DE69827772T2

DE69827772T2 - Polyesteramide aus cyclischen monomeren und daraus gefertigte chirurgische artikel

Info

Publication number: DE69827772T2
Application number: DE69827772T
Authority: DE
Inventors: S. Mark ROBY; Ying Jiang
Original assignee: United States Surgical Corp
Current assignee: United States Surgical Corp
Priority date: 1997-01-28
Filing date: 1998-01-27
Publication date: 2005-11-03
Anticipated expiration: 2018-01-28
Also published as: ES2232932T3; AU6048298A; CA2279300C; EP0960146B1; WO1998032778A1; CA2279300A1; EP0960146A4; EP0960146A1; DE69827772D1; US5902874A

Description

Technisches Gebiet
Aus cyclischen Monomeren hergestellte Polyesteramide und Verfahren zu ihrer Herstellung sind hierin beschrieben. Die Polyesteramide sind zur Verwendung beim Bilden von Formkörpern, wie z. B. chirurgischen Vorrichtungen, geeignet.
Hintergrund
Polyesteramide sind Polymere enthaltend sowohl Esterbindungen als auch Amidbindungen. Ihre Bedeutung für die Technologie der chirurgischen Vorrichtungen stammt aus der Tatsache, daß die Empfänglichkeit ihrer Esterbindungen gegenüber Hydrolyse ihnen die Fähigkeit verleiht, letztendlich durch den Körper, in den sie implantiert wurden, absorbiert oder resorbiert zu werden, und ihre Amidbindungen ihnen die wünschenswerten mechanischen Eigenschaften, die für Polyamide charakteristisch sind, verleihen.
Faserbildende Polyesteramide erhalten aus Einstufenreaktionen von ungefähr äquimolaren Mengen eines Monoalkanolamins und einer Dicarbonsäure sind aus US-PS 2,386,454 bekannt. Polyesteramide, die als nützlich für die Herstellung von absorbierbaren chirurgischen Nahtmaterialien und anderen chirurgischen Vorrichtungen bezeichnet sind, sind in US-PS 4,226,243 offenbart, wie aus der Reaktion eines Bisoxyamidodiols (selbst aus der Reaktion von Diethyloxalat mit einem Monoalkanolamin, wie Ethanolamin, abgeleitet) mit einem Dicarbonsäureester erhalten. US-PS 4,343,931 offenbart absorbierbare chirurgische Vorrichtungen hergestellt aus Polyesteramiden, erhalten durch Umsetzen eines Diamins mit Milch- oder Glycolsäure, um ein Diamiddiol herzustellen, das dann mit einem Bischlorformiat oder einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dicarbonsäuren, Disäurechloriden und Dicarbonsäureanhydriden umgesetzt wird.
Nylon betrifft eine Familie von elastischen, synthetischen Materialien von hoher Festigkeit, von denen die langkettigen Moleküle sich wiederholende Amidgruppen enthalten. Nylon ist weithin für eine Vielfalt von Anwendungen akzeptiert. Bestimmte chirurgische Anwendungen benötigen jedoch eine chirurgische Vorrichtung, die bioabsorbierbar ist. Nylon ist nicht bioabsorbierbar und ist daher unter solchen Umständen nicht akzeptabel.
Es wäre wünschenswert, eine chirurgische Vorrichtung bereitzustellen, die Festigkeit und elastische Eigenschaften ähnlich denen von Nylon hat, aber die bioabsorbierbar ist.
Zusammenfassung
Es wurde nun herausgefunden, daß Polyesteramide, abgeleitet von cyclischen Monomeren, nützlich bei der Herstellung von Formkörpern, insbesondere von Formkörpern geeignet zur Verwendung als chirurgische Vorrichtungen, sind. Die cyclischen Monomere haben die Formel:
worin x eine ganze Zahl von 1 bis 3 und y eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und R bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sein kann und individuell aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl ausgewählt ist.
Bevorzugt ist R bei jeden Auftreten Wasserstoff, und x + y = 3.
Zwei neue Verfahren zur Herstellung der cyclischen Monomere werden hierin beschrieben. Das erste Verfahren zur Herstellung der vorliegenden cyclischen Monomere umfaßt das Blockieren der Aminogruppe der Aminosäure, Umsetzen mit einer Hydroxysäure, Entfernen der blockierenden Gruppe und dann Durchführen einer Ringschlußreaktion. Das cyclische Monomer kann dann gereinigt und polymerisiert werden, um das Polyesteramid zu bilden.
