되는 또한 상이한 물성의 영역을 갖는 다공질재를 얻을 수 있다.

구체예로서, 예컨대, 용액 원료의 경우, 원료 조제용 용매에 있어서의 빈용매의 비율의 증가에 따라, 얻어지는 다공질체의 물성은, 예컨대, 그 기공율은 저하하고, 그 포어 사이즈도 저하하며, 그 강도는 상승하고, 그 물질 투과성은 저하하는 것이 된다. 또한, 겔 원료의 경우, 원료 조제용 용매에 있어서의 빈용매의 비율의 증가에 따라, 얻어지는 다공질체의 물성은, 예컨대, 그 기공율은 저하하고, 그 포어 사이즈는 거의 변화되지 않으며, 그 강도는 상승하는 것이 된다.

(B) 각 원료의 동결

다음으로, 각 원료를 원하는 형상이 되도록 동결하여, 각 원료의 동결체를 형성한다. 상기 동결체의 형상은, 예컨대, 성형 형상의 사용에 의해, 원하는 형상으로 설정할 수 있다.

본 공정에 있어서 형성하는 각 동결체의 형상에 의해, 예컨대, 최종적으로 얻어지는 다공질체에 있어서의, 각 원료 유래의 영역의 형상을 조절할 수 있다. 구체적으로는, 각 동결체의 두께에 의해, 예컨대, 최종적으로 얻어지는 다공질체에 있어서의, 각 원료 유래의 다공질 영역의 두께를 조절할 수 있다. 상기 동결체의 두께는, 예컨대, 성형 형상에 원하는 높이(두께)가 될 때까지 원료를 캐스트(투입)함으로써 조절할 수 있다. 예컨대, 최종적으로 얻어지는 다공질체에 있어서, 어떤 원료 유래의 다공질 영역의 두께를 200 ㎛ 정도로 설정하고 싶은 경우에는, 본 공정에 있어서, 200 ㎛ 정도의 높이(두께)가 될 때까지 성형 형상에 상기 원료를 캐스트하고, 동결체를 형성하면 좋다. 이에 따라, 최종적으로 얻어지는 다공질체에 있어서, 상기 원료 유래의 다공질 영역의 두께를 200 ㎛ 정도로 조절할 수 있다. 또한, 원료 조제용의 용매의 조성을 변화시키는 것에 따라서도, 최종적으로 얻어지는 다공질체의 두께를 조절할 수 있다. 구체적으로는, 원료에 있어서의 빈용매의 비율을 상대적으로 적게 함으로써 얻어지는 다공질의 두께를 상대적으로 얇게 할 수 있고, 한편, 원료에 있어서의 빈용매의 비율을 상대적으로 많게 하는 것으로, 얻어지는 다공질체의 두께를 상대적으로 두껍게(깊이) 할 수 있다. 이와 같이, 원료에 있어서의 빈용매의 비율을 변화시키면, 예컨대, 200 ㎛ 정도의 높이(두께)가 될 때까지 성형 형상에 원료를 캐스트하고, 동결체를 형성함으로써, 최종적으로 얻어지는 다공질체의 두께를, 예컨대, 100∼200 ㎛ 정도의 범위 내로 조절할 수 있다. 이와 같이, 매우 용이하게 두께를 조절할 수 있기 때문에, 다공질체의 박막화나, 각 영역의 박층화도 용이하다.

동결 온도는, 제한되지 않고, 상기 각 원료가 동결하는 온도이면 좋다. 구체예로서는, 상기 원료(예컨대, 중합체와 용매와의 혼합물)의 공정점 온도 이하인 것이 바람직하다. 상기 공정점이란, 통상, 2종류 이상의 물질의 혼합물이 결정화할 때의 온도를 의미한다. 상기 온도는, 예컨대, 0℃ 미만이고, 바람직하게는 -10℃이하, 보다 바람직하게는 -50℃∼-10℃이다. 동결 처리 시간은, 제한되지 않고, 예컨대, 각 원료의 양이나, 성형 형상에 투입한 원료의 높이(두께) 등에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 상기 성형 형상으로 캐스트한 원료의 두께가, 예컨대, 200∼500 ㎛ 정도일 경우, 상기 온도 조건 하, 30∼60초 방치하면 좋다.

