JPH0667886B2

JPH0667886B2 - 高分子化合物

Info

Publication number: JPH0667886B2
Application number: JP21945190A
Authority: JP
Inventors: 靖五月女; 健夫宮沢; 剛遠藤
Original assignee: エム・ディ・リサーチ株式会社
Priority date: 1990-08-21
Filing date: 1990-08-21
Publication date: 1994-08-31
Anticipated expiration: 2009-08-31
Also published as: JPH04103566A

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の背景〕（産業上の利用分野）この発明は、新規な高分子化合物に関するものである。
詳しくは、生体内に存在する加水分解酵素の作用によっ
て分解され易いと考えられるエステル構造を主鎖中に有
する高分子化合物に関する。

（従来の技術）生体内など、生体触媒が存在する環境下で分解するポリ
マーは、生体分解性あるいは生体吸収性ポリマーと呼ば
れている。これらのポリマーの中で例えばα−ヒドロキ
シ酸をモノマーとするポリエステルは、生体内で速やか
に分解され、残留物を生じず、更に代謝経路を通じて排
泄される為、外科手術用縫合糸等の医用材料の分野に於
て使用されている。更に近年に於てこのようなポリマー
は、生体への薬物投与を制御するための薬物放出制御シ
ステム（以下ＤＤＳと略記する）用の基剤として幅広い
検討が行なわれている。

このようなＤＤＳ用基剤としては、先ず第一に、所定期
間に一定量の薬物を生体内部に放出する機能を有するこ
とが望まれる。

従来より知られている基剤としては、乳酸、グリコール
酸等のホモポリマー、あるいはそれらのコポリマーがあ
る。これらのポリエステルは、低分子量のオリゴマーと
して乳酸あるいはグリコール酸を低圧加熱することによ
って得られる。高分子量体は、まず乳酸及びグリコール
酸の環化２量体（ラクチド、グリコリド）を合成し、そ
れらを触媒開環付加重合することによって得られる。自
然界に存在するＬ体のポリエステルは結晶性が高く、ま
たこれらの化学合成したポリ乳酸、ポリグリコール酸も
一般に結晶性である。結晶性のポリマーは、結晶性部分
と非晶性部分とからなり、非晶性部分に比べて結晶性部
分は生体分解性が非常に悪いために、生体内で不均一な
分解性を示すという問題点を有している。そのため、Ｄ
ＤＳ用基剤としては、非晶性のポリマーあるいは結晶化
度が低いポリマーが望ましい。また、薬剤は一般に基剤
中の非晶性部分に偏在し易い傾向がある。従って、この
ような結晶性ポリマーをＤＤＳ用基剤として用いた場
合、非晶性部分が先に分解して大部分の薬剤を放出した
後、薬剤を殆ど或は全く含まない結晶性部分が生体内に
残存するという好ましくない現象を呈し易い。

さらにＤＤＳ用基剤に望まれている特性としては、特定
の臓器、器官あるいは組織の内部あるいはその近傍で、
集中的に薬剤を放出させるという機能がある。前記した
乳酸、グリコール酸等からなるポリマーは、その薬剤放
出にかかわる分解を、主として非酵素的加水分解機構に
依拠しているため、この重要な課題には沿い難いと一般
に考えられている。

これらの課題に十分に応えるＤＤＳ用基剤はいまだ見い
だされていないのが現状である。

以上述べたように、ＤＤＳ用基剤に要求される課題と現
状の隔たりは大きく、新たな基剤用高分子化合物の開発
が待たれている。

〔発明の概要〕

本発明の目的は以上述べた課題に対応すべく新規な高分
子化合物を提供することにある。具体的には、高分子主
鎖中に生体内の加水分解酵素によって分解され易いと考
えられるアミノ酸エステル構造を有する高分子化合物を
提供することにある。

従って、本発明による高分子化合物は、下記の式（Ｉ）
で表わされる繰り返し構造を主鎖中に有するものであ
る。

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一又は異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、アルキル基又はアラルキル基を
表わし、ＸおよびＹは、同一又は異なっていてもよく、
それぞれアルキレン基を表わす。ｎは２以上の自然数を
表わす。）本発明によれば、主鎖中にアミノ酸のエステル構造を有
する高分子化合物が得られる。この高分子化合物は、水
に不溶であるが、アミノ酸の種類を適切に選択すること
により特定の生体内加水分解酵素によって分解され、速
やかに水溶化する（後述の試験例参照）。また本発明に
よる高分子化合物は、毒性が殆んどないと考えられる物
質で構成されているので、極めて低毒性である。従っ
て、ＤＤＳ基剤として広範囲な応用が期待される。

