KR20080032194A - 흡수성 폴리에테르 에스테르 및 의료용 임플란트를제조하기 위한 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인간 또는 동물 유기체에 적합한 수술용 임플란트를 제조하기 위한 폴리에테르 및 폴리에스테르 단위를 포함하는 흡수성 블록 공중합체의 용도 및 상응하는 블록 공중합체에 관한 것이다. 당해 신규한 블록 공중합체는 높은 기계적 강도 및 신속한 흡수 동력학으로 특징지어진다.
흡수성 폴리에테르 에스테르, 의료용 임플란트, 흡수 동력학

Description

흡수성 폴리에테르 에스테르 및 의료용 임플란트를 제조하기 위한 이의 용도{Resorbable polyether esters and use thereof for producing medical implants}
본 발명은 폴리에테르 및 폴리에스테르 단위를 갖는 흡수성 블록 공중합체[이하 폴리(에테르에스테르)로 호칭] 및 인간 또는 동물 신체에 대한 수술용 또는 치료용 임플란트를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 블록 공중합체 및 이로부터 제조된 임플란트는 높은 기계적 강도를 갖음과 동시에 개선된 흡수 동력학으로 특징지어진다. 명세서에 걸쳐, 본 발명에 따르는 블록 공중합체의 제조 및 정제가 기재되어 있다.
흡수성 중합체는 약제학적 제형 또는 생분해성 임플란트에서 첨가제로서 점차 중요해지고 있다. 명백하게 상이한 물리적 및 화학적 성질을 갖는 중합체는 모든 종류의 기술 분야에서 필요하다.
따라서, 약제학적 제형에 대한 첨가제로서, 폴리에스테르 및 폴리에테르 단위를 갖는 블록 공중합체는 특히 활성 물질에 대한 담체 재료 또는 활성 물질의 마이크로캡슐화에 대한 재료로서 사용한다. 이러한 경우에, 중합체는 바람직하게는 비경구 경로로 제공된다. 담체 재료의 경우에, 이러한 사용방법은 당해 재료가 품질의 손실없이 분말로서, 용액 속에서 또는 현탁액 속에서 제형의 다른 성분과 혼합될 수 있다는 것을 가정한다. 마이크로캡슐화의 경우에, 사용된 중합체가 제형의 다른 성분에 대해 화학적으로 및 물리적으로 중성 방식으로 거동한다는 것이 또한 사실이다. 추가의 필요사항은 마이크로캡슐이 표적 부위에서 활성 물질을 방출해야 한다는 것이다. 천연의 취성 또는 경질 재료는 이러한 분야에서 제외된다. 당해 분야에서, AB형, ABA형, BAB형 또는 ABABABAB형의 폴리(에테르에스테르)가 특히 적합한 것으로 밝혀졌다. 예로는 A-블록으로서 L-락타이드 또는 D,L-락타이드 및 B-블록으로서 폴리에틸렌글리콜을 갖는 중합체를 포함한다.
약제학적 분야에 사용되는 것 이외에, 수술 및 수술 치료의 전문가의 흡수성 중합체에 대한 관심은 계속해서 증가하고 있다. 당해 분야에서 적합한 것으로 보이는 재료를 선택하는 경우, 약제학적 분야에서와 달리, 재료의 기계적 성질, 및 이의 독성 성질을 고려하는 것이 중요하다. 독성 및 기계적 프로파일을 만족시키는 한편, 제조 및 가공에 필수적인 성질 또한 만족시키는 고체 재료가 사용된다. 따라서, 당해 재료는 열가소성 가공 방법, 예를 들면, 사출 성형, 용융 압축 또는 압출로 처리할 수 있거나 기계적 방법, 예를 들면, 선반가공(machining)의 요구를 견딜 수 있어야 한다. 이와 관련하여 필수 성질은 주로 인장 또는 비틀림 응력 및 붕괴 속도하의 강도이다.
임플란트의 성질은 주로 사용된 재료 및 더 적게는 이의 가공에 의해 측정한다.
흡수성 임플란트는 비흡수성 물질, 예를 들면, 금속에 비해 이점을 갖고, 이들이 인간 또는 동물 신체에서 이의 기능을 충족시킨 후, 이들은 가수분해적으로 분해되고 분해 생성물은 신체에 의해 재흡수된다. 따라서, 제2 공정에서 임플란트를 제거할 필요가 없다. 흡수성 임플란트의 추가의 이점은, 예를 들면, 골합성(여기서, 비흡수성 임플란트의 경우에는, 불활성에 의한 뼈의 위축증 위험이 있어, 임플란트가 일단 제거되면, 뼈의 새로운 골절의 위험을 증가시킬 수 있다)의 예로 증명된 바대로 재료의 우수한 내성으로 이루어진다. 수술 목적에 중요하고, 흡수성인 중합체는 또한 높은 강도와 같은 다른 성질을 가져야 한다.
수술용 임플란트 등에 적합한 공지된 흡수성 중합체는, 예를 들면, 락타이드(= 3,6-디메틸-1,4-디옥산-디온)를 기본으로 하는 지방족 폴리(에스테르), 글리콜리드(= 1,4-디옥산-2,5-디온), 디옥사논(1,4-디옥산-2-온), 락타이드/글리콜리드와 트리메틸렌 카보네이트(= 1,3-디옥산-2-온) 및 ε-카프로락톤과의 공중합체를 포함한다. 바람직하게는, 분자량이 높은 것을 사용한다. 예로는 폴리(L-락타이드), 폴리(D,L-락타이드), 폴리(L-락타이드-코-D,L-락타이드), 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드), 폴리(글리콜리드), 폴리(L-락타이드-코-글리콜리드), 폴리(글리콜리드-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리(L-락타이드-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리(D,L-락타이드-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리(L-락타이드-코-카프로락톤)을 포함한다.
상기 기재된 재료를 사용하여, 이의 기계적 성질과 관련하여 광범위한 스펙트럼을 차지하는 흡수성 임플란트를 제조할 수 있다. 예를 들면, 폴리(L-락타이 드)는 높은 강도를 갖는 것 이외에 또한 경직도 및 취성을 갖고, 이때 D,L-락타이드와 트리메틸렌 카보네이트와의 공중합반응은 점소성 성질을 갖는 물질을 생성시킨다. 이의 수개월 내지 수년의 분해 속도의 관점에서, 당해 재료는 특히 상당하게 장시간 동안 신체에 잔류되는 임플란트에 적합하다.
한편, 보다 신속한 분해성 물질 및 임플란트의 경우에는 수술에서 이에 충족되지 않는 요구가 종종 있다. 특히, 소아 분야 및 고속-증식 조직을 고정시키기 위한 임플란트의 경우에는 비교적 빨리 분해되지만 여전히 필요한 강도, 탄성도, 비인장 등과 같은 기계적 성질을 갖는 재료가 필요하다.
본 발명은 이러한 재료의 제공에 공헌한다. 사실, 놀랍게도, 적절한 합성 조건하에 일관능성 또는 이관능성 폴리(에틸렌글리콜)의 존재하에 사이클릭 에스테르의 개환 중합반응에 의해, 성질이 개선된 임플란트의 제조에 적합한 AB형 또는 ABA형의 고분자 블록 공중합체는 간단하게 산업상 이용 가능한 규모로 제조할 수 있다. 이들 중합체는 이의 순도가 신체 이식에 대한 필요조건을 만족시키도록 추출 공정과 같은 간단한 방법에 의해 산업상 규모로 정제할 수도 있다. 또한, 이들은 간단한 열가소성 성형 방법에 의해 재료를 가공하여 임플란트를 제조할 수 있도록 하는 성질을 갖는다.
본 발명의 목표
본 발명의 목표는 선행 기술로부터 공지된 재료보다 인간 또는 동물 신체에 의해 보다 빨리 분해되지만, 동일한 시간에 높은 기계적 강도, 예를 들면, 인장 강 도를 갖는 의료용 및 수술용 임플란트를 제조하기 위한 재료를 제공하는 것이다.
추가의 목표는 임플란트에 적합한 물리적인 성질을 갖는 의료용 및 수술용 임플란트를 제조하기 위한 재료를 제공하는 것이다. 이들은, 예를 들면, 초기 강도, 탄성도 또는 비인장을 포함한다.
본 발명의 추가의 목표는 인간 또는 동물 신체에서 사용되도록 하는 정도의 순도를 갖는 본 발명에 따르는 재료를 제공하는 것이다. 최종 물질에서 합성 출발 물질의 낮은 함량을 획득하는 것이 특히 주요하다.
본 발명의 추가의 목표는 소아 분야에서 또는 고속-증식 조직을 고정시키기 위한 임플란트로서 사용하기에 충분히 신속히 흡수되는 수술용 임플란트에 대한 재료를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목표는 상기 기재된 임플란트에 대한 원료 재료를 제조하기 위해 산업상 규모로 사용될 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목표는 의료용 임플란트 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 흡수성 수술용 임플란트를 제조하기 위한 폴리에스테르 단위 및 폴리에테르 단위로 이루어진 블록 공중합체에 관한 것이다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 블록 공중합체를 포함하는 임플란트에 관한 것이다.