Das zweite Verfahren zur Herstellung der cyclischen Monomere umfaßt das Umsetzen einer Aminosäure mit einem Hydroxyalkanoylhalogenid, Halogenieren des resultierenden Produkts und dann Durchführen einer Ringschlußreaktion. Das cyclische Monomer kann dann gereinigt und polymerisiert werden, um das Polyesteramid zu bilden.
Das resultierende Polyesteramid kann bioabsorbierbar sein und kann zum Beispiel durch Formen oder Extrusion in Formkörper geformt werden. Besonders nützliche Formkörper schließen chirurgische Vorrichtungen, wie chirurgisches Nahtmaterial und andere chirurgische Implantate, ein.
Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
Die cyclischen Monomere zur Herstellung von Polyesteramiden haben die folgende allgemeine Formel:
worin x eine ganze Zahl von 1 bis 3 und y eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und R bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sein kann und individuell aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl ausgewählt ist. Die aus den hierin beschriebenen cyclischen Monomeren hergestellten Polyesteramide haben die folgende allgemeine Formel:
worin x, y und R wie oben definiert sind.
In besonders nützlichen Ausführungsformen ist R bei jedem Auftreten Wasserstoff. In solchen Ausführungsformen hat das resultierende Polyesteramid die allgemeine Formel:
Das cyclische Monomer kann auf jede dem Fachmann bekannte Weise hergestellt werden. In einer besonders nützlichen Ausführungsform werden die cyclischen Monomere unter Verwenden eines neuen Reaktionsschemas hergestellt, das Blockieren der Aminogruppe der Aminosäure, Umsetzen mit einer Hydroxysäure, Entfernen der blockierenden Gruppe und dann Durchführen einer Ringschlußreaktion umfaßt. Das cyclische Monomer kann dann gereinigt und polymerisiert werden, um das Polyesteramid zu bilden.
In diesem Reaktionsschema schließen geeignete Ausgangsmaterialien Aminosäuren der Formel:
worin x eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, ein. Die Aminosäuren, worin x 1 oder 2 ist, sind ein besonders nützlichen Ausgangsmaterial.
Der erste Schritt zur Herstellung des cyclischen Monomers ist es, die Aminogruppe der Aminosäure zu blockieren. Dies stellt sicher, daß die anschließende Reaktion mit einer Hydroxysäure nur an der Säuregruppe der Aminosäure stattfindet. Die Einführung eines blockierenden Mittels an die Aminogruppe kann unter Verwenden jeder der dem Fachmann bekannten Techniken bewerkstelligt werden. Geeignete Blockiermittel schließen Benzylchlorformiat ein. Benzylchlorformiat kann mit der Aminosäure in Gegenwart eines Metalloxids (z. B. MgO) in einer wäßrigen Etherlösung bei reduzierter Temperatur (z. B. um 5°C) umgesetzt werden.
Die geschützte Aminosäure wird dann in ein Säurehalogenid umgewandelt. Dies kann zum Beispiel durch Erwärmen der geschützten Aminosäure unter Rückfluß mit SOX₂, worin X F, Br, Cl oder I ist, in Methylenchlorid erreicht werden.
Das Säurehalogenid wird mit einer Hydroxysäure umgesetzt. Geeignete Hydroxysäuren schließen diejenigen der Formel:
worin y eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und R bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sein kann und individuell aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl ausgewählt ist, ein. Alphahydroxysäuren im allgemeinen und Glycolsäure im besonders sind die bevorzugten Hydroxysäuren zur Herstellung der hierin beschriebenen cyclischen Monomere. Die Reaktion des Säurehalogenids mit der Hydroxysäure kann durch Erwärmen unter Rückfluß in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie z. B. DMF und ein tertiäres Amin, wie z. B. Triethylamin (TEA), durchgeführt werden.
Das blockierende Mittel wird dann unter Verwenden von dem Fachmann bekannten Techniken entfernt. Wenn z. B. Benzylchlorformiat als das blockierende Mittel verwendet wird, kann das blockierende Mittel durch Umsetzen mit HBr in Essigsäure entfernt werden.
Das resultierende Produkt hat die allgemeine Formel:
worin x, y und R wie oben definiert sind. Bevorzugt x + y = 3.
Dieses Reaktionsprodukt wird dann einer Ringschlußreaktion unterworfen. Zum Beispiel wird das Produkt in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z. B. Zinn(II)octoat, erwärmt. Das cyclische Monomer wird dann isoliert und gereinigt.