이하에, 상기 동결체의 형성의 일례를, 도 1을 이용하여 설명한다. 도 1은 성형 형상을 이용한 동결체의 형성 공정을 도시한 개략도이다. 또한, 이것은 일례로서, 본 발명을 한정할만한 것이 아니다.

도 1(A)에 도시한 바와 같이, 우선, 프레임형의 성형 형상(10)과 판형체(11a)를 준비한다. 도 1(A)에 있어서의 성형 형상(10)의 형상은, 사각의 프레임 형상이지만, 여기에는 제한되지 않는다. 성형 형상(10)의 높이는, 예컨대, 동결체의 원하는 두께와 병행하는 것이 바람직하다. 성형 형상(10)의 재질은, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대, 열전도가 우수하기 때문에 금속제가 바람직하다. 또한, 판형체(11a)로서는, 특별히 제한되지 않지만, 후에 동결체로부터의 박리가 용이하기 때문에, 폴리 테트라플루오르에틸 등의 불소수지제 시트가 바람직하다.

다음으로, 도 1(B)에 도시한 바와 같이, 판형체(11a)의 상에 성형 형상(10)을 배치한다. 이 때, 판형체(11a)와 성형 형상(10) 사이에 간극이 없는 것이 바람직하다. 그리고, 도 1(C)에 도시한 바와 같이, 판형체(11a)의 상에 배치한 성형 형상(10)의 내부에, 원료(12)를 캐스트한다. 이 때, 성형 형상(10)의 내부가 채워지도록, 성형 형상(10)의 상부의 개방면까지 원료(12)를 캐스트하는 것이 바람직하다. 이와 같이 하면, 전술한 바와 같이, 성형체(10)의 높이를 동결체의 원하는 두께와 동일하게 설정하고 있기 때문에, 형성하는 동결체의 두께를 용이하게 조절할 수 있다. 이와 같이 캐스트에 의해 두께를 조절할 수 있기 때문에, 동결체는, 예컨 대, 매우 얇은 두께, 예컨대, 1 mm 이하로 되는 것과 같은 박막 형상으로 할 수도 있다. 계속해서, 도 1(D)에 도시한 바와 같이, 성형 형상(10)의 상부의 개방면에, 판형체(11b)를 더 피복하고 나서, 동결 처리를 행한다. 이 때, 판형체(11a, 11b)에 의해, 동결 처리로 형성되는 동결체의 상하 방향이 지지되기 때문에, 동결체의 형상을 유지할 수 있다. 이 때문에, 동결 처리 전후의 동결체의 취급이 매우 용이하게 된다.

(C1) 동결체의 집합체의 형성 및 동결 상태의 해제

다음으로, 상기 동결체끼리를 접촉시켜, 상기 동결체의 집합체를 형성한다. 이 (C1) 공정에 있어서, 집합체의 형상은, 제한되지 않는다. 다공질체의 사용 목적 등에 따라, 집합체의 형상이나, 동결체의 배치 부위를 결정할 수 있다. 따라서, 예컨대, 동결체를 두께 방향으로 적층한 집합체, 동결체를 면 방향에서 병렬로 접촉시킨 집합체 등을 들 수 있다. 본 발명의 다공질체를 생체 재료로서 사용하는 경우, 예컨대, 동결체를 두께 방향으로 적층한 집합체를 형성하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따르면, 예컨대, 원하는 두께의 동결체를 원하는 수, 원하는 순서로 적층하는 것이 가능하다.

이와 같이 집합체의 형상은, 제한되지 않지만, 본 실시형태에 있어서는, 각 동결체끼리를 적층하여, 상기 동결체의 적층체를 형성하는 예를 들어 설명한다.

상기 동결체의 적층은, 각 동결체의 형상을 유지한 상태에서 행하는 것이 바람직하다. 적층 처리의 온도 조건은, 제한되지 않지만, 상기 동결체의 형상이 유지되는 것이 바람직하기 때에문, 예컨대, 상기 (B) 공정의 동결 처리의 온도 조건 하 에서 적층 처리를 행하는 것이 바람직하다. 또한, 본 공정에 있어서, 「동결체의 형상의 유지」란, 동결체에 대해, 상기 (B) 공정 종료 시에 있어서의 동결 상태를 완전히 유지시킬 뿐만 아니라, 예컨대, 적층 처리의 취급이 가능한 형상을 유지시키는 것도 포함한다. 이 때문에, 적층 시에 있어서, 각 동결체의 융해가 개시되고 있는 경우라도, 적층 처리가 가능하면 좋다.