임플란트라는 용어는 인간 또는 동물 신체에 도입하기에 수술적으로 및 기계적으로 둘 다 적합하고 독성적으로 반대할만하지 않는 (흡수성) 성형체를 의미한다. 이러한 성형체는 나사, 핀, 판, 나사용 너트, 앵커, 솜털, 필름, 막, 메쉬 등일 수 있다. 이들은 봉합 재료 앵커 또는 척추 임플란트로서 경조직 골절을 고정시키기 위해, 스텐트로서 혈관 및 다른 맥관을 폐쇄하고 고정시키기 위해, 조직 결손에서 강 또는 홀을 충전하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 블록 공중합체는 또한, 예를 들면, 약물 용출 스텐트의 제조에 적합하다. 이들은 동맥 혈관 속에 위치시키기 위한 혈관 지지체이고, 이는 오랜 기간에 걸쳐 재발협착증을 방지하기 위해 주변 조직에 증식-억제 활성 물질을 방출시킨다. 파클리탁셀과 같은 세포성장억제제로부터 선택된 활성 물질은, 예를 들면, 당해 목적에 대해 성공적인 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따르는 임플란트는, 예를 들면, 의학 용도에 필요한 형태, 예를 들면, 나사를 제조하기 위해 열가소성 성형 방법으로 재료로부터 제조할 수 있다. 적합한 성형 공정은 열가소성 물질에 대해 선행 기술로부터 그 자체로 공지된 공정, 예를 들면, 용융 압축, 바람직하게는 압출 및 사출 성형 공정이다. 사출 성형 공정에 의한 성형이 특히 바람직하다.
사출 성형에 적합한 온도는 정확한 공중합체 조성물에 좌우되고, 110 내지 210℃이다. 고분자량 블록 공중합체에 대해 더 높은 가공 온도가 필요하므로, 용융 점도가 비교적 저분자량 중합체에 대한 것보다 높다. 이의 결정성으로 인해, 높은 가공 온도가 또한 높은 비율의 L-락타이드 단위를 갖는 블록 공중합체에 대해 필요하다.
이들은 가수분해되기 쉬우므로, 또한 가공하기 전에 블록 공중합체를 건조시키고 가능한 낮은 가공 온도를 유지시키는 것이 유리하다.
사용된 본 발명에 따르는 블록 공중합체는 AB형 또는 ABA형 폴리에테르에스테르이다.
A는 반복 에스테르 단위를 갖는 중합체 블록이고, B는 반복 에테르 단위를 갖는 중합체 블록이다.
폴리에스테르 블록 A는 공식적으로 하나 이상의 하이드록시카복실산 또는 카보네이트, 바람직하게는 α-하이드록시카복실산으로부터 유래될 수 있는 n개의 성분으로 이루어진다. 목적하는 경우, 블록 A는 공식적으로 이들 성분들 중의 몇몇 상이한 것들로부터 합성될 수도 있다.
철자 B는 폴리에테르 단위를 나타내고, 이의 반복 단위는 공식적으로 에틸렌글리콜로부터 유도된다. 반복 단위는 m배로 존재할 수 있다.
폴리에틸렌글리콜 블록 B 위의 폴리에스테르 블록(들) A를 1개 또는 2개의 자유 말단 OH 그룹과 합성함으로써 본 발명에 따르는 중합체를 제조한다. 따라서, 2개의 자유 말단 OH 그룹을 갖는 폴리에틸렌글리콜 블록은 ABA형 중합체에 대해 사용되는 반면, 오직 1개의 자유 말단 OH 그룹을 갖는 폴리에틸렌글리콜 블록은 AB형 중합체에 대해 사용된다.
본 발명에 따르는 AB형 폴리에테르에스테르는 화학식 I의 화합물일 수 있다.
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-0-F
위의 화학식 I에서,
구조 단위 E-(-O-D-CO-)n-은 블록 A를 형성하고,
블록 A는 공유 결합을 통해 블록 B에 연결되고,
D는, 각각의 n 단위에 대해, 서로 독립적으로 -(CH(CH3)-)x, -(CH2-)x, -(CH2-O-CH2-CH2-) 또는 -(CH2-CH2-CH2-O-)일 수 있고,
x는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
E는 H, 메틸 또는 에틸이고,
n은 1 초과의 정수이고,
구조 단위 -(O-CH2-CH2-)m-0-F는 블록 B를 형성하고,
F는 H, 메틸 또는 에틸이고,
m은 1 초과의 정수이다.
AB 블록 공중합체는 BA 블록 공중합체와 구조적으로 동일하고, 이러한 이유로 본 발명의 범위 내에 차이가 없다는 것이 명확히 지적되어야 한다.
ABA 블록 공중합체는 상기 정의를 기준으로 하여 화학식 II의 중합체이다.
E(-O-D-CO)n-(O-CH2-CH2-)m-0-(CO-D-O-)n'-E
위의 화학식 II에서,
정의에서의 모든 변수는 상기 제공되고,
n'는 1 초과의 정수이다.
중합체에서 일반적인 바대로, 철자 n, n' 및 m은 2개 블록의 통계적 평균 쇄 길이를 나타내는 숫자이다. 각각의 개별적인 분자에서 정확한 숫자는 통계 분포로 처리된다.
공중합체에서 B 블록의 길이는 평균적으로 500 내지 10,000달톤일 수 있다. 600 내지 8,000달톤의 평균 블록 길이가 바람직한 반면, 1,000 내지 8,000달톤의 평균 블록 길이가 특히 바람직하다. 블록 공중합체의 가수분해성 분해로 방출되는 단쇄 폴리(에틸렌글리콜) 단편은 용이하게 신장을 통해 신체에 의해 배출된다.
이 지점에서, 당해 명세서에 기재된 모든 범위는 각각의 경우에 포함된다는 것이 언급되어야 한다.
A 블록 대 B 블록의 중량비는 공중합체 및 본 발명에 따라 이로부터 제조된 임플란트의 성질과 관련하여 중요한 역할을 한다. B 블록의 양이 많을수록, 친수성 재료가 많고, 이는 신속한 흡수성(가수분해 또는 분해 속도)의 면에서 포지티브 효과를 갖는다.
본 발명에 따르면, B 블록의 중량비는 0.01 내지 25%이다. 하기 순서는 각각의 양태에 대한 최우선의 내림 차순으로 B의 바람직한 비율을 제공한다: 0.01 내지 20중량%, 0.1 내지 15중량%, 0.1 내지 10중량%, 0.1 내지 5중량%, 0.1 내지 4중량%, 1 내지 3중량%. B의 마지막 3번째의 양을 갖는 중합체가 특히 바람직하다. 사실, 놀랍게도, 당해 양태에서 오직 소량의 친수성 B 블록으로, 가수분해성 분해 는 상응하는 순수한 폴리(에스테르) A와 비교하여 상당히 가속될 수 있다는 것을 발견하였다.
0.1 내지 4중량%의 B의 비율을 포함하는 중합체가 가장 바람직하다. 이는 A 블록에서의 높은 우세가 보다 강한 블록 공중합체를 포함하는 성형품으로서 특히 유리하다. 따라서, 1 내지 3중량%, 특히 0.5 내지 1.5중량%의 B의 양을 포함하는 양태가 당해 측면에서 보다 바람직하다.
블록 B의 길이 및 중합체에서 이의 중량비에 대한 상기 기재된 자세한 설명은 전체적으로 A 블록(들)의 블록 길이와 이에 따른 총 분자량을 자동적으로 제공한다. ABA형 삼블록 공중합체의 경우, 2개의 블록 A의 길이 및 중량비는 평균적으로 동일하다는 것이 추정된다. 유사하게, 공중합체의 총 분자량은 합성에 사용된 에틸렌글리콜의 분자량 및 유입된 2개 성분들의 비율로 측정된다.
자연적으로 최종 블록 공중합체의 분자량은 블록 B의 길이 및 비율에 의해 한정적으로 측정될 수도 있다는 것이 지적되어야 한다.
고유 점도(고유 점도)는 본 발명에 따르는 용도에 적합한 중합체의 특성을 나타내는 또 다른 중요한 매개변수로서 사용할 수 있다. 블록 공중합체의 고유 점도는 광범위하게 변할 수 있다. 0.1 내지 6dl/g, 바람직하게는 0.5 내지 5dl/g의 고유 점도(0.1% 용액 속에서 25℃에서 클로로포름 속에서 우베르도(Ubbelohde) 점도계로 측정)가 바람직하다. 0.6 내지 3dl/g의 값이 특히 바람직하고, 0.7 내지 2.75dl/g의 값이 가장 특히 바람직하다.