Ein zweites zur Herstellung der hierin beschriebenen cyclischen Monomere nützliches Reaktionsschema umfaßt Umsetzen einer Aminosäure mit einem Hydroxyalkanoylchlorid, um eine Aminosäure mit einer Esterbindung herzustellen, Halogenieren dieser Verbindung und dann Durchführen einer Ringschlußreaktion. Das cyclische Monomer kann dann gereinigt und polymerisiert werden, um das Polyesteramid zu bilden.
In diesem zweiten Reaktionsschema schließen geeignete Ausgangsmaterialien Aminosäuren der Formel:
worin x eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, ein.
Die Aminosäure wird mit einem Hydroxyalkanoylhalogenid der allgemeinen Formel:
worin X F, Cl, Br oder I ist und y eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, umgesetzt. Diese Reaktion kann zum Beispiel durch Erwärmen unter Rückfluß in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie z. B. DMF und ein tertiäres Amin, wie z. B. Triethylamin (TEA), erreicht werden. Das resultierende Produkt ist eine Aminosäure mit einer Esterbindung der Formel:
worin x und y wie oben definiert sind.
Diese Verbindung wird dann halogeniert, z. B. durch Umsetzen mit SOX₂, worin X F, Cl, Br oder I ist, in Methylenchlorid, um eine Verbindung der Formel:
worin x und y wie oben definiert sind, bereitzustellen.
Diese halogenierte Verbindung kann dann einer Ringschlußreaktion unterworfen werden. Zum Beispiel kann die obige halogenierte Verbindung in THF und TEA bei reduzierten Temperaturen (z. B. um 5°C) umgesetzt werden, um einen Ringschluß herzustellen. Das cyclische Monomer wird dann isoliert und gereinigt.
Das cyclische Monomer sollte gereinigt werden, bevorzugt auf zumindest etwa 98% Reinheit vor der Polymerisation. Das Monomer kann unter Verwenden jeder bekannten Technik, wie mehrfache Destillationen und/oder Rekristallisationen, gereinigt werden.
Das cyclische Monomer kann durch Erwärmen in Gegenwart von Initiatoren, wie Alkoholen oder Aminalkanolen, und einem Metallkatalysator (z. B. Sn(Oct)₂) polymerisiert werden, um eine Ringöffnungspolymerisationsreaktion zu erzielen.
Falls gewünscht, kann jeder Anteil des in der Polymerisationsreaktion eingesetzten cyclischen Monomers, z. B. von etwa 1 bis etwa 99 mol%, mit gleichen Molprozent eines anderen difunktionellen Reaktanten, wie Hydroxycarbonsäure oder Lactonvorläufer davon, z. B. Glycolid, Lactid, gamma-Butyrolacton, epsilon-Caprolacton usw., ersetzt werden.
Die Polyesteramide können unter Verwenden jeder bekannten Technik wie z. B. Extrusion, Formpressen und/oder Tauchformen zu chirurgischen Gegenständen geformt werden. Die Polyesteramide können allein, gemischt mit anderen absorbierbaren Zusammensetzungen oder in Kombination mit nicht-absorbierbaren Komponenten verwendet werden. Eine breite Vielfalt von chirurgischen Gegenständen kann aus den hierin beschriebenen Polyesteramiden hergestellt werden. Diese schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Klammern und andere Befestigungsmittel, Hefter, Nahtmaterialen, Stifte bzw. Nägel, Schrauben, Prothesevorrichtungen, Wundverbände, Arzneimittelverabreichungsvorrichtungen, Anastomoseringe und andere implantierbare Vorrichtungen ein. Aus den vorliegenden Polyesteramiden hergestellte Fasern können mit anderen Fasern, entweder absorbierbar oder nicht absorbierbar, verstrickt oder verwoben werden, um Gittergewebe oder Stoffe zu bilden. Zusammensetzungen, die diese Polyesteramide einschließen, können auch als absorbierbare Beschichtung für chirurgische Vorrichtungen verwendet werden.
Optionale Additive, die in den aus den hierin beschriebenen Polyesteramiden hergestellten Zusammensetzungen vorhanden sein können, schließen Weichmacher, Freisetzungsmittel und andere Verarbeitungshilfsstoffe ein. Wo die Zusammensetzung verwendet wird, um eine chirurgische Vorrichtung herzustellen, sind Stearinsäure oder Calciumstearat aufgrund ihrer Biokompatibilität besonders nützliche Additive.