이하에, 2개의 동결체를 적층하는 공정의 일례를, 도 2를 이용하여 설명한다. 도 2는 상기 도 1에서 형성한 동결체를 적층하는 공정을 도시한 개략도이다.

우선, 도 2(A)에 도시한 바와 같이, 2개의 동결체(131 및 132)를 상기 도 1과 동일하게 하여 준비한다. 2개의 동결체(131 및 132)는 각각 양면에 판형체(111a 및 111b, 112a 및 112b)를 배치한 프레임형의 성형 형상(101, 102)의 내부에 존재한다. 다음으로, 도 2(B)에 도시한 바와 같이, 한쪽의 면의 판형체(111a, 112a)를 박리한다. 이에 따라, 성형 형상(101, 102) 내부의 동결체(131, 132)의 한쪽의 면이 노출하는 상태가 된다. 그리고, 도 2(C)에 도시한 바와 같이, 동결체(131, 132)의 노출면이 접촉하도록, 2개의 동결체(131, 132)를 적층한다.

계속해서, 상기 집합체를, 상기 동결체의 용융이 개시되는 조건 하에 노출한다. 이에 따라 각 동결체의 용융이 시작되어, 동결체와 동결체의 접촉 부분에 있어서, 양자의 조성분이 혼재한 상태가 된다. 이 때문에, 다음 공정에 있어서 상기 집합체에 동결 건조 처리를 실시하면, 각 층의 경계 부분이 혼연 일체가 된 다공질체를 얻을 수 있다.

본 발명에 있어서「동결체의 융해가 시작되는 조건 하」란, 예컨대, 동결체 의 동결 상태가 해제되는 온도 조건 하라는 것이 가능하고, 융해점을 넘는 온도 조건이나, 공정점을 넘는 온도 조건 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, 「동결체의 융해가 개시되는 조건 하」란, 예컨대, 전술한 바와 같이, (C1) 공정이면 집합체가, (C2) 공정이면 동결체가, 취급이 가능한 형상을 유지하는 조건 하인 것을 포함한다.

이 처리는, 예컨대, 상기 적층체를, 상기 집합체를 구성하는 각 동결체의 융점 중 가장 높은 융점 이상의 온도 조건 하에 노출함으로써 행할 수 있다. 또한, 각 동결체를 구성하는 각 원료(중합체와 용매와의 혼합물)의 공정점 중 가장 높은 공정점을 넘는 온도에 노출함으로써 행할 수 있다. 상기 온도의 구체예로서는, 예컨대, -10℃ 이상이고, 바람직하게는 0∼25℃, 보다 바람직하게는 10∼20℃이다. 또한, 처리 시간은, 제한되지 않지만, 예컨대, 25℃에서 처리하는 경우, 30초 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 60초이며, 상한은, 제한되지 않지만, 예컨대, 600초 이하이고, 바람직하게는 300초 이하이다. 또한, (C1) 공정 대신에, (C2) 공정으로서, 전술한 바와 같이, 각 동결체의 융해가 개시되고 있는 상태에서 동결체의 적층을 행하여도 좋다. 또한, 저온 조건 하에서, 예컨대, 열전도체에 의해, 동결체의 적층 부분만을 융해시켜도 좋다. 이 때, 각 동결체를 각각 융해시켜도 좋고, 후에 접촉(적층)시키는 동결체 중 어느 한쪽을 융해시켜도 좋다.