〔発明の具体的説明〕

高分子化合物本発明による高分子化合物は前記の式（Ｉ）で示される
ものである。

本発明による高分子化合物の分子量は、前記式（Ｉ）の
重合度を表わす自然数、即ち繰り返し単位の数、で表わ
して２以上、好ましくは２以上１００以下、である。

この繰り返し単位の数は、ゲルパーミエーションクロマ
トグラフ法や、浸透圧法等の方法によって測定すること
ができる数平均分子量から算出することができる。

式（Ｉ）中で、Ｒ^１およびＲ^２は、同一又は異なってい
てもよく、それぞれ水素原子、アルキル基又はアラルキ
ル基を表わす。アルキル基の場合、炭素数１〜１０程
度、好ましくは１〜５程度、のものが、生体内での加水
分解性、分解物の溶解性等の観点から好ましい。このア
ルキル基は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよ
い。具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等
が挙げられる。アラルキル基の場合、炭素数７〜１１程
度、好ましくは７〜９程度、のものが前記したアルキル
基の場合と同様の理由から好ましい。アラルキル基アリ
ール部分は、炭素数６〜１０程度のもの、例えばフェニ
ル、トリル、１−ナフチル、２−ナフチル基等が具体例
として挙げられ、一方、アラルキル基のアルキル部分
は、炭素数１〜３程度のものが挙げられる。従ってアラ
ルキル基の具体例としては、ベンジル、１−ナフチルメ
チル、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。

また、Ｒ^１又はＲ^２によって置換される炭素原子は、Ｒ
^１又はＲ^２が水素原子でない場合ＬまたはＤの配座をと
りうるが、高分子化合物の使用目的に応じてＬまたはＤ
のどちらであってもよい。また、目的に応じてＬとＤが
当量でまたは所定の比率で存在するようにしてもよい。

式（Ｉ）中のＲ^１とＲ^２は、同一であっても異なってい
てもよい。また、本発明よる高分子化合物は、この繰り
返し単位が２以上存在していることが必須であるが、こ
れらの複数の繰り返し単位は、Ｒ^１およびＲ^２に関して
同一であっても異なっていてもよい。異なっている場合
の繰り返し単位の配列状態は、ランダム配置であって
も、ブロック配置であってもよい。本発明による高分子
化合物中のＲ^１およびＲ^２の種類および存在量を適宜選
択することにより、適切な生体内での加水分解性や、高
分子化合物としての諸物性を得ることができる。

式（Ｉ）中で、ＸおよびＹは、同一又は異なっていても
よく、それぞれ直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を
表わす。このアルキレン基は、炭素数２〜１０程度、好
ましくは２〜５程度、のものが生体内での加水分解性、
分解生成物の溶解性等の観点から好ましい。このアルキ
レン基の具体例としては、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等が
挙げられる。

前記したＲ^１およびＲ^２と同様に、ＸおよびＹの種類、
高分子化合物中での存在形態およびその存在量は、高分
子化合物に求められる加水分解性、諸物性等を考慮して
適宜選択することができる。

本発明による高分子化合物の末端基の構造は、この高分
子化合物の分子量が大きい限り、一般にこの高分子化合
物の性質に対して大きな影響を持たない。末端基は、後
述する製造法による場合には、後述する化合物(II)ある
いは化合物(IV)の末端構造を有するのが普通であろう。

本発明による高分子化合物は、生体中の加水分解酵素等
の作用によって容易に分解する性質を有する。即ち、生
体内で速やかに分解され、残留物を生じず、更に代謝経
路を通じて対外に排泄されることになる。従って本発明
による化合物は、外科手術用縫合糸等の医薬用材料ＤＤ
Ｓ用の基剤等の用途に利用可能である。

高分子化合物の製造本発明による高分子化合物は、合目的的な任意の方法に
よって製造することができる。好適な製造例を示せば下
記の通りである。

アミノ酸二量体の形成本発明による高分子化合物を製造するにあたり、まず、
下記一般式(II)で表わされるアミノ酸の二量体を製造す
る。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは式（Ｉ）で定義した通り
である。）式(II)で表わされるアミノ酸二量体の出発物質であるア
ミノ酸は下記の式(III)で表わされる。