In einem anderen Aspekt können die die hierin beschriebenen Polyesteramide enthaltenden Zusammensetzungen verwendet werden, um verstärkte Komposite herzustellen. So kann zum Beispiel die Polyesteramidzusammensetzung die Matrix des Komposits bilden und kann mit bioabsorbierbaren oder nicht absorbierbaren Fasern oder Teilchen verstärkt werden. Alternativ kann eine Matrix aus jeder bioabsorbierbaren oder nicht bioabsorbierbaren Polymerzusammensetzung mit Fasern oder partikulärem Material hergestellt aus den die hierin beschriebenen Polyesteramide enthaltenden Zusammensetzungen verstärkt werden.
In einer alternativen Ausführungsform werden die hierin beschriebenen Polyesteramide mit einem Füllstoff gemischt. Der Füllstoff kann in jeder partikulären Form, einschließlich Körnchen und Rohfasern, sein. Während jeder bekannte Füllstoff verwendet werden kann, sind Hydroxyapatit, Tricalciumphosphat, Bioglas und andere Biokeramiken die bevorzugten Füllstoffe. Normalerweise werden von etwa 10 g bis etwa 400 g Füllstoff mit 100 g Polymer gemischt. Die gefüllten, vernetzten Polymere sind zum Beispiel als Formzusammensetzungen nützlich.
Es wird außerdem in Erwägung gezogen, daß ein oder mehrere mediko-chirurgisch nützliche Substanzen in die die hierin beschriebenen Polyesteramide enthaltenden Zusammensetzungen integriert werden können. Beispiele solcher mediko-chirurgisch nützlichen Substanzen schließen zum Beispiel diejenigen, die den Heilungsprozeß beschleunigen oder vorteilhaft modifizieren, wenn Teilchen auf eine chirurgische Wiederherstellungsstelle appliziert werden, ein. So können zum Beispiel aus der Zusammensetzung hergestellte Gegenstände ein therapeutisches Mittel tragen, das an der Wiederherstellungsstelle deponiert wird. Das therapeutische Mittel kann aufgrund seiner antimikrobiellen Eigenschaften, seiner Fähigkeit zum Fördern der Wiederherstellung oder des Wiederaufbaus und/oder des Wachstums des neuen Gewebes ausgewählt werden. Antimikrobielle Mittel, wie Breitspektrumantibiotika (Gentamycinsulfat, Erythromycin oder derivatisierte Glycopeptide), die langsam in das Gewebe freigesetzt werden, können auf diese Weise appliziert werden, um beim Bekämpfen von klinischen und subklinischen Infektionen an der Gewebewiederherstellungsstelle zu helfen. Um die Wiederherstellung und/oder das Gewebewachstum zu fördern, können ein oder mehrere wachstumsfördernde Faktoren in das Nahtmaterial eingefügt werden, z. B. Fibroblast-Wachstumsfaktor, Knochenwachstumsfaktor, epidermaler Wachstumsfaktor, von Blutplättchen abstammender Wachstumsfaktor, von Makrophagen abstammender Wachstumsfaktor, von Lungenbläschen abstammender Wachstumsfaktor, von Monozyten abstammender Wachstumsfaktor, Magainin usw.. Einige therapeutische Indikationen sind: Glycerin mit Gewebe oder Nierenplasminogenaktivator, um Thrombose hervorzurufen, Superoxiddimutase, um gewebeschädigende freie Radikale einzufangen, Tumornekrosefaktor zur Krebstherapie oder koloniestimulierender Faktor und Interferon, Interleukin-2 oder ein anderes Lymphokin, um das Immunsystem zu stärken.
Es wird auch in Erwägung gezogen, daß es wünschenswert sein kann, aus den die Polyesteramide enthaltenden Zusammensetzungen hergestellte Gegenstände zu färben, um die Sichtbarkeit der Gegenstände im chirurgischen Gebiet zu erhöhen. Farbstoffe, wie diejenigen, von denen bekannt ist, daß sie zum Einbau in Nahtmaterial geeignet sind, können verwendet werden. Solche Farbstoffe schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Ruß, Knochenschwarz, D&C Grün Nr. 6 und D&C Violett Nr. 2, wie im Handbuch "U.S. Colorants for Good, Drugs and Cosmetics" von Daniel M. Marrion (1979) beschrieben. Bevorzugt werden gemäß dieser Offenbarung hergestellte Gegenstände durch Zugeben von bis zu etwa einigen Prozent und bevorzugt etwa 0,2% Farbstoff, wie D&C Violett Nr. 2, zu dem Harz vor der Extrusion gefärbt.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel:
worin x eine ganze Zahl von 1 bis 3 und y eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und R kann bei jedem Auftreten gleich oder unterschiedlich sein und ist individuell ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einem C₁-C₄-Alkyl.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R bei jedem Auftreten Wasserstoff ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin x + y = 3 und R bei jedem Auftreten Wasserstoff ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin x = 2, y = 1 und R bei jedem Auftreten Wasserstoff ist.