(D) 동결 건조

계속해서, 상기 집합체를 동결 건조함으로써, 일체화된 다공질체를 형성한다. 구체적으로는, 예컨대, 상기 집합체를, 동결(이하, 「재동결」이라고도 말함) 하고 나서 감압 하로 건조함으로써, 다공질화한다. 이에 따라, 종래와 같이, 미리 다공질화한 부재를 접착제 등에 의해 접착한 다공질 부재의 적층체와는 상이하게, 예컨대, 일회의 다공질화 처리에 의해, 각 원료 유래의 각 다공질 영역을 포함하는 다공질체를 얻을 수 있다. 그리고, 이와 같이 하여 얻어지는 다공질체는, 각 원료 유래의 영역이, 각 원료의 조성에 따른 물성을 나타낸다. 이 때문에, 예컨대, 적층체인 경우는, 두께 방향에 있어서, 구멍 직경, 기공율, 강도, 두께, 물질 투과성, 접착성 등이 상이한 영역으로 되어있다. 동결 건조는, 예컨대, 시판의 동결 건조기를 이용하여 행할 수 있고, 예컨대, 상품명 TF5-85ATANCS(다카라 제작소제) 등을 사용할 수 있다.

상기 동결 건조 처리에 있어서는, 또한, 재동결 시에 있어서의 냉각 속도를 조절함으로써, 예컨대, 얻어지는 다공질체에 대해, 또한, 구멍 직경의 균일화나, 평균 구멍 직경의 제어를 행하는 것도 할 수 있다. 냉각 속도로서는, 예컨대, 1000℃/hr 이하이고, 3∼1000℃/hr의 범위가 바람직하며, 보다 바람직하게는 3∼300℃/hr의 범위, 더욱 바람직하게는 3∼180℃/hr의 범위, 특히 바람직하게는 5∼180℃/hr의 범위이다. 또한, 전술한 바와 같은 동결 건조기를 사용하는 경우에는, 예컨대, 그 냉각 선반의 온도를, 이러한 범위의 일정 속도로 내리도록 제어하면 좋다. 이와 같이 냉각 속도를 조절함으로써, 예컨대, 전술한 바와 같은 용액 원료 유래의 다공질 영역에서, 예컨대, 광범위한 포어 사이즈(예컨대, 100 ㎛ 이상)를 보다 균일하게 형성할 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서는, 상기 (C1) 공정 대신에, (C2) 공정을 행하여도 좋다. (C2) 공정은, 전술한 바와 같이, 상기 각 동결체를, 상기 동결체의 용융이 시작되는 조건 하에 노출한 후에, 상기 동결체의 집합체를 형성하는 공정이다. 상기 조건은, 특별히 제한되지 않고, 전술과 같은 온도 조건 등을 들 수 있다. 상기 (B) 공정에 있어서, 예컨대, 소정의 동결 온도에 설정한 프리저(freezer)로 원료를 동결한 경우, 적층하기 위해서 프리저로부터 동결체를 추출했을 때에 생기는 용융이라도 좋다.

이와 같이 하여, 원하는 영역에 있어서 물성이 상이한 본 발명의 다공질체를 얻을 수 있다. 본 발명의 다공질체는, 생체 재료로서 사용할 수 있고, 구체예로서는, 유착 방지재, 재생 의료나 세포 배양 등의 발판 재료, 인공 기관, 약물 전달 시스템 재료(drug delivery system(DDS) 재료)로서 이용할 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.

[실시예 1]

표면 및 이면의 포어 사이즈와 내부의 포어 사이즈가 상이한 다공질체를 제작했다.

(1) 다공질체의 원료의 조제

이하에 나타낸 바와 같이 하여, 2종류의 원료(원료 1 및 원료 2)를 조제했다.

우선, L-락티드와 ε-카프로락톤의 조성비(몰비)가 75:25인 락티드-카프로락톤 공중합체(LA/CL= 75/25)를 준비했다. 이 공중합체(X)와 1,4-디옥산(Y)과 물(Z) 을 중량비(X:Y:Z) 4:96:0(물 무첨가)이 되도록 혼합했다(전체 중량 12 g). 이 혼합액은, 상기 락티드-카프로락톤 공중합체가 용매에 용해한 용액이었다. 이 혼합액을 원료 1로 하여, 그대로 다음 공정에 사용했다. 또한, 원료 1은 2개 준비했다.