하기 특징을 갖는 AB형 또는 ABA형 블록 공중합체가 본 발명에 따르면 바람 직하다.
ㆍ 고유 점도(0.1% 용액 속에서 25℃에서 클로로포름 속에서 우베르도 점도계로 측정)가 0.1 내지 5.5dl/g, 바람직하게는 0.5 내지 5.0dl/g이다.
ㆍ B 블록에서 평균 블록 길이가 1,000 내지 8,000달톤이다.
ㆍ B 블록의 중량비가 0.1 내지 15중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 4중량%이다.
ㆍ 블록 A가 바람직하게는 하기 에스테르 성분을 갖는다.
- 배타적으로 L-락타이드, D-락타이드, 메조-락타이드 또는 DL-락타이드,
- 배타적으로 L-락타이드,
- 배타적으로 D,L-락타이드,
- 바람직하게는 L-락타이드의 몰 비가 60 내지 90%인, 통계적으로 분포된(랜덤화된) L-락타이드와 D,L-락타이드와의 혼합물,
- 바람직하게는 L-락타이드의 몰 비가 70 내지 99%, 보다 바람직하게는 85 내지 99%, 보다 바람직하게는 70 내지 95%, 보다 바람직하게는 87 내지 95%인, 통계적으로 분포된(랜덤화된) L-락타이드와 글리콜리드와의 혼합물.
- 바람직하게는 D,L-락타이드의 몰 비가 50 내지 80%인, 통계적으로 분포된(랜덤화된) D,L-락타이드와 글리콜리드와의 혼합물.
- 통계적으로 분포된(랜덤화된) L-락타이드, D-락타이드, 메조-락타이드 또는 DL-락타이드 단위와 ε-카프로락톤 단위와의 혼합물.
- 통계적으로 분포된(랜덤화된) L-락타이드 또는 D,L-락타이드 단위와 ε- 카프로락톤 단위와의 혼합물.
- 통계적으로 분포된(랜덤화된) L-락타이드, D-락타이드, 메조-락타이드 또는 DL-락타이드 단위와 디옥사논 단위와의 혼합물.
- 통계적으로 분포된(랜덤화된) L-락타이드 또는 D,L-락타이드 단위와 디옥사논 단위와의 혼합물.
- 통계적으로 분포된(랜덤화된) L-락타이드, D-락타이드, 메조-락타이드 또는 DL-락타이드 단위와 트리메틸렌 카보네이트 단위와의 혼합물.
- 통계적으로 분포된(랜덤화된) L-락타이드 또는 D,L-락타이드 단위와 트리메틸렌 카보네이트 단위와의 혼합물.
블록 A가 바람직하게는 하기 에스테르 성분을 포함하는 블록 공중합체가 보다 바람직하다.
- 배타적으로 L-락타이드,
- 배타적으로 D,L-락타이드,
- 바람직하게는 L-락타이드의 몰 비가 60 내지 90%인, 통계적으로 분포된(랜덤화된) L-락타이드와 D,L-락타이드와의 혼합물,
- 바람직하게는 L-락타이드의 몰 비가 70 내지 95%인, 통계적으로 분포된(랜덤화된) L-락타이드와 글리콜리드와의 혼합물,
- 바람직하게는 D,L-락타이드의 몰 비가 50 내지 80%인, 통계적으로 분포된(랜덤화된) D,L-락타이드와 글리콜리드와의 혼합물.
본 발명에 따르는 임플란트는 바람직하게는 본 발명에 따르는 블록 공중합 체들 중의 하나 이상의 상이한 것을 포함하고, 중합반응 공정으로부터의 불순물 이외의 다른 첨가제를 포함하지 않는다. 하나의 특별한 양태에서, 임플란트는 고분자 블록 공중합체와 다른 흡수성 재료, 예를 들면, 폴리(L-락타이드), 폴리(D-락타이드), 폴리(D,L-락타이드), 폴리(메조-락타이드), 폴리(글리콜리드), 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(디옥사논), 폴리(ε-카프로락톤), 및 상응하는 헤테로사이클릭 그룹 또는 폴리에틸렌글리콜의 공중합체로부터 선택된 흡수성 폴리(에스테르)와의 블렌드를 포함할 수도 있다. 블록 공중합체에서 A 블록의 화학 구조가 폴리(에스테르)의 화학 구조에 상응하는 블렌드가 바람직하다. 이는 블렌드에서 우수한 상 커플링을 보장하고, 이는 우수한 기계적 성질을 성취하는 면에서 유리하다. 상이한 블록 공중합체들의 블렌드를 사용할 수도 있다.
본 발명에 따르는 임플란트의 중량은 1 내지 10,000mg, 바람직하게는 5 내지 5,000mg, 특히 바람직하게는 10 내지 1,000mg일 수 있다.
상기 기재된 중합체로부터 본 발명에 따라 제조된, ASTM 표준 D 638에 따라 성형품으로서 측정한 임플란트의 바람직한 인장 강도는 70MPa 이상, 바람직하게는 75 내지 95MPa, 특히 바람직하게는 80 내지 88MPa이다.
ASTM 표준 D 638에 따라 성형품에서 고유 점도의 변화로서 측정한 임플란트(이는 상기 기재된 중합체로부터 본 발명에 따라 제조된다)의 가수분해(분해 속도)의 바람직한 속도는 pH 7.4에서 6주 후 37℃에서 수성 인산염 완충액으로 이루어진 욕 속에서, 출발 값을 기준으로 하여, 30% 이상, 바람직하게는 40%, 특히 바람직하게는 45%이다.
본 발명은 추가로 성분(a) 및 성분(b)로 이루어진 블렌드를 포함함을 특징으로 하는 임플란트에 관한 것이다.
(a) 본 발명에 따르는 블록 공중합체 및
(b) L-락타이드, D -락타이드, D L-락타이드 또는 메조-락타이드, 글리콜리드, 트리메틸렌 카보네이트, ε-카프로락톤 또는 디옥사논으로부터 선택된, 락타이드 반복 단위를 갖는 흡수성 폴리에스테르 A(여기서, 기재된 단위들 중에서 유사하거나 상이한 것만이 존재할 수 있다).
블록 공중합체의 제조
AB형 공중합체는 폴리(에틸렌글리콜)의 존재하에 사이클릭 에스테르와 자유 하이드록실 그룹 및 비반응성 말단 그룹(여기서, 메톡시 말단 그룹이 바람직하다)과의 개환 중합반응으로 합성할 수 있다. ABA형 공중합체는 폴리(에틸렌글리콜)의 존재하에 2개의 자유 하이드록실 그룹으로 제조할 수 있다. 이러한 경우에, 2개의 블록 A는 동일한 합성 단계에서 유사하게 합성된다.
화학식 III의 사이클릭 에스테르는 블록(들) A를 제조하기 위한 개환 중합반응에 대한 성분으로서 제공된다.
Figure 112008011592022-PCT00001
위의 화학식 III에서,
-O-D-CO의 각 단위 중의 D는 서로 독립적으로 상기 기재한 정의들 중의 하나 를 갖는다.
z는 1 이상의 정수이고, 바람직하게는 1 또는 2이다. 특히 바람직하게는, α-하이드록시카복실산의 이량체성 사이클릭 에스테르, 단량체성 락톤 또는 사이클릭 카보네이트를 사용한다.
블록(들) A를 제조할 때, 화학식 III에 따르는 오직 하나의 형태의 성분을 사용하는 것이 필수적이지 않다. 구조 원소 D의 화학 성질이 다른 혼합물을 사용할 수도 있다.
화학식 III에 따르는 바람직한 구조, 또는 블록 A로부터의 바람직한 분자는 개환 중합반응에 의해 형성되고, 이들은 a) L-락타이드, b) D-락타이드, c) D-락타이드와 L-락타이드와의 혼합물, 예를 들면, 라세미체 D,L-락타이드, d) 메조-락타이드, e) 글리콜리드, f) 트리메틸렌 카보네이트, g) ε-카프로락톤, h) 디옥사논, i) L-락타이드와 D,L-락타이드와의 혼합물, j) L-락타이드와 글리콜리드와의 혼합물, k) D,L-락타이드와 글리콜리드와의 혼합물, 1) L-락타이드 또는 D,L-락타이드와 트리메틸렌 카보네이트와의 혼합물, m) L-락타이드 또는 D,L-락타이드와 ε-카프로락톤과의 혼합물이다.
a) L-락타이드, b) L-락타이드 및 글리콜리드, c) L-락타이드 및 D,L-락타이드, d) 상기 기재된 비율(참조: 중합체의 설명)의 D,L-락타이드 및 글리콜리드가 특히 바람직하다.
폴리(에테르에스테르)를 제조하기 위해, 고순도로 원료 재료를 사용하는 것이 충고된다. 특히 극성-양성자성 불순물, 예를 들면, 물은 중합반응 동안 쇄 분 해를 유발한다. 이러한 이유로, 중합반응에서 사용 전에 폴리(에틸렌글리콜)을 건조시키는 것이 충고된다.
