ES2239516A1 - Proceso para la obtencion y aplicaciones biomedicas de poliesteramidasderivadas de acido glicolico y omega-aminoacidos. - Google Patents
Proceso para la obtencion y aplicaciones biomedicas de poliesteramidasderivadas de acido glicolico y omega-aminoacidos.Info
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Abstract
Proceso para la obtención, y aplicaciones
biomédicas de poliesteramidas derivadas de ácido glicólico y
\omega-aminoácidos.
La invención se refiere a un nuevo proceso para
la incorporación de unidades de ácido glicólico en poliamidas
derivadas de omega-aminoácidos. Se describe tanto la
preparación de poliesteramidas de secuencia regular cuyas unidades
constan de un residuo de ácido glicólico y otro de un
\omega-aminoácido:
como la preparación de copolímeros
con una distribución estadística de las unidades descritas
anteriormente y otras de ácido
glicólico:
En ambos casos n varía desde 3 hasta 12 y
en el copolímero estadístico la relación a/b lo hace desde
0,95 hasta 0,05.
En el caso de los copolímeros estadísticos se
consideran también en la invención las aplicaciones de estos
materiales como suturas quirúrgicas bioabsorbibles o como
recubrimientos para las mismas.
Description
Proceso para la obtención, y aplicaciones
biomédicas de poliesteramidas derivadas de ácido glicólico y
\omega-aminoácidos.
La presente invención se refiere a un nuevo
proceso de síntesis de poliesteramidas derivadas de ácido glicólico
que permite su obtención con rendimientos y pesos moleculares
elevados. El proceso es notablemente más simple que los hasta el
momento utilizados y que se refieren básicamente a derivados de
diaminas y ácidos dicarboxílicos.
Los polímeros objeto de la invención tienen
interés en biomedicina, principalmente en aplicaciones como suturas
quirúrgicas bioabsorbibles o sus recubrimientos. Los materiales
pueden presentar una flexibilidad adecuada para su procesado como
monofilamento y una resistencia a la radiación \gamma para
efectuar su esterilización.
La primeras suturas quirúrgicas comercializadas
se han basado en substancias naturales como la seda, el catgut y el
colágeno. Posteriormente, han sido prácticamente substituidas por
polímeros sintéticos como los nylons, los poliésteres y las
poliolefinas que suelen reducir los riesgos potenciales de
infección y disminuir las potenciales reacciones adversas. En el
caso de suturas que deben utilizarse con propósitos temporales es
conveniente que las mismas puedan ser absorbidas o metabolizadas
por el organismo después de realizar su función y que los tejidos
hayan sido regenerados.
Actualmente, los materiales más ampliamente
utilizados como suturas quirúrgicas bioabsorbibles corresponden a
poliésteres como el poli(glicólico) y poli(láctico)
obtenidos mayoritariamente a partir de la glicolida y de la lactida
(U.S. Pat. Nos. 3,636,956 y 3,839,297). Otros monómeros como la
E-caprolactona, el trimetilcarbonato o la dioxanona
pueden también copolimerizarse con los dos anteriormente citados con
el objetivo de aumentar la flexibilidad del material, o modificar su
solubilidad y los tiempos de degradación.
Los hilos de suturas de poli(glicólico)
deben procesarse como multifilamento debido a su baja flexibilidad y
suelen ser recubiertos con otros materiales bioabsorbibles para
evitar el desgarro de los tejidos que puede producirse por el
denominado efecto sierra. Como inconvenientes del
poli(glicólico) también pueden indicarse su elevada
biodegradabilidad, que impide su utilización cuando se requieren
suturas que mantengan sus prestaciones durante un tiempo
prolongado, y su degradación por exposición a la radiación y que
impide la utilización de esta fuente para la esterilización.