한편, 동일한 락티드-카프로락톤 공중합체(LA/CL= 75/25)를 이용하여, 상기 공중합체(X)와 1,4-디옥산(Y)과 물(Z)을 중량비(X:Y:Z) 3.44:82.56:14가 되도록 혼합한다(전체 중량 12 g). 이 혼합액에서는, 상기 락티드-카프로락톤 공중합체가 겔화하고 있었다. 그래서, 상기 혼합액을 방치하고, 액체상과 겔상과 분리시켜, 상기 겔상을 회수했다. 이 겔상을 원료 2로서, 다음 공정에 사용했다.

(2) 동결체의 형성

다음으로, 도 1에 따라, 동결체를 형성했다. 우선, 세로 17 cm× 가로 17 cm× 두께 50 ㎛의 시트[테플론(등록 상표) 시트, 이하 동일] 2장과 스테인레스제 성형 형상 1개를, 3세트 준비했다. 상기 성형 형상은, 사각의 프레임형으로서, 내부의 사이즈를, 세로 8.8 cm× 가로 8.8 cm× 깊이 0.26 mm, 외부의 사이즈를, 세로 17 cm× 가로 17 cm× 깊이 0.26 mm으로 했다. 상기 시트의 위에 상기 프레임형 성형 형상을 배치하여, 상기 성형 형상의 내부가 채워지도록, 상기 성형 형상부의 개방면까지 원료를 캐스트했다. 그리고, 상기 성형 형상부의 개방면에 시트를 더 피복했다. 이와 같이 하여, 내부를 상기 원료로 채운 성형 형상의 세트를, 원료 1에 대해 2세트, 원료 2에 대해 1세트 제작했다.

그리고, 3개의 상기 성형 형상의 세트를, 어느 하나의 시트면이 아래가 되도록, -80℃로 냉각한 알루미늄판의 위에 두고, 1분간 방치했다. 이에 따라, 상기 성 형 형상내부의 원료 1 및 원료 2를 동결시켰다. 이하, 원료 1의 2개의 동결체를, 각각 동결체(1a) 및 동결체(1b)라고 하고, 원료 2의 동결체를 동결체(2a)라고 한다.

(3) 동결체의 적층

상기 동결체(1a)를 갖는 성형 형상 세트와 상기 동결체(2a)를 갖는 성형 형상 세트로부터, 한쪽의 면의 시트를 각각 박리하고, 각 동결체의 노출면이 접촉하도록, 동결체(1a)와 동결체(2a)를 적층했다. 그리고, 상기 동결체(2a)를 갖는 성형 형상의 다른 한쪽의 면의 시트를 더 박리하고, 동결체(1b)를 갖는 프레임형으로부터, 한쪽의 면의 시트를 박리하며, 동결체(2a)의 노출면과, 동결체(1b)의 노출면이 접촉하도록, 상기 동결체(1a)가 적층된 상기 동결체(2a)와 동결체(1b)를 적층했다. 이와 같이 하여, 동결체(1a), 동결체(2a) 및 동결체(1b)가 이 순서로 접촉한 3층의 적층체를 조제했다. 시트의 박리와 동결체의 적층은, -80℃의 조건 하에서 행했다. 또한, 이 적층체는, 표면 및 이면은 시트로 피복되어 있고, 측면은 적층된 3개의 성형 형상으로 덮어지고 있다.

(5) 융해

이 3층의 적층체를 25℃의 조건 하에서 1분간 정치했다. 이에 따라, 각 동결체가 약간 융해했다.

(6) 동결 건조

그리고, 이 적층체를 동결 건조기(상품명 TF5-85 TANCS, 다카라 제작소제)에 의해 동결 건조했다. 구체적으로는, 상기 동결 건조기의 냉각 선반을 -50℃로 냉각 하고, 여기에, 상기 적층체를 피복하는 한편의 시트를 박리하며, 다른 한쪽의 시트면이 아래가 되도록 배치했다. 그리고, 동결 건조기 내의 상기 냉각 선반의 온도를 -50℃로 1시간 유지한 후, 감압 조건 하, -50℃로부터 25℃까지 12시간 걸려 상승시켜(승온 속도 6.3℃/시간), 25℃에 달한 시점에서 동결 건조를 종료했다.