합성을 위해, 폴리(에틸렌글리콜)은 화학식 III에 따르는 하나 이상의 단량체 또는 이량체와 혼합하고 용융시킨다. 어덕트가 균질하게 혼합된 후, 개환 중합반응에 사용될 촉매를 첨가한다. 반응 혼합물은 바람직하게는 승온에서 중합한다.
많은 상이한 금속 촉매, 예를 들면, 주석 또는 아연 화합물은 합성에 적합하다. 염화주석(II) 또는 주석(II)에틸헥사노에이트를 바람직하게는 사용한다. 인간 또는 동물 신체에서 제안된 용도 면에서, 가능한 최소량의 촉매를 사용하는 것이 유리하다. 30 내지 200ppm 농도가 바람직하고 50 내지 100ppm 농도가 특히 바람직하다. 각각의 경우에 촉매에 대해 기재된 농도는, 총 반응 질량을 기준으로 하여, 금속 이온을 촉매시키는 중량부로 호칭된다.
반응 온도는 각각의 경우에 사용된 어덕트의 융점 이상이므로, 화학식 III에 따르는 단량체(들) 또는 이량체(들)의 구조 및 사용된 폴리(에틸렌글리콜)의 분자량에 좌우된다. 일반적으로 100 내지 160℃의 온도 범위에서 작업을 수행한다. 100 내지 140℃의 범위가 바람직한 반면, 110 내지 130℃의 범위가 특히 바람직하다. 유기 용매에서의 우수한 용해도가 중요한 중합체에서, 반응 온도는 150℃ 내지 170℃로 조정할 수 있다. 높은 반응 온도는 A 블록(들)에서 공단량체 단위의 우수한 통계 분포를 선호한다. 이러한 방식으로, 예를 들면, 아세톤 속에 용이하게 용해되는 글리콜리드 함유 중합체를 제조할 수 있다.
필요한 반응 시간은 사용된 화학식 III의 단량체(들) 또는 이량체(들)의 반 응 속도, 반응 온도, 또한 촉매 농도 및 몇시간 내지 몇일 사이의 범위에 좌우된다. 24시간 내지 5일의 반응 시간이 바람직한 반면, 2 내지 5일의 시간이 특히 바람직하다. 반응 시간이 길수록, 일반적으로 전환이 더 높고, 결국 최종 생성물에서 어덕트 농도가 감소되는 데 공헌한다.
요약하자면, 관련 반응 매개변수, 즉 촉매량, 반응 온도 및 반응 시간은, 가능한 최소 촉매 함량의 관점으로부터, 사용된 어덕트, 생성물에서 분해 및 탈색 반응 및 단량체 또는 이량체의 가능한 가장 고가의 반응을 회피하는 데 적절한 반응 온도에 따라 선택된다.
일반적으로, 상기 설명에 따라 제조된 중합체는 또한 정제 공정으로 처리한다. 화학식 III에 따르는 어덕트의 개환 중합반응은 평형 반응이고, 반응하지 않은 어덕트의 잔량은 여전히 조악한 중합체 속에 존재하고, 이는 후속적인 가공 및 이식에 불리할 수 있다.
중합체의 정제는 다양한 용매로부터의 침전 또는 추출로 수행할 수 있다.
침전을 위해, 조악한 중합체는 침전제, 예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤, 빙초산, 빙초산과 아세톤과의 혼합물, DMSO, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드와 클로로포름과의 혼합물과 혼화성인 용매 속에 용해시키고, 수득된 용액은 침전제로서 물, 메탄올, 에탄올 또는 다른 알코올과 혼합한다. 다른 용매/침전제(예: 에테르 속의 침전)가 고안 가능하지만, 독성 또는 안정성을 고려하여 산업상 규모로 바람직하지 않다. 추출로 정제하는 것이 어렵거나 불가능한 무정형 중합체는 종종 침전에 의해 정제한다.
추출 공정이 바람직하다. 수득한 조악한 중합체를 용매로 추출한 후, 건조시킨다. 추출을 위해, 조악한 중합체를 일반적으로 용매의 고체로의 적절한 확산을 보장하기 위해 미리 분쇄한다. 정제 공정을 위해, 유기 용매 및 초임계 또는 압력-액화 가스가 적합하고, 이는 단량체를 용해시키지만 중합체를 용해시키지 않는다. 바람직하게는 n-알칸 또는 사이클로-알칸(주위 온도에서 사이클로-헥산 또는 n-헥산) 및 이산화탄소로부터 선택된 유기 용매를 사용하고, 특히 바람직하게는 초임계 또는 압력-액화 이산화탄소가 사용한다.
본 발명은 따라서 추가로
폴리(에틸렌글리콜)을 하나 이상의 화학식 III의 단량체 또는 이량체와 함께 1개 또는 2개의 자유 말단 OH 그룹과 혼합하고 용융시키는 단계(a),
금속 촉매를 단계(a)에서 수득한 균질한 혼합물에 첨가하는 단계(b),
단계(b)의 혼합물을 24시간 내지 5일의 반응 시간 동안 사용된 어덕트의 융점 이상의 반응 온도에서 중합시키는 단계(c),
단계(c)에서 수득한 조악한 중합체를 용매로부터의 침전 또는 추출로 정제하는 단계(d) 및
단계(d)에서 수득한 중합체를 분쇄하는 단계(e)를 포함하는, 본 발명에 따르는 AB 및 ABA형 폴리(에테르에스테르)의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 III
Figure 112008011592022-PCT00002
위의 화학식 III에서,
-O-D-CO의 각 단위 중의 D는 서로 독립적으로 -(CH(CH3)-)x, -(CH2-)x, -(CH2-O-CH2-CH2-) 또는 -(CH2-CH2-CH2-O-)일 수 있고,
x는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
z는 1 이상의 정수, 바람직하게는 1 또는 2이다.
바람직하게는 단계(a)에서 사용된 폴리(에틸렌글리콜)를 미리 건조시킨다. 보다 바람직한 양태는 상기 언급으로터 추론될 수 있다.
임플란트의 제조
수득된 고분자 블록 공중합체는 용이하게 열가소성 형성에 의해 선행 기술로부터 공지된 임플란트와 비교하여 목적하는 빠른 분해 특성을 갖는 반면, 높은 초기 강도를 여전히 갖는 수술용 임플란트로 가공될 수 있다.
본 발명에 따르는 임플란트 의 용도
본 발명에 따르는 임플란트는, 예를 들면, 경조직 골절(골합성)을 고정시키기 위해, 연조직에서 조직 재합성을 제어하기 위해, 뼈에서 봉합선을 고정하기 위해(봉합 재료 앵커), 척추 임플란트로서 척추간 인대(예: 소위 "척추 케이지")를 보호하기 위해, 스텐트로서 혈관 파열(문합)에서 혈관 및 다른 맥관을 폐쇄하고 고정시키기 위해, 조직 결손에서, 예를 들면, 치과에서 또는 심장 격막의 결손에서 강 또는 홀을 충전하기 위해, 뼈에서 힘줄 및 인대를 고정시키기 위해 사용할 수 있다. 이를 위해, 블록 공중합체는 성형품으로 가공되고, 이의 설계는 특정 분야에 이용된다. 따라서, 예를 들면, 나사, 핀, 판, 너트, 닻, 솜털, 필름, 막, 메쉬 등을 수득할 수 있다. 이러한 종류의 나사는, 예를 들면, 다양한 크기로, 상이한 트레드 크기로, 오른손잡이 또는 왼손잡이 트레드로, 십자-머리와 같은 상이한 나사 머리로 또는 단일 슬롯으로 제조할 수 있다. 다른 가능한 용도는 선행 기술로부터 추론될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 이의 내용으로 제한함이 없이 실례를 예시하기 위해 제공되고 가능성으로서만 이해되고자 한다.
1. 실험실내 붕괴 실험
본 발명에 따르는 중합체는 성형품(시편)을 형성하기 위해 선행 기술로부터 공지된 사출 성형 공정을 사용하여 가공한다. 이들을 와이어 메쉬 속에 고정시키고, 37℃의 온도로 조절된 가수분해 욕 속에 위치시킨다. 이를 pH 7.4에서 인산염 완충 용액으로 채우고, 이는 주단위로 변한다. 샘플을 고정된 시험 시간에 취한다. 중합체의 분해를 시간에 따른 고유 점도(고유 점도)의 매개변수의 변화를 통해 관찰한다(0.1% 용액 속에서 25℃에서 클로로포름 속에서 우베르도 점도계로 측정).
1.1 폴리 L- 락타이드 - 폴리에틸렌글리콜 이블록 또는 삼블록 공중합체
하기 물질들을 사용한다.