（式中、ＲはＲ^１およびＲ^２と同義である。）Ｒが水素原子の場合、アミノ酸の名称でいうと、グリシ
ンである。同様に、Ｒがアルキル基である場合、一例と
して、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンが挙
げられる。Ｒがアラルキル基である場合、一例として、
フェニルアラニンが挙げられる。Ｒがアルキル基あるい
はアラルキル基である場合、Ｒに置換される炭素原子は
不斉となるが、その配座はＬであってもＤであってもよ
い。また出発原料たる式(III)のアミノ酸は、高分子化
合物に、所望の物理的強度や加水分解性を付与する観点
から、Ｌ体とＤ体の当量あるいは異なる量の混合物であ
ってもよい。

Ｒを適当に選択することにより、すなわち出発物質たる
式(III)のアミノ酸を適宜選択することによって、任意
のＲ^１およびＲ^２を持った本発明による高分子化合物を
得ることができる。

式(II)で表わされるアミノ酸の二量体は、式(III)のア
ミノ酸を次式で表わされるジオール化合物：ＨＯ−Ｘ−ＯＨ（式中、Ｘは式（Ｉ）で定義した通りである）とのエステルに相当し、前記アミノ酸(III)と前記ジオ
ール化合物とをエステル形成条件下に反応させることに
よって得ることができる。

ここで「エステル形成条件下で反応させる」とは、式(I
II)のアミノ酸と前記ジオール化合物とを、そのままの
形で例えばエステル化触媒を使用することによって反応
させる場合の他に、両化合物の少なくとも一方をその機
能的誘導体の形にして反応させる場合、その他合目的的
な反応形式を包含するものである。

この場合の両化合物の機能的誘導体としては、式(III)
のアミノ酸の場合、塩、酸ハライド、活性エステル等が
挙げられる。一方、ジオール化合物の機能的誘導体とし
ては、ジハライド、ジトシラート等が挙げられる。この
エステル形成において、アミノ酸のアミノ基を必要に応
じて保護しておくことが好ましい。

このような反応の具体例としては、適当なアミノ酸を、
適当な酸（例えば、パラトルエンスルホン酸、塩化水素
等）の存在下に、下記式で表わされる化合物：ＨＯ−Ｘ−ＯＨ（式中、Ｘは式（Ｉ）で定義した通りである）との脱水
反応によってエステル化する方法、あるいは、アミノ基
を適当な保護基（例えば、アセト酢酸メチルとの脱水に
よって得られるエナミン等）で保護し、保護したアミノ
酸を適当なカルボン酸塩（例えば、カリウム塩、トリエ
チルアミン塩等）とした後、下式で表わされる化合物：Ｈａｌ−Ｘ−Ｈａｌ（式中、Ｘは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｈａｌ
は、ハロゲン原子、例えばＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、を表わ
す）と反応させ、その後脱保護することによって製造す
ることができる。

これらの反応は、１０〜１００℃、好ましくは２０〜８
０℃、の温度で容易にかつ円滑に進行させることができ
る。

なお、この２量体は、分子内にエステルとアミノ基を併
せ持つ化合物であるため、アミノ基を上式に示すごとく
適当な酸（例えば、塩化水素やパラトルエンスルホン
酸）の塩として単離、保存し、取り扱う事が安定性の点
から望ましい。

重合体の形成本発明による高分子化合物は、前記式(II)で表わされる
アミノ酸の二両体に対して、次式(IV)で表わされるジカ
ルボン酸：ＨＯＣＯ−Ｙ−ＣＯＯＨ (IV) （式中、Ｙは式（Ｉ）で定義した通りである）を縮合重合させることによって、すなわちアミド形成条
件下で反応させることによって製造することができる。

反応は、好ましくは、少なくとも一方の反応体を溶解す
る溶媒中で、０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃、
の範囲の同一又は複数段階の温度で、両反応体を一時
に、段階的に、あるいはそれぞれにつき複数回、接触さ
せることによって行なわれる。このような反応の溶媒の
具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、クロロホルム、Ｎ−メチル
ピロリドン等、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。

ここで「アミド形成条件下で反応させる」とは、式(II)
のアミノ酸二量体と前記式(IV)のジカルボン酸とを、そ
のままの形で例えば縮合剤を使用することによって反応
させる場合の他に、両化合物の少なくとも一方をその機
能的誘導体の形にして反応させる場合、その他合目的的
な反応形式を包含するものである。

この場合のジカルボン酸の機能的誘導体としては、酸ク
ロリドのような酸ハライド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステルのような活性エステル等が挙げられる。