상기 다른 한쪽의 시트를 박리하고, 적층된 3개의 성형 형태를 분리하여, 내부의 다공질체를 꺼냈다. 이 다공질체의 단면을, 단면 주사형 전자 현미경(상품명 SEMEDX TypeN:히타치 제작소사제)에 의해 확인했다. 이 결과를 도 3에 도시한다.

도 3에 도시한 바와 같이, 동결체(1a), 동결체(2a) 및 동결체(1b)의 적층체를 융해한 후, 동결 건조함으로써, 두께 방향으로 구멍 직경이 상이한 3개의 영역(1A, 2A, 1B)가 존재하는 다공질체를 얻을 수 있었다. 또한, 도 3에 도시한 바와 같이, 각 영역 사이에 분명한 경계(계면)는 존재하지 않고, 일체화물인 것을 알 수 있다.

[실시예 2]

(1) 원료의 조제

실시예 1과 동일한 락티드-카프로락톤 공중합체를 이용하고, 상기 공중합체(X)와 1,4-디옥산(Y)과 물(Z)을 중량비(X:Y:Z) 3.36:80.64:16이 되도록 혼합했다(전체 중량 12 g). 이 혼합액에서는, 상기 락티드-카프로락톤 공중합체가 겔화하고 있었다. 그래서, 상기 혼합액을 방치하고, 액체상과 겔상과 분리시켜, 상기 겔상을 회수했다. 이 겔상을, 원료 3으로서, 다음 공정에 사용했다. 또한, 상기 실시예 1과 동일하게 하고, 상기 공중합체(X)와 1,4-디옥산(Y)과 물(Z)을 중량 비(X:Y:Z) 3.44:82.56:14가 되도록 혼합한 혼합액으로부터, 원료 2(겔상)를 조제했다.

(2) 동결체의 형성

다음으로, 상기 실시예 1와 동일하게, 시트와 성형 형상의 세트를 준비했다. 상기 시트 상에 상기 프레임형 성형 형상을 배치하고, 상기 성형 형상의 내부가 채워지도록, 상기 성형 형상 상부의 개방면까지 원료를 투입했다. 그리고, 상기 성형 형상 상부의 개방면에, 시트를 더 피복했다. 이와 같이 하여, 내부를 상기 원료로 채운 성형 형상의 세트를, 원료 2에 대해 1세트, 원료 3에 대해 1세트 제작했다.

2개의 상기 프레임형 세트를, 한쪽의 시트면이 아래가 되도록, -80℃로 냉각한 알루미늄판의 위에 두고, 1분간 방치했다. 이에 따라, 상기 성형 형상 내부의 원료 2 및 원료 3을 동결시켰다. 이하, 원료 2의 동결체를, 동결체(2a)라고 하고, 원료 3의 동결체를 동결체(3a)라고 한다.

(4) 적층

상기 동결체(2a)를 갖는 프레임형 세트와 상기 동결체(3a)를 갖는 프레임형 세트로부터, 한쪽의 면의 시트를 각각 박리하고, 각 동결체의 노출면이 접촉하도록, 동결체(2a)와 동결체(3a)를 적층했다. 이와 같이 하여, 동결체(2a) 및 동결체(3a)가 이 순서로 접촉한 2층의 적층체를 조제했다. 시트의 박리와 동결체의 적층은, -80℃의 조건 하에서 행했다. 또한, 이 적층체는 표면 및 이면은 시트로 피복되어 있고, 측면은 적층된 2개의 성형 형상으로 덮어지고 있다.

(5) 융해

이 2층의 적층체를, 25℃의 조건 하에서 1분간 정치했다. 이에 따라, 각 동결체가 약간 용융하고, 동결체와 동결체가 일체화했다.

(6) 동결 건조

그리고, 이 적층체를 동결 건조기(상품명 TF5-85 TANCS, 다카라 제작소제)에 의해 동결 건조했다. 구체적으로는, 상기 동결 건조기의 냉각 선반을 -50℃로 냉각하고, 여기에, 상기 각 적층체를 피복하는 한쪽의 시트면이 아래가 되도록 배치했다. 그리고, 동결 건조기 내의 상기 냉각 선반의 온도를 -50℃로 1시간 유지한 후, 감압 조건 하, -50℃로부터 25℃까지 12시간 걸어 상승시키고(승온 속도 6.3℃/시간), 25℃에 달한 시점에서 동결 건조를 종료했다.