ㆍ A 블록의 성분으로서 L-락타이드 및 B 블록으로서 5% 폴리에틸렌글리콜 6000(PEG 6000)를 갖는 ABA형 중합체 및
ㆍ A 블록의 성분으로서 L-락타이드 및 B 블록으로서 1 및 5% 폴리에틸렌글리콜 2000(PEG 2000)을 갖는 AB형 중합체. 2000 및 6000의 수는 PEG의 몰 중량[단위: 달톤]을 나타낸다.
시간 O에서 고유 점도에 대해 측정한 값을 100%로 표준화시킨다. 이는 시편이 가수분해 욕 속에 침액되기 전의 값에 상응한다. 분해를 측정하기 위해, 측정 값을 출발 값을 기준으로 하여 백분율로 기록한다.
하기 물질들을 AB 중합체로서 사용한다.
샘플 1: 중량비 1%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 2,000달톤을 갖는 L-락타이드-폴리에틸렌글리콜. 따라서, A 블록의 길이는 198,000달톤으로서 계산한다.
샘플 2: 중량비 5%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 2,000달톤을 갖는 L-락타이드-폴리에틸렌글리콜. 따라서, A 블록의 길이는 38,000달톤으로서 계산한다.
하기 물질들을 ABA 중합체로서 사용한다.
샘플 3: 중량비 1%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 6,000달톤을 갖는 L-락타이드-폴리에틸렌글리콜-L-락타이드. 따라서, A 블록의 길이는 각각의 경우 에 297,000달톤으로서 계산한다.
샘플 4: 중량비 5%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 6,000달톤을 갖는 L-락타이드-폴리에틸렌글리콜-L-락타이드. 따라서, A 블록의 길이는 각각의 경우에 57,000달톤으로서 계산한다.
결과:
하기 표 1은 사용된 중합체의 분해 속도의 개요를 제공한다.
Figure 112008011592022-PCT00003
i.v.: 고유 점도(0.1% 용액 속에서 25℃에서 클로로포름 속에서 우베르도 점도계로 측정)
n.d.: 측정되지 않음
AB 이블록 공중합체에서, 하기 값을 18주 후에 수득한다.
샘플 1: 출발 값의 52%
샘플 2: 출발 값의 38%
ABA 삼블록 공중합체(샘플 3 및 샘플 4)에서, 8주 후 가수분해성 분해는, 1 또는 5% PEG가 선택되는지와 무관하게, 출발 값의 겨우 약 25%를 구성하는 고유 점도를 생성시킨다.
비교로서: 폴리 L-락타이드에 대한 값은 20주 후 겨우 60%의 영역에 있다.
1.2 폴리 L- 락타이드 -코-D,L- 락타이드 - 폴리에틸렌글리콜 이블록 또는 삼블록 공중합체
하기 물질들을 사용한다.
ㆍ A 블록의 성분으로서 L-락타이드-코-D,L-락타이드 및 B 블록으로서 5% 폴리에틸렌글리콜 2000(PEG 2000)를 갖는 ABA형 중합체 및
ㆍ A 블록의 성분으로서 L-락타이드-코-D,L-락타이드 및 B 블록으로서 5% 폴리에틸렌글리콜-MME 5000(PEG-MME 5000)을 갖는 AB형 중합체. 2000 및 5000의 수는 PEG 또는 PEG-MME의 몰 중량[단위: 달톤]을 나타낸다.
시간 O에서 고유 점도에 대해 측정한 값을 100%로 표준화시킨다. 이는 시편이 가수분해 욕 속에 침액되기 전의 값에 상응한다. 분해를 측정하기 위해, 측정 값을 출발 값을 기준으로 하여 백분율로 기록한다.
하기 물질들을 ABA 중합체로서 사용한다.
샘플 5: 중량비 5%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 2,000달톤을 갖는 L-락타이드-코-D,L-락타이드-폴리에틸렌글리콜-L-락타이드-코-D,L-락타이드. 따라서, A 블록의 길이는 각각의 경우에 19,000달톤으로서 계산한다.
하기 물질들을 AB 중합체로서 사용한다.
샘플 6: 중량비 5%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 5,000달톤을 갖는 L-락타이드-코-D,L-락타이드-폴리에틸렌글리콜. 따라서, A 블록의 길이는 95,000달톤으로서 계산한다.
결과:
ABA 삼블록 공중합체에서, 18주 후 가수분해성 분해는 출발 값의 겨우 약 30%를 구성하는 고유 점도를 생성시킨다. AB 이블록 공중합체(샘플 6)에서, 18주 후 출발 값의 9%의 점도 값을 수득한다.
1.3 폴리 L-락타이드-코-글리콜리드-폴리에틸렌글리콜 이블록 또는 삼블록 공중합체
하기 물질들을 사용한다.
ㆍ A 블록의 성분으로서 L-락타이드-코-글리콜리드 및 B 블록으로서 5% 폴리에틸렌글리콜 2000(PEG 2000)를 갖는 ABA형 중합체 및
ㆍ A 블록의 성분으로서 L-락타이드-코-글리콜리드 및 B 블록으로서 5% 폴리에틸렌글리콜-MME 5000(PEG-MME 5000)을 갖는 AB형 중합체. 2000 및 5000의 수는 각각 PEG 또는 PEG-MME의 몰 중량[단위: 달톤]을 나타낸다.
시간 O에서 고유 점도에 대해 측정한 값을 100%로 표준화시킨다. 이는 시편이 가수분해 욕 속에 침액되기 전의 값에 상응한다. 분해를 측정하기 위해, 측정 값을 출발 값을 기준으로 하여 백분율로 기록한다.
하기 물질들을 ABA 중합체로서 사용한다.
샘플 7: 중량비 5%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 2,000달톤을 갖는 L-락타이드-코-글리콜리드-폴리에틸렌글리콜-L-락타이드-코-글리콜리드. 따라서, A 블록의 길이는 각각의 경우에 19,000달톤으로서 계산한다.
하기 물질들을 AB 중합체로서 사용한다.
샘플 8: 중량비 5%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 5,000달톤을 갖는 L-락타이드-코-글리콜리드-폴리에틸렌글리콜. 따라서, A 블록의 길이는 95,000달톤으로서 계산한다.
결과:
하기 표 2는 사용된 중합체의 분해 속도의 개요를 제공한다.
Figure 112008011592022-PCT00004
i.v.: 고유 점도(0.1% 용액 속에서 25℃에서 클로로포름 속에서 우베르도 점도계로 측정)
ABA 삼블록 공중합체 및 AB 이블록 공중합체 둘 다에서, 가수분해성 분해는 18주 후 출발 값의 겨우 약 10%를 구성하는 고유 점도를 생성시킨다.
2. 기계적 시험
인장 강도를 측정하기 위해, 하기 기재된 시편을 ASTM D 638에 따라 제조하고 측정한다.
샘플 1: 중량비 1%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 2,000달톤을 갖는 L-락타이드-폴리에틸렌글리콜. 따라서, A 블록의 길이는 198,000달톤으로서 계산한다.
샘플 2: 중량비 5%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 2,000달톤을 갖는 L-락타이드-폴리에틸렌글리콜. 따라서, A 블록의 길이는 38,000달톤으로서 계산한다.
샘플 3: 중량비 1%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 6,000달톤을 갖는 L-락타이드-폴리에틸렌글리콜-L-락타이드. 따라서, A 블록의 길이는 각각의 경우에 297,000달톤으로서 계산한다.
샘플 4: 중량비 5%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 6,000달톤을 갖는 L-락타이드-폴리에틸렌글리콜-L-락타이드. 따라서, A 블록의 길이는 각각의 경우에 57,000달톤으로서 계산한다.
샘플 5: 중량비 5%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 6,000달톤을 갖는 L-락타이드-폴리에틸렌글리콜-L-락타이드.
샘플 6: 중량비 5%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 2,000달톤 및 L-락타이드 대 D,L-락타이드 비 70:30의 L-락타이드-코-D,L-락타이드-폴리에틸렌글리콜-L-락타이드-코-D,L-락타이드.
샘플 7: 중량비 5%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 5,000달톤 및 L-락타이드 대 D,L-락타이드 비 70:30의 L-락타이드-코-D,L-락타이드-폴리에틸렌글리콜.
샘플 8: 중량비 5%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 2,000달톤 및 L-락타이드 대 글리콜리드 비 85:15의 L-락타이드-코-글리콜리드-폴리에틸렌글리콜-L-락타이드-코-글리콜리드.
샘플 9: 중량비 5%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 몰 중량 5,000달톤 및 L-락타이드 대 글리콜리드 비 85:15의 L-락타이드-코-글리콜리드-폴리에틸렌글리콜.
샘플 10: L-락타이드 대 글리콜리드 몰 비 85:15*의 폴리(L-락타이드-코-글리콜리드).
샘플 11: L-락타이드 대 DL-락타이드 몰 비 70:30*의 폴리(L-락타이드-코-DL-락타이드).
