DE69821600T2 - Von hydroxysäuren abgeleitete monomere und daraus hergestellte polymere - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Monomere, die aus α-, β- und γ-Hydroxysäuren und Derivaten der natürlichen Aminosäure L-Tyrosin hergestellt sind. Die Erfindung betrifft ferner Poly(amidcarbonate) und aliphatische-aromatische Poly(amidester), die aus den erfindungsgemäßen Monomeren hergestellt sind.
  • ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
  • US-Patent Nr. 5,099,060 offenbart diphenolische Monomere, die auf 3-(4-Hydroxyphenyl)propionsäure und L-Tyrosinalkylestern (Desaminotyrosyltyrosinalkylestern) basieren. Spätere verwandte Patente beinhalten Abänderungen dieser grundsätzlichen Monomerstruktur. Obwohl diese Moromere bei vielen Anwendungszwecken vorteilhaft sind, weisen sie einige Einschränkungen auf:
  • Die Monomere sind wasserunlöslich, und deshalb lassen sich daraus hergestellte Polymere nicht leicht resorbieren. Mit anderen Worten zeigen die bereits beschriebenen Polymere, die aus den bereits beschriebenen wasserunlöslichen Monomeren hergestellt sind, keinen Gewichtsverlust, wobei der Abbau der Hauptkette des Polymers zu einem Verlust der mechanischen Festigkeit und einer Verringerung des Molekulargewichts des Polymers führt.
  • Die Monomere zeigen zwei phenolische Hydroxylgruppen, womit die entstehenden Polymere auf Strukturen mit einer vollkommen aromatischen Hauptkette begrenzt sind, die zu einer guten mechanischen Festigkeit jedoch zu einer geringen Abbaurate führen kann.
  • Poly(hydroxysäuren), wie Poly(glycolsäure) (PGA), Poly(milchsäure) (PLA) und deren Copolymere stellen aufgrund ihres begründeten Sicherheitsprotokolls und der Genehmigung durch die FDA sicherlich die am weitestgehend erforschten synthetischen, abbaubaren Polymere dar. Poly(aminosäuren), die von natürlich vorkommenden α-L-Aminosäuren stammen, bilden eine andere wesentliche Gruppe von abbaubaren Polymeren. Trotz ihrer scheinbaren Leistungsfähigkeit als Biomaterialien haben Poly(aminosäuren) tatsächlich nur eine geringe praktische Verwendung gefunden. Ein Hauptproblem besteht darin, dass die meisten Poly(aminosäuren) stark unelastisch sind (z. B. nicht verarbeitbar sind, wodurch deren Verwendbarkeit eingeschränkt ist).
  • Obwohl verschiedene Copolymere von Hydroxysäuren und Aminosäuren hergestellt und aus biologischer Sicht ausgewertet worden sind, ist deren Erforschung als Biomaterialien ziemlich begrenzt. Helder et al., J. Biomed. Mater. Res., (24), 1005–1020 (1990) offenbart die Synthese von Copolymeren von Glycin und DL-Milchsäure und den resultierenden Abbau in vitro und in vivo. Von einer glatten Synthese eines Copolymers, das von Milchsäure und Lysin stammt, haben Barrea et al., Macromolecules, (28), 425–432 (1995) berichtet. Der Lysinrest diente dazu, ein die Zelladhäsion förderndes Peptid chemisch an das Copolymer zu binden. Andere Polymere von Aminosäuren und Hydroxysäuren sind in US-Patent Nr. 3,773,737 offenbart.
  • Diese drei vorstehend genannten Copolymerarten waren statistische Copolymere, die durch Ringöffnungspolymerisation aus zyklischen Monomeren hergestellt worden sind. Die Zusammensetzung der Copolymere hängt stark von der relativen Reaktivität dieser zwei Arten von zyklischen Monomeren und von den angewendeten genauen Polymerisationsbedingungen ab. Es ist schwer, die Zusammensetzung zu steuern und die Eigenschaften der Polymere vorherzusagen. In der Mikrostruktur und Sequenz der Polymere kann es auch starke Schwankungen von Charge zu Charge geben. Die meisten bisherigen Berichte beschreiben zudem nur Polymere mit einem geringen Molekulargewicht (Mw < 10000).
  • Für medizinische Verwendungszwecke gibt es nur wenige abbaubare Polymere, die kommerziell erfolgreich eingesetzt wurden. Poly(glycolsäure) (PGA), Poly(milchsäure) (PLA) und deren Copolymere stellen repräsentative Beispiele dar. Es besteht weiterhin Bedarf nach biologisch abbaubaren, insbesondere biologisch resorbierbaren Polymeren, die für die Verwendung als mit Gewebe kompatiblen Materialien geeignet sind. Viele Forscher auf dem sich entwickelnden Gebiet der Gewebetechnologie haben zum Beispiel vorgeschlagen, neue Gewebe zu gestalten, indem isolierte Zellpopulationen auf Gerüste aus einem Biomaterial transplantiert werden, wodurch in vivo neue funktionelle Gewebe geschaffen werden. Es werden biologisch resorbierbare Materialien gefordert, deren Abbau- und Resorptionsraten so angepasst werden können, dass sie der Wachstumsrate des Gewebes entsprechen. Das erfordert, dass Sammlungen vieler verschiedener Materialien verfügbar sind, so dass die bestimmten Polymereigenschaften den Anforderungen des bestimmten Anwendungszwecks optimal angepasst werden können, der gerade entwickelt wird.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Dieser Bedarf wird durch die vorliegende Erfindung erfüllt. Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse von nichttoxischen aliphatischen-aromatischen Dihydroxymonomeren und daraus abgeleitete biologisch resorbierbare Polymere bereit. Diese Monomere werden aus α-, β- und γ-Hydroxysäuren und Derivaten der natürlichen Aminosäure L-Tyrosin hergestellt.
  • Nach einem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung werden somit Monomere mit einer Struktur gemäß der Formel I bereitgestellt:
    Figure 00030001
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus H und geradkettigen und verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CH=CH- und (-CH2-)k besteht, wobei k 0 bis einschließlich 6 ist; Z jeweils ein Brom- oder Iodatom ist; d und n unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind; und X Wasserstoff oder eine gebundene Gruppe mit der Struktur gemäß der Formel II
    Figure 00040001
    ist, worin Y aus geradkettigen und verzweigten Alkyl- und Alkylarylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist.
  • Im Sinne des Standes der Technik sind diese neuen Monomere den Desaminotyrosyltyrosinalkylestern ähnlich, die in US-Patent Nr. 5,099,060 offenbart sind, wobei der wichtige Unterschied darin besteht, dass die Desaminotyrosyl-Einheit durch aliphatische Hydroxysäuren ersetzt worden ist. Insbesondere sind diese neuen Dihydroxymonomere wasserlöslich. Dieses Merkmal war nicht vorhersehbar und stellt einen wichtigen Unterschied gegenüber den bereits offenbarten schwer löslichen Desaminotyrosyltyrosinalkylestern dar.