양면의 시트를 박리하여, 적층된 2개의 성형 형태를 분리하여, 내부의 다공질체를 꺼냈다. 이 다공질체의 단면을, 단면주사형 전자현미경(상품명 SEMEDX TypeN:히타치제작소사제)에 의해 확인했다. 이 결과를 도 4에 도시한다.

도 4에 도시한 바와 같이, 동결체(2a) 및 동결체(3a)의 적층체를 융해한 후, 동결 건조함으로써, 얻어진 다공질체는, 구멍 직경이 상이한 2개의 영역(2A, 3A)이 두께 방향으로 존재하는 다공질체를 얻을 수 있었다. 또한, 도 4에 도시한 바와 같이, 각 영역 사이에 분명한 경계(계면)는 존재하지 않고, 일체화물인 것을 알 수 있다.

(참고예 1)

하기 표에 나타내는 중량비가 되도록, 락티드-카프로락톤 공중합체[P(LA/CL)]와 1,4-디옥산과 물을 혼합했다. 그리고, 이들의 혼합액을 바이알에 넣어 25℃로 방치하여, 용액 상태로 유지되거나, 액체상과 겔상과 분리하는지를 확인했다. 이 결과, 샘플 A∼C는, 용액이고, 샘플 D∼Q는, 액체상과 겔상으로 분리했다.

이와 같이, 본 발명에 따르면, 미리 다공질화한 부재를 접착하지 않고, 원하는 영역에서 상이한 물질을 나타내는 다공질체를 얻을 수 있다. 본 발명에 따르면, 원료의 조성비를 변화시켜, 원하는 형상의 동결체를 배치하는 것만으로, 1회의 동결 건조 처리에 의해, 여러 가지 다공질체를 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조 방법은, 특히, 전술한 바와 같은 의료 분야에서의 생체 재료의 제공에 매우 유용한 기술이라고 할 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 원료의 동결체를 형성하는 공정의 일례를 도시한 개략도이다.

도 2는 본 발명의 그 외의 실시형태에 있어서, 원료의 동결체를 적층하는 공정의 일례를 도시한 개략도이다.

도 3은 본 발명의 일 실시예에 있어서의 다공질체의 단면을 도시하는 전자현미경 사진이다.

도 4는 본 발명의 그 외의 실시예에 있어서의 다공질체의 단면을 도시하는 전자현미경 사진이다.