*: 이들 참조 물질의 인장 강도는 DIN 53455에 따라 측정하고, 상응하는 시편은 DIN 53452에 따라 제조한다.
하기 표 3은 사용된 시편의 인장 강도에 대해 수득한 값의 개요를 제공한다.
Figure 112008011592022-PCT00005
i.v.: 고유 점도(0.1% 용액 속에서 25℃에서 클로로포름 속에서 우베르도 점도계로 측정)
3. 중합체
3.1 폴리락타이드-폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드 삼블록 공중합체
PEG 6000(분자량 6,000달톤, 2개의 말단 OH 그룹을 갖는 폴리에틸렌글리콜) 35g을 85℃ 및 50mbar/2시간에서 건조시킨다. L-락타이드 3.5kg을 첨가한다. 112℃에서, 주석(II)-2-에틸헥사노에이트 965mg을 용융된 어덕트에 첨가한다. 혼합물을 3일 동안 120℃에서 벌크 중합한다. 수득된 조악한 중합체를 분쇄하고 하기 기재된 조건하에 추출한다. 중합체는 2.63dl/g의 고유 점도 및 0.5% 미만의 락타이드의 잔류 단량체 함량을 갖는다. 공중합체 속의 PEG의 함량은 0.9%이다(1H-NMR). 이는, PEG 6000를 기준으로 하여, A 블록당 338,000 g/mol의 A 블록에 대한 몰 중량에 상응한다. 유리 전이 온도(Tg)(DSC로 측정, DSC 200 PC는 메스르 네쳐(Messr Netsch)에 의해 제조, 가열 속도: 10°K/min)는 60.8℃이다.
3.2 폴리 -D,L- 락타이드 -코-L- 락타이드 - 폴리에틸렌글리콜 - 폴리 -D,L- 락타이드 -코-L-락 타이 드- 삼블록 공중합체
PEG 2000(분자량 2,000달톤, 2개의 말단 OH 그룹을 갖는 폴리에틸렌글리콜) 175g을 85℃ 및 50mbar/2시간에서 건조시킨다. L-락타이드 2,520g 및 D,L-락타이드 980g을 첨가한다. 112℃에서, 주석(II)-2-에틸헥사노에이트 1,003mg을 용융된 어덕트에 첨가한다. 혼합물을 120℃에서 3일 동안 벌크 중합한다. 수득된 조악한 중합체을 분쇄하고 상기 기재된 조건하에 추출한다. 중합체는 0.86dl/g의 고유 점도 및 0.5% 미만의 락타이드의 잔류 단량체 함량을 갖는다. 공중합체 속의 PEG의 함량은 4.8%이다(1H-NMR).
3.3 폴리 -L- 락타이드 -코-글리콜리드- 폴리에틸렌글리콜 이블록 공중합체
PEG-MME 2000(분자량 2,000달톤, 말단 OH 그룹 및 말단 메톡시 그룹을 갖는 폴리에틸렌글리콜) 125g을 85℃ 및 50mbar/2시간에서 건조시킨다. L-락타이드 2135.2g 및 글리콜리드 364.8g을 첨가한다. 112℃에서, 주석(II)-2-에틸헥사노에이트 717mg을 용융된 어덕트에 첨가한다. 혼합물을 150℃에서 3일 동안 벌크 중합한다. 수득된 조악한 중합체를 분쇄하고 추출한다. 중합체는 1.7dl/g의 고유 점도 및 0.5% 미만의 잔류 단량체 함량을 갖는다. 공중합체 속의 PEG의 함량은 5.3%이다(1H-NMR).
3.4 폴리 -D,L- 락타이드 -코- 글리콜리드 - 폴리에틸렌글리콜 이블록 공중합체
PEG-MME 5000(분자량 5,000달톤, 말단 OH 그룹 및 말단 메톡시 그룹을 갖는 폴리에틸렌글리콜) 236.7g을 85℃ 및 50mbar/2시간에서 건조시킨다. D,L-락타이드 2,537g 및 글리콜리드 1,936g을 첨가한다. 112℃에서, 주석(II)-2-에틸헥사노에이트 1293mg을 용융된 어덕트에 첨가한다. 혼합물을 150℃에서 3일 동안 벌크 중합한다. 수득된 조악한 중합체를 아세톤 속에 용해시키고 물 속에 침강시킴으로써 정제한 후, 건조시킨다. 중합체는 1.1dl/g의 고유 점도 및 0.5% 미만의 잔류 단량체 함량을 갖는다. 공중합체 속의 PEG의 함량은 4.6%이다(1H-NMR).
3.5 폴리 -L- 락타이드 - 폴리에틸렌글리콜 - MME 이블록 공중합체
PEG-MME 2,000(분자량 2,000달톤, 말단 OH 그룹 및 말단 메톡시 그룹을 갖는 폴리에틸렌글리콜) 35g을 85℃ 및 50mbar/2시간에서 건조시킨다. L-락타이드 3,500g을 첨가한다. 112℃에서, 주석(II)-2-에틸헥사노에이트 965mg을 용융된 어덕트에 첨가한다. 혼합물을 120℃에서 5일 내지 7일 동안 벌크 중합한다. 수득된 조악한 중합체를 분쇄하고 추출한다. 중합체는 1.91dl/g의 고유 점도 및 0.5% 미만의 잔류 단량체 함량을 갖는다. 공중합체 속의 PEG의 함량은 0.94%이다(1H-NMR).
3.6 폴리 -L- 락타이드 -코-D,L- 락타이드 - 폴리에틸렌글리콜 - MME 이블록 공중합체
PEG-MME 5000(분자량 5,000달톤, 말단 OH 그룹 및 말단 메톡시 그룹을 갖는 폴리에틸렌글리콜) 175g을 85℃ 및 50mbar/2시간에서 건조시킨다. L-락타이드 2,520.0g 및 D,L-락타이드 980g을 첨가한다. 112℃에서, 주석(II) 2-에틸헥사노에이트 1,003mg을 용융된 어덕트에 첨가한다. 혼합물을 120℃에서 3일 동안 중합한다. 수득된 조악한 중합체를 분쇄하고 추출한다. 중합체는 1.55dl/g의 고유 점도 및 0.5% 미만의 잔류 단량체 함량을 갖는다. 공중합체 속의 PEG의 함량은 4.84%이다(1H-NMR).
3.7 폴리-L-락타이드-코-글리콜리드-폴리에틸렌글리콜-폴리-L-락타이드-코-글리콜리드 삼블록 공중합체
PEG- 6000(분자량 6,000달톤, 2개의 말단 OH 그룹을 갖는 폴리에틸렌글리콜) 65g을 85℃ 및 50mbar/2시간에서 건조시킨다. L-락타이드 5,496.1g 및 글리콜리드 938.9g을 첨가한다. 112℃에서, 주석(II) 2-에틸헥사노에이트 1,775mg을 용융된 어덕트에 첨가한다. 혼합물을 150℃에서 3일 동안 벌크 중합한다. 수득된 조악한 중합체를 분쇄하고 추출한다. 중합체는 2.7dl/g의 고유 점도 및 0.5% 미만의 잔류 단량체 함량을 갖는다. 공중합체 속의 PEG의 함량은 1.0%이다(1H-NMR).
3.8 폴리 -D,L- 락타이드 -코- 글리콜리드 - 폴리에틸렌글리콜 - 폴리 - D,L - 락타이드 -코-글리콜리드 삼블록 공중합체
PEG 6000(분자량 6,000달톤, 2개의 말단 OH 그룹을 갖는 폴리에틸렌글리콜) 499.5g을 85℃ 및 50mbar/2시간에서 건조시킨다. D,L-락타이드 2,537.0g 및 글리콜리드 1,963.0g을 첨가한다. 112℃에서, 주석(II)-2-에틸헥사노에이트 1,365mg을 용융된 어덕트에 첨가한다. 혼합물을 150℃에서 3일 동안 벌크 중합한다. 수득된 조악한 중합체를 아세톤 속에 용해시키고 물 속에 침강시킴으로써 정제한 후, 건조시킨다. 중합체는 0.75dl/g의 고유 점도 및 0.5% 미만의 잔류 단량체 함량을 갖는다. 공중합체 속의 PEG의 함량은 10.05%이다(1H-NMR).
4. 정제
실시예 3.1 내지 실시예 3.3 및 실시예 3.5 내지 실시예 3.7의 분쇄 생성물을 16L 추출 카트리지 속에 위치시킨다. 카트리지를 닫은 후, 내용물을 압력-액화 이산화탄소로 추출한다.
추출 조건:
시간/압력: 90bar에서 1시간 후, 300bar에서 4시간
온도: 10℃ 이하
이산화탄소의 유동: 대략 120kg/h
당해 정제 실시예는 다른 중합체에 대해 유사하게 수행할 수 있다.