このような反応の具体例としては、式(II)の化合物と前
記のジカルボン酸とを、適当な縮合剤（例えば、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、１−（３−シメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等を用
い、適当な塩基等の存在下に反応させる方法、あるい
は、ジカルボン酸に適当なアシル活性化剤（例えば、３
−（スクシニミドキシ）−１，２−ベンゾイソチアゾー
ル−１，１−ジオキシド等）を作用させた後に式(II)の
化合物を加えて適当な塩基等の存在下に反応させる方法
によって製造することができる。更に、ジカルボン酸を
アシル活性体（例えば、酸クロリド、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドとのエステル体等）として、式(II)の化合
物と、適当な塩基等の存在下に反応させる方法によって
も製造することができる。

ジカルボン酸成分とアミノ酸の２量体との比率は、１：
１が望ましいが、所望の分子量に応じて、あるいは、所
望の末端基に応じて可変することができる。すなわち、
確率的には、比率が１：１の場合には末端にはそれぞれ
の反応体が存在することになり、一方が過剰の場合に
は、過剰な反応体が末端に存在することになる。

更にまた、一担得られた高分子化合物の末端に、Ｒ^１、
Ｒ^２およびＸに関して別の化合物(II)を、および／また
は、Ｙに関して別のジカルボン酸化合物(IV)を重合し、
付加させることによって、異なった繰り返し単位がブロ
ック状に配列されたブロック共重合体が得られる。ま
た、最初から、複数種の式(II)の化合物および／または
ジカルボン酸化合物(IV)を使用すれば、ランダム共重合
体が得られる。

重合反応溶媒が生成高分子化合物に対しても溶解能を有
するものである場合は、生成高分子化合物は溶液で得ら
れる。その場合には、生成高分子化合物を溶解せずしか
も重合反応溶媒に可溶なもの、例えば水、低級アルカノ
ール、低級ケトン、低級エーテル等を該溶液に添加する
等して、溶存高分子化合物を析出させればよい。

実施例実施例１グリシン（７．５１ｇ）をメタノール（５０ml）に懸濁
し、８５％ＫＯＨ（６．６ｇ）を加えて３０分間攪拌し
た。アセト酢酸メチル（１１．６ｇ）を加えてさらに１
時間攪拌し、氷冷してから析出物を取した。メタノー
ルより再結晶して、Ｎ保護グリシンカリウム塩（融点
（分解）：２４１℃）を１６．２ｇ得た。

同様の方法で、Ｌ−アラニン（８．９１ｇ）からＮ保護
Ｌ−アラニンカリウム塩（融点（分解）：２０８℃）を
１７．３ｇ、Ｌ−フェニルアラニン（１６．５ｇ）からＮ保護Ｌ−フ
ェニルアラニンカリウム塩（融点（分解）：２０９℃）
を２４．６ｇ、Ｌ−ロイシン（１３．１ｇ）からＮ保護Ｌ−ロイシンカ
リウム塩（融点（分解）：２１９℃）を２１．７ｇ、Ｄ−ロイシン（１３．１ｇ）からＮ保護Ｄ−ロイシンカ
リウム塩（融点（分解）：２１９℃）を２０．１ｇ得
た。

実施例２実施例１で合成したＮ保護アミノ酸（２０mmol）を、３
０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略
記）に加え、１，２−ジブロモエタン（１０mmol）を添
加して５０℃で６時間攪拌した。放冷後、４０mlの蒸留
水を加えてから酢酸エチル（４×５０ml）で抽出し、水
洗（４×５０ml）後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去後、アセトン（５０ml）に再溶解し、パラ
トルエンスルホン酸１水塩（２０mmol）を加えて３０分
間攪拌した。エーテルを１００ml加えてから析出物を
取し、エタノール−エーテル混合溶媒より再結晶した。
この方法で、Ｎ保護グリシンカリウム塩より下記構造式
のＧ２（融点：１５４℃）を３．２５ｇ、Ｎ保護Ｌ−ア
ラニンカリウム塩より下記構造式のＡ２（融点：１９７
℃）を 3.９３ｇ、Ｎ保護Ｌ−フェニルアラニンカリウム塩より
下記構造式のＦ２（融点：２３５℃）を５．２８ｇ、Ｎ
保護Ｌ−ロイシンカリウム塩より下記構造式のＬ２（融
点：２３８℃）を５．８８ｇ、Ｎ保護Ｄ−ロイシンカリ
ウム塩より下記構造式のＤＬ２（融点：２３８℃）を
５．７７ｇを得た。