Esteramidverbindung, umfassend sich wiederholende Einheiten, abgeleitet von einer Ringöffnungspolymerisation einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
Esteramidverbindung gemäß Anspruch 5, bestehend im wesentlichen aus sich wiederholenden Einheiten der allgemeinen Formel:
worin x eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und R kann bei jedem Auftreten dasselbe oder unterschiedlich sein und ist individuell ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einem C₁-C₄-Alkyl.
Esteramidverbindung gemäß Anspruch 5, weiterhin umfassend sich wiederholende Einheiten, abgeleitet von einem oder mehr Monomer(en), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonsäuren und Lactonvorläufern davon.
Esteramidverbindung gemäß Anspruch 5, worin R bei jedem Auftreten Wasserstoff ist.
Esteramidverbindung gemäß Anspruch 5, worin x + y = 3 und R bei jedem Auftreten Wasserstoff ist.
Esteramidverbindung gemäß Anspruch 5, worin x = 1, y = 2 und R bei jedem Auftreten Wasserstoff ist.
Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Monomers, das für die Erzeugung eines Polyesteramids geeignet ist, umfassend: a) Blockieren der Aminogruppe einer Aminosäure; b) Halogenieren der blockierten Aminosäure zur Bereitstellung einer halogenierten Säure; c) Umsetzen der halogenierten Säure mit einer Hydroxysäure zur Bereitstellung eines Monomers; d) Entblockieren des Produkts aus Schritt c); und e) Unterwerfen des Produkts gemäß Schritt d) einer Ringschlußreaktion.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin Schritt a) das Blockieren der Aminogruppe einer Aminosäure der allgemeinen Formel:
umfaßt, worin x eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin Schritt a) die Umsetzung einer Aminosäure mit Benzylchlorformiat umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin Schritt b) das Umsetzen der blockierten Aminosäure mit einer Verbindung der Formel SOX₂ umfaßt, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin Schritt b) das Chlorieren der blockierten Aminosäure umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin Schritt d) die Umsetzung des Säurehalogenids mit einer alpha-Hydroxysäure der allgemeinen Formel:
umfaßt, worin R bei jedem Auftreten dasselbe oder unterschiedlich sein kann und individuell ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einem C₁-C₄-Alkyl.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin Schritt d) das Umsetzen des Säurehalogenids mit Glycolsäure umfaßt.
Verfahren zur Herstellung eines Polyesteramids, umfassend: Herstellung eines cyclischen Monomers gemäß Anspruch 11; Polymerisieren des cyclischen Monomers zur Herstellung eines Polyesteramids.
Verfahren gemäß Anspruch 18, worin das erzeugte Polyesteramid im wesentlichen aus sich wiederholenden Einheiten der allgemeinen Formel:
besteht, worin x eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und R bei jedem Auftreten dasselbe oder unterschiedlich sein kann und individuell ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einem C₁-C₄-Alkyl.
Zusammensetzung, umfassend eine Esteramidverbindung gemäß Anspruch 5.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, worin das Esteramid mindestens eine Einheit der allgemeinen Formel:
aufweist, worin x eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und R bei jedem Auftreten dasselbe oder unterschiedlich sein kann und individuell ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einem C₁-C₄-Alkyl.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, weiterhin umfassend mindestens eine mediko-chirurgisch nützliche Verbindung.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, weiterhin umfassend einen Weichmacher.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, weiterhin umfassend einen Füllstoff.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, weiterhin umfassend ein oder mehr bioabsorbierbare Polymere, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Homopolymeren und Copolymeren von Glycolid, Lactid, Trimethylencarbonat, Dioxanon und Caprolacton, vermischt mit der Esteramidverbindung.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, wobei die Esteramidverbindung im wesentlichen aus sich wiederholenden Einheiten der allgemeinen Formel:
besteht, worin x eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und R bei jedem Auftreten dasselbe oder unterschiedlich sein kann und individuell ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einem C₁-C₄-Alkyl.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, wobei die Esteramidverbindung im wesentlichen aus sich wiederholenden Einheiten der allgemeinen Formel besteht:
Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, wobei die Esteramidverbindung im wesentlichen aus sich wiederholenden Einheiten der allgemeinen Formel besteht:
Chirurgische Vorrichtung, umfassend einen Formkörper, hergestellt aus der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10.
Chirurgische Vorrichtung, umfassend einen Formkörper, hergestellt aus der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 20 bis 28.