  • Die Monomere können polymerisiert werden, wodurch Polymere erzeugt werden, die hervorragende physikalische, chemische und biologische Eigenschaften zeigen, wodurch sie als geformte Strukturen, wie Folien bzw. Filme, Fasern, Stäbe und insbesondere polymere Gerüste für die Geweberekonstruktion oder die Gewebetechnologie vorteilhaft werden. Außer dass sie in der Polymerform nicht toxisch sind, wird erwartet, dass die erfindungsgemäßen Polymere durch hydrolytische Kettenspaltung unter physiologischen Bedingungen nichttoxische Abbauprodukte bilden. Die wichtigste Verbesserung der hier offenbarten neuen Polymere ist ihre höhere Rate beim Abbau und der biologischen Resorption.
  • Die aliphatischen-aromatischen Dihydroxymonomere können in der gleichen Weise wie die bereits offenbarten Desaminotyrosyl-tyrosinalkylester verwendet werden. Insbesondere können die Monomere verwendet werden, um Polycarbonate, Polyiminocarbonate, Polyurethane, Poly(esteramide) und Polyether herzustellen. Von diesen vielen unter schiedlichen Polymeren stellen aliphatische-aromatische Poly(amidcarbonate) und aliphatische-aromatische Poly(amidester) die bevorzugten Ausführungsformen dar.
  • Die vorliegende Erfindung schließt folglich auch aliphatische-aromatische Poly(amidcarbonate) ein, die aus den erfindungsgemäßen Monomeren hergestellt sind. Die Poly(amidcarbonate) werden nach dem Verfahren hergestellt, das in US-Patent Nr. 5,198,507 offenbart ist, dessen Beschreibung hier als Bezug erwähnt wird. Die vorliegende Erfindung schließt ferner aliphatische-aromatische Poly(amidester) ein, die aus den erfindungsgemäßen Monomeren hergestellt sind. Die Poly(amidester) werden nach dem Verfahren hergestellt, das in US-Patent Nr. 5,216,115 offenbart ist, dessen Beschreibung hier ebenfalls als Bezug erwähnt wird.
  • Die erfindungsgemäßen aliphatischen-aromatischen Poly(amidcarbonate) haben die sich wiederholenden Struktureinheiten der Formel III:
  • Figure 00050001
  • Die erfindungsgemäßen aliphatischen-aromatischen Poly(amidester) haben die sich wiederholenden Struktureinheiten der Formel IV:
  • Figure 00050002
  • In den Formeln III und IV sind R1, R2, R3, X, Z, d und n genau wie in den Formeln I und II definiert. Außerdem kann Y von X auch ein Wasserstoffatom sein. R ist aus gesättigten und ungesättigten, substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Aryl- und Alkyla rylgruppen mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen ausgewählt, und m ist die Anzahl der Struktureinheiten in der durchschnittlichen Polymerkette und kann im Bereich von 2 bis 1000 liegen.
  • Die Poly(amidcarbonate) und Poly(amidester) der vorliegenden Erfindung werden schneller abgebaut und schneller biologisch resorbiert als herkömmliche Polycarbonate und Polyarylate, die aus Desaminotyrosyl-tyrosinalkylestern polymerisiert wurden. Die erfindungsgemäßen Polymere können folglich in all den Fällen als Biomaterialien verwendet werden, die eine höhere Abbau- und Resorptionsrate als die bereits offenbarten Polymere erfordern. Bestimmte Anwendungszwecke, bei denen die erfindungsgemäßen Polymere besonders vorteilhaft sind, schließen Gerüste für die Gewebetechnologie ein, auf die isolierte Zellpopulationen transplantiert werden können, um neue Gewebe und implantierbare Vorrichtungen für die Zufuhr eines Medikamentes zu gestalten, bei denen eine pharmazeutisch wirksame Einheit für die langsame Freisetzung in die Polymermatrix eingemischt ist.
  • Die vorliegende Erfindung schließt folglich auch implantierbare medizinische Vorrichtungen ein, die die erfindungsgemäßen Poly(amidcarbonate) und Poly(esteramide) enthalten. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Polymere mit einer ausreichenden Menge einer biologisch oder pharmazeutisch wirksamen Verbindung kombiniert, damit sie als ortsspezifisches oder systemisches System für die Verabreichung eines Medikamentes therapeutisch wirksam sind, wie es bei Gutowska et al., J. Biomater. Res., 29, 811–21 (1995) und Hoffman, J. Controlled Release, 6, 297–305 (1987) beschrieben ist. Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung gibt zudem ein Verfahren für die ortsspezifische oder systemische Verabreichung eines Medikamentes an, indem eine implantierbare Vorrichtung für die Verabreichung eines Medikamentes, die eine therapeutisch wirksame Menge einer biologisch oder physiologisch wirksamen Verbindung in Kombination mit dem erfindungsgemäßen Poly(amidcarbonat) oder Poly(esteramid) enthält, im Körper eines Patienten implantiert wird, der dieser bedarf.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Polymere zu porösen Vorrichtungen geformt, wie es bei Mikos et al., Biomaterials, 14, 323–329 (1993) oder Schugens et al., J. Biomed. Mater. Res., 30, 449–462 (1996) beschrieben ist, so daß für das Anfügen und Wachstum von Zellen gesorgt ist, wie es in Bulletin of the Material Research Society, Special Issue on Tissue Engineering (Mitherausgeber: Joachim Kohn), 21(11), 22–26 (1996) beschrieben ist. Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung stellt folglich ein Gewebegerüst mit einer porösen Struktur zum Anheften und für die starke Vermehrung von Zellen entweder in vitro oder in vivo bereit, das aus den erfindungsgemäßen Poly(amidcarbonaten) und Poly(esteramiden) hergestellt ist.
  • Die erfindungsgemäßen Polymere zeigen hervorragende physikalische Eigenschaften und eine hervorragende Verarbeitbarkeit; sie können durch herkömmliche Polymerformgebungsverfahren, wie Lösungsmittelgießen, Extrusion, Formpressen und Spritzgießen, zu verschiedenen dreidimensionalen Strukturen für bestimmte Anwendungszwecke geformt werden.
  • Weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung werden in der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen hervorgehoben, die in den besten Methoden die Prinzipien der Erfindung offenbaren, die gegenwärtig für deren Durchführung in Betracht gezogen werden.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Eine vollständigere Einschätzung der Erfindung und viele andere beabsichtigte Vorteile lassen sich leicht anhand der ausführlichen Beschreibung der Erfindung in Verbindung mit den folgenden Zeichnungen erhalten, wobei:
  • 1: den langsameren Abbau von Poly(GATE-adipat) in vitro im Vergleich mit Poly(D,L-milchsäure) in PBS (pH = 7,4) bei 65°C zeigt und
  • 2: den beschleunigten Abbau von Poly(GATE-adipat) in vitro im Vergleich mit Poly(DTE-adipat) in PBS (pH = 7,4) bei 37°C zeigt.