Claims (61)

  1. AB 및 ABA 블록 공중합체(여기서, A는 폴리에스테르 블록이고, B는 폴리에테르 블록이다)로부터 선택된 폴리(에테르에스테르)를 재료로서 포함하는 임플란트.
  2. AB 및 ABA 블록 공중합체(여기서, A는 폴리에스테르 블록이고, B는 폴리에테르 블록이다)로부터 선택된 폴리(에테르에스테르) 재료로 이루어진 임플란트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 폴리에틸렌글리콜임을 특징으로 하는 임플란트.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 폴리에테르에스테르가 화학식 I의 AB형임을 특징으로 하는 임플란트.
    화학식 I
    E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-0-F
    위의 화학식 I에서,
    구조 단위 E-(-O-D-CO-)n-은 블록 A를 형성하고,
    -(O-CH2-CH2-)m-은 블록 B를 형성하고,
    D는, 각각의 n 단위에 대해, 서로 독립적으로 -(CH(CH3)-)x, -(CH2-)x, -(CH2- O-CH2-CH2-) 또는 -(CH2-CH2-CH2-O-)일 수 있고,
    x는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    E 및 F는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고,
    n 및 m은 통계적 평균치이고 서로 독립적으로 1 초과의 정수이다.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 폴리에테르에스테르가 화학식 II의 ABA형임을 특징으로 하는 임플란트.
    화학식 II
    E(-O-D-CO)n-(O-CH2-CH2-)m-0-(CO-D-O-)n'-E
    위의 화학식 II에서,
    구조 단위 E(-O-D-CO)n- 및 E-(-O-D-CO-)n'-은 블록 A를 형성하고,
    -(O-CH2-CH2-)m-은 블록 B를 형성하고,
    D는, 각각의 n 또는 n' 단위에 대해, 서로 독립적으로 -(CH(CH3)-)x, -(CH2-)x, -(CH2-O-CH2-CH2-) 또는 -(CH2-CH2-CH2-O-)일 수 있고,
    x는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    E는 H, 메틸 또는 에틸이고,
    n, n' 및 m은 통계적 평균치이고 서로 독립적으로 1 초과의 정수이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 a) L-락타이드, b) D-락타이드, c) 바람직하게는 1:1 비의 D-락타이드와 L-락타이드와의 혼합물, d) 메조-락타이드, e) 글리콜리드, f) 트리메틸렌 카보네이트, g) ε-카프로락톤, h) 디옥사논, i) L-락타이드와 D,L-락타이드와의 혼합물, j) L-락타이드와 글리콜리드와의 혼합물, k) D,L-락타이드와 글리콜리드와의 혼합물, l) L-락타이드 또는 D,L-락타이드와 트리메틸렌 카보네이트와의 혼합물, m) L-락타이드 또는 D,L-락타이드와 ε-카프로락톤과의 혼합물 및 n) L-락타이드 또는 D,L-락타이드와 디옥사논과의 혼합물로부터 선택된 단량체 성분으로부터 합성됨을 특징으로 하는 임플란트.
  7. 제6항에 있어서, A가 a) L-락타이드, b) L-락타이드 및 글리콜리드, c) L-락타이드 및 D,L-락타이드, d) D,L-락타이드 및 글리콜리드로부터 선택된 단량체 성분으로부터 합성됨을 특징으로 하는 임플란트.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 블록 B의 쇄 길이가 평균 500 내지 10,000달톤이고, B 블록의 중량비가 0.01 내지 25중량%, 바람직하게는 0.01 내지 20중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 15중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 5중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 4중량%임을 특징으로 하는 임플란트.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 임플란트가 전적으로 하나의 재료로부터 제조됨을 특징으로 하는 임플란트.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 봉합 재료 앵커 또는 척추 임플란트로서 경조직 골절을 고정시키기 위한, 스텐트로서 혈관 및 다른 맥관을 폐쇄하고 고정시키기 위한 또는 조직 결손에서 강 또는 홀을 충전하기 위한 임플란트.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 세포성장억제제로부터 선택된 활성 물질을 포함함을 특징으로 하는 스틴트(stint)로서의 임플란트.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 나사, 핀, 판, 너트, 앵커, 솜털, 필름, 막 또는 메쉬의 형태인 임플란트.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 초기 인장 강도가 70MPa 이상, 바람직하게는 75 내지 95MPa, 특히 바람직하게는 80 내지 88MPa이고, 고유 점도의 손실로 측정한 분해 속도가, 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충 수용액에서 6주의 가수분해 후 출발 값의 30% 초과인 재료로 이루어짐을 특징으로 하는 임플란트.
  14. ASTM D 638에 따르는 성형 형태에서 초기 인장 강도가 70MPa 이상, 바람직하게는 75 내지 95MPa, 특히 바람직하게는 80 내지 88MPa이고, 고유 점도의 손실로 측정한 분해 속도가, 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충 수용액에서 6주의 가수분해 후 출발 값의 30% 초과인 재료로 이루어진 임플란트.
  15. AB형 또는 ABA형(여기서, A는 폴리에스테르 블록이고, B는 폴리에테르 블록이다)의 블록 공중합체.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 I의 AB형임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
    화학식 I
    E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-0-F
    위의 화학식 I에서,
    구조 단위 E-(-O-D-CO-)n-은 블록 A를 형성하고,
    -(O-CH2-CH2-)m-은 블록 B를 형성하고,
    D는, 각각의 n 단위에 대해, 서로 독립적으로 -(CH(CH3)-)x, -(CH2-)x, -(CH2-O-CH2-CH2-) 또는 -(CH2-CH2-CH2-O-)일 수 있고,
    x는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    E 및 F는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고,
    n 및 m은 통계적 평균치이고 서로 독립적으로 1 초과의 정수이다.
  17. 제15항에 있어서, 화학식 II의 ABA형임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
    화학식 II
    E(-O-D-CO)n-(O-CH2-CH2-)m-0-(CO-D-O-)n'-E
    위의 화학식 II에서,
    구조 단위 E(-O-D-CO)n- 및 E-(-O-D-CO-)n'-은 블록 A를 형성하고,
    -(O-CH2-CH2-)m-은 블록 B를 형성하고,
    D는, 각각의 n 또는 n' 단위에 대해, 서로 독립적으로 -(CH(CH3)-)x, -(CH2-)x, -(CH2-O-CH2-CH2-) 또는 -(CH2-CH2-CH2-O-)일 수 있고,
    x는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    E는 H, 메틸 또는 에틸이고,
    n, n' 및 m은 통계적 평균치이고 서로 독립적으로 1 초과의 정수이다.
  18. 제15항에 있어서, 화학식 I의 AB형임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
    화학식 I
    E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-0-F
    위의 화학식 I에서,
    구조 단위 E-(-O-D-CO-)n-은 블록 A를 형성하고,
    -(O-CH2-CH2-)m-은 블록 B를 형성하고,
    D는, 각각의 n 단위에 대해, 서로 독립적으로 -(CH(CH3)-)x, -(CH2-)x, -(CH2-O-CH2-CH2-) 또는 -(CH2-CH2-CH2-O-)일 수 있고,
    x는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    E 및 F는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고,
    n 및 m은 통계적 평균치이고 서로 독립적으로 1 초과의 정수이고,
    B 블록이 0.1 내지 4중량%의 비율을 구성한다.
  19. 제15항에 있어서, 화학식 II의 ABA형임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
    화학식 II
    E(-O-D-CO)n-(O-CH2-CH2-)m-0-(CO-D-O-)n'-E
    위의 화학식 II에서,
    구조 단위 E(-O-D-CO)n- 및 E-(-O-D-CO-)n'-은 블록 A를 형성하고,
    -(O-CH2-CH2-)m-은 블록 B를 형성하고,
    D는, 각각의 n 또는 n' 단위에 대해, 서로 독립적으로 -(CH(CH3)-)x, -(CH2-)x, -(CH2-O-CH2-CH2-) 또는 -(CH2-CH2-CH2-O-)일 수 있고,
    x는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    E는 H, 메틸 또는 에틸이고,
    n, n' 및 m은 통계적 평균치이고 서로 독립적으로 1 초과의 정수이고,
    B 블록이 0.1 내지 4중량%의 비율을 구성한다.
  20. 제15항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 a) 바람직하게는 1:1 비의 D-락타이드 및 L-락타이드, b) L-락타이드 및 글리콜리드, c) D,L-락타이드 및 글리콜리드, d) L-락타이드 및 ε-카프로락톤, e) L-락타이드 및 디옥사논, f) L-락타이드 및 트리메틸렌 카보네이트로부터 선택된 단량체 성분들의 혼합물로부터 합성됨을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  21. 제15항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, B 블록의 중량비가 1 내지 3중량%임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  22. 제15항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, A 블록이 L-락타이드, D-락타이드, 메조-락타이드 또는 DL-락타이드 단위로부터 합성됨을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  23. 제22항에 있어서, A 블록이 L-락타이드 단위로부터 합성됨을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  24. 제22항에 있어서, A 블록이 DL-락타이드 단위로부터 합성됨을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  25. 제16항에 따르는 화학식 I 또는 제17항에 따르는 화학식 II로 나타내어지고, A 블록이 통계적으로 분포된(랜덤화된) L-락타이드 단위 및 DL-락타이드 단위로부터 합성됨을 특징으로 하는 AB형 또는 ABA형 블록 공중합체.
