MXPA99007662A - Monomeros derivados de hidroxiacidos, y polimeros preparados a partir de los mismos. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos monomericos dihidroxi de la formula I, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrogeno o grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen hasta 18 atomos de carbono; R3 se selecciona de -CH=CH- y (-CH2-)k, en donde k esta entre 0 y 6, inclusive; cada z es independientemente bromo o yodo, d y n son independientemente 0, 1 o 2 y X es hidrogeno o un grupo pendiente de estructura A, en donde Y se selecciona de grupos alquilo y alcarilo de cadena recta o ramificada que tienen hasta 18 atomos de carbono; se describen tambien poli(carbonatos de amida) y poli(esteramidas) polimerizados a partir de los compuestos monomericos dihidroxi.

Description

MONOMEROS DERIVADOS DE HIDROXIACIDOS Y POLÍMEROS PREPARADOS A PARTIR DE LOS MISMOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a monómeros preparados a partir de a-, ß- y ?-hidroxiácidos y derivados del aminoácido natural L-tirosina. La presente invención se refiere además a poli(carbonatos de amida) y a esteres de poliamida alifáticos-aromáticos preparados a partir de los monómeros de la presente invención.

TÉCNICA ANTECEDENTE La patente de E. U. No. 5,099,060 describe monómeros difenólicos a base de ácido 3-(4-hidroxifenil)propiónico y esteres alquílicos de L-tirosina (esteres alquílicos de desaminotirosil-tirosina). Las patentes relacionadas subsecuentes incluyen variaciones de esta estructura de monómero básica. Estos monómeros, aunque útiles en muchas aplicaciones, tienen muchas limitaciones: Los monómeros son insoluoles en agua y por lo tanto los polímeros hechos a partir de los mismos no son fácilmente reabsorbibles. En otras palabras, los polímeros previamente descritos, preparados a partir de los monómeros insolubles en agua ya descritos, no tendrán pérdida de peso alguna aunque la degradación de la estructura de base del polímero de cómo resultado la pérdida de la resistencia mecánica y reducción en el peso molecular del polímero. Los monómeros proveen dos grupos hidroxilo fenólicos, limitando los polímeros resultantes a ser estructuras de base completamente aromáticas, lo cual puede conducir a una adecuada resistencia mecánica pero lenta velocidad de degradación. Los poli(hidroxiácidos), tales como ácido poliglicólico (PGA), ácido poliláctico (PLA) y sus copolímeros son ciertamente los polímeros sintéticos degradables más ampliamente investigados debido a su récord de seguridad establecido y a la aprobación por la FDA. Los poli(aminoácidos) derivados de a-L-aminoácidos naturales forman otro gran grupo de polímeros degradables. A pesar de su aparente potencial como materiales biológicos, los poli(aminoácidos) han encontrado en realidad pocas aplicaciones prácticas. Un gran problema es que la mayoría de los poli(aminoácidos) son altamente intratables (es decir, no procesables, lo cual limita su utilidad). Aunque varios copolímeros de hidroxiácidos y aminoácidos se han preparado y evaluado desde una perspectiva biológica, su investigación como materiales biológicos ha sido más bien limitada. Helder y otros, J. Biomed, Mater. Res., (24, 1005-1020 (1990) descpben la síntesis de copolímeros de glicina y ácido DL-láctico y la degradación in vitro e in vivo resultante. La síntesis elegante de un copolímero derivado de ácido láctico y lisina se reportó por Barrera y otros, Macromolecules, (28), 425-432 (1995). El residuo de lisina se utilizó para unir químicamente un péptido promotor de adhesión de células al copolímero. Otros polímeros de aminoácidos e hidroxiácidos se descpben en la patente de E. U. No. 3,773,737. Los tres tipos de copolímeros mencionados arriba fueron copolímeros aleatorios preparados a partir de monómeros cíclicos mediante polimerización de apertura de anillo. La composición de los copolímeros depende altamente de la reactividad relativa de los dos tipos de monómeros cíclicos y de las condiciones de polimerización exactas usadas. Es difícil controlar la composición y es duro poder predecir las propiedades dei polímero. De igual manera, pueden haber grandes variaciones entre lotes en la microestructura y secuencia del polímero. Además, la mayoría de los reportes anteriores sólo describieron polímeros de bajo peso molecular (Pm < 10,000). Sólo se han comercializado exitosamente muy pocos polímeros degradables para usos médicos. El ácido poliglicólico (PGA), ácido poliláctico (PLA) y sus copolímeros son ejemplos representativos. Todavía permanece la necesidad de polímeros biodegradables, especialmente biorreabsorbibles adecuados para usarse como materiales compatibles con tejidos. Por ejemplo, muchos investigadores en el campo emergente del diseño de tejidos han propuesto diseñar tejidos nuevos transplantando poblaciones de células aisladas sobre soportes de material biológico para crear tejidos nuevos funcionales in vivo. Se requiere de materiales bioreabsorbibles cuyas velocidades de degradación y reabsorción se pueden diseñar para que correspondan con la velocidad de crecimiento del tejido. Esto requerirá que estén disponibles depósitos de muchos materiales diferentes para que las propiedades específicas del polímero puedan coincidir óptimamente con los requerimientos de ia aplicación específica en desarrollo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta necesidad se satisface por medio de ia presente invención.

La presente invención provee una clase novedosa de monómeros dihidroxi no tóxicos, alifáticos-aromáticos y polímeros biorreabsorbibles derivados de los mismos. Los monómeros se preparan a partir de a- ß- y ?-hidroxiácidos y derivados del aminoácido natural L-tirosina. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proveen monómeros que tienen una estructura de conformidad con la fórmula I: en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H o grupos alquilo rectos o ramificados que tienen hasta 18 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de -CH=CH- y (-CH2-)k, en donde k es entre 0 y 6, inclusive; cada Z es un átomo de yodo o bromo; d y n son independientemente O, 1 ó 2; y X es hidrógeno o un grupo colgante que tiene la estructura de conformidad con la fórmula il: O II — C — O — Y (II) en donde Y se selecciona de grupos alquilo y alquilarilo rectos o ramificados que tienen hasta 18 átomos de carbono. En términos de la técnica anterior, los nuevos monómeros son similares a los esteres alquíiicos de desaminotirosil-tirosina descritos en la patente de E.U. No. 5,099,060 con la importante diferencia de que la unidad desaminotirosiio se ha reemplazado con hidroxiácidos alifáticos. En particular, los nuevos monómeros dihidroxi son hidrosolubles. Esta característica podría no haberse predicho y representa una importante diferencia con ios esteres alquílicos de desaminotirosil-tirosina escasamente solubles descritos previamente. Los monómeros se pueden polimerizar para formar polímeros que muestren excelentes propiedades físicas, químicas y biológicas, que los hacen útiles como estructuras configuradas tales como películas, fibras, barras y en particular soportes poliméricos para la reconstrucción de tejidos o el diseño de tejidos. Además de ser no tóxicos en forma de polímero, se espera que los polímeros de la presente invención formen productos de degradación no tóxicos mediante el corte de la cadena hidrolítica bajo condiciones fisiológicas. La mejora más significativa de los nuevos polímeros descritos en la presente es su velocidad de degradación y biorreabsorción incrementada. Los monómeros dihidroxi alif áticos-aromáticos se pueden usar de la misma manera que los esteres alquílicos de desaminotirosii-tirosina descritos anteriormente. En particular, los monómeros se pueden usar para preparara policarbonatos, poliiminocarbonatos, poliuretanos, poli(ester amidas) y poliéteres. De éstos, muchos polímeros, poli(carbonatos de amida) alifáticos-aromáticos y esteres de poliamida alifáticos-aromáticos son modalidades preferidas. Por lo tanto, la presente invención incluye también poli(carbonatos de amida) alifáticos-aromáticos preparados a partir de los monómeros de la presente invención. Los poli(carbonatos de amida) se preparan mediante el procedimiento descrito en la patente de E.U. No. 5,198,507, cuya descripción se incorpora en la presente a manera de referencia. La presente invención incluye además esteres de poliamida alifáticos-aromáticos preparados a partir de los monómeros de la presente invención. Los esteres de poliamida se preparan mediante el procedimiento descrito en la patente de E.U. No. 5,216,115, cuya descripción se incorpora en la presente también a manera de referencia. Los poli(carbonatos de amida) alifáticos-aromáticos de conformidad con la presente invención tienen las unidades estructurales de repetición de la fórmula lll: V t Los esteres de poiiamida alifáticos-aromáticos de conformidad con la presente invención tienen las unidades estructurales de repetición de la fórmula IV: En las fórmulas lll y IV, Ri, R2, R3, X, Z, d y n se definen exactamente como en las fórmulas I y II. Además, la Y de X también puede ser hidrógeno. R se selecciona de grupos alquilo, arilo y alquilarilo saturados e insaturados, sustituidos y no sustituidos que contienen hasta 24 átomos de carbono; y m es el número de unidades de repetición en la cadena de polímero promedio y puede variar de 2 a 1 ,000. Los poli (carbonatos de amida) y esteres de poliamida de la presente invención se degradarán más rápido y se biorreabsorberán más rápido que los policarbonatos y poliarilatos de la técnica anterior, polimerizados a partir de esteres alquílicos de desaminotirosil-tirosina. Los polímeros de la presente invención pueden usarse entonces como materiales biológicos en todas las situaciones que requieran de una velocidad de degradación y de reabsorción más rápida que los polímeros descritos previamente. Las aplicaciones específicas para las cual son particularmente útiles los polímeros de la presente invención incluyen soportes para el diseño de tejidos sobre los cuales puedan transplantarse poblaciones de células aisladas para diseñar tejidos nuevos y dispositivos de suministro de fármacos implantables en donde una porción farmacéuticamente activa esté combinada dentro de la matriz polimérica para una liberación lenta. Por lo tanto, la presente invención incluye también dispositivos médicos implantables que contienen los poli(carbonatos de amida) y poiiesteramidas de la presente invención. En una modalidad de la presente invención, los polímeros se combinan con una cantidad de un compuesto biológica o farmacéuticamente activo suficiente como para ser terapéuticamente efectivo como un sistema de suministro de fármaco específico en sitio o sistémico como el descrito por Gutowska y otros, J. Biomater, Res., 29, 811-21 (1995) y Hoffman, J. Controlled Reléase, 6, 297- 305 (1987). Además, otro aspecto de la presente invención provee un método para el suministro sistémico o específico en sitio de fármacos implantando en el cuerpo de un paciente que lo requiera un dispositivo de suministro de fármaco implantable que contenga una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto biológica o fisiológicamente activo en combinación con el carbonato de poliamida o la poliesteramida de la presente invención. En otra modalidad de la presente invención, a los polímeros se les da forma de dispositivos porosos como los descritos por Mikos y otros, Biomateríals, 14, 323-329 (1993) o Schugens y otros, J. B?omed. Mater. Res., 30, 449-462 (1996) para permitir ia unión y crecimiento de células como se describe en Bulletin of the Material Research Society, Special Issue on Tissue Engineering (Editor invitado: Joachim Kohn), 21 (11 ), 22-26 (1996). Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención provee un soporte para tejido que tiene una estructura porosa para la unión y proliferación de células ya sea in vitro o in vivo, formado a partir de los poli(carbonatos de amida) y poli(esteramidas) de la presente invención. Los polímeros de la presente invención poseen excelentes propiedades físicas y de capacidad de procesamiento; se les puede dar forma de estructuras tridimensionales diferentes para usos específicos mediante técnicas convencionales de formación de polímeros tales como colado de solvente, extrusión, moldeo por compresión y moldeo por inyección. Otras características de la presente invención serán indicadas en la siguiente descripción y reivindicaciones, las cuales describen los principios de la invención de ias mejores formas que se contemplan actualmente para llevarlos a cabo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Se puede obtener una apreciación más completa de la invención y de muchas otras ventajas implícitas haciendo referencia a la descripción detallada de la invención, cuando se considere en relación con las siguientes figuras, en las cuales: La figura 1 ilustra la degradación in vitro reducida de poli(adipato de GATE) en comparación con ácido poli(D,L-láctico) en PBS (pH=7.4) a 65°C; y La figura 2 ilustra la degradación in vitro acelerada de poli(adipato de GATE) en comparación con poli(adipato de DTE) en PBS (pH=7.4) a 37°C.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los ácidos poli(hidroxiácidos), tales como PGA y PLA, son los materiales biológicos sintéticos más exitosos. Sin embargo, existen preocupaciones acerca de la acidez de sus productos de degradación, su escala de propiedades fisicomecánicas limitada y su estructura química simple que no provee puntos de unión química para ligandos biológicos, fármacos o enlazadores. De esta manera, se han hecho intentos por copolimerizar hidroxiácidos con una amplia variedad de otros componentes para lograr propiedades óptimas. La presente invención introduce una clase novedosa de monómeros dihidroxi y copolímeros polimerizados a partir de los mismos, en los cuales un a-, ß- o ?-hidroxiácido es enlazado primero con un éster alquílico de L-tirosina o un derivado estructural de esteres alquílicos de L-tirosina para formar un monómero dihidroxi como ei definido en la fórmula I. Estos monómeros nuevos son después polimerizados para formar poli(carbonatos de amida) estrictamente alternantes, o son copolimerizados con diácidos seleccionados para formar poli(esteramidas), o se hacen reaccionar para formar otros polímeros útiles. Los compuestos dihidroxi pueden usarse en cualquier procedimiento de polimerización convencional usando monómeros diolicos o difenólicos, incluyendo aquellos procedimientos que sintetizan polímeros considerados tradicionalmente como hidroiíticamente estables y no biodegradabies. Esto incluye poliésteres, policarbonatos, poliiminocarbonatos, poliarílatos, poliuretanos, poliéteres y copolímeros de bloque aleatorios de los nuevos monómeros dihidroxi alifáticos-aromáticos con óxido de polialquileno como los descritos en la patente de E.U. No. 5,658,995. Las modalidades particularmente preferidas son esteres de poliamida nuevos y poli(carbonatos de amida) nuevos que se describirán en más detalle abajo. Los materiales de partida dihidroxi monoméricos de la presente invención tienen la estructura ilustrada en la fórmula I, en la cual Ri, R2, R3, X, Z, d y n son los mismos que ios descritos arriba con respecto a la fórmula I. n es preferiblemente cero, y R1 y R2 se seleccionan preferible e independientemente de hidrógeno y metilo. Muy preferiblemente, n = 0 y por lo menos uno de Ri y R2 es hidrógeno, mientras que el otro, cuando no es hidrógeno, es metilo, dando como resultado estructuras de ácido glicólico y los diferentes estereoisómeros de ácido láctico, respectivamente. R3 es preferiblemente -CH2-, para que el material de partida dihidroxi monomérico sea un derivado de L-tirosina. X tiene preferiblemente una estructura de conformidad con la fórmula II, en la cual Y es un grupo etilo, butilo, hexilo, octilo o bencilo. Y es muy preferiblemente un grupo etilo. Cuando por lo menos una Z está presente, los polímeros preparados a partir de los materiales de partida dihidroxi monoméricos de la presente invención son radio opacos, como ios descritos por la solicitud de patente de E.U. provisional copendiente y en copropiedad No. de serie 60/064,905, presentada el 7 de noviembre de 1997, cuya descripción se incorpora en la presente a manera de referencia. Los monómeros dihidroxi yodados y bromados de la presente invención se pueden emplear también como aditivos radio opacadores no tóxicos y biocompatibles para otros materiales biológicos poliméricos. La L-tirosina es un aminoácido natural y el hidroxiácido es también preferiblemente un material compatible con tejidos natural. En las modalidades que más se prefieren, los monómeros dihidroxi de la fórmula I se preparan haciendo reaccionar un éster alquílico o alquilarílico de L-tirosina que puede o no ser yodado o bromado con un hidroxiácido que tenga la estructura de la fórmula la: en donde Ri, R2 y n son los mismos que los descritos arriba con respecto a la fórmula I. El éster de L-tirosina es preferiblemente un éster etílico, butílico, hexílico, octílico o bencílico. El éster etílico es el que más se prefiere. Para el hidroxiácido de la fórmula la, cuando n es cero y Rt y R2 son hidrógeno, el hidroxiácido es ácido glicólico; y cuando n es cero, Ri es hidrógeno y R2 es metilo, y el hidroxiácido es cualquiera de los estereoisómeros de ácido láctico. El ácido glicólico es el material de partida de compuesto dihidroxi que más se prefiere. Los esteres alquílico y alquilarílico de tirosina que contienen hasta ocho átomos de carbono se preparan de conformidad con ei procedimiento descrito en J.P. Greenstein y M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids, (John Wiley & Sons, Nueva York 1961 ), p. 927-929. Los esteres alquílico y alquilarílico de tirosina que contienen más de ocho átomos de carbono se preparan de conformidad con el procedimiento descrito en Overell. patente de E.U. No. 4,428,932. Ambas descripciones se incorporan en ia presente a manera de referencia. Si los esteres alquílíco o alquilarílico de tirosina se obtienen inicialmente en su forma de sal, las sales se remueven mediante un lavado simple con base acuosa.

Los compuestos dihidroxi se preparan después mediante reacciones de copulación mediadas por carbodiimida en presencia de hidroxibenzotriazida de conformidad con ei procedimiento descrito en la patente de E.U. No. 5,587,507, cuya descripción se incorpora en la presente a manera de referencia. Ahí se describen carbodiimidas adecuadas. La carbodiimida que se prefiere es clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilamino-propi!)carbod¡imida (EDCI*HCI). Una vista general esquemática de la ruta sintética se muestra abajo: Los compuestos dihidroxi crudos se pueden recristalizar dos veces, primero de ácido acético al 50% y agua, y después de una relación 20:20:1 de acetato etilo, hexano y metanol. Como alternativa, se usa la cromatografía por vaporización en gel de sílice, incluyendo una mezcla 100:2 de cloruro de metileno:metano! como la fase móvil. ^ 5 Los compuestos dihidroxi son polimerizados después para formar polímeros bioerosionables compatible con tejidos para usos médicos.

Por ejemplo, los compuestos dihidroxi se pueden polimerizar para formar poliiminocarbonatos por medio de uno de los métodos adecuados descritos en la patente de E.U. No.4, 980, 449, cuya descripción se incorpora en la presente a manera de referencia. De conformidad con un método, parte del compuesto dihidroxi se convierte en el dicianato adecuado, y después cantidades equimolares del compuesto dihidroxi y del dicianato se polimerizan en presencia de un catalizador de base fuerte tal como un alcóxido de metal o hidróxido de metal. El poliiminocarbonato resultante tendrá la estructura de la fórmula VI: en la cual Ri, R2> R3, X, Z, d y n son los mismos que los descritos arriba con respecto a la fórmula lll. y m es el número de unidades de repetición en la cadena de polímero promedio y puede variar de 2 a 1 ,000. Los compuestos dihidroxi de la presente invención también pueden hacerse reaccionar con fosgeno para formar poli(carbonatos de amida) alifáticos-aromáticos mediante el método descrito en la patente de E.U. No. 5,099,060, cuya descripción se incorpora en la presente a manera de referencia a la misma. El método descrito es esencialmente el método •• 6 convencional para polimepzar dioles en po carbonatos Se conocen en la técnica los procedimientos catalizadores y solventes asociados adecuados y se enseñan en Schnell Chemistry and Physics of Policarbonates (Interscience, New York 1964) cuyas enseñanzas se incorporan también en la presente a manera de referencia Los pol?(carbonatos de amida) alifáticos-aromáticos preparados de conformidad con estos métodos usando los compuestos dihidroxi de la presente invención tienen unidades estructurales de repetición con la estructura de la fórmula lll en la cual Ri, R2, R3, X, Z d y n son los mismos aue los descritos arpba con respecto a la fórmula lll Los compuestos dihidroxi también pueden hacerse reaccionar de conformidad con el método descrito en la patente de E U No 5,216 1 15 para formar esteres de poliamida estrictamente alternantes, y cuya descripción se incorpora en la presente a manera de referencia a la misma Como se describió en la patente de E U No 5 216 1 15, los compuestos dihidroxi se hacen reaccionar con ácidos dicarboxílicos alifáticos o aromáticos en una poliestepficación directa medida por carbodiimida usando sulfonato de 4-(d?met?lam?no)p?pd?n?o-p-tolueno (DPTS) como un catalizador para formar las pol?(esteram?das) alifáticas o aromáticas Los ácidos dicarboxílicos adecuados para la polimerización de pol?(esteram?das) tienen la estructura de la fórmula Vil O O HO-C-R-C-OH (VI) en la cual, para las poli(esteramidas) alifáticas, R se selecciona de grupos alquilo saturados e ¡nsaturados, sustituidos y no sustituidos que contienen hasta 18 átomos de carbono, y preferiblemente de 2 a 12 átomos de carbono que opcionalmente pueden incluir también por lo menos un átomo de nitrógeno u oxígeno. Para las poli(esteramidas) alifáticas. R se selecciona de grupos arilo y alquilarilo que contienen hasta 24 átomos de carbono y preferiblemente de 13 a 20 átomos de carbono que opcionalmente pueden incluir también por lo menos un átomo de nitrógeno u oxígeno. El éster de poliamida resultante íiene la estructura de la fórmula IV, en la cual Ri. R2, R3, X, Z, d, n y m son los mismos que los descritos arriba con respecto a la fórmula IV. R se selecciona preferiblemente para que los ácidos dicarboxíiicos empleados como los materiales de partida sean metabolitos naturales importantes o compuestos altamente biocompatibles. Los materiales de partida de ácido dicarboxílico alifático que se prefieren incluyen por lo tanto los ácidos dicarboxílicos intermediarios de la vía de respiración celular conocida como el ciclo de Krebs. Estos ácidos dicarboxílicos incluyen ácido a-cetoglutárico, ácido succínico, ácido fumárico y ácido oxaloacético (R de la fórmula Vil es -CH2-CH2-C(=0)-, -CH2-CH2-, -CH=CH- y -CH2C(=0)-, respectivamente). Otro ácido dicarboxílico alifático natural que se prefiere es ácido adípico (R=(-CH2-)4): que se encuentra en el jugo de remolacha. Otro ácido dicarboxílico alifático biocompatible que se prefiere es el ácido sebácico (R=(- CHa-Jß), el cual ha sido estudiado extensamente y se ha encontrado que no es tóxico como parte de la evaluación clínica de anhídrido de ácido polifbisíp- carboxifenoxi)propano-co-sebácico por Laurencin y otros. J. Biomed. Mater. Res., 24, 1463-81 (1990). Otros ácidos dicarboxílicos alifáticos biocompatibles que se prefieren ¡ncluyen ácido oxálico (sin R), ácido malónico (R=(-CH2-)), ácido glutárico (R=(-CH2-)3), ácido pimélico (R=(-CH2-)5), ácido subérico (R=(-CH2-)6) y ácido azelaico (R=(-CH2-)7). Es decir, R puede representar (-CH-)Q, en donde Q está entre 0 y 8. inclusive. Entre los ácidos dicarboxílicos aromáticos que se prefieren están el ácido tereftálico, ácido isoftálico y bis(p-carboxifenoxi)alcanos tales como bis(p-carboxifenoxi)propano. Los compuestos dihidroxi de la presente invención también pueden ser útiles en la preparación de poliuretanos, en donde se usan varios compuestos dihidroxi como extensores de cadena mediante procedimientos esencialmente convencionales. Los copolímeros aleatorios o de bloque de los polifcarbonatos de amida) y esteres de poliamida de la presente invención con un óxido de polialquileno se pueden preparar de conformidad con el método descrito en la patente de E.U. No. 5.658.995, cuya descripción también se incorpora en la presente a manera de referencia. Los compuestos dihidroxi de la presente invención forman poli(carbonatos de amida) que tienen pesos moleculares promedio de más de aproximadamente 20.000 daltons, y preferiblemente alrededor de 80,000 daltons. calculados a partir de cromatografía de permeación de gel (GPC) en ~ Q relación con estándares de poliestireno en tetrahidrofurano (THF) sin corrección adicional. Los compuestos dihidroxi de la presente invención proveen poli(esteramidas) que tienen pesos moleculares promedio de más de aproximadamente 20,000 daltons, y preferiblemente más de 80,000 daltons, calculados a partir de GPC usando THF como el eluyente en relación con estándares de poliestireno sin corrección adicional. Los polímeros de la presente invención se definen como incluyendo polímeros que tienen grupos de ácido carboxílico libre colgantes. Sin embargo, no es posible polimerizar polímeros que tienen grupos de ácido carboxílico libre colgantes a partir de monómeros correspondientes con grupos de ácido carboxílico libre colgantes sin la reacción cruzada del grupo de ácido carboxílico libre con el co-monómero. En consecuencia, los polímeros de conformidad con la presente invención que tienen grupos de ácido carboxílico libre colgantes se preparan a partir de homopolímeros y copolímeros de monómeros de éster bencílico de la presente invención que tienen la estructura de la fórmula I, en la cual X tiene la estructura de la fórmula II. en la cual Y es un grupo bencilo. Los homopolímeros y copolímeros de éster bencílico se pueden convertir en homopolímeros y copolímeros de ácido carboxílico libre correspondientes mediante la remoción selectiva de los grupos bencilo mediante el método de hidrogenólisis catalizada con paladio descrito en la solicitud de patente de E.U. provisional copendiente y en copropiedad No. de serie 60/064,905. presentada el 7 de noviembre de 1997. cuya descripción se incorpora en la presente a manera de referencia. La hidrogenólisis catalítica es necesaria porque la inestabilidad de la estructura de base del polímero evita el empleo de técnicas de hidrólisis más agresivas. Los polímeros de la presente invención se definen también como incluyendo polímeros bromo- y yodo-sustituidos radio opacos. La preparación de dichos polímeros se describe en la solicitud de patente de E.U. provisional copendiente y en copropiedad No. de serie 60/064,905 mencionada anteriormente. La descripción de esta solicitud, que hace referencia a los polímeros de la presente invención, se incorpora en la presente a manera de referencia. Los monómeros novedosos de la presente invención son especialmente útiles en la preparación de polímeros biorreabsorbibles para usos biomédicos. Los polímeros pueden ser tratados mediante métodos conocidos empleados comúnmente en el campo de los polímeros sintéticos para proveer una variedad de artículos útiles con propiedades físicas y químicas valiosas. Los artículos útiles pueden ser configurados mediante técnicas de formación de polímeros convencionales, tales como extrusión, moldeo por compresión, moldeo por inyección, colado de solventes, centrifugación en húmedo y similares. Los artículos configurados preparados a partir de los polímeros son útiles, entre otros, como dispositivos degradables para aplicaciones de implantes médicos. Por ejemplo, una variedad de investigadores en el campo emergente del diseño de tejidos han propuesto diseñar tejidos nuevos transplantando poblaciones de células aisladas sobre soportes de material biológico para crear tejidos nuevos funcionales in vivo. Para esta aplicación, se requiere de polímeros de degradación relativamente rápida y completamente reabsorbibles. Los polímeros degradables de éster alquíiico de desaminotirosil-tirosina de la técnica anterior son todos materiales de reabsorción lenta, los cuales no muestran pérdida de peso significativa alguna al año de su implantación in vivo. Los polímeros de la presente invención están diseñados para cubrir esta necesidad. Las aplicaciones adicionales para los polímeros descritos en la presente incluyen el uso de artículos moldeados tales como injertos vasculares y stents. placas para hueso, suturas, sensores implantables. barreras para la prevención de la adhesión quirúrgica, dispositivos de suministro de fármacos implantables y otros auxiliares terapéuticos y artículos que se descompongan inocuamente en un corto periodo de tiempo. Aquí, los polímeros de la presente invención superan a los polímeros de éster alquílico de desaminotirosil-tirosina de la técnica anterior proveyendo velocidades de degradación y reabsorción más rápidas. Al igual que con los polifcarbonatos de amida) descritos arriba, se espera también que los nuevos esteres de poliamida se degraden más rápido y exhiban velocidades de biorreabsorción más rápidas que los poliarilatos descritos antes. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran ciertos aspectos de la invención. Todas las partes y porcentajes son en peso, a menos que se indique lo contrario, y todas las temperaturas están en grados centígrados.

EJEMPLOS Se evaluó la velocidad de degradación (in vitro) y algunas propiedades básicas de los polímeros de la presente invención en un estudio comparativo con ácido pol?(D,L-lact?co) y pol?(ad?pato de DTE) El ácido pol?(D L-láctico) consiste de monómeros (ácido láctico) que son muy hidrosolubles Para muchas aplicaciones, el ácido pol?(D,L-láct?co) se degrada muy rápido El uso de un monómero dihidroxi alifático-aromático con solubilidad en agua limitada puede reducir la velocidad de degradación del polímero correspondiente Asimismo en comparación con el monómero virtualmente msoluble en agua de la técnica anterior (éster alquílico de desaminotirosil-tirosina), el uso de un monómero dihidroxi alifático-aromático con solubilidad en agua limitada puede acelerar la velocidad de degradación del polímero correspondiente De esta manera, los polímeros derivados de los nuevos monómeros dihidroxi alifáticos-aromáticos pueden tener velocidades de degradación y reabsorción que sean intermedias entre la del ácido poi?(D L-láctico) y ias de los policarbonatos y poliaplatos de desaminotirosil-tirosina Para ilustrar la utilidad de este enfoque se preparó un monómero dihidroxi a partir de ácido glicólico y éster etílico de L-tirosina (designado GATE) El GATE fue polimepzado con ácido ya sea succínico adípico subérico o sebácico Esto dio origen a una sene de cuatro copoliésteres alternantes que fueron diferentes sólo en la flexibilidad e hidrofobicidad de su estructura de base pohmépca la temperatura de transición de vidrio disminuyó cuando incrementó el número de grupos metileno en la estructura de base del polímero. Esto se esperaba, toda vez que la presencia de un mayor número de grupos metileno incrementa la flexibilidad de la estructura de base de! polímero. El ángulo de contacto aire-agua medido en la superficie de! polímero también disminuyó a! aumentar el número de grupos metileno en la estructura de base del polímero. Este resultado fue inesperado ya que el ángulo de contacto, que refleja la hidrofobicidad de la superficie del polímero, debió haber incrementado cuando se añadieron más grupos metileno a la estructura del polímero. La velocidad de degradación in vitro de poli(adipato de GATE) fue comparada con la del ácido poli(D,L-!áctico) y con la del poli(adipato de DTE) descrito anteriormente (en donde DTE se refiere al éster etílico de desaminotirosil-tirosina) a pH = 7.4 y a 65°C o 37°C, respectivamente. Ya que todos los tres polímeros son materiales amorfos que tienen una estructura de base de poliéster similar, se esperaba que el mecanismo de degradación básica fuera razonablemente comparable. El descubrimiento más significativo fue que el poli(adipato de GATE) se degradó más lentamente que el ácido poli(D,L-láctico), pero más rápido que el poli(adipato de DTE). Además, a diferencia del ácido poli(D.L-láctico), el poli(adipato de GATE) no cambió el pH ambiental en el presente estudio, debido a la velocidad de degradación más lenta y a la cantidad significativamente menor de productos de degradación ácidos formados por gramo de polímero. Estos hallazgos podrían traducirse en un grado más alto de biocompatibilidad para la nueva clase de polímeros.

Procedimiento experimental Materiales L-tirosina ácido glicólico, ácido L-(+)-láct?co, ácido succínico ácido adípico ácido subérico ácido sebácico cloruro de tionilo etanol hidrato de hidroxibenzotpazol (HOBt), dnsopropilcarbodiimida (DIPC), dimetilaminopipdina (DMAP) y ácido p-toluensulfónico se compraron de Aldrich Se obtuvo sal clorhidrato de et?l-3-(3-d?met?lam?no)prop?lcarbod??m?da (EDCI«HCI) de JBL Scientific Se obtuvo ácido pol?(D,L-láct?co) (Pm=1 0 x 105 dalton) de MEDISORB Todos los solventes fueron grado CLAR y se usaron como se recibieron Métodos Se llevaron a cabo análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) e infrarrojo de transformación de Fourier (FTIR) en un Vanan XL-200-MHz y un espectrómetro Matson Cygnus 100 respectivamente Las pureza del monómero y la temperatura de transición de vidrio (Tg) de los polímeros se determinaron usando un calorímetro de escudriñamiento diferencial (DSC) de TA Instruments (modelo 910) Los oesos moleculares se obtuvieron mediante cromatografía de permeacion de gel (GPC) en un sistema aue consistía de una bomba Perkm Elmer (modelo 410) y un refractometro diferencial Waters (modelo 410) Dos columnas de gel PL (Polymer Laboratories) con tamaño de poro de 103 y 105 Á fueron operadas en sene a una velocidad de flujo de 1 mL/mm en THF Se calcularon los pesos moleculares en relación con parámetros de oo estireno Las muestras de película de polímero colado con solvente se prepararon para mediciones de ángulo de contacto aire-agua en una gontometría Rame-Hart (modelo 100) Síntesis Se usó la técnica de cloruro de tionilo descrita en J P Greenstein y M Winitz Chemistry of the Amino Acids (John Wiley & Sons, Nueva York 1961 ), p 927-929 para preparar éster etílico de L-tirosina a partir de L-tirosina Acido glicólico o láctico se copuló con éster etílico de L-tirosina usando EDCUHCI como el reactivo de copulación Los monómeros preparados éster etílico de N-glucolamida-L-tirosina (GATE) y éster etílico de N-lactamida-L-tirosina (LATE) fueron después poiimepzados con fosgeno para producir pol?(carbonatos de amida) como los descritos en la patente de E U No 5 099 060 o fueron copolimepzados con diácidos seleccionados (ácidos succínico, adípico subérico y sebácico) para formar una sene de pol?(esteram?das) usando la técnica de polimerización directa mediada por carbodiimida descrita en la patente de E U No 5 216 1 15 Sínteis del monómero de GATE Se añadieron ácido glicólico (3 9 g 0 052 mol) éster etílico de tirosina (9 0 g, 0 043 mol) y HOBt (0 174 g, 1 29 mmoi) a un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con una varilla de agitación Se añadió dimetilformamida (24 mL) Después de un breve instante se obtuvo una solución homogénea El recipiente de reacción se enfrió en un baño de hielo-agua extemo y la temperatura se mantuvo a 0 -4°C Se añadió EDCkHCI (9 88 g 0 052 mol) y la mezcla se agitó durante 4 horas se retiró el baño de hielo-agua y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 8 horas adicionales Para aislar el monómero se añadieron 48 mL de acetato de etilo al matraz y se agitaron durante 20 minutos seguidos por la adición de 20 mL de solución de bicarbonato de sodio a 0 5 M 'a mezcla completa fue transferida a un embudo separatorio y se removió ia fase acuosa. La capa orgánica restante, que contenía la mayoría del producto, se lavó dos veces con 20 mL de solución de bicarbonato de sodio a 0.5 M y 20 mL de NaCI al 20% (p/p). Esto fue seguido por tres lavados con 20 mL cada uno de HCl a 0.4 M y tres lavados con 20 mL cada uno de solución de cloruro de sodio al 20% (p/p). Después de estos lavados, la fase orgánica fue neutra a papel de pH. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio sólido en polvo, ei polvo se filtró y el material filtrado transparente se evaporó bajo presión reducida. El producto se obtuvo como un aceite amarillo claro. A este aceite se le añadieron 80 mL de hexano con agitación. El aceite se cristalizó en un sólido en minutos. El sólido crudo se recogió, se lavó con 80 mL de cloruro de metileno y se secó hasta un peso constante al vacío. Se obtuvieron 6.8 g de GATE en forma de un polvo blanco, rendimiento 60%, pureza 99%. La estructura química del GATE se confirmó mediante espectroscopia de RMN. Síntesis de polifcarbonato de GATE): Todo el equipo se limpió y secó en un homo a 120°C antes de usarse. Un matraz de tres cuellos de 250 mL se equipó con un agitador superior. Se añadieron GATE (4.29 g, 0.016 mol) y 36 mL de cloruro de metileno. Con agitación, se añadió piridina (4.85 mL, 0.064 mol) y se obtuvo una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 4°C con un baño de hielo-agua externo. Se añadió una solución de fosgeno en tolueno (10 mL, 0.019 mol) usando una jeringa de 10 mL. PRECAUCIÓN: EL FOSGENO ES EXTREMADAMENTE TOXICO Y DEBE USARSE ÚNICAMENTE EN UN RECEPTÁCULO DE VAPORES TÓXICOS ADECUADO. Se controló la velocidad de adición de fosgeno con una bomba de jeringa y se mantuvo a 3.9 ml_/h. Después de que todo el fosgeno había sido añadido, la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos adicionales. Durante este tiempo, la mezcla de reacción se volvió viscosa. Posteriormente, la mezcla de reacción fue diluida con 40 mL de cloruro de metileno y el clorhidrato de piridinio precipitado se removió mediante filtración. El material filtrado que contenía la mayoría del producto se trató con 800 mL de éter etílico, lo cual dio como resultado la precipitación del polímero. El polímero crudo se recogió mediante filtración y se purificó por disolución en 40 mL de cloruro de metileno y reprecipitación a partir de 400 mL de ¡sopropanol. Como un paso de purificación final, el polímero fue disuelto en 40 mL de tetrahidrofurano y reprecipitado mediante la adición de 400 mL de agua destilada. Se obtuvo poli(carbonato de GATE) (4.3 g) en forma de un polvo transparente, rendimiento 96%. El peso molecular promedio fue de aproximadamente 20.000 g/mol. Síntesis de polifadipato de GATE): Se disolvieron cantidades equimolares de GATE y ácido adípico en cloruro de metileno. y la poliesterificación se llevó a cabo exactamente como se describe en la patente de E.U. No. 5,216, 1 15 (ejemplo 4) para poli(adipato de DTE). Típicamente, se aisló polifadipato de GATE) en aproximadamente 50% de rendimiento en forma de un polvo blanco con un peso molecular promedio de aproximadamente 100.000 o/mol.

Se llevaron a cabo dos estudios de degradación in vitro separados para comparar la velocidad de degradación del poli(adipato de GATE) con las velocidades de degradación del ácido poli(D,L-láctico) y et poli(adipato de DTE) incubando muestras de película colada con solvente en solución reguladora de pH de fosfato (pH=7.4) a 37°C o 65°C. La solución reguladora de pH se cambió semanalmente y el cH de la solución reguladora de pH se monitoreó a lo largo del proceso de degradación. El peso molecular se midió mediante GPC y cada punto de datos es un promedio de por lo menos dos determinaciones de muestra.

Resultados y conclusión Los nuevos compuestos dihidroxi, GATE y LATE, son los primeros ejemplos de monómeros hechos a partir de hidroxiácidos alifáticos y el aminoácido L-tirosina. Estos monómeros dihidroxi alifáticos-aromáticos se usaron para desarrollar nuevos materiales biológicos degradables. Los primeros cuatro copoliésteres alternantes derivados de GATE fueron similares en estructura química, excepto por el número diferente de grupos metileno en la estructura de base del polímero (Cuadro I).

CUADRO ! Estructura química de los copoliésteres alternantes derivados de GATE m = 2 ? Poli(sucinato de GATE) m = 4 ? Poli(adipato de GATE) m = 6 ? Poli(suberato de GATE) m = 8 ? Poliísebacato de GATE) Esta pequeña variación estructural lleva a una gran diferencia en las propiedades globales y superficiales de los polímero (Cuadro II). La temperatura de transición de vidrio (Tg) disminuyó cuando aumentó el número de grupos metileno en la estructura de base del polímero. Esto se esperaba, toda vez que la presencia de un mayor número de grupos metileno incrementa la flexibilidad de la estructura de base del polímero. Sin embargo, el ángulo de contacto aire-agua (?), medido en la superficie del polímero, también disminuyó al aumentar el número de grupos metileno en la estructura de base del polímero. Este resultado fue inesperado ya que ei ángulo de contacto, que refleia la hidrofobicidad de la superficie del polímero, debió haber incrementado cuando se añadieron más grupos metileno a la estructura del polímero. Aparentemente, la composición de la superficie del polímero es diferente a la del polímero global debido a la redisposición preferencial de los grupos funcionales (tales como los enlaces de amida) sobre la superficie del polímero La velocidad de degradación in vitro del pol?(ad?pato de GATE) se comparó con la del ácido pol?(D L-láctico) en un estudio de degradación acelerada a pH = 7 4 y 65°C Ya que ambos polímeros son materiales amorfos que tienen una estructura de base de poliéster similar, se esperaba que el mecanismo de degradación básica fuera razonablemente comparable El descubrimiento más significativo fue aue el D?l?(ad?pato de GATE) se degradó más lentamente que el ácido pol?(D L-láctico) (Figura 1 ) Además a diferencia del ácido pol?(D L-láctico) el pol?(ad?pato de GATE) no cambió el oH ambiental Se acepta ahora generalmente que las reacciones inflamatorias de algunos materiales de implante degradables están correlacionadas con una alta concentración de productos de degradación ácidos De esta manera en comparación con el ácido pol?(D L-láctico) ampliamente usado el nuevo pol?(ad?pato de GATE) tuvo una velocidad de degradación más lenta y liberó una cantidad significativamente menor de productos de degradación ácidos La degradación del pol?(ad?pato de DTE) y del pol?(ad?pato de GATE) se comparó a 37°C para simular las condiciones del cuerpo de un paciente Este experimento ilustra el hecho de que el reemplazo del DTE (éster etílico de desaminotirosil-tirosina) virtualmente insoluole en agua e hidrófobo por el GATE más hidrosoluble e hidrófilo dentro de la estructura del polímero ciertamente incrementó la velocidad de degradación observada de los polímeros correspondientes. Se prepararon muestras de película de poli(adipato de DTE) y polifadipato de GATE) y se determinó el peso molecular de las muestras incubadas periódicamente hasta 130 días. Como se muestra en la figura 2. el polifadipato de GATE) se degradó más rápido que el poli(adipato de DTE).

CUADRO II Propiedades físicas de los copoliésteres alternantes derivados de GATE Aplicabilidad industrial Los nuevos polímeros son útiles para aplicaciones biomédicas. incluyendo materiales de soporte nuevos para diseño de tejidos y sistemas de liberación de fármacos. Los ejemplos y descripción anteriores de la modalidad preferida deben tomarse como ilustrativos, más que como limitantes, de ia presente invención definida en las reivindicaciones. Como se apreciará fácilmente, se pueden usar numerosas variaciones y combinaciones de las características establecidas anteriormente sin alejarse de la presente invención descrita en las reivindicaciones. Dichas variaciones no se toman como un alejamiento del espíritu y alcance de la invención, y se intenta que* todas esas modificaciones sean incluidas en el alcance de las siguientes reivindicaciones.

Referencia cruzada a solicitud relacionada Esta solicitud reclama el beneficio de las solicitudes provisionales de E.U. Nos. 60/038,213, presentada el 18 de febrero de 1997; 60/064.656, presentada el 7 de noviembre de 1997 y 60/064.905. presentada el 7 de noviembre de 1997. Las descripciones de estas tres solicitudes están incorporadas en la presente a manera de referencia.

Claims (2)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto dihidroxi caracterizado por la fórmula: en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y grupos alquilo rectos y ramificados que contienen hasta 18 átomos de carbono: R3 se selecciona del grupo que consiste de -CH=CH- y (-CH2-)k. en donde k es entre 0 y 6, inclusive: cada Z es independientemente bromo o yodo: d y n son independientemente 0, 1 ó 2: y X es hidrógeno o un grupo colgante que tiene la estructura: O II _ C — O — Y en donde Y se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo y alquiiaplo rectos o ramificados que tienen hasta 18 átomos de carbono. 2.- El compuesto dihidroxi de conformidad con la reivindicación

1. caracterizado además porque n es 0 y R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo metilo 3.- El compuesto dihidroxi de conformidad con la reivindicación

2. caracterizado además porque Ri y R2 son hidrógeno. 4.- El compuesto dihidroxi de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque uno de Ri o R2 es hidrógeno y el otro es un grupo metilo. 5.- El compuesto dihidroxi de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es dicho grupo colgante y Y se selecciona del grupo que consiste de grupos etilo, butilo, hexilo, octilo y bencilo. 6.- El compuesto dihidroxi de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R3 es -CH2- y Y es un grupo etilo. 7.- Un poli(carbonato de amida) caracterizado por una o más unidades estructurales recurrentes representadas por la fórmula: en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y grupos alquilo rectos y ramificados que contienen hasta 18 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de -CH=CH- y (-CH2-A en donde k es entre 0 y 6, inclusive; cada Z es independientemente bromo o yodo; d y n son independientemente 0, 1 ó 2; y X es hidrógeno o un grupo colgante que tiene la estructura: O O en donde Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y grupos alquilo y alquilarilo rectos o ramificados que tienen hasta 18 átomos de carbono. 8.- El poii(carbonato de amida) de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque n es 0 y Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo metilo. 9.- El poli(carbonato de amida) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Ri y R2 son hidrógeno. 10.- El poli(carbonato de amida) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque uno de Ri o R2 es hidrógeno y el otro es un grupo metilo. 11.- El poli(carbonato de amida) de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque X es dicho grupo colgante y Y se selecciona del grupo que consiste de grupos etilo, butilo, hexilo. octilo y bencilo. 12.- El poli(carbonato de amida) de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R3 es -CH2- y Y es un grupo etilo. 13.- Un artículo moldeado que se caracteriza por ser preparado a partir del poli(carbonato de amida) de conformidad con la reivindicación 7. 14.- Un sistema de suministro controlado de fármaco, caracterizado por el polifcarbonato de amida) de conformidad con la reivindicación 7, mezclado físicamente con un agente biológica o farmacológicamente activo. 15.- Un sistema de suministro controlado de fármaco, caracterizado por un agente biológica o farmacológicamente activo incrustado o disperso en una matriz polimérica formada a partir del polifcarbonato de amida) de conformidad con la reivindicación 7. 16.- Un soporte para tejido que tiene una estructura porosa para la unión y proliferación de células, ya sea in vitro o in vivo, que se caracteriza por ser formado a partir del poli(carbonato de amida) de conformidad con la reivindicación 7. 17.- Una poli(esteramida) caracterizada por una o más unidades estructurales recurrentes representadas por la fórmula: en donde Ri y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y grupos alquilo rectos y ramificados que contienen hasta 18 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de -CH=CH- y (-CH2-)k! en donde k es entre 0 y 6, inclusive; cada Z es independientemente bromo o yodo; d y n son independientemente 0, 1 ó 2; y X es hidrógeno o un grupo colgante que tiene la estructura: O II — C — O — Y en donde Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y grupos alquilo y alquilarilo rectos o ramificados que tienen hasta 18 átomos de carbono; y R se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo, arilo y alquilarilo saturados e insaturados, sustituidos y no sustituidos que contienen hasta 24 átomos de carbono. 18.- La poli(esteramida) de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque n es 0 y Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo metilo. 19.- La poli(esteramida) de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque R^ y R2 son hidrógeno. 20.- La poli(esteramida) de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque uno de Ri o R es hidrógeno y el otro es un grupo metilo. 21.- La poli(esteramida) de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además poraue X es dicho grupo colgante y Y se selecciona de! grupo que consiste de grupos etilo, butilo, hexilo, octilo y bencilo. 22.- La poli(esteramida) de conformidad con la reivindicación 21. caracterizada además porque R3 es -CH2- y Y es un grupo etilo. 23.- La poli(esteramida) de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque R se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo saturados e insaturados, sustituidos y no sustituidos que contienen hasta 8 átomos de carbono. 24.- La poli(esteramida) de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque R se selecciona del grupo que consiste de -CH2-C(=0)-, -CH2-CH2-C(=0)-, -CH=CH- y (-CH2-)Q, en donde Q es entre 0 y 8, inclusive. 25.- La polifesteramida) de conformidad con la reivindicación 17. caracterizada además porque R se selecciona del grupo que consiste de grupos arílo y alquilariio sustituidos y no sustituidos que contienen de 13 a 20 átomos de carbono. 26.- Un artículo moldeado que se caracteriza por ser preparado a partir de la polifesteramida) de conformidad con la reivindicación 17. 27.- Un sistema de suministro controlado de fármaco. caracterizado por la poli(esteramida) de conformidad con la reivindicación 17, mezclado físicamente con un agente biológica o farmacológicamente activo. 28.- Un sistema de suministro controlado de fármaco, caracterizado por un agente biológica o farmacológicamente activo incrustado o disperso en una matriz poiimérica formada a partir de la polifesteramida) de conformidad con la reivindicación 17. 29.- Un soporte para tejido que tiene una estructura porosa para la unión y proliferación de células, ya sea in vitro o in vivo, que se caracteriza por ser formado a partir de la polifesteramida) de conformidad con la reivindicación 17.