  • BESTE ART UND WEISE DER DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Poly(hydroxysäuren), wie PGA und PLA, stellen die erfolgreichsten synthetischen Biomaterialien dar. Es gibt jedoch Bedenken in bezug auf die Acidität ihrer Abbauprodukte, ihren begrenzten Bereich der physikalisch-mechanischen Eigenschaften und ihre einfache chemische Struktur, die keine chemischen Bindungsstellen für biologische Liganden, Wirkstoffe oder Vernetzungsmittel bietet. Folglich wurden Versuche unternommen, Hydroxysäuren mit einer großen Vielzahl von anderen Komponenten zu co-polymerisieren, um optimale Eigenschaften zu erzielen.
  • Die vorliegende Erfindung führt eine neue Klasse von Dihydroxymonomeren und daraus polymerisierte Copolymere ein, bei denen eine α-, β- oder γ-Hydroxysäure zuerst mit einem L-Tyrosinalkylester oder einem strukturellen Derivat von L-Tyrosinalkylestern verbunden wird, wodurch ein Dihydroxymonomer erzeugt wird, wie es in der Formel I definiert ist. Diese neuen Monomere werden dann polymerisiert, wodurch streng alternierende Poly(amidcarbonate) erzeugt werden, oder sie werden mit ausgewählten Disäuren copolymerisiert, wodurch Poly(amidester) gebildet werden, oder sie werden umgesetzt, um andere vorteilhafte Polymere zu erzeugen.
  • Diese Dihydroxyverbindungen können in irgendeinem herkömmlichen Polymerisationsverfahren verwendet werden, wobei Diol- oder Diphenolmonomere verwendet werden, dazu gehören jene Verfahren, die Polymere synthetisieren, die herkömmlich als hydrolysebeständig und nicht biologisch abbaubar angesehen werden.
  • Dazu gehören Polyester, Polycarbonate, Polyiminocarbonate, Polyarylate, Polyurethane, Polyether und statistische Blockcopolymere der neuen aliphatischen-aromatischen Dihydroxymonomere mit Poly(alkylenoxid), wie sie in US-Patent Nr. 5,658,995 beschrieben sind. Besonders bevorzugte Ausführungsformen sind neue Poly(amidester) und neue Poly(amidcarbonate), die nachstehend ausführlicher beschrieben werden.
  • Die Ausgangsmaterialien in Form der erfindungsgemäßen Dihydroxymonomere haben die in der Formel I gezeigte Struktur, wobei R1, R2, R3, X, Z, d und n wie vorstehend bei der Formel I beschrieben sind. n ist vorzugsweise 0, und R1 und R2 werden vor zugsweise unabhängig aus einem Wasserstoffatom und einer Methylgruppe ausgewählt. Besonders bevorzugt ist n = 0 und mindestens einer der Reste R1 und R2 ist ein Wasserstoffatom, während der andere, wenn er kein Wasserstoffatom ist, eine Methylgruppe ist, was zu den Strukturen von Glycolsäure bzw. den verschiedenen Stereoisomeren von Milchsäure führt. R3 ist vorzugsweise -CH2-, so daß das Ausgangsmaterial in Form des Dihydroxymonomers ein Derivat von L-Tyrosin ist. X hat vorzugsweise die Struktur gemäß der Formel II, worin Y eine Ethyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- oder Benzylgruppe ist. Y ist stärker bevorzugt eine Ethylgruppe.
  • Wenn mindestens ein Z vorhanden ist, sind aus den Ausgangsmaterialien in Form der erfindungsgemäßen Dihydroxymonomere hergestellte Polymere strahlungsundurchlässig, wie es in der gleichzeitig anhängigen vorläufigen US-Patentanmeldung des gleichen Inhabers, Serien-Nr. 60/064,905 offenbart ist, die am 7. November 1997 eingereicht worden ist, deren Beschreibung hier als Bezug erwähnt wird. Die erfindungsgemäßen iodierten und bromierten Dihydroxymonomere können auch als strahlungsundurchlässig machende, biologisch kompatible, nichttoxische Zusätze für andere polymere Biomaterialien verwendet werden.
  • L-Tyrosin ist eine natürlich vorkommende Aminosäure, und die Hydroxysäure ist vorzugsweise ebenfalls ein natürlich vorkommendes, mit Gewebe kompatibles Material. In den besonders bevorzugten Ausführungsformen werden die Dihydroxymonomere der Formel I hergestellt, indem ein Alkyl- oder Alkylarylester von L-Tyrosin, der iodiert oder bromiert sein kann oder auch nicht, mit einer Hydroxysäure mit der Strukturformel Ia umgesetzt wird:
    Figure 00090001
    worin R1, R2 und n wie vorstehend bei der Formel I beschrieben sind. Der L-Tyrosinester ist vorzugsweise ein Ethyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- oder Benzylester. Der Ethylester ist besonders bevorzugt.
  • Wenn bei der Hydroxysäure der Formel Ia n Null ist und R1 und R2 ein Wasserstoffatom sind, ist die Hydroxysäure Glycolsäure, und wenn n Null ist, R1 ein Wasserstoffatom ist und R2 eine Methylgruppe ist, ist die Hydroxysäure irgendein Stereoisomer von Milchsäure. Glycolsäure stellt das besonders bevorzugte Ausgangsmaterial in Form der Dihydroxyverbindung dar.
  • Alkyl- und Alkylarylester von Tyrosin, die bis zu acht Kohlenstoffatome enthalten, werden nach dem Verfahren hergestellt, das bei J. P. Greenstein und M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids, (John Wiley & Sons, New York 1961), S. 927–929 offenbart ist. Alkyl- und Alkylarylester von Tyrosin, die mehr als acht Kohlenstoffatome enthalten, werden nach dem Verfahren hergestellt, das in US-Patent Nr. 4,428,932 von Overell offenbart ist. Beide Beschreibungen werden hier als Bezug erwähnt. Wenn die Tyrosinalkyl- oder -alkylarylester anfangs in ihrer Salzform erhalten werden, werden die Salze durch einfaches Waschen mit einer wäßrigen Base entfernt.
  • Die Dihydroxyverbindungen werden dann durch von Carbodiimid vermittelte Kopplungsreaktionen in Gegenwart von Hydroxybenzotriazid nach dem Verfahren hergestellt, das in US-Patent Nr. 5,587,507 offenbart ist, dessen Beschreibung hier als Bezug erwähnt wird. Geeignete Carbodiimide sind dort beschrieben. Das bevorzugte Carbodiimid ist 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (EDCl·HCl). Nachstehend ist ein schematischer Überblick über diesen Syntheseweg aufgeführt:
  • Figure 00100001
  • Die unbehandelte Dihydroxyverbindung kann zweimal umkristallisiert werden, zuerst aus 50% Essigsäure und Wasser und danach aus Ethylacetat, Hexan und Methanol in einem Verhältnis von 20 : 20 : 1. In einer anderen Ausführungsform wird die Flash-Chromatographie über Kieselgel angewendet, die als mobile Phase ein Gemisch von Methylenchlorid : Methanol mit 100 : 2 einschließt.