実施例３実施例２と同様に、ただし１，２−ジブロモエタンのか
わりに１，３−ジブロモプロパンを用いて反応を行な
い、Ｎ保護グリシンカリウム塩より下記構造式のＮ保護
Ｌ−フェニルアラニンカリウム塩より下記構造式のＦ３
（融点：２４３℃）を5.８２ｇ、Ｎ保護Ｌ−ロイシンカ
リウム塩より下記構造式のＬ３（融点：２２５℃）を
５．３０ｇ、Ｎ保護Ｄ−ロイシンカリウム塩より下記構
造式のＤＬ３（融点：２２５℃）を６．２２ｇ得た。

実施例４実施例２および３で得られた化合物（Ｇ２、Ａ２、Ｆ
２、Ｌ２、ＤＬ２、Ｆ３、Ｌ３、ＤＬ３）（１０．０mm
ol）と、アジピン酸ビス（Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド）エステル（１０．０mmol）とをＤＭＦ（２０ml）に
加え、室温で攪拌しながらトリエチルアミン（２０mmo
l）を滴下した。２４時間攪拌を続けたのち、反応混合
物をメタノール中（Ｇ２、Ａ２を用いた場合）あるいは
水中（Ｆ２、Ｌ２、ＤＬ２、Ｆ３、Ｌ３、ＤＬ３を用い
た場合）に投入した。析出物を取し、エタノール−エ
ーテル（１：３）混合溶媒でよく洗浄後、減圧乾燥して
白色粉末状の下記高分子化合物を得た。

実施例５実施例３で得られたＬ３およびＦ３を合計１０mmol用い
て、重合体を実施例４と同様に合成した。すなわち、下
表の比率のＬ３とＦ３、およびアジピン酸ビス（Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド）エステル（１０．０mmol）と
をＤＭＦ（２０ml）に加え、室温で攪拌しながらトリエ
チルアミン（２０mmol）を滴下した。２４時間攪拌を続
けたのち、反応溶液を水中に投入した。析出物を取
し、エタノール−エーテル（１：３）混合溶媒でよく洗
浄後、減圧乾燥して白色粉末状の下記高分子化合物を得
た。

実施例６実施例３で得られたＬ３およびＤＬ３を合計１０mmol用
いて、重合体を実施例４と同様に合成した。すなわち、
下表の比率のＬ３とＤＬ３、およびアジピン酸ビス（Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミド）エステル（１０．０mmo
l）とをＤＭＦ（２０ml）に加え、室温で攪拌しながら
トリエチルアミン（２０mmol）を滴下した。２４時間攪
拌を続けたのち、反応溶液を水中に投入した。析出物を
取し、エタノール−エーテル（１：３）混合溶媒でよ
く洗浄後、減圧乾燥して白色粉末状の下記高分子化合物
を得た。

実施例７実施例４で得られた重合体のうち、ＰＦ２、ＰＬ２、Ｐ
ＤＬ２を用いて、生体内加水分解酵素による分解実験を
行なった。本発明の高分子化合物をガラス製乳鉢で直径
１００μｍ以下に粉砕したものを１０．０mg、市販（シ
グマ社）の酵素１．０mgおよび５０ｍＭの緩衝液３．０
mlを１２mm径のガラス製試験管に入れ、３０℃で、毎分
７５往復で振とうした。１２時間後に反応液の一部（約
３５０μｌ）を遠心法で過（０．２２μフィルターを
使用）し、液中の全有機炭素量を島津製作所ＴＯＣ５
００を用いて測定した。また、この反応系から酵素を除
いた実験、および高分子化合物を除いた実験を併せて行
なった。結果を下表に示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｉ）で表わされる繰り返し構造を
主鎖中に有する高分子化合物。（式中、ｎは２以上の自然数を表わし、Ｒ^１およびＲ^２は、同一又は異なっていてもよく、それ
ぞれ水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数
７〜１１のアラルキル基を表わし、ＸおよびＹは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ
炭素数２〜１０のアルキレン基を表わすが、但し、ｎが１〜１０である場合、分子の一方の端末ＣＯ
基には水酸基が、他方の末端ＮＨ基には水素原子がそれ
ぞれ結合してなる。）
【請求項２】ｎが２以上１００以下の自然数を表わす、
請求項１記載の高分子化合物。