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Epple ha desarrollado recientemente un proceso
para la síntesis de poliésteres derivados de
\alpha-hidroxiácidos, principalmente el
poli(glicólico) y poli(láctico) [Epple, M., Herzberg,
O., Journal of Biomedical Materials Research, 43(8),
83-88, 1998; Herzberg, O., Epple, M., European
Journal of Inorganic Chemistry. 6, 1395-1406,
2001]. Este método de síntesis de poliésteres es un proceso
alternativo a la polimerización por apertura de anillo de la lactida
y glicolida. Está basado en la polimerización térmica de sales
metálicas de derivados halogenados de los ácidos glicólico y
láctico.
láctico.
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El método que aquí describimos es un proceso para
la preparación de poliesteramidas que resulta ser una adaptación
del descrito por Epple para la síntesis de poliésteres. La síntesis
de poliesteramidas se consigue partiendo de unos monómeros que
contengan también extremos con átomos de halógeno y una sal
metálica, pero en cuyo interior existan enlaces de amida. Entre las
varias combinaciones posibles, el procedimiento más simple
correspondería al esquema siguiente:
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Las poliesteramidas son polímeros que actualmente
están recibiendo una gran atención al contener tanto enlaces éster
como amida. Los primeros son relevantes en la tecnología de
materiales biomédicos debido a la susceptibilidad a la hidrólisis
que permite su absorción por el organismo una vez han sido
implantados. Los segundos mejoran tanto las propiedades térmicas
como mecánicas al permitir el establecimiento de fuertes
interacciones intermoleculares por puente de hidrógeno.
Los nylons son poliamidas sintéticas que
presentan excelentes propiedades y disponen de una amplia variedad
de aplicaciones reconocidas. Entre ellas puede citarse su empleo
como biomaterial, sin embargo, las velocidades de degradación en
medios fisiológicos son muy reducidas para que puedan ser
considerados como polímeros bioabsorbibles.
Son abundantes las publicaciones científicas
concernientes a la preparación de poliesteramidas derivadas
de
\alpha-hidroxiácidos y \alpha-aminoácidos por polimerización mediante apertura de anillo de las correspondientes morfolinodionas [In't Veld, P.J.A., Dijkstra, P.J., Vanlochem, J.H., Feijen, J., Makromolekulare Chemie-Macromolecular Chemistry and Physics., 191(8), 1813-1825, 1990; Barrera, D.A., Zylstra, E., Lansbury, P.T., Langer, R., Macromolecules, 28(2), 425-432, 1995]. Diferentes patentes conciernen a la preparación y aplicaciones de poliesteramidas derivadas de aminoalcoholes y ácidos dicarboxílicos (U.S. Pat. N° 2,386,454). También son numerosas las publicaciones científicas relativas a poliesteramidas constituidas por aminoácidos, dioles y ácidos dicarboxílicos (Saotome Y., Miyazawa T., Endo T., Chemistry Letters, 1, 21-24, 1991; Paredes, N., Rodríguez-Galán, A., Puiggali, J., Peraire, C. Journal of Applied Polymer Science, 69(8), 1537-1549, 1998).
\alpha-hidroxiácidos y \alpha-aminoácidos por polimerización mediante apertura de anillo de las correspondientes morfolinodionas [In't Veld, P.J.A., Dijkstra, P.J., Vanlochem, J.H., Feijen, J., Makromolekulare Chemie-Macromolecular Chemistry and Physics., 191(8), 1813-1825, 1990; Barrera, D.A., Zylstra, E., Lansbury, P.T., Langer, R., Macromolecules, 28(2), 425-432, 1995]. Diferentes patentes conciernen a la preparación y aplicaciones de poliesteramidas derivadas de aminoalcoholes y ácidos dicarboxílicos (U.S. Pat. N° 2,386,454). También son numerosas las publicaciones científicas relativas a poliesteramidas constituidas por aminoácidos, dioles y ácidos dicarboxílicos (Saotome Y., Miyazawa T., Endo T., Chemistry Letters, 1, 21-24, 1991; Paredes, N., Rodríguez-Galán, A., Puiggali, J., Peraire, C. Journal of Applied Polymer Science, 69(8), 1537-1549, 1998).
