JP5107706B2 - 医療用途向けの側鎖結晶性ポリマー - Google Patents

Description

本発明は、側鎖結晶性ポリマーに関し、詳細には、医療用途に有用である本質的に放射線不透過性の側鎖結晶性ポリマーに関する。

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２００４年７月８日出願の米国特許仮出願第６０／５８６，７９６号に対する優先権を主張する。

ポリマー材料は、多数の用途で広く使用されている。例えば、治療的塞栓形成は、血管または患部血管構造の選択的閉塞である。ポリマーの塞栓療法装置および試薬の例としては、例えば子宮筋腫、腫瘍（すなわち、化学塞栓形成）、出血（例えば、出血を伴う外傷の最中）、ならびに動静脈奇形、動静脈瘻（例えば、ＡＶＦ）、および動静脈瘤について、例えば出血を制御し、外科手技の前もしくはその最中の失血を防止し、腫瘍および血管奇形への血液供給を制限もしくは遮断するために使用される塞栓コイル、ゲルフォーム、糊、および粒状ポリマー塞栓物質が挙げられる。

ポリマーの液体塞栓物質には、沈殿性系および反応性系が含まれる。例えば、沈殿性系では、ポリマーを血管送達時に消散する生物学的に許容できる溶媒に溶解し、ポリマーをその場沈殿させておくことができる。反応性系には、例えば液体モノマーおよび／またはオリゴマーのシアノアクリラート混合物がカテーテルにより血管部位に導入され、その場重合されるシアノアクリラート系が含まれる。この系では、重合は、血中の有効水により開始される。

いくつかの技術的応用例には、温度変化時に転移を起こすポリマーの使用が含まれる。例えば、医療分野では、固体ポリマーを特定の身体領域に導入する一方法は、ポリマーを流動性状態に加熱し、次いでポリマーを領域に注入し、放冷し、固化させることである。米国特許第５，４６９，８６７号は、生きている哺乳類のチャネルを閉塞するのに有用であると言われている側鎖結晶性ポリマーを開示している。このようなポリマーは、体温をわずかに超えて流動性を有するように溶融することができるが、体温に冷却された場合には固化するように設計されていると言われている。

[概要]
一実施形態は、主鎖、複数の結晶性側鎖、およびポリマーに結合し、ポリマーを放射線不透過性とするのに有効な量で存在する複数の重原子を含むポリマーを提供する。別の実施形態は、このようなポリマーを含む医用デバイスを提供する。

別の実施形態は、生体適合性で本質的に放射線不透過性の側鎖結晶性ポリマーを有するポリマー材料を含む医用デバイスを提供する。

別の実施形態は、治療方法であって、体腔を少なくとも部分的に閉塞するのに有効な量の医用デバイスを哺乳類の体腔に導入することを含み、医用デバイスが生体適合性で本質的に放射線不透過性の側鎖結晶性ポリマーを含むポリマー材料を備える方法を提供する。

別の実施形態は、本質的に放射線不透過性の側鎖結晶性ポリマーを作製するための方法であって、第１のモノマーと第２のモノマーを共重合するステップを含み、第１のモノマーが重原子を含み、かつ第２のモノマーが結晶性基を含む方法を提供する。

別の実施形態は、本質的に放射線不透過性の側鎖結晶性ポリマーを作製するための方法であって、側鎖結晶性ポリマーと重金属試薬を複数の重原子を側鎖結晶性ポリマーに結合させるように選択された条件下で反応させるステップを含む方法を提供する。上記その他の実施形態を、下記でさらに詳述する。

[好ましい実施形態の詳細な説明]
一実施形態は、本質的に放射線不透過性の側鎖結晶性ポリマー（「ＩＲＳＣＣＰ」）を提供する。ＩＲＳＣＣＰは、その固有の放射線不透過性が著しい利点をもたらすことができる医療用途を含めて、様々な用途で使用することができる。本明細書では、用語「本質的に放射線不透過性のポリマー」は、医用イメージング技法（例えば、Ｘ線により、かつ／または蛍光透視中）によるポリマーの検出をより容易にするように、重原子が共有結合またはイオン結合により結合しているポリマーを指すために使用される。この文脈では、「重原子」は、ポリマーに結合された場合に、重原子を含まないポリマーに比べて、イメージング技法によるポリマーの検出を容易にする原子である。多数のポリマーは、水素、炭素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄など、比較的低い原子番号の原子を含むので、大半の場合、重原子は、原子番号が１７以上である。好ましい重原子は、原子番号が３５以上であり、これには臭素、ヨウ素、ビスマス、金、白金、タンタル、タングステン、およびバリウムが含まれる。

ＩＲＳＣＣＰは結晶性側鎖も含む。「櫛状」ポリマーとも呼ばれることがある側鎖結晶性（ＳＣＣ）ポリマーは、周知である。参照によりその開示が本明細書に組み込まれるＮ．Ａ．Ｐｌａｔｅ ａｎｄ Ｖ．Ｐ．Ｓｈｉｂａｅｖ，Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．：Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒｅｖ．８：１１７−２５３（１９７４）を参照のこと。ＩＲＳＣＣＰは、例えば重原子をＳＣＣポリマーに結合させることによって、かつ／または重原子を含むモノマーを重合させることによってＩＲＳＣＣＰを作製することによって、重原子を含むように変性されたＳＣＣポ
リマーとすることができる。ＩＲＳＣＣＰは、様々な構造、例えばホモポリマー、コポリマー（例えば、ランダムコポリマー、交互コポリマー、ブロックコポリマー、グラフトコポリマー）、様々なタクティシティー（例えば、ランダム、アイソタクチック、アタクチック、シンジオタクチック）などを有することができる。ＩＲＳＣＣＰは、２つ以上のＩＲＳＣＣＰの混合物またはブレンドとすることができ、混合物またはブレンド中の個々のＩＲＳＣＣＰはそれぞれ、様々な構造、分子量、融点などを有する。結晶性側鎖が結合しているポリマー主鎖、すなわちＩＲＳＣＣＰの主鎖は、様々な方式、例えば線状、分枝状、架橋状、樹状、一本鎖状、二本鎖状などで構成することができる。医療用途向けの好ましいＩＲＳＣＣＰは、生体適合性および／または生体吸収性である。重原子を、ＩＲＳＣＣＰの主鎖および／または側鎖に結合させることができる。

ＩＲＳＣＣＰの結晶性側鎖は、互いと共に結晶化して、結晶領域を形成するように選択されることが好ましく、例えば−（ＣＨ₂）_n−基および／または−（（ＣＨ₂）_m−Ｏ−）_n基を含むことができる。側鎖は、結晶化を容易にするために線状であることが好ましい。結晶性側鎖中に−（ＣＨ₂）_n−基を含むＩＲＳＣＣＰの場合、ｎは、好ましくは約６〜約３０の範囲、より好ましくは約２０〜約３０の範囲である。結晶性側鎖中に−（（ＣＨ₂）_m−Ｏ−）_n基を含むＩＲＳＣＣＰの場合、ｎは、好ましくは約６〜約３０の範囲であり、ｍは、好ましくは約１〜約８の範囲である。ｍおよびｎは、（（ＣＨ₂）_m−Ｏ−）_n基がより好ましくは約６〜約３０個の炭素原子、さらにより好ましくは約２０〜約３０個の炭素原子を含むように選択される。側鎖間の間隔ならびに側鎖の長さおよびタイプは、得られるＩＲＳＣＣＰに所望の融点を与えるように選択されることが好ましい。例えば、医療用途（例えば、塞栓療法）の場合、側鎖間の間隔ならびに側鎖の長さおよびタイプは、ＩＲＳＣＣＰ（および／またはそれが組み込まれている材料）に約３０℃〜約８０℃の範囲の融点を与えるように選択されることが好ましい。側鎖間の間隔が増大するにつれて、側鎖が結晶性である傾向は減少しがちである。同様に、側鎖の柔軟性が増大するにつれて、側鎖が結晶性である傾向は減少しがちである。一方、側鎖の長さが増大するにつれて、側鎖が結晶性である傾向は増大しがちである。多くの場合、ＩＲＳＣＣＰ結晶性側鎖の長さは、結晶性側鎖間の平均距離の約２倍〜約１０倍の範囲とすることができる。

ＩＲＳＣＣＰの例としては、放射線不透過性とするのに十分な重原子を含むように変性され、かつアルキル基が所望の融点を提供するのに十分長い（例えば、約６個を超える炭素）ように選択された下記のポリマーの変形が挙げられる：ポリ（１−アルケン）、ポリ（アルキルアクリラート）、ポリ（アルキルメタクリラート）、ポリ（アルキルビニルエーテル）、およびポリ（アルキルスチレン）。さらに、ＩＲＳＣＣＰの例としては、結晶性側鎖、および放射線不透過性とするのに十分な重原子を含む（または含むように変性された）下記の参考文献に開示されているポリマーの変形が挙げられる：米国特許第４，６３８，０４５号；第４，８６３，７３５号；第５，１９８，５０７号；第５，４６９，８６７号；第５，９１２，２２５号；および第６，２３８，６８７号；ならびに２００４年８月１３日出願の米国特許仮出願第６０／６０１，５２６号；これらはすべて、その全体が参照により、具体的にはＳＣＣポリマーおよびその作製方法を記述する目的で組み込まれる。

一実施形態では、側鎖は、ＩＲＳＣＣＰ（またはＩＲＳＣＣＰが組み込まれている材料）に制御可能な融点を与えるように選択される。好ましい一実施形態では、ポリマーの塞栓療法製品はＩＲＳＣＣＰを含み、それによって塞栓療法製品がＸ線などの技法によって検出可能になる。含まれるＩＲＳＣＣＰの側鎖は、ポリマーの塞栓療法製品が対象とする哺乳類の体温を超える融点を有するように選択することができる。このようなポリマーの塞栓療法製品を、例えば融点より高く加熱して、より流動性にし、それによって標的脈管構造への送達が容易になることができ、そこで製品は冷え、固化して、脈管構造を閉塞することができる。
放射線不透過性および制御された融点を提供するためのＩＲＳＣＣＰの使用は、特に医療用途において有利となり得るが、当業者なら追加の用途も認識するであろう。したがって、ＩＲＳＣＣＰの使用に関する本明細書中の様々な記述は、医療用途が好ましいことを示唆しているが、医療分野外の様々な技術も、ＩＲＳＣＣＰの使用から利益を得られることが理解されよう。

さらに、いくつかの実施形態では、本ポリマーを使用して、様々な医用デバイス、例えばプレハブ式既成デバイス、迅速試作デバイス、コンピュータ技術を使用するリアルタイム試作デバイスを開発することができる。さらに、本ポリマーを身体の非内腔または非空洞に直接送達することができる。様々な医用デバイスには、血管内腔および体腔用途向けのステントおよびステントグラフト、骨格または軟部組織の再構築用途向けのピン、ネジ、縫合材、アンカー、およびプレート、軟骨置換物が含まれ得るが、これらに限定されない。ＩＲＳＣＣＰを、体組織、例えば皮下および筋肉内の組織に直接配置することができる。

ＩＲＳＣＣＰの一実施形態は、主鎖、複数の結晶性側鎖、およびポリマーに結合し、ポリマーを放射線不透過性にするのに有効な量で存在する複数の重原子を含むポリマーである。式（Ｉ）の繰返し単位を含むポリマー：

は、このようなＩＲＳＣＣＰの一例である。

式（Ｉ）では、Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立に、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；ｙ¹およびｙ²はそれぞれ独立に、０、または１〜４の範囲の整数であり；かつＡ¹は、

からなる群から選択され；
Ｒ³は、Ｃ₁〜Ｃ₃₀アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃₀ヘテロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₃₀アリール、Ｃ₆〜Ｃ₃₀アルキルアリール、およびＣ₂〜Ｃ₃₀ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃₀アルキル、およびＣ₁〜Ｃ₃₀ヘテロアルキルからなる群から選択され；Ｒ¹は、

であり；
Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立に、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ¹−ＣＨＪ²−、および−（ＣＨ₂）_a−からなる群から選択され；ａは、０、または１〜８の範囲の整数であり；Ｊ¹およびＪ²はそれぞれ独立に、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；かつＺは、ＯまたはＳであり；かつＱは、約６〜約３０個の炭素原子、好ましくは約２０〜約３０個の炭素原子を含む結晶性基である。一実施形態では、Ｑは、

である。

式（Ｉ）のポリマーは、２００４年８月１３日出願の米国特許仮出願第６０／６０１，５２６号に記載されている一般的な方法を、適切な側鎖長、側鎖間隔およびハロゲン含有量が選択されるように変性することによって調製することができる。

Ｑおよび／またはＲ⁴が結晶性側鎖を含み得ること、Ｘ、Ｊ¹およびＪ²がそれぞれ、重原子であること、ならびにポリマー中の重原子の数がポリマーを放射線不透過性とするのに十分であるようにｙを調整できることが理解されよう。ＱおよびＲ⁴はそれぞれ独立に、−（ＣＨ₂）_n1−および−（（ＣＨ₂）_m1−Ｏ−）_n1（式中、ｍ１およびｎ１はそれぞれ独立に、Ｑおよび／またはＲ⁴はそれぞれ独立に、約１〜約３０個の炭素原子、好ましくは約６〜約３０個の炭素原子、より好ましくは約２０〜３０個の炭素原子を含むように選択される）からなる群から選択された単位を含むことができる。さらに、ＱおよびＲ⁴は、エステルやアミドなどの他の官能基、および／またはヨウ素や臭素などの重原子を含むことができる。したがって、ＱおよびＲ⁴の非限定的な例としては、−Ｃ_n1Ｈ_2n1+1、−ＣＯ₂−Ｃ_n1Ｈ_2n1+1、−ＣＯＮＨ−Ｃ_n1Ｈ_2n1+1、−（ＣＨ₂）_n1−Ｂｒ、−（ＣＨ₂）_n1−Ｉ、−ＣＯ₂−（ＣＨ₂）_n1−Ｂｒ、−ＣＯ₂−（ＣＨ₂）_n1−Ｉ、−ＣＯＮＨ−ＣＯ₂−（ＣＨ₂）_n1−Ｂｒ、および−ＣＯＮＨ−ＣＯ₂−（ＣＨ₂）_n1−Ｉが挙げられる。一実施形態では、Ｒ⁵は、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ₂）_a−であり；Ｒ⁶は、−（ＣＨ₂）_a−であり；かつＱは、約１０〜約３０個の炭素原子を含むエステル基である。

式（Ｉ）の繰返し単位を含むポリマーは、コポリマー、例えばさらに繰返し単位−Ｒ²−Ａ²−を含む式（Ｉ）のポリマー（式中、Ｒ²は、−（ＣＨ₂）_n2−および−（（ＣＨ₂）_m2−Ｏ−）_n2（式中、ｍ２およびｎ２はそれぞれ独立に、Ｒ²が約１〜約３０個の炭素原子を含むように選択される）からなる群から選択され；かつＡ²は、上記のＡ¹と同じように定義される）であり得ることが理解されよう。したがって、一実施形態は、式（Ｉａ）の繰返し単位を含むポリマー：

を提供する。

式（Ｉａ）中、Ｘ¹、Ｘ²、ｙ¹、ｙ²、Ｒ¹、およびＡ¹は、式（Ｉ）について上記に記載するように定義され；ｐおよびｑはそれぞれ独立に、ルーチンの実験法を用いて、所望の特性、例えば融点、放射線不透過性、および粘度を有するポリマーを提供するために幅広い範囲にわたって異なり得る。一実施形態では、ｐおよびｑはそれぞれ独立に、１〜約１０，０００の範囲の整数である。式（Ｉａ）の繰返し単位を含むポリマー中の式（Ｉ）単位および−（Ｒ²−Ａ²）−単位は、様々な方式、例えばブロックコポリマー、ランダムコポリマー、交互コポリマーなどの形で配置できることが理解できよう。

ＩＲＳＣＣＰ（例えば、主鎖、複数の結晶性側鎖、およびポリマーに結合し、ポリマーを放射線不透過性とするのに有効な量で存在する複数の重原子を含むポリマー）の別の実施形態は、式（ＩＩ）の繰返し単位：

を含む。

式（ＩＩ）中、Ｒ⁷は、ＨまたはＣＨ₃であり；Ａ³は、約５００以下の分子量を有する化学基であり；かつＡ³は、ポリマーに結合している重原子のうちの少なくとも１個を有する。Ａ³の非限定的な例としては、金属カルボキシラート（例えば、−ＣＯ₂Ｃｓ）、金属スルホナート（例えば、−ＳＯ₄Ｂａ）、ハロゲン化アルキルエステル（例えば、−ＣＯ₂−（ＣＨ₂）_b−Ｂｒ）、ハロゲン化アルキルアミド（例えば、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_b−Ｂｒ）、およびハロゲン化芳香族（例えば、−Ｃ₆Ｈ₄−Ｉ）（式中、ｂは、約１〜約４の範囲の整数である）が挙げられる。一実施形態では、Ａ³は、臭素およびヨウ素からなる群から選択された少なくとも１個のハロゲン原子を有する芳香族基を含む。別の実施形態では、Ａ³は、式−Ｌ₁−（ＣＨ₂）_n3−Ｌ₂−Ａｒ¹（式中、Ｌ₁およびＬ₂はそれぞれ独立に、無（すなわち、存在しない）、エステル、エーテル、またはアミド基を表し；ｎ３は、０、または約１〜約３０の範囲の整数であり；かつＡｒ¹は、約２〜約２０個の炭素原子を含むハロゲン化芳香族基を含む）の化学基を含む。式（ＩＩ）の繰返し単位を含むＩＲＳＣＣＰは、対応するモノマーの重合、または適切なポリマー前駆体の後反応により形成することができる。式（ＩＩ）の繰返し単位を含むＩＲＳＣＣＰは、追加の繰返し単位を含むコポリマーとすることができる。

式（ＩＩ）の繰返し単位を含むＩＲＳＣＣＰ中の側鎖Ａ³基は、結晶性とすることができ、かつ／あるいは式（ＩＩ）の繰返し単位を含むＩＲＳＣＣＰは、結晶性側鎖を含む第２の繰返し単位をさらに含むことができる。結晶性側鎖を有する適切な第２の繰返し単位の例としては、下記が挙げられる：ポリ（１−アルケン）、ポリ（アルキルアクリラート）、ポリ（アルキルメタクリラート）、ポリ（アルキルビニルエーテル）、およびポリ（アルキルスチレン）。前述の例示的な第２の繰返し単位のアルキル基は、好ましくは６個を超える炭素原子を含み、より好ましくは約６〜約３０個の炭素原子を含む。例えば、一実施形態では、第２の繰返し単位は、式（ＩＩＩ）：

を有する。

式（ＩＩＩ）中、Ｒ⁸は、ＨまたはＣＨ₃であり；Ｌ³は、エステルまたはアミド結合であり；かつＲ⁹は、Ｃ₆〜Ｃ₃₀の炭化水素基を含む。式（ＩＩ）の繰返し単位および第２の繰返し単位（式（ＩＩＩ）の繰返し単位など）を含むＩＲＳＣＣＰは、対応するモノマーの共重合、および／または適切なポリマー前駆体の後反応により形成することができる。

ＩＲＳＣＣＰ（例えば、主鎖、複数の結晶性側鎖、およびポリマーに結合し、ポリマーを放射線不透過性とするのに有効な量で存在する複数の重原子を含むポリマー）の別の実施形態は、式（ＩＶ）の繰返し単位：

（式中、Ａ³は上記に定義される）を含む。

式（ＩＶ）中、Ａ⁴は、Ｈ、または約１〜約３０個の炭素を含む基、例えばＣ₁〜Ｃ₃₀の炭化水素を表す。式（ＩＶ）の繰返し単位を含むＩＲＳＣＣＰ中の側鎖Ａ³および／またはＡ⁴基は、結晶性とすることができ、かつ／あるいは式（ＩＶ）の繰返し単位を含むＩＲＳＣＣＰは、結晶性側鎖を含む第２の繰返し単位をさらに含むことができる。例えば、一実施形態では、第２の繰返し単位は、式（Ｖ）：

（式中、Ｒ¹⁰は、Ｃ₆〜Ｃ₃₀の炭化水素基を含み、Ｒ¹¹は、Ｈ、または約１〜約３０個の炭素を含む基、例えばＣ₁〜Ｃ₃₀の炭化水素を表す）を有する。

ＩＲＳＣＣＰは、式（Ｉ）〜（Ｖ）の繰返し単位を含むものに限定されず、これにはさらに、側鎖結晶性基および／または得られたポリマーを放射線不透過性とするのに十分な重原子を含むように変性された周知のポリマーの変形が含まれる。当業者なら、様々な方式、例えばルーチンの実験法を用いて、周知のＳＣＣポリマーの作製方法を変性して、それにより重原子が得られるポリマーに組み込まれることによって、ＩＲＳＣＣＰを調製できることを理解するであろう。例えば、米国特許第５，４６９，８６７号に記載されている側鎖結晶性ポリマーの本質的に放射線不透過性の変形は、対応するモノマーと、重原子を含むモノマーとを共重合させることによって調製することができる。

米国特許第５，４６９，８６７号は、参照により、具体的にはモノマー、ポリマー、および重合方法を記述する目的で組み込まれる。重原子を含む適切なモノマーの例は、Ｋｒｕｆｔら、「Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｏｎ Ｒａｄｉｏ−ｏｐａｑｕｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｗｉｔｈ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｏ Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ」、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ １７（１９９６）１８０３−１８１２；およびＪａｙａｋｒｉｓｈｎａｎら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｍｅ Ｉｏｄｉｎｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｍｏｎｏｍｅｒｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｍ．Ｓｃｉ．，４４（１９９２）７４３−７４８に開示されている。ＩＲＳＣＣＰは、後反応、例えば米国特許第５，４６９，８６７号に記載されているポリマーに重原子を結合させることによって調製することもできる。

重原子で変性させて、ＩＲＳＣＣＰを作製することができるポリマーの特有の例としては、Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ，１０．３３４７（１９７２）；Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．１０：１６５７（１９７２）；Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．９：３３６７（１９７１）；Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．９：３３４９（１９７１）；Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．９：１８３５（１９７１）；Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．７６：６２８０（１９５４）；Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．７：３０５３（１９６９）；Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊ．１７：９９１（１９８５）に記載されているアクリラート、フルオロアクリラート、メタクリラート、およびビニルエステルポリマー；対応するアクリルアミド、置換アクリルアミド、およびマレイミドポリマー（Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．：Ｐｏｌｙ．Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｅｄ．１１：２１９７（１９８０））；Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．：Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒｅｖ．８：１１７−２５３（１９７４）およびＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １３：１２（１９８０）に記載されているものなどのポリオレフィンポリマー；ポリアルキルビニルエーテル、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １３：１５（１９８０）に記載されているものなどのポリアルキルエチレンオキシド；アルキルホスファゼンポリマー、Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．ＵＳＳＲ ２１：２４１，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １８：２１４１に記載されているものなどのポリアミノ酸、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １２：９４（１９７９）に記載されているものなどのポリイソシアナート；アミンまたはアルコールを含むモノマーを長鎖アルキルイソシアナート、ポリエステル、およびポリエーテルと反応させることによって作製されたポリウレタン；Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １９：６１１（１９８６）に記載されているものなどのポリシロキサンおよびポリシラン、ならびにＪ．Ａ．Ｃ．Ｓ．７５：３３２６（１９５３）およびＪ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．６０：１９（１９６２）に記載されているものなどのｐ−アルキルスチレンポリマーが挙げられる。

前述のポリマーを重原子で変性させて、様々な方式でＩＲＳＣＣＰを作製することができる。例えば、重原子を有するモノマーは、使用するモノマーをヨウ素化および／または臭素化して、前述のポリマーを作製することによって調製することができる。次いで、これらの重原子含有モノマーを非変性モノマーと共重合して、ＩＲＳＣＣＰを調製することができる。当業者は、ルーチンの実験法により、重原子含有モノマーおよび対応するＩＲＳＣＣＰを作製するための条件を特定することができる。

別の実施形態では、側鎖結晶性ポリマーと重金属試薬を、複数の重原子を側鎖結晶性ポリマーに結合させるように選択された条件下で反応させることによって、ＩＲＳＣＣＰを調製する。例えば、臭素および／またはヨウ素を含む重金属試薬に、側鎖結晶性ポリマーを曝露することができる。重金属試薬の例としては、臭素蒸気、ヨウ素蒸気、臭素溶液、およびヨウ素溶液が挙げられる。側鎖結晶性ポリマーは、例えば固体ポリマーと重金属試薬を曝露もしくは混合することによって、かつ／または側鎖結晶性ポリマーを溶媒に溶解もしくは分散し、重金属試薬と混合することによって、重金属試薬に曝露することができる。他の方法も使用することができる。

ＩＲＳＣＣＰは、ポリマーのために望まれる特性に応じて、様々な量の重原子および結晶性側鎖を含むことができる。好ましくは、結晶性側鎖の含有量は、主鎖結晶化を実質的に低減または防止するのに十分な程度である。多くの場合、ＩＲＳＣＣＰ中の結晶性側鎖の量は、全ポリマー重量に対して約２０％〜約８０重量％の範囲であり、場合によっては、同じ基準で約３５％〜約６５％の範囲とすることができる。ＩＲＳＣＣＰ結晶性側鎖の長さは、結晶性側鎖間の平均距離の約２倍〜約１０倍の範囲であることが好ましい。ＩＲＳＣＣＰは、（例えば、ポリマーの融点未満における側鎖の結晶化により形成された）結晶領域、および非結晶領域（例えば、ＩＲＳＣＣＰの非結晶性部分により形成されたガラス状またはエラストマー領域）を含むことができる。一実施形態では、非結晶領域は、哺乳類の体温を超える、例えば約３７℃を超えるガラス転移温度を有する。

別の実施形態では、非結晶領域は、哺乳類の体温より低い、例えば約３７℃より低いガラス転移温度を有する。特定のＩＲＳＣＣＰ中の重原子の量は、所望の放射線不透過性の程度に基づいて選択することができる。例えば、医療用途の場合、ＩＲＳＣＣＰは、ＩＲＳＣＣＰの全重量に対して、好ましくは約１重量％〜約９０重量％の重原子、より好ましくは約２０重量％〜約５０重量％の重原子を含む。場合によっては、下記に記載するようにＩＲＳＣＣＰをポリマー材料に組み込み、かつ／または医用デバイスに形成する。このような場合では、ＩＲＳＣＣＰ中の重原子の量は、得られるポリマー材料および／または医用デバイスに所望の程度の放射線不透過性を与えるように調整することができる。

具体的には重原子の組込みのレベルが高く、側鎖が比較的短く、側鎖が比較的柔軟であり、かつ／または側鎖間の距離が比較的大きい場合、重原子を側鎖結晶性ポリマーに無差別に組み込むと、本来が結晶性である側鎖の結晶化がしばしば妨害または防止される。側鎖結晶性の破壊を最小限に抑え、またはなくすように、重原子をＩＲＳＣＣＰに結合させることが好ましい。例えば、一実施形態では、少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも 約８０％の重原子を、ＩＲＳＣＣＰの主鎖に結合させる。別の実施形態では、少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約８０％の重原子を、ＩＲＳＣＣＰの側鎖の末端、例えば結晶性側鎖の末端、および／または非結晶性側鎖に結合させる。別の実施形態では、少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約８０％の重原子を、ＩＲＳＣＣＰの主鎖または（結晶性および／または非結晶性）側鎖のいずれかに結合させる。別の実施形態では、ＩＲＳＣＣＰは、結晶質ブロックおよび非晶質ブロックを含むブロックコポリマーであり、少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約８０％の重原子を非晶質のブロックに結合させる。

ＩＲＳＣＣＰの分子量は、ポリマーの対象とする用途を考えて選択することができる。例えば、いくつかの医療用途では、例えばある種の塞栓療法用途の場合、ＩＲＳＣＣＰがポリマーの融点を超える温度で流動し、かつポリマーの融点未満の温度で固体になることが望ましい。ポリマーの分子量が増大するにつれて、溶融ＩＲＳＣＣＰの粘度は一般に増大し、したがって所望の溶融ポリマー粘度をもたらすように特定のＩＲＳＣＣＰの分子量を選択することが好ましい。例えば、塞栓療法製品で使用するＩＲＳＣＣＰの適切な分子量範囲は、約２，０００〜約２５０，０００、好ましくは約５，０００〜約１５０，０００の範囲とすることができる。分子量は、光散乱検出を使用して高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｓｉｚｅ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により決定した重量平均である。

場合によっては、ＩＲＳＣＣＰと第２の材料（例えば、第２のポリマー）を混合またはブレンドして、ポリマー材料を形成することが望ましいことがあり、次いでポリマー材料を対象とする用途で使用することができる。例えば、一実施形態は、ＩＲＳＣＣＰおよび第２のポリマーを含むポリマー材料を提供する。好ましくは、第２のポリマーは、生体適合性かつ／または生体吸収性である。ＩＲＳＣＣＰと混合またはブレンドして、ポリマー材料を形成するのに適した第２のポリマーの例としては、米国特許第５，４６９，８６７号に開示されている本質的には放射線不透過性でないポリマー、および２００４年８月１３日出願の米国特許仮出願第６０／６０１，５２６号に記載されている放射線不透過性のポリマーが挙げられる。その両方は参照により組み込まれる。

対象とする用途に応じて、ポリマー材料中のＩＲＳＣＣＰと第２のポリマーの相対量は、幅広い範囲にわたって異なり得る。例えば、一実施形態では、ポリマー材料は、全量に対して約１重量％〜約１００重量％のＩＲＳＣＣＰおよび最高約９９重量％の第２のポリマーを含む。ポリマー材料はＩＲＳＣＣＰ単独からなり得るので、本明細書では、用語「ポリマー材料」はＩＲＳＣＣＰを包含することが理解されよう。上記に指摘したように、ＩＲＳＣＣＰ自体は、それぞれ例えば異なる分子量、構造、および／または融点を有する２つ以上の個々のＩＲＳＣＣＰの混合物またはブレンドであり得ることが理解されよう。

ＩＲＳＣＣＰを含むポリマー材料を、様々な構造または予め形成された形状、例えばロッド、粒子、またはシートに形成することができる。ロッドは、線状、コイル状、中空状、高延伸状（例えば、細片または糸）とすることができ、様々な断面形状、例えば実質的に円形、実質的に楕円、実質的に三角形、実質的に長方形、不均整などであり得る。粒子は、球状粒子、幾何学的に不均一な粒子（例えば、フレークまたはチップ）、多孔質粒子、中空粒子、中実粒子などとすることができる。粒子は、約１０ミクロン〜約５，０００ミクロンの排除直径（ｅｘｃｌｕｄｅｄ ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有することが好ましい。

ポリマー材料の構造は、対象とする用途、輸送上の制約、加工上の制約など様々な要因に依存することがある。例えば、一実施形態は、ポリマー材料を含む医用デバイスを提供する。ポリマー材料はＩＲＳＣＣＰを含むことができる。下記に、様々な医用デバイスの実施形態をさらに詳細に記述する。医用デバイスは、ＩＲＳＣＣＰ単独からなるポリマー材料単独からなり得ることが理解されよう。例えば、一実施形態では、医用デバイスは、哺乳類の体腔に（例えば、注射、カテーテル、物理的挿入、流込、噴霧、および／または噴射により）送達できるように構成されている。このようなデバイスは、例えば、ＩＲＳＣＣＰを含むポリマー材料を主として形成された塞栓療法製品とすることができる。したがって、下記のいくつかの記述は、医用デバイスを対象とすることがあるが、このような記述は、文脈上からそうでないことが示唆されていない限り、ポリマー材料およびＩＲＳＣＣＰにも適用されることが理解されよう。同様に、ポリマー材料およびＩＲＳＣＣＰに関する本明細書の記述は、文脈上からそうでないことが示唆されていない限り、医用デバイスにも適用される。

ポリマー材料を含む医用デバイスは、対象とする用途に応じて、１つまたは複数の追加の成分、例えば可塑剤、充填剤、結晶化造核剤、防腐剤、安定剤、光活性化剤などを含むことができる。例えば、一実施形態では、医用デバイスは、有効量の少なくとも１つの治療剤および／または磁気共鳴増強剤を含む。好ましい治療剤の非限定的な例としては、化学療法剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド性抗炎症剤、および創傷治癒剤が挙げられる。治療剤をポリマー材料と共投与することができる。好ましい実施形態では、ポリマー材料内に、治療剤の少なくとも一部分を含ませる。別の実施形態では、医用デバイスの表面のコーティング内に、治療剤の少なくとも一部分を含ませる。

好ましい化学療法剤の非限定的な例としては、タキサン、タキシニン、タキソール、パクリタキセル、ドキソルビシン、シスプラチン、アドリアマイシノン、およびブレオマイシンが挙げられる。好ましい非ステロイド性抗炎症化合物の非限定的な例としては、アスピリン、デキサメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびＣｏｘ−２阻害剤（例えば、ロフェックスコキシブ（Ｒｏｆｅｘｃｏｘｉｂ）、セレコキシブ、およびバルデコキシブ）が挙げられる。好ましいステロイド性抗炎症化合物の非限定的な例としては、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、およびプレドニゾンが挙げられる。１つまたは複数の治療剤を含む混合物を使用することができる。好ましい磁気共鳴増強剤の非限定的な例としては、炭酸ガドリニウム、酸化ガドリニウム、塩化ガドリニウム、およびその混合物などのガドリニウム塩が挙げられる。

造核剤は、ポリマーの存在下でポリマーの結晶化をより熱力学的に有利にする材料である。例えば、造核剤は、所与の温度でポリマーの結晶化を加速し、かつ／または造核剤が存在しない場合を超える温度で（例えば、過冷却ポリマーの）結晶化を誘導することができる。好ましい造核剤の非限定的な例としては、塊状ポリマーを結晶化させる場合を超える結晶化ピーク温度を有するＩＲＳＣＣＰの低分子量類似体、カルボン酸塩（安息香酸ナトリウムなど）、無機塩（硫酸バリウムなど）、および表面積と体積の比が相対的に高い様々な粒子材料が挙げられる。

医用デバイス中に存在する追加の成分の量は、対象とする用途に有効であるように選択されることが好ましい。例えば、治療剤は、医用デバイスを投与または移植した患者において所望の治療効果を実現するのに有効な量が医用デバイスに存在することが好ましい。このような量は、ルーチンの実験法により決定することができる。ある種の実施形態では、所望の治療効果は生物学的応答である。

一実施形態では、医用デバイス中の治療剤は、少なくとも１つの生物学的応答、好ましくは血栓症、細胞接着、細胞増殖、炎症細胞の誘引、基質タンパク質の沈着、血栓症の抑制、細胞接着の抑制、細胞増殖の抑制、炎症細胞の抑制、および基質タンパク質の沈着の抑制からなる群から選択された生物学的応答を促進するように選択される。医用デバイス中の磁気共鳴増強剤の量は、放射線イメージングを容易にするのに有効な量であることが好ましく、ルーチンの実験法により決定することができる。

ＩＲＳＣＣＰを含む医用デバイスの粘度および／または融点は、通常は、医用デバイスに存在するＩＲＳＣＣＰと、他の成分がある場合はそれとの相対量に依存する。医用デバイス（または、医用デバイス中のポリマー材料）の粘度および／または融点は、医用デバイス中のＩＲＳＣＣＰの量を操作することによって、かつ得られる医用デバイスに所望の粘度および／または融点を与えるＩＲＳＣＣＰを選択することによって制御することができる。したがって、例えば４０℃の融点を有するポリマー材料を提供するためには、それより幾分高い融点、例えば約４５℃を有するＩＲＳＣＣＰをポリマー材料への組込み用として選択して、ＩＲＳＣＣＰとの混合物としてある場合にＩＲＳＣＣＰの融点を下げる傾向がある第２のポリマーまたは他の成分の存在を相殺することが望ましくなる可能性がある。一実施形態では、医用デバイスは、約３０℃〜約８０℃の範囲の融点を有するポリマー材料を含む。

医用デバイスのポリマー材料は、融点を超える温度で流動するように構成されていることが好ましい。融点より高い温度におけるポリマー材料の粘度は、対象とする用途などの要因に応じて幅広い範囲にわたって異なり得る。例えば、塞栓療法製品の場合、ポリマー材料は、融点より高温で、注射器による注射および／またはカテーテルによる流動など好都合な技法により医用デバイスが標的脈管構造に送達されることを可能にする粘度を有することが好ましい。このような場合、所望の粘度は、注射器用針またはカテーテルの直径に依存することが多く、例えば、より低い粘度は、通常はより小さい直径に好ましい。一方、粘度が低すぎる場合、ポリマー材料は、冷えて固化する前に標的脈管構造から移動する恐れがある。

一実施形態では、医用デバイスのポリマー材料は、融点より高い温度で約５０ｃＰ〜約５００ｃＰの範囲の粘度を有する。別の実施形態では、ポリマー材料は、融点より高い温度で約５００ｃＰ〜約５，０００ｃＰの範囲の粘度を有する。別の実施形態では、ポリマー材料は、融点より高い温度で約５，０００ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰの範囲の粘度を有する。別の実施形態では、ポリマー材料は、融点より高い温度で約２５０，０００ｃＰ〜約１，０００，０００ｃＰの範囲の粘度を有する。

一実施形態では、ポリマー材料が、体腔への送達時に固体塊を形成するように構成されている。固体塊は、体腔の内部寸法に完全にまたは部分的に一致することができる。例えば、約４０℃の融点を有するポリマー材料を提供する所与の量のＩＲＳＣＣＰを含有するように、ポリマー材料を構成することができる。さらに、体腔に送達できるように、ポリマー材料を構成することができる。例えば、ポリマー材料は、溶融状態に加熱して流動を容易にすることができるロッドの形とすることができる。次いで、溶融ポリマー材料を、送達デバイスにより溶融状態で流動することによって、体腔に送達することができる。体腔に到着した時、溶融ポリマー材料は体腔の内部寸法に少なくとも部分的に一致し、次いで冷えて、固体塊を形成することができる。

別の例として、ポリマー材料は、水や生理食塩水など比較的低い粘度の生体適合性キャリヤ液体に懸濁させた小粒子の形とすることができる。次いで、ポリマー材料を、送達デバイスにより標的体腔に流動させることができる。ポリマー材料の小粒子を、送達の前、送達の最中、および／または標的空洞内で加熱し、それによってポリマー材料が流動し、体腔の内部寸法に一致することができる。冷えると、ポリマー材料は固体塊を形成し、体腔の内部寸法に一致し続けることができる。加熱前の様々な構造および配合のポリマー材料は、温められると体腔に一致する能力が変わる可能性があり、したがって、このような理由で選択して、治療に合わせて調整できることが理解されよう。さらに、送達の実現には、ポリマー材料を完全溶融する必要がないことが理解されよう。例えば、ポリマー材料をコイルなど特定の形状に形成し、次いで予め形成された形状を保持しながら、標的体腔に移植することができる。様々な理由、例えばコイルをより弾性にし、したがってより送達しやすくし、かつ／またはコイルが移植されている体腔によりよく一致することを可能とするために、ポリマー材料（例えば、コイル）を移植の前および／または最中に加熱することができる。ポリマー材料は、身体外で流動させられ、次いで流動性状態で体腔に送達されることもある。

一実施形態は、ＩＲＳＣＣＰを含む形状記憶ポリマー材料を提供する。例えば、ＩＲＳＣＣＰを、標準的な熱可塑性形成方法によりコイル化された形状など第１の形状に構成し、架橋して、第１の形状に記憶を固定することができる。次いで、形成されたＩＲＳＣＣＰコイルを加熱して、ＩＲＳＣＣＰを溶融することができ、ロッド形状など第２の形状に再構成することが可能となる。ＩＲＳＣＣＰが溶融状態である間に、架橋により熱可塑性流動が制限または防止される。次いで、ＩＲＳＣＣＰがまだ第２の形状である間に、ＩＲＳＣＣＰが再結晶する温度に冷却することができる。ＩＲＳＣＣＰの再結晶により、第２の形状（例えば、ロッド形状）が第１の形状（例えば、コイル形状）に戻るのが制限または防止される。温度をＩＲＳＣＣＰの融点より高く再加熱する際に、第２の形状が第１の形状に戻る。例えば、ロッドが、その記憶状態であるコイルに復帰する。ＩＲＳＣＣＰの架橋は、当業者に知られている様々な方式で実施することができる。

一実施形態は、治療方法であって、体腔を少なくとも部分的に閉塞するのに有効な量の本明細書に記載する医用デバイス（例えば、ＩＲＳＣＣＰを含む医用デバイス）を哺乳類の体腔に導入することを含む方法を提供する。一般に、このような方法を使用して、例えば、管（ｔｕｂｅ）、細管、導管、チャネル、孔、血管、空隙、および流路と一般に呼ばれることがある様々な体腔を含めて、任意のタイプの体腔を閉塞することができる。好ましい一実施形態では、医用デバイスは、塞栓療法製品である。別の好ましい実施形態では、体腔は、脈管構造、例えば動静脈奇形、または拡張蛇行静脈などの血管を含む。医用デバイスを、注射、カテーテル、および外科的移植を含めて様々な方式で体腔に導入することができる。特定の体腔の場合、ポリマーが体腔の常温で固体塊を形成するのに十分なほど高く、かつ軟化または溶融したポリマー材料が導入される哺乳類に対する熱損傷がほとんどまたは全くなしに体腔の寸法に一致することができるように十分に低い融点を、ポリマー材料が有するように、医用デバイスを選択することが好ましい。したがって、このようなポリマー材料を体腔に導入するには、ポリマー材料を、融点を超える温度に加熱し、かつ／または融点より低い温度に冷却することを含み得る。

様々なタイプの送達デバイスを使用して、医用デバイスを体腔、例えば一般に医療従事者に知られており、利用可能なプラスチックチューブ、カテーテル、細カニューレ、テーパードカニューレ、ならびに様々なタイプの注射器および皮下注射針に導入することができる。一実施形態は、ポリマー材料および送達デバイスを含む医療機器であって、ポリマー材料がＩＲＳＣＣＰであり、かつポリマー材料および送達デバイスが、送達デバイスによるポリマー材料の体腔への送達が容易になるように相互に構成されている医療機器を提供する。ポリマー材料は、閉塞対象の特定の体腔、ならびに所望の閉塞の量およびタイプに応じて幾分変わることができる量が送達デバイス内に含まれることが好ましい。当業者は、患者のサイズに基づいて閉塞される空洞のサイズ、解剖学の一般知識、したがってＸ線やＭＲＩなどの診断方法の使用を知っているであろう。

当業者は、送達デバイス内に含まれるべきポリマー材料の量を決定することができるであろう。一般に、一定の誤差範囲を与えるために、過剰量のポリマー材料を送達デバイスに含めるべきである。一実施形態では、医療機器は、本明細書に記載するようなＩＲＳＣＣＰを含む塞栓療法製品、および体腔への塞栓療法製品の流動を容易にするように構成されているチューブを含む。例えば、チューブは、針、カニューレ、注射器、および／またはカテーテルを含むことができ、塞栓療法製品をその融点より高い温度、例えば約３０℃〜約８０℃の範囲の温度に加熱するように構成されているヒーターを装備することができる。ポリマー材料は、固体の形で送達デバイス内に含めることができ、または個別に加熱し、流動性の形で送達デバイスに提供することができる。一実施形態では、医療機器は、送達デバイス内に存在するポリマー材料と共に予め包装することができ、その後、ポリマー材料を流動性にするために加熱することができる。加熱は、空気、水、もしくは油浴、または電気ヒーターなどの外部源から適用することができ、その場合、送達デバイスとポリマー材料を共に加熱することができる。加熱は、例えば固体ポリマー材料の細いロッドを貫通させたカテーテルの端部に小型電気抵抗素子を使用し、またはカテーテルの端部から出ているポリマー材料のロッドの先端部に向けられた小型レーザーを使用する、内部源から適用することもできる。

送達デバイスは、直径が、好ましくは閉塞対象の体腔の近傍組織を重篤に損傷しないように比較的小さいが、ポリマー材料をノズルから容易に押し出すことができるように十分大きい押出ノズルを含むことができる。例えば、身体のチャネルの閉塞を必要とする用途では、ノズルのサイズは、一般にそれが配置されるチャネルの内径と関係付けられる。例えば、２４ゲージ針は、通常は小管に導く点の開口部内に適合する。２ｍｍのカテーテルは、通常はポリマー材料をファロピウス管に導入するのに適している。１／４インチのカニューレは、ポリマー材料を成人の上腕骨の内腔に導入するのに好ましい。溶融状態で送達する場合、ポリマー材料は、ポリマー材料の押出ノズル通過を容易にする粘度を有するように選択されることが好ましい。一般に、比較的より低い粘度は、比較的より小さい直径のノズルに好ましい。

送達デバイスは、１つまたは複数の送達ポートを有する押出ノズルを含み得ることが理解されよう。ポリマー材料は、複数のポートを通して、直列または同時に分配することができる。この手法により、冷えるポリマー材料のよりよい充填および／または安定化に対処することができ、より多くのポリマー材料が