  26. 제25항에 있어서, A 블록에서의 L-락타이드의 몰 비가 60 내지 90%임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  27. 제16항에 따르는 화학식 I 또는 제17항에 따르는 화학식 II로 나타내어지고, A 블록이 통계적으로 분포된(랜덤화된) L-락타이드 단위 및 DL-락타이드 단위(여기서, L-락타이드의 몰 비는 85 내지 99%이다)로부터 합성됨을 특징으로 하는 AB형 또는 ABA형 블록 공중합체.
  28. 제27항에 있어서, A 블록에서 L-락타이드의 몰 비가 87 내지 95%임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  29. 제16항에 따르는 화학식 I 또는 제17항에 따르는 화학식 II로 나타내어지고, A 블록이 통계적으로 분포된 DL-락타이드 단위 및 글리콜리드 단위로 이루어지고 고유 점도가 0.8dl/g 초과의 값을 가짐을 특징으로 하는 AB형 또는 ABA형 블록 공중합체.
  30. 제29항에 있어서, A 블록에서 DL-락타이드의 몰 비가 50 내지 80%임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  31. 제16항에 따르는 화학식 I 또는 제17항에 따르는 화학식 II로 나타내어지고, A 블록이 통계적으로 분포된 L-락타이드, D-락타이드, 메조-락타이드 또는 DL-락타이드 단위 및 ε-카프로락톤 단위로 이루어짐을 특징으로 하는 AB형 또는 ABA형 블록 공중합체.
  32. 제31항에 있어서, A 블록이 통계적으로 분포된 L-락타이드 또는 DL-락타이드 단위 및 ε-카프로락톤 단위로 이루어짐을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  33. 제16항에 따르는 화학식 I 또는 제17항에 따르는 화학식 II로 나타내어지고, A 블록이 통계적으로 분포된 L-락타이드, D-락타이드, 메조-락타이드 또는 DL-락타이드 단위 및 디옥사논 단위로 이루어짐을 특징으로 하는 AB형 또는 ABA형 블록 공중합체.
  34. 제33항에 있어서, A 블록이 통계적으로 분포된 L-락타이드 또는 DL-락타이드 단위 및 디옥사논 단위로 이루어짐을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  35. 제16항에 따르는 화학식 I 또는 제17항에 따르는 화학식 II로 나타내어지고, A 블록이 통계적으로 분포된 L-락타이드, D-락타이드, 메조-락타이드 또는 DL-락타이드 단위 및 트리메틸렌 카보네이트 단위로 이루어짐을 특징으로 하는 AB형 또는 ABA형 블록 공중합체.
  36. 제35항에 있어서, A 블록이 통계적으로 분포된 L-락타이드 또는 DL-락타이드 단위 및 트리메틸렌 카보네이트 단위로 이루어짐을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  37. 제25항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, B 블록의 중량비가 0.01 내지 25%임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  38. 제37항에 있어서, B 블록의 중량비가 0.01 내지 20%임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  39. 제38항에 있어서, B 블록의 중량비가 0.1 내지 15%임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  40. 제39항에 있어서, B 블록의 중량비가 0.1 내지 10%임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  41. 제40항에 있어서, B 블록의 중량비가 0.1 내지 5%임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  42. 제41항에 있어서, B 블록의 중량비가 0.1 내지 4%임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  43. 제15항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, B 블록의 수 평균 블록 길이가 500 내지 10,000달톤임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  44. 제43항에 있어서, B 블록의 수 평균 블록 길이가 600 내지 8,000달톤임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  45. 제44항에 있어서, B 블록의 수 평균 블록 길이가 1,000 내지 8,000달톤임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  46. 제15항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, 고유 점도가 0.1 내지 6dl/g임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  47. 제46항에 있어서, 고유 점도가 0.5 내지 5dl/g임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  48. 제47항에 있어서, 고유 점도가 0.6 내지 3dl/g임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  49. 제48항에 있어서, 고유 점도가 0.7 내지 2.75dl/g임을 특징으로 하는 블록 공중합체.
  50. 폴리(에틸렌글리콜)을 하나 이상의 화학식 III의 단량체 또는 이량체와 함께 1개 또는 2개의 자유 말단 OH 그룹과 혼합하고 용융시키는 단계(a),
    금속 촉매를 단계(a)에서 수득한 균질한 혼합물에 첨가하는 단계(b),
    단계(b)의 혼합물을 24시간 내지 5일의 반응 시간 동안 사용된 어덕트(educt)의 융점 이상의 반응 온도에서 중합시키는 단계(c),
    단계(c)에서 수득한 조악한 중합체를 용매로부터의 침전 또는 추출로 정제하는 단계(d) 및
    단계(d)에서 수득한 중합체를 분쇄하는 단계(e)를 포함하는, 제15항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 따르는 AB 및 ABA형 폴리(에테르에스테르)의 제조방법.
    화학식 III
    Figure 112008011592022-PCT00006
    위의 화학식 III에서,
    -O-D-CO의 각 단위 중의 D는 서로 독립적으로 -(CH(CH3)-)x, -(CH2-)x, -(CH2-O-CH2-CH2-) 또는 -(CH2-CH2-CH2-O-)일 수 있고,
    x는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    z는 1 이상의 정수, 바람직하게는 1 또는 2이다.
  51. 제50항에 있어서, 단계(a)에서 사용된 폴리(에틸렌글리콜)이 미리 건조됨을 특징으로 하는, AB 및 ABA형 폴리(에테르에스테르)의 제조방법.
  52. 제50항에 있어서, 30 내지 200ppm, 바람직하게는 50 내지 100ppm 농도의 염화주석(II) 또는 주석(II)에틸헥사노에이트가 단계(b)에서 금속 촉매로서 사용됨을 특징으로 하는, AB 및 ABA형 폴리(에테르에스테르)의 제조방법.
  53. 제50항에 있어서, 단계(c)에서의 중합반응이 100 내지 160℃, 바람직하게는 100 내지 140℃, 특히 바람직하게는 110 내지 130℃의 온도 범위에서 수행됨을 특징으로 하는, AB 및 ABA형 폴리(에테르에스테르)의 제조방법.
  54. 제50항에 있어서, 단계(c)에서의 중합반응이 2일 내지 5일의 반응 시간에 걸쳐 수행됨을 특징으로 하는, AB 및 ABA형 폴리(에테르에스테르)의 제조방법.
  55. 제50항에 있어서, 단계(d)에서의 정제가 추출로 수행되고, 단계(c)에서 수득한 조악한 중합체가 n-알칸 또는 사이클로-알칸으로부터 선택된 용매 또는 이산화탄소, 바람직하게는 이산화탄소로 추출됨을 특징으로 하는, AB 및 ABA형 폴리(에테르에스테르)의 제조방법.
  56. 제15항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 제50항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따르는 방법으로 제조된 블록 공중합체.
  57. 조악한 중합체를 n-알칸 또는 사이클로-알칸으로부터 선택된 용매 또는 이산화탄소, 바람직하게는 이산화탄소로 추출함을 특징으로 하는, 제15항에 따르는 폴리에테르에스테르 또는 제16항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 따르는 폴리에테르에스테르에서 단량체로 오염된 블록 공중합체의 정제방법.
  58. 화학식 I 또는 화학식 II의 블록 공중합체를 건조시키는 단계(a),
    블록 공중합체를 사출 성형기에서 용융 상태로 전환시키는 단계(b),
    중합체 용융물을 목적하는 치수의 금형으로 주입하는 단계(c),
    중합체 용융물을 주입 금형 속에서 냉각시키는 단계(d) 및
    성형물을 주입 금형으로부터 제거하는 단계(e)를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 임플란트의 제조방법.
  59. 의료용 또는 수술용 임플란트를 제조하기 위한, 제15항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 따르는 블록 공중합체의 용도.
  60. 제59항에 있어서, 소아 적응증에서 임플란트를 제조하기 위한 블록 공중합체의 용도.
  61. 제1항에 있어서,
    제15항에 따르는 블록 공중합체(a) 및
    L-락타이드, D-락타이드, DL-락타이드 또는 메조-락타이드, 글리콜리드, 트리메틸렌 카보네이트, ε-카프로락톤 또는 디옥사논(여기서, 특정 단위의 유사하거나 상이한 단위만이 존재할 수 있다)으로부터 선택된 락타이드 반복 단위를 갖는 흡수성 폴리에스테르 A(b)로 이루어진 블렌드를 포함함을 특징으로 하는 임플란트.
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