Se han patentado también diferentes
poliesteramidas con aplicaciones biomédicas en general y
concretamente como suturas bioabsorbibles. Estas poliesteramidas
bioabsorbibles presentan ventajas sobre la polilactida y los
poliésteres relacionados al poder reducirse el peso molecular final
debido al incremento de la tensión a la rotura producido por los
puentes de hidrógeno intermoleculares. Entre ellas pueden citarse
las derivadas de diamidodioles y ácidos dicarboxílicos o sus
ésteres (U.S. Pat. Nos. 4,226,243; 4,343,931; 4,529,792; 4,534,349;
4,669,474; 4,719,917; 4,883,618 y 5,013,315). En algunos casos los
diamidodioles están constituidos por unidades de diamina y ácido
glicóli-
co.
co.
La invención hace referencia a un nuevo método de
preparación de poliesteramidas constituidas por unidades de un
\alpha-hidroxiácido y que se basa en una
polimerización de sales metálicas. Los productos obtenidos son
novedosos en el caso de derivados de
\omega-aminoácidos con un número de grupos
metileno igual o superior a 2.
En concreto, los polímeros se caracterizan por
una combinación ideal de propiedades como degradabilidad, absorción
metabólica y mantenimiento de propiedades mecánicas durante un
tiempo apreciable. Además, según la formulación concreta, los
materiales pueden presentar una flexibilidad adecuada para su
procesado como monofilamento y una resistencia a la degradación por
radiación gamma.
Las poliesteramidas regulares constituidas por
unidades de glicólico y \omega-aminoácidos se
caracterizan por la unidad repetitiva:
--[-OCH_{2}CONH(CH_{2})_{n-1}CO-]--,
los polímeros más interesantes son los que tienen n = 3 hasta
12, debido a la disponibilidad de materia prima y a la facilidad de
polimerización.
En el esquema adjunto se ilustra el procedimiento
que se siguió para la obtención de polímeros alternantes de
unidades de ácido glicólico y
\omega-aminoácidos.
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Para obtener la secuencia regular se hace
reaccionar el cloruro de cloroacetilo con una sal metálica
(preferentemente sódica) del \omega-aminoácido. De
esta forma, se consigue una unidad caracterizada por la presencia
de enlaces amida internos. Se utiliza un medio bifásico constituido
por un solvente orgánico (éter etílico) y agua o la mezcla
etanol/agua dependiendo de la solubilidad del
\omega-aminoácido. La neutralización con un ácido
como el clorhídrico permite recuperar el cloroacetilaminoácido que
se purifica y, posteriormente se suspende en agua y se neutraliza
hasta pH = 7 con un hidróxido metálico. La correspondiente sal se
recupera del medio de reacción y es el monómero que se utiliza en
las polimerizaciones.
La polimerización tiene como fuerza motor la
formación de cloruro metálico al establecerse enlaces éster entre
los monómeros. Diferentes sales metálicas (sódicas, potásicas, de
plata,...) pueden utilizarse afectando principalmente a la cinética
de la reacción de condensación y a la temperatura óptima de
polimerización. Las sales sódicas dan buenos resultados, y además
son las de menor coste. La polimerización se efectúa por un simple
calentamiento (temperaturas del orden de 160-180°C
para las sales sódicas) en una atmósfera inerte durante un tiempo
cercano a las tres horas. El medio de reacción se hace líquido
cuando n es superior a 4, permitiendo la agitación (mecánica
o magnética) del medio. La polimerización avanza en este caso hasta
elevados pesos moleculares. La viscosidad intrínseca, medida en
ácido dicloroacético a 25°C es superior a 0.75 dL/g para la mayoría
de los polímeros. En el caso concreto del derivado de
\beta-alanina, la reacción tiene lugar en estado
sólido y el producto de reacción corresponde a una mezcla de
polímero y del derivado cíclico
4-oxo-azepan-2,5-diona
separable mediante diálisis.
Los polímeros se obtienen en forma de composite
con una matriz polimérica que ocluye a la sal metálica. Ésta puede
eliminarse mediante lavado con agua dando lugar a un material
poroso. También puede procederse a la disolución parcial del
producto de reacción, por ejemplo mediante ácido fórmico, y a la
precipitación del polímero que se lava con abundante agua.