Claims

원하는 영역에 있어서 물성이 상이한 다공질체의 제조 방법으로서,

하기 (A)∼(D) 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

(A) 중합체와 용매를 함유하는 상이한 조성의 2종류 이상의 원료를 조제하는 공정,

(B) 상기 각 원료를 원하는 형상이 되도록 동결하여, 상기 각 원료의 동결체를 형성하는 공정,

(C) 하기 (C1) 및 (C2) 공정의 적어도 한쪽을 포함하는, 상기 동결체의 집합체를 형성하는 공정,

(C1) 상기 동결체의 집합체를 형성한 후, 상기 집합체를, 상기 동결체의 용융이 개시되는 조건 하에 노출하는 공정,

(C2) 상기 각 동결체를, 상기 동결체의 용융이 개시되는 조건 하에 노출한 후에, 상기 동결체의 집합체를 형성하는 공정,

(D) 상기 (C) 공정 후, 상기 집합체를 동결 건조함으로써, 다공질체를 형성하는 공정.
제1항에 있어서, 형성되는 상기 다공질체는, 두께 방향에 있어서 물성이 상이한 다공질체이고, 상기 (C) 공정에 있어서, 상기 동결체끼리를 적층하여, 상기 동결체의 적층체를 형성하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 물성은, 평균 구멍 직경, 기공율, 강도, 두께, 물질 투과성 및 접착성으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나인 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 (B) 공정에 있어서, 상기 각 원료를 그 공정점 이하의 온도 조건으로 동결시키는 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 (B) 공정에 있어서, 상기 각 원료를 0℃ 미만으로 동결시키는 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 (C1) 공정에 있어서, 상기 집합체를, 상기 집합체를 구성하는 각 동결체의 융점 중 가장 높은 융점 이상의 온도 조건 하에 노출하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 (C1) 공정에 있어서 상기 집합체를, 또는, 상기 (C2) 공정에 있어서 상기 동결체를, 0℃ 이상 25℃ 이하의 온도 조건 하에 노출하는 제조 방법.
제6항에 있어서, 상기 (C1) 공정 또는 (C2) 공정에 있어서, 상기 조건 하에서의 처리 시간이 30초 이상인 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 중합체는 락티드와 카프로락톤의 공중합체인 제조 방법.
제9항에 있어서, 락티드와 카프로락톤의 공중합체에 있어서, 락티드와 카프로락톤의 몰비는, 90:10∼10:90의 범위인 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 용매는, 상기 중합체에 대해 용해성을 나타내는 용매 및 상기 중합체에 대해 용해성을 나타내는 용매와 상기 중합체에 대해 비용해성을 나타내는 용매와의 혼합 용매의 적어도 한쪽인 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 (A) 공정에 있어서의 적어도 하나의 원료는, 상기 용매에 상기 중합체가 용해된 용액인 제조 방법.
제12항에 있어서, 상기 용액에 있어서의 상기 중합체의 첨가 비율이 0.1∼24 중량％인 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 (A) 공정에 있어서의 적어도 하나의 원료는, 상기 용매에 락티드와 카프로락톤의 공중합체가 용해한 용액이고,

상기 용매는, 상기 공중합체에 용해성을 나타내는 용매를 함유하며,

상기 원료 100 중량％에 있어서, 상기 공중합체에 용해성을 나타내는 용매의 비율이 84.48 중량％를 넘는 비율인 제조 방법.
제14항에 있어서, 상기 용매는, 상기 공중합체에 용해성을 나타내는 용매와 상기 공중합체에 비용해성을 나타내는 용매를 함유하는 혼합 용매로서,

상기 원료 100 중량％에 있어서, 상기 비용해성을 나타내는 용매의 비율은 12 중량％ 미만의 비율인 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 (A) 공정에 있어서의 적어도 하나의 원료는, 상기 용매로 겔화한 상기 중합체의 겔화물인 제조 방법.
제16항에 있어서, 상기 (A) 공정에 있어서, 하기 (A1)∼(A3) 공정에 의해 상기 겔화물을 조제하는 제조 방법:

(A1) 상기 중합체와 상기 용매를 혼합하여 혼합액을 조제하는 공정,

(A2) 상기 혼합액을 방치하여, 액상과 겔상으로 분리시키는 공정,

(A3) 상기 겔상을 상기 겔화물로서 회수하는 공정.
제17항에 있어서, 상기 (A1) 공정의 상기 혼합액 100 중량％에 있어서, 상기 중합체의 비율은 0.1∼24 중량％인 제조 방법.
제17항에 있어서, 상기 (A1) 공정에 있어서의 상기 중합체는, 락티드와 카프로락톤의 공중합체이고,

상기 용매는, 상기 공중합체에 용해성을 나타내는 용매와 상기 공중합체에 비용해성을 나타내는 용매를 함유하는 혼합 용매로서,

상기 (A1) 공정의 상기 혼합액 100 중량％에 있어서, 상기 비용해성을 나타내는 용매의 비율이 12∼40 중량％인 제조 방법.
제11항에 있어서, 상기 공중합체에 용해성을 나타내는 용매는, 1,4-디옥산, 탄산디메틸, 클로로포름 및 아세톤으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나인 제조 방법.
제11항에 있어서, 상기 공중합체에 비용해성을 나타내는 용매는, 물, 에탄올, 삼차부틸알콜(Tertiary Butyl Alcohol) 및 헥산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매인 제조 방법.
제1항의 제조 방법에 의해 얻어지는 다공질체.
다공질체를 함유하는 생체 재료로서,

상기 다공질체는, 제22항의 다공질체를 함유하는 것을 특징으로 하는 생체 재료.
제23항에 있어서, 상기 생체 재료는, 유착 방지재, 발판 재료, 인공 혈관, 인공 기관 또는 약물 전달 시스템 재료인 생체 재료.