  • Die Dihydroxyverbindungen werden dann polymerisiert, wodurch mit Gewebe verträgliche, biologisch abtragbare Polymere für medizinische Zwecke erzeugt werden. Die Dihydroxyverbindungen können zum Beispiel nach einem der geeigneten Verfahren, die in US-Patent Nr. 4,980,449 offenbart sind, dessen Beschreibung hier als Bezug erwähnt wird, zu Polyiminocarbonaten polymerisiert werden. Nach einem Verfahren wird ein Teil der Dihydroxyverbindung in das geeignete Dicyanat überführt, danach werden äquimolare Mengen der Dihydroxyverbindung und des Dicyanats in Gegenwart eines Katalysators aus einer starken Base, wie eines Metalloxids oder Metallhydroxids, polymerisiert. Das entstehende Polyiminocarbonat hat die Struktur der Formel VI:
    Figure 00110001
    worin R1, R2, R3, X, Z, d und n wie vorstehend bei der Formel III beschrieben sind und m die Anzahl der Struktureinheiten in der durchschnittlichen Polymerkette ist und im Bereich von 2 bis 1000 liegen kann.
  • Die erfindungsgemäßen Dihydroxyverbindungen können auch nach dem Verfahren, das in US-Patent Nr. 5,099,060 beschrieben ist, dessen Beschreibung hier als Bezug erwähnt wird, mit Phosgen umgesetzt werden, wodurch aliphatische-aromatische Poly(amidcarbonate) erzeugt werden. Das beschriebene Verfahren ist im wesentlichen das herkömmliche Verfahren zum Polymerisieren von Diolen zu Polycarbonaten. Geeignete Verfahren, zugehörige Katalysatoren und Lösungsmittel sind auf diesem Fachgebiet bekannt und werden bei Schnell, Chemistry and Physics of Polycarbonates, (Interscience, New York 1964) beschrieben, dessen Inhalt hier ebenfalls als Bezug erwähnt wird. Aliphatische-aromatische Poly(amidcarbonate), die gemäß dieser Verfahren unter Verwendung der erfindungsgemäßen Dihydroxyverbindungen hergestellt wurden, haben sich wiederholende Struktureinheiten mit der Struktur der Formel III, worin R1, R2, R3, X, Z, d, n und m wie vorstehend bei der Formel III beschrieben sind.
  • Die Dihydroxyverbindungen können auch nach dem Verfahren umgesetzt werden, das in US-Patent Nr. 5,216,115 offenbart ist, dessen Beschreibung hier als Bezug erwähnt wird, wodurch streng alternierende Poly(amidester) erzeugt werden.
  • Wie in US-Patent Nr. 5,216,115 offenbart, werden die Dihydroxyverbindungen in einer von Carbodiimid vermittelten direkten Polyveresterung mit aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäuren umgesetzt, wobei als Katalysator 4-(Dimethylamino)pyridinium-p-toluolsulfonat (DPTS) verwendet wird, wodurch die aliphatischen oder aromatischen Poly(esteramide) erzeugt werden. Für die Polymerisation von Poly(esteramiden) geeignete Dicarbonsäuren haben die Strukturformel VII:
    Figure 00120001
    worin R für die aliphatischen Poly(esteramide) aus gesättigten und ungesättigten, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls auch mindestens ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten können, ausgewählt ist. Für die aromatischen Poly(esteramide) wird R aus Aryl- und Alkylarylgruppen mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 13 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls auch mindestens ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten können, ausgewählt. Der entstehende Poly(amidester) hat die Struktur der Formel IV, in der R, R1, R2, R3, X, Z, d, n und m wie vorstehend bei der Formel IV beschrieben sind.
  • R wird vorzugsweise so ausgewählt, dass die als Ausgangsmaterialien verwendeten Dicarbonsäuren entweder wichtige natürlich vorkommende Metabolite oder biologisch sehr gut kompatible Verbindungen sind. Bevorzugte Ausgangsmaterialien aus einer aliphatischen Dicarbonsäure schließen folglich die intermediären Dicarbonsäuren des zellulären Respirationsweges ein, der als Krebs-Zyklus bekannt ist. Zu diesen Dicarbonsäuren gehören α-Ketoglutarsäure, Succinsäure, Fumarsäure und Oxaloessigsäure (R in der Formel VII ist -CH2-CH2-C(=O)-, -CH2-CH2-, -CH=CH- bzw. -CH2C(=O)-). Eine andere natürlich vorkommende bevorzugte aliphatische Dicarbonsäure ist Adipinsäure (R = (-CH2-)4), die in Rübensaft vorkommt. Eine weitere bevorzugte biologisch kompatible aliphatische Dicarbonsäure ist Sebacinsäure (R = (-CH2-)8), die als Teil der klinischen Auswertung von Poly(bis(p-carboxyphenoxy)propan-co-sebacinsäureanhydrid) von Laurencin et al., J. Biomed. Mater. Res., 24, 1463–81 (1990) umfassend untersucht und als nichttoxisch erkannt worden ist.
  • Andere bevorzugte biologisch kompatible aliphatische Dicarbonsäuren schließen Oxalsäure (kein R), Malonsäure (R = (-CH2-)), Glutarsäure (R = (-CH2-)3), Pimelinsäure (R = (-CH2-)5), Suberinsäure (R = (-CH2-)6) und Azelainsäure (R = (-CH2-)7) ein. Das heißt, R kann (-CH-)Q darstellen, wobei Q zwischen 0 und einschließlich 8 liegt. Zu den bevorzugten aromatischen Dicarbonsäuren gehören Terephthalsäure, Isophthalsäure und Bis(p-carboxyphenoxy)alkane, wie Bis(p-carboxyphenoxy)propan.
  • Die erfindungsgemäßen Dihydroxyverbindungen können auch bei der Herstellung von Polyurethanen nach im wesentlichen herkömmlichen Verfahren verwendet werden, wobei verschiedene Dihydroxyverbindungen als Kettenverlängerungsmittel verwendet weiden. Statistische oder Blockcopolymere der erfindungsgemäßen Poly(amidcarbonate) und Poly(amidester) mit einem Poly(alkylenoxid) können nach dem Verfahren hergestellt werden, das in US-Patent Nr. 5,658,995 offenbart ist, dessen Beschreibung hier als Bezug erwähnt wird.
  • Die erfindungsgemäßen Dihydroxyverbindungen bilden Poly(amidcarbonate) mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von mehr als etwa 20000 Dalton und vorzugsweise etwa 80000 Dalton, das durch Gelpermeationschromatographie (GPC) unter Bezugnahme auf Polystyrol-Standards in Tetrahydrofuran (THF) ohne weitere Korrektur berechnet wurde. Die erfindungsgemäßen Dihydroxyverbindungen liefern Poly(esteramide) mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von mehr als etwa 20000 Dalton und vorzugsweise mehr als 80000 Dalton, das anhand der GPC unter Verwendung von THF als Elutionsmittel unter Bezugnahme auf Polystyrol-Standards ohne weitere Korrektur berechnet wurde.
  • Die erfindungsgemäßen Polymere werden so definiert, dass sie Polymere mit freien Carbonsäure-Seitengruppen einschließen. Es ist jedoch nicht möglich, aus den entsprechenden Monomeren mit freien Carbonsäure-Seitengruppen Polymere mit freien Carbonsäure-Seitengruppen ohne eine Vernetzungsreaktion der freien Carbonsäuaregruppe mit dem Comonomer zu polymerisieren. Somit werden die erfindungsgemäßen Polymere mit freien Carbonsäure-Seitengruppen aus Homopolymeren und Copolymeren von erfindungsgemäßen Benzylestermonomeren mit der Struktur der Formel I hergestellt, wobei X die Struktur der Formel II hat, worin Y eine Benzylgruppe ist.
  • Die Homopolymere und Copolymere von Benzylester können durch selektives Entfernen der Benzylgruppen durch ein von Palladium katalysiertes Hydrogenolyseverfahren in die entsprechenden Homopolymere und Copolymere der freien Carbonsäure überführt werden, wie es in der gleichzeitig anhängigen vorläufigen US-Patentanmeldung, Serien-Nr. 60/064,656 vom gleichen Inhaber offenbart ist, die am 7. November 1997 eingereicht worden ist, deren Beschreibung hier als Bezug erwähnt wird. Die katalytische Hydrogenolyse ist erforderlich, da die Empfindlichkeit der Polymerhauptkette die Verwendung von strengeren Hydrolyseverfahren verhindert.
  • Die erfindungsgemäßen Polymere werden auch so definiert, daß sie strahlungsundurchlässige, mit Brom und Iod substituierte Polymere einschließt. Die Herstellung solcher Polymere ist in der vorstehend erwähnten gleichzeitig anhängigen vorläufigen US-Patentanmeldung, Serien-Nr. 60/064,905 vom gleichen Inhaber offenbart. Die Beschreibung dieser Anmeldung wird hier als Bezug erwähnt, sofern sie die erfindungsgemäßen Polymere betrifft.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Monomere sind bei der Herstellung von biologisch resorbierbaren Polymeren für biomedizinische Zwecke besonders vorteilhaft. Die Poly mere können nach bekannten Verfahren aufbereitet werden, die gewöhnlich auf dem Gebiet von synthetischen Polymeren angewendet werden, wodurch eine Vielzahl von vorteilhaften Gegenständen mit wertvollen physikalischen und chemischen Eigenschaften bereitgestellt wird. Diese vorteilhaften Gegenstände können nach herkömmlichen Formgebungsverfahren für Polymere, wie Extrusion, Formpressen, Spritzgießen, Lösungsmittelgießen, Naßspinnen und dergleichen, geformt werden. Formgegenstände, die aus diesen Polymeren hergestellt sind, sind u. a. als abbaubare Vorrichtungen für die Anwendungszwecke als medizinische Implantate vorteilhaft.
  • Eine Vielzahl von Forschern auf dem sich entwickelnden Gebiet der Gewebetechnologie hat zum Beispiel vorgeschlagen, neue Gewebe aufzubauen, indem isolierte Zellpopulationen auf Biomaterialgerüste transplantiert weiden, wodurch in vivo ein neues funktionelles Gewebe geschaffen wird. Für diesen Zweck sind relativ schnell abbauende und vollständig resorbierbare Polymere erforderlich. Alle herkömmlichen abbaubaren Desaminotyrosyl-tyrosinalkylester-Polymere sind langsam resorbierende Materialien, die innerhalb eines Jahrs nach der Implantation in vivo keinen signifikanten Gewichtsverlust zeigen. Die erfindungsgemäßen Polymere sind für diesen Bedarf gedacht.
  • Weitere Anwendungszwecke für die hier offenbarten Polymere schließen die Verwendung von Formgegenständen, wie Gefäßtransplantaten und Stents, Knochenplatten, Nähten, implantierbaren Sensoren, Sperren zur Verhinderung der operativen Adhäsion, implantierbaren Vorrichtungen für die Verabreichung von Medikamenten und anderen therapeutischen Hilfsmitteln und Gegenständen ein, die sich innerhalb eines bekannten Zeitraums unschädlich zersetzen. Die erfindungsgemäßen Polymere verstärken herkömmliche Desaminotyrosyl-tyrosinalkylester-Polymere, indem sie höhere Abbau- und Resorptionsraten bieten. Wie bei den vorstehend erläuterten Poly(amidcarbonaten) wird auch bei den neuen Poly(amidestern) erwartet, dass sie schneller abgebaut werden und höhere Raten der biologischen Resorption als die bereits offenbarten Polyarylate zeigen.
  • Die folgenden nicht begrenzenden Beispiele erläutern bestimmte Gesichtspunkte der Erfindung. Alle Teile und Prozentsätze sind auf das Gewicht bezogen, wenn es nicht anders angegeben ist, und alle Temperaturen sind in °C.
  • BEISPIELE
  • Die Abbaurate (in vitro) und einige grundsätzliche Eigenschaften der erfindungsgemäßen Polymere wurden in einer Vergleichsuntersuchung mit Poly(D,L-milchsäure) und Poly(DTE-adipat) ausgewertet. Poly(D,L-milchsäure) besteht aus Monomeren (Milchsäure), die sehr wasserlöslich sind. Bei vielen Anwendungszwecken wird Poly(D,L-milchsäure) zu schnell abgebaut. Die Verwendung eines aliphatischen-aromatischen Dihydroxymonomers mit einer begrenzten Wasserlöslichkeit kann die Abbaurate des entsprechenden Polymers verringern. Im Vergleich mit einem praktisch wasserunlöslichen Monomer aus dem Stand der Technik, Desaminotyrosyl-tyrosinalkylester, kann die Verwendung eines aliphatischen-aromatischen Dihydroxymonomers mit begrenzter Wasserlöslichkeit in ähnlicher Weise die Abbaurate des entsprechenden Polymers erhöhen. Von den neuen aliphatischen-aromatischen Dihydroxymonomeren stammende Polymere können folglich Abbau- und Resorptionsraten aufweisen, die zwischen der von Poly(D,L-milchsäure) und denen von Desaminotyrosyl-tyrosinpolycarbonaten und -polyarylaten liegen.
  • Um die Nützlichkeit dieses Versuchs zu zeigen, wurde ein Dihydroxymonomer aus Glycolsäure und L-Tyrosinethylester hergestellt (und als GATE bezeichnet). Dieses GATE wurde entweder mit Succin-, Adipin-, Suberin- oder Sebacinsäure polymerisiert. Das führte zu einer Reihe von vier alternierenden Copolyestern, die sich nur durch die Flexibilität und Hydrophobie ihrer Struktur der Polymerhauptkette unterschieden: Die Glasübergangstemperatur nahm ab, wenn die Anzahl der Methylengruppen in der Polymerhauptkette zunahm. Das war zu erwarten, da das Vorhandensein einer großen Anzahl von Methylengruppen die Flexibilität der Polymerhauptkette erhöht. Der an der Polymeroberfläche gemessene Kontaktwinkel von Luft-Wasser nahm ebenfalls mit zunehmender Anzahl der Methylengruppen in der Polymerhauptkette ab. Dieses Ergebnis war unerwartet, da der Kontaktwinkel, der die Hydrophobie der Polymeroberfläche widerspiegelt, zunehmen sollte, wenn der Polymerstruktur mehr Methylengruppen hinzugefügt werden.
  • Die Abbaurate in vitro von Poly(GATE-adipat) wurde mit der von Poly(D,L-milchsäure) und der des bereits offenbarten Poly(DTE-adipats) (wobei DTE für Desa minotyrosyl-tyrosinethylester) steht, bei pH = 7,4 und entweder bei 65°C oder 37°C verglichen. Da alle drei Polymere amorphe Materialien mit einem ähnlichen Polyestergrundgerüst sind, war zu erwarten, dass der grundsätzliche Abbaumechanismus vernünftig vergleichbar war. Die signifikanteste Erkenntnis bestand darin, dass Poly(GATE-adipat) langsamer als Poly(D,L-milchsäure), jedoch schneller als Poly(DTE-adipat) abgebaut wurde. Im Gegensatz zu Poly(D,L-milchsäure) änderte in unserer Untersuchung Poly(GATE-adipat) aufgrund der geringeren Abbaurate und der deutlich geringeren Menge der sauren Abbauprodukte, die pro Gramm Polymer erzeugt wurden, zudem den pH-Wert der Umgebung nicht. Diese Erkenntnis lässt sich in eine bessere biologische Kompatibilität dieser neuen Polymerklasse übertragen.
  • VERSUCH
  • Materialien: L-Tyrosin, Glycolsäure, L-(+)-Milchsäure, Succinsäure, Adipinsäure, Suberinsäure, Sebacinsäure, Thionylchlorid, Ethanol, Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt), Diisopropylcarbodiimid (DIPC), Dimethylaminopyridin (DMAP) und p-Toluolsulfonsäure wurden von Aldrich geliefert. Das Hydrochloridsalz von Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimid (EDCl·HCl) wurde von JBL Scientific erhalten. Poly(D,L-milchsäure) (Mw = 1,0 × 105 Dalton) wurde von MEDISORB erhalten. Alle Lösungsmittel hatten HPLC-Qualität und wurden wie erhalten verwendet.
  • Methoden: Die magnetische Kernresonanz (NMR) und die Fouriertransformierte Infrarotanalyse (FTIR) wurden mit einem Varian XL-200-MHz bzw. einem Spektrometer Matson Cygnus 100 durchgeführt. Die Reinheit des Monomers und die Glasübergangstemperatur (Tg) der Polymere wurden unter Verwendung eines Dynamischen Differenz-Kalorimeters (DSC) von TA Instruments (Modell 910) bestimmt. Das Molekulargewicht wurde durch Gelpermeationschromatographie (GPC) mit einem System erhalten, das aus einer Perkin Elmer-Pumpe (Modell 410) und einem Waters Differentialrefraktometer (Modell 410) bestand. Zwei PL-Gelsäulen (Polymer Laboratories) mit einer Porengröße von 103 und 105 Å wurden in Reihe mit einer Strömungsrate von 1 ml/min in THF betrieben. Das Molekulargewicht wurde in bezug auf Polystyrol-Standards berechnet. Polymerfolienproben, die durch Lösungsmittelgie ßen hergestellt worden waren, wurden für die Messungen des Kontaktwinkels von Luft-Wasser auf einem Rame-Hart Gontometry (Modell 100) präpariert.
  • Synthese: Es wurde das bei J. P. Greenstein und M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids (John Wiley & Sons, New York 1961), S. 927–929 offenbarte Thionylchloridverfahren angewendet, um aus L-Thyrosin den L-Tyrosinethylester herzustellen. Glycol- oder Milchsäure wurde mit dem L-Thyrosinethylester gekoppelt, wobei EDCl·HCl als Kopplungsreagenz verwendet wurde. Die hergestellten Monomere, N-Glycolamid-L-tyrosinethylester (GATE) und N-Milchsäureamid-L-tyrosinethylester (LATE), wurden dann mit Phosgen polymerisiert, wie es in US-Patent Nr. 5,099,060 beschrieben ist, wodurch Poly(amidcarbonate) erhalten wurden, oder sie wurden mit ausgewählten Disäuren (Succin-, Adipin-, Suberin- und Sebacinsäure) copolymerisiert, wodurch eine Reihe von Poly(esteramiden) erzeugt wurde, wobei das von Carbodiimid vermittelte direkte Polymerisationsverfahren angewendet wurde, das im US-Patent Nr. 5,216,115 beschrieben ist.
  • Synthese des GATE-Monomers: Glycolsäure (3,9 g, 0,052 Mol), Tyrosinethylester (9,0 g, 0,043 Mol) und HOBt (0,174 g, 1,29 mMol) wurden in einen 100 ml Rundkolben gegeben, der mit einem Rührstab ausgestattet war. Es wurde Dimethylformamid (24 ml) zugesetzt. Nach kurzer Zeit wurde eine homogene Lösung erhalten. Das Reaktionsgefäß wurde in einem externen Eiswasserbad abgekühlt, und die Temperatur wurde bei 0 bis 4°C gehalten. Es wurde EDCl·HCl (9,88 g, 0,052 Mol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt, das Eiswasserbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 8 Stunden gerührt. Um das Monomer abzutrennen, wurden 48 ml Ethylacetat in den Kolben gegeben, und es wurde 20 Minuten gerührt, danach folgte die Zugabe von 20 ml einer 0,5 m Natriumbicarbonatlösung. Das gesamte Gemisch wurde in einen Scheidetrichter gegeben, und die wäßrige Phase wurde entfernt. Die restliche organische Schicht, die den größten Teil des Produktes enthielt, wurde zweimal mit 20 ml einer 0,5 m Natriumbicarbonatlösung und 20 ml 20% (Gew./Gew.) NaCl gewaschen. Dem folgten drei Wäschen mit jeweils 20 ml 0,4 m HCl und drei Wäschen mit jeweils 20 ml einer 20%igen (Gew./Gew.) Natriumchloridlösung. Nach diesen Wäschen war die organische Phase bei pH-Papier neutral. Die organische Phase wurde über festem Magnesiumsulfatpulvex getrocknet, das Pulver wurde abfiltriert, und das klare Filtrat wurde bei reduziertem Druck verdampft. Das Produkt wurde als hellgelbes Öl erhalten. Diesem Öl wurden unter Rühren 80 ml Hexan zugesetzt. Das Öl kristallisierte innerhalb von Minuten zu einem Feststoff. Der unbehandelte Feststoff wurde aufgefangen, mit 80 ml Methylenchlorid gewaschen und bis zu einem konstanten Gewicht vakuumgetrocknet. Es wurden 6,8 g GATE in Form eines weißen Pulvers erhalten, Ausbeute 60%, Reinheit 99%. Die chemische Struktur des GATE wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt.
  • Synthese von Poly(GATE-carbonat): Die gesamte Ausrüstung wurde vor der Verwendung gereinigt und in einem Ofen bei 120°C getrocknet. Ein 250 ml 3-Hals-Kolben wurde mit einem hängenden Rührer versehen. Es wurden GATE (4,29 g, 0,016 Mol) und 36 ml Methylenchlorid zugegeben. Unter Rühren wurde Pyridin (4,85 ml, 0,064 Mol) zugesetzt, und es wurde eine klare Lösung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem externen Eiswasserbad auf etwa 4°C abgekühlt. Mit einer 10 ml Spritze wurde eine Lösung von Phosgen in Toluol zugesetzt (10 ml, 0,019 Mol). ACHTUNG: PHOSGEN IST EXTREM TOXISCH UND DARF NUR UNTER EINER GEEIGNETEN ABSAUGUNG FÜR TOXISCHE DÄMPFE VERWENDET WERDEN. Die Zugaberate von Phosgen wurde mit einer Injektionspumpe gesteuert und bei 3,9 ml/h gehalten. Nachdem das gesamte Phosgen zugesetzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch weitere 90 Minuten gerührt. Während dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch viskos. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 40 ml Methylenchlorid verdünnt, und das gefällte Pyridiniumhydrochlorid wurde durch Filtration entfernt. Das den größten Teil des Produktes enthaltende Filtrat wurde mit 800 ml Ethylether behandelt, was zur Fällung des Polymers führte. Das unbehandelte Polymer wurde durch Filtration aufgefangen und durch Auflösen in 40 ml Methylenchlorid und erneute Fällung aus 400 ml Isopropanol gereinigt. Als abschließenden Reinigungsschritt wurde das Polymer in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und durch die Zugabe von 400 ml destilliertem Wasser erneut gefällt. Poly(GATE-carbonat) (4,3 wurde in Form eines weißen Pulvers erhalten, Ausbeute 96%. Das Gewichtsmittel des Molekulargewichts betrug etwa 20000 g/Mol.
  • Synthese von Poly(GATE-adipat): Äquimolare Mengen von GATE und Adipinsäure wurden in Methylenchlorid gelöst, und die Polyveresterung erfolgte genau wie in US-Patent Nr. 5,216,115 (Beispiel 4) für Poly(DTE-adipat) beschrieben. Typischerweise wurde Poly(GATE-adipat) mit einer Ausbeute von etwa 50% in Form eines weißen Pulvers mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von etwa 100000 g/Mol abgetrennt.
  • Es wurden zwei getrennte Untersuchungen zum Abbau in vitro durchgeführt, um die Abbaurate von Poly(GATE-adipat) mit den Abbauraten von Poly(D,L-milchsäure) und Poly(DTE-adipat) zu vergleichen, indem durch Lösungsmittelgießen hergestellte Folienproben bei 37°C oder 56°C in einer Phosphat-Pufferlösung (pH = 7,4) inkubiert wurden. Die Pufferlösung wurde wöchentlich gewechselt, und der pH-Wert der Pufferlösung wurde während des gesamten Abbauprozesses überwacht. Der Erhalt des Molekulargewichts wurde durch GPC gemessen, und jeder Wert ist der Durchschnittswert von mindestens zwei Bestimmungen der Proben.
  • ERGEBNISSE UND ERLÄUTERUNG
  • Die neuen Dihydroxyverbindungen GATE und LATE sind erste Beispiele von Monomeren, die aus aliphatischen Hydroxysäuren und der Aminosäure L-Tyrosin erzeugt wurden. Diese aliphatischen-aromatischen Dihydroxymonomere dienten dazu, neue abbaubare Biomaterialien zu entwickeln. Die ersten vier von GATE stammenden alternierenden Copolyester hatten eine ähnliche chemische Struktur, abgesehen von einer anderen Anzahl von Methylengruppen in der Polymerhauptkette (Tabelle I). Tabelle I: Chemische Struktur der von GATE stammenden alternierenden Copolyester
    m = 2 → Poly(GATE-succinat)
    m = 4 → Poly(GATE-adipat)
    m = 6 → Poly(GATE-suberat)
    m = 8 → Poly(GATE-sebacat)
  • Figure 00210001
  • Diese geringe Strukturveränderung führt zu einem großen Unterschied der Eigenschaften der Masse und der Oberfläche der Polymere (Tabelle II). Die Glasübergangstemperatur (Tg) nahm ab, wenn die Anzahl der Methylengruppen in der Polymerhauptkette zunahm: Das war zu erwarten, da das Vorhandensein einer großen Anzahl von Methylengruppen die Flexibilität der Polymerhauptkette verbessert. Der Kontaktwinkel von Luft-Wasser (θ), der an der Polymeroberfläche gemessen wurde, nahm jedoch mit der zunehmenden Anzahl der Methylengruppen in der Polymerhauptkette ebenfalls ab. Dieses Ergebnis war unerwartet, da der Kontaktwinkel, der die Hydrophobie der Polymeroberfläche widerspiegelt, zunehmen sollte, wenn der Polymerstruktur mehr Methylengruppen hinzugefügt werden. Die Zusammensetzung der Polymeroberfläche unterscheidet sich aufgrund der bevorzugten Umgruppierung der funktionellen Gruppen (wie der Amidbindungen) auf der Polymeroberfläche anscheinend von der der Masse des Polymers.
  • Die Rate für den Abbau in vitro von Poly(GATE-adipat) wurde in einer Untersuchung des beschleunigten Abbaus bei pH = 7,4 und 65°C mit der von Poly(D,L-milchsäure) verglichen. Da beide Polymere amorphe Materialien mit einer ähnlichen Polyesterhauptkette sind, wurde erwartet, daß der grundsätzliche Abbaumechanismus auf vernünftige Weise vergleich bar war. Die signifikanteste Erkenntnis bestand darin, daß Poly(GATE-adipat) langsamer als Poly(D,L-milchsäure) abgebaut wurde (1). Im Gegensatz zur Poly(D,L-milchsäure) änderte Poly(GATE-adipat) außerdem den pH-Wert der Umgebung nicht. Es wird nunmehr allgemein anerkannt, daß entzündliche Reaktionen einiger abbaubarer Implantatmaterialien mit der hohen Konzentration saurer Abbauprodukte in Zusammenhang stehen. Im Vergleich mit der in großem Umfang verwendeten Poly(D,L-milchsäure) hatte das neue Poly(GATE-adipat) folglich eine geringere Abbaurate und setzte eine deutlich geringere Menge von sauren Abbauprodukten frei.
  • Der Abbau von Poly(DTE-adipat) und Poly(GATE-adipat) wurde bei 37°C verglichen, um die Bedingungen im Körper eines Patienten zu simulieren. Dieser Versuch erläutert die Tatsache, dass der Austausch des praktisch wasserunlöslichen und hydrophoben DTE (Desaminotyrosyl-tyrosinethylesters) durch das besser wasserlösliche und hydrophile GATE innerhalb der Polymerstruktur die beobachtete Abbaurate der entsprechenden Polymere tatsächlich erhöhte.
  • Es wurden Folienproben von Poly(DTE-adipat) und Poly(GATE-adipat) hergestellt, und das Molekulargewicht der inkubierten Proben wurde periodisch für bis zu 130 Tage bestimmt. Wie in 2 gezeigt, wurde Poly(GATE-adipat) schneller als Poly(DTE-adipat) abgebaut.
  • Tabelle II: Physikalische Eigenschaften der von GATE abgeleiteten alternierenden Copolyester
    Figure 00220001
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die neuen Polymere sind für biomedizinische Anwendungszwecke, einschließlich neuer Gerüstmaterialien für die Gewebetechnologie und Systeme für die Verabreichung von Medikamenten, vorteilhaft.
  • Die vorangegangenen Beispiele und die Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform sollten eher als erläuternd angesehen werden, als dass sie die vorliegende Erfin dung, wie sie durch die Ansprüche definiert ist, einschränken. Es ist selbstverständlich, dass zahlreiche Abänderungen und Kombinationen der vorstehend aufgeführten Merkmale angewendet werden können, ohne dass von der vorliegenden Erfindung abgewichen wird, wie sie in den Ansprüchen aufgeführt ist. Diese Abänderungen werden nicht als Abweichung vom Gedanken und Umfang der Erfindung angesehen, und all diese Abänderungen sollen im des Umfangs der nachfolgenden Ansprüche enthalten sein.
  • QUERHINWEIS AUF EINE VERWANDTE ANMELDUNG
  • Diese Anmeldung beansprucht den Vorteil der vorläufigen US-Anmeldungen, Serien-Nr. 60/038,213, am 18. Februar 1997 eingereicht; 60/064,656, am 7. November 1997 eingereicht; und 60/064,905, am 7. November 1997 eingereicht. Die Beschreibungen aller drei Anmeldungen werden hier als Bezug erwähnt.

Claims (29)

  1. Dihydroxyverbindung, gekennzeichnet durch die Formel:
    Figure 00240001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff und geradkettigen und verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen besteht; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CH=CH- und (-CH2-)k besteht, wobei k 0 bis einschließlich 6 ist; Z jeweils unabhängig voneinander Brom oder Iod ist; d und n unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind; und X Wasserstoff oder eine gebundene Gruppe mit der Struktur
    Figure 00240002
    ist, worin Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus geradkettigen und verzweigten Alkyl- und Alkylarylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen besteht.
  2. Dihydroxyverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n 0 ist und R1 und R2 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff und einer Methylgruppe besteht.
  3. Dihydroxyverbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl R1 als auch R2 Wasserstoff sind.
  4. Dihydroxyverbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R1 oder R2 Wasserstoff und der andere eine Methylgruppe ist.
  5. Dihydroxyverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X die gebundene Gruppe ist und Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ethyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- und Benzylgruppen besteht.
  6. Dihydroxyverbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 -CH2- ist und Y eine Ethylgruppe ist.
  7. Poly(amidcarbonat) gekennzeichnet durch eine oder mehrere sich wiederholende Struktureinheiten, die mit der Formel
    Figure 00250001
    angegeben werden, worin R1 und R2 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff und geradkettigen und verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen besteht; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CH=CH- und (-CH2-)k besteht, wobei k 0 bis einschließlich 6 ist; Z jeweils unabhängig voneinander Brom oder Iod ist; d und n unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind; und X Wasserstoff oder eine gebundene Gruppe mit der Struktur
    Figure 00250002
    ist, worin Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und geradkettigen und verzweigten Alkyl- und Alkylarylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen besteht.
  8. Poly(amidcarbonat) nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass n 0 ist und R1 und R2 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff und einer Methylgruppe besteht.
  9. Poly(amidcarbonat) nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl R1 als auch R2 Wasserstoff sind.
  10. Poly(amidcarbonat) nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R1 oder R2 Wasserstoff und der andere eine Methylgruppe ist.
  11. Poly(amidcarbonat) nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass X die gebundene Gruppe ist und Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ethyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- und Benzylgruppen besteht.
  12. Poly(amidcarbonat) nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R3 -CH2- ist und Y eine Ethylgruppe ist.
  13. Formgegenstand, dadurch gekennzeichnet, dass er aus einem Poly(amidcarbonat) nach Anspruch 7 hergestellt ist.
  14. System für die kontrollierte Verabreichung eines Medikaments, gekennzeichnet durch das Poly(amidcarbonat) nach Anspruch 7, das stofflich mit einem biologisch oder pharmakologisch wirksamen Mittel gemischt ist.
  15. System für die kontrollierte Verabreichung eines Medikaments, gekennzeichnet durch ein biologisch oder pharmakologisch wirksames Mittel, das stofflich in einer Polymermatrix eingebettet oder dispergiert ist, die aus dem Poly(amidcarbonat) nach Anspruch 7 hergestellt ist.
  16. Gewebegerüst mit einer porösen Struktur zum Anheften und für die starke Vermehrung von Zellen, entweder in vitro oder in vivo, dadurch gekennzeichnet, dass es aus dem Poly(amidcarbonat) nach Anspruch 7 erzeugt ist.
  17. Poly(esteramid), gekennzeichnet durch eine oder mehrere sich wiederholende Struktureinheiten, die mit der Formel
    Figure 00260001
    angegeben werden, worin R1 und R2 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff und geradkettigen und verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen besteht; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CH=CH- und (-CH2-)k besteht, wobei k 0 bis einschließlich 6 ist; Z jeweils unabhängig voneinander Brom oder Iod ist; d und n unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind; und X Wasserstoff oder eine gebundene Gruppe mit der Struktur
    Figure 00270001
    ist, worin Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und geradkettigen und verzweigten Alkyl- und Alkylarylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen besteht; und wobei R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus gesättigten und ungesättigten, substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Aryl- und Alkylarylgruppen mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen besteht.
  18. Poly(esteramid) nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass n 0 ist und R1 und R2 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff und einer Methylgruppe besteht.
  19. Poly(esteramid) nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl R1 als auch R2 Wasserstoff sind.
  20. Poly(esteramid) nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R1 oder R2 Wasserstoff und der andere eine Methylgruppe ist.
  21. Poly(esteramid) nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass X die gebundene Gruppe ist und Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ethyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- und Benzylgruppen besteht.
  22. Poly(esteramid) nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R3 -CH2- ist und Y eine Ethylgruppe ist.
  23. Poly(esteramid) nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus gesättigten und ungesättigten, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen besteht.
  24. Poly(esteramid) nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CH2-C(=O)-, -CH2-CH2-C(=O)-, -CH=CH- und (-CH2-)Q besteht, wobei Q 0 bis einschließlich 8 ist.
  25. Poly(esteramid) nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituierten und unsubstituierten Aryl- und Alkylarylgruppen mit 13 bis 20 Kohlenstoffatomen besteht.
  26. Formgegenstand, dadurch gekennzeichnet, dass er aus einem Poly(esteramid) nach Anspruch 17 hergestellt ist.
  27. System für die kontrollierte Verabreichung eines Medikaments, gekennzeichnet durch das Poly(esteramid) nach Anspruch 17, das stofflich mit einem biologisch oder pharmakologisch wirksamen Mittel gemischt ist.
  28. System für die kontrollierte Verabreichung eines Medikaments, gekennzeichnet durch ein biologisch oder pharmakologisch wirksames Mittel, das stofflich in einer Polymermatrix eingebettet oder dispergiert ist, die aus dem Poly(esteramid) nach Anspruch 17 hergestellt ist.
  29. Gewebegerüst mit einer porösen Struktur zum Anheften und für die starke Vermehrung von Zellen, entweder in vitro oder in vivo, dadurch gekennzeichnet, dass es aus dem Poly(esteramid) nach Anspruch 17 erzeugt ist.
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