El procedimiento objeto de la presente invención
también sirve para preparar poliesteramidas de naturaleza
estadística definidos por la fórmula
--[-OCH_{2}CO]_{a}-/-
[OCH_{2}CONH(CH_{2})_{n-1}CO-]_{b}--,
donde n varía desde 3 hasta 12 y a/b desde 0.95 hasta
0.05, según el siguiente esquema:
En este caso es vital la obtención de una mezcla
íntima de las sales metálicas del ácido cloroacético y del
cloroacetilaminoácido. Para ello puede procederse a su disolución en
metanol y cocristalización por evaporación. La polimerización se
efectúa como se ha mencionado anteriormente, requiriéndose mayores
temperaturas de polimerización conforme aumenta la proporción de
cloroacetato metálico. El peso molecular final decrece también
cuando se incrementa la proporción de la sal indicada. La separación
del cloruro metálico y la purificación final puede realizarse de
forma similar a la descrita para la serie de polímeros
anteriores.
Los siguientes ejemplos ilustrativos no pretenden
ser limitantes y describen los procesos de obtención de diferentes
tipos de polímeros partir del método de polimerización de sales
metálicas.
Se adicionan lentamente mediante dos embudos de
adición 12.4 g (0.11 moles) de cloruro de cloroacetilo disueltos en
20 cm^{3} de éter etílico y 100 cm^{3} de una solución 1 M de
hidróxido sódico a 100 cm^{3} de una solución acuosa de ácido
6-aminohexanoíco (0.1 moles) e hidróxido sódico
(0.1 moles) contenida en un matraz enfriado a 0°C mediante un baño
de hielo y sal. La adición del hidróxido se efectúa a una velocidad
que permita mantener el pH cercano a 10. Acabada la adición, la
mezcla bifásica se agita durante una hora a 0°C. La acidificación
posterior hasta pH 1.5 con ácido clorhídrico 1 M da lugar al ácido
N-cloroacetil-6-aminohexanoíco
que precipita como un sólido blanco. Éste se filtra y se
recristaliza de agua. Posteriormente se suspende en 200 cm^{3} de
agua y se neutraliza hasta pH 7.0 con hidróxido sódico (1 M). La
solución se rotavapora, dando lugar al producto sólido con un
rendimiento del 85% tras secado al vacío.
Infrarrojo (KBr, \nu,cm^{-1}): 3304 (Amida
A), 2933 y 2858 (CH_{2}), 1644 (Amida I), 1560 (Amida II + C=O de
sal), 1168 (C-O).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/TFA, TMS,
300 MHz): \delta 7.32 (1H, NH), \delta 4.23 (singulete, 2H,
ClCH_{2}CO), \delta 3.44 (multiplete, 2H, NHCH_{2}),
\delta 2.51 (triplete, 2H, CH_{2}COO^{-}), \delta 1.72
(multiplete, 4H, NHCH_{2}CH_{2} +
CH_{2}CH_{2}CO), \delta 1.46 (multiplete, 2H,
NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}).
En un matraz provisto de agitación y bajo una
atmósfera inerte de nitrógeno se calienta hasta
160-170°C la cantidad deseada de
N-cloroacetil-6-aminohexanoato
sódico. Se observa la rápida licuefacción del medio de reacción,
prolongándose la misma por un periodo de 2 horas. Tras enfriar
hasta temperatura ambiente, se obtiene el polímero en forma de una
masa sólida blanca. El polímero se disuelve en ácido fórmico, se
precipita con metanol, y se somete a lavados sucesivos con agua,
metanol y eter etílico. La viscosidad intrínseca (medida en ácido
dicloroacético a 25°C) es superior a 0.75 dL/g. Rendimiento del
85%.
Infrarrojo (KBr, \nu,cm^{-1}): 3296 (Amida
A), 3101 (Amida B), 2938 y 2866 (CH_{2}), 1743 (C=O, éster), 1658
(Amida 1), 1563 (Amida II), 1165 (C-O).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/TFA, TMS,
300 MHz): \delta 7.34 (1H, NH), \delta 4.87 (singulete, 2H,
OCH_{2}CO), \delta 3.46 (multiplete, 2H, NHCH_{2}),
\delta 2.59 (triplete, 2H, CH_{2}COO), \delta 1.76
(multiplete, 2H, CH_{2}CH_{2}CO), \delta 1.68
(multiplete, 2H, NHCH_{2}CH_{2}), \delta 1.46
(multiplete, 2H, NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}).
En una primera fase, se adicionan gota a gota
mediante dos embudos de adición 12.4 g (0.11 moles) de cloruro de
cloroacetilo disueltos en 20 cm^{3} de eter etílico y 100 cm^{3}
de una solución 1 M de hidróxido sódico a 100 cm^{3} de una
solución acuosa agitada de ácido 4-aminobutírico
(0.1 moles) e hidróxido sódico (0.1 moles) contenida en un matraz
enfriado 0°C. La adición del hidróxido desde el embudo se efectúa a
una velocidad que permita mantener el pH cercano a 10.
Posteriormente, la mezcla bifásica se agita durante una hora,
manteniendo la temperatura a 0°C. La acidificación posterior hasta
pH 1.5 con ácido clorhídrico 1 M da lugar al ácido
N-cloroacetil-4-aminobutírico
que se recupera por evaporación al vacío de la fase acuosa. El
residuo se extrae con acetona caliente que se rotavora nuevamente.
El sólido blanco que se obtiene se disuelve en agua (concentración
0.2 mol/l) y se neutraliza cuidadosamente con hidróxido sódico (1 M)
hasta pH 7. El residuo que se obtiene tras rotavaporar se
recristaliza de etanol y se seca al vacío. Rendimiento 65%.
Infrarrojo (KBr, \nu,cm^{-1}): 3283 (Amida
A), 3080 (Amida B), 2955 (CH_{2}), 1654 (Amida I), 1564 (Amida II
y C=O de sal), 1172 (C-O).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/TFA, TMS,
300 MHz): \delta 7.5 (1H, NH), \delta 4.2 (singulete, 2H,
ClCH_{2}CO), \delta 3.5 (multiplete, 2H, NHCH_{2}),
\delta 2.6 (triplete, 2H, CH_{2}COO^{-}), \delta 2.0
(multiplete, 2H, NH CH_{2}CH_{2}).
(x-y) moles de
cloroacetato sódico e y moles de
N-cloroacetil-\beta-alaninato
sódico se disuelven en metanol y se coprecipitan por evaporación
rápida al vacío. En un matraz provisto de agitación y bajo una
atmósfera inerte de nitrógeno se calienta hasta 180°C la cantidad
deseada de la mezcla. Se observa la rápida licuefacción del sólido,
prolongándose la reacción por un periodo de 2 horas. Tras enfriar a
temperatura ambiente, se obtiene un sólido
blanco-amarillento cuya coloración aumenta con la
proporción de cloroacetato sódico utilizada en la mezcla de
reacción. El polímero puede purificarse por disolución en ácido
fórmico, precipitación con metanol, lavado sucesivo con agua,
metanol y éter etílico, y secado al vacío. La viscosidad intrínseca
disminuye con el contenido en unidades de ácido glicólico presentes
en el polímero final.
Datos espectroscópicos para el polímero con un
50% molar de unidades de ácido glicólico:
Infrarrojo (KBr, \nu,cm^{-1}): 3278 (Amida
A), 3080 (Amida B), 2942 (CH_{2}), 1738 (C=0, éster), 1674 (Amida
I), 1558 (Amida II), 1168 (C-O).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/TFA, TMS,
300 MHz): \delta 7.62 (1H, NH), \delta 4.83 (singulete, 2H,
OCH_{2}CO), \delta 3.49 (multiplete, 2H, NHCH_{2}),
\delta 2.64 (triplete, 2H, CH_{2}COO), \delta 2.00
(multiplete, 2H, NHCH_{2}CH_{2}).
Claims (7)
1. Un método para preparar poliesteramidas
biodegradables mediante la policondensación térmica de la sal
metálica de un \omega-cloroácido.
2. Un método para preparar poliesteramidas
biodegradables, según la reivindicación 1, que comprende la
policondensación térmica de una sal metálica de un
cloroacetil-\omega-aminoácido.
3. Un método, según la reivindicación 1, para
preparar poliesteramidas estadísticas biodegradables con
proporciones variables de unidades de ácido glicólico consistente en
una policondensación térmica de mezclas de sales metálicas de ácido
cloroacético y de un
cloroacetil-\omega-aminoácido.
4. Un método para preparar poliesteramidas
biodegradables, según la reivindicación número 2, donde el
\omega-aminoácido puede presentar un número de
metilenos variable desde 2 hasta 11.
5. Un método para preparar poliesteramidas
biodegradables según la reivindicación número 3 donde el
\omega-aminoácido puede contener entre 2 y 11
metilenos, y en el que la proporción molar entre las unidades de
ácido glicólico y de
cloroacetil-\omega-aminoácido es
variable desde 0.95 hasta 0.05.
6. Una sutura quirúrgica bioabsorbible
constituida por una poliesteramida biocompatible con una estructura
en la que se alternan regularmente residuos de ácido glicólico y un
\omega-aminoácido, cuya unidad repetitiva
corresponde a la fórmula:
donde n varía desde 3 hasta
12.
7. Una sutura quirúrgica bioabsorbible
constituida por una poliesteramida biocompatible
caracterizada por una disposición estadística de las unidades
de glicólico y
glicoil-\omega-aminoácido, cuya
fórmula corresponde a:
donde n varía desde 3 hasta
12.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| ES200502547A ES2288375B1 (es) | 2003-09-15 | 2003-09-15 | Proceso para la incorporacion de unidades de acido glicolico en poliamidas derivadas de diaminas y acidos dicarboxilicos. aplicaciones biomedicas de poliesteramidas derivadas de la l-lisina. |
| ES200302208A ES2239516B2 (es) | 2003-09-15 | 2003-09-15 | Proceso para la obtencion y aplicaciones biomedicas de poliesteramidasderivadas de acido glicolico y omega-aminoacidos. metodo para la incorporacion de unidades de acidoo glicolico en poliamidas derivadas de diaminas y acidos dicarboxilicos. |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200302208A ES2239516B2 (es) | 2003-09-15 | 2003-09-15 | Proceso para la obtencion y aplicaciones biomedicas de poliesteramidasderivadas de acido glicolico y omega-aminoacidos. metodo para la incorporacion de unidades de acidoo glicolico en poliamidas derivadas de diaminas y acidos dicarboxilicos. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| ES2239516B2 ES2239516B2 (es) | 2007-06-16 |
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| ES200302208A Expired - Fee Related ES2239516B2 (es) | 2003-09-15 | 2003-09-15 | Proceso para la obtencion y aplicaciones biomedicas de poliesteramidasderivadas de acido glicolico y omega-aminoacidos. metodo para la incorporacion de unidades de acidoo glicolico en poliamidas derivadas de diaminas y acidos dicarboxilicos. |
| ES200502547A Expired - Lifetime ES2288375B1 (es) | 2003-09-15 | 2003-09-15 | Proceso para la incorporacion de unidades de acido glicolico en poliamidas derivadas de diaminas y acidos dicarboxilicos. aplicaciones biomedicas de poliesteramidas derivadas de la l-lisina. |
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| ES200502547A Expired - Lifetime ES2288375B1 (es) | 2003-09-15 | 2003-09-15 | Proceso para la incorporacion de unidades de acido glicolico en poliamidas derivadas de diaminas y acidos dicarboxilicos. aplicaciones biomedicas de poliesteramidas derivadas de la l-lisina. |
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2003
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Patent Citations (2)
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| GONSALVES, K.E. & MUNGARA, P.M. Synthesis and Properties of Degradable Polyamides and Related Polymers. Trends in Polymer Science, 1996, Volumen 4, Nº 1, páginas 25-31. Ver especialmente figura 2, compuestos 11 y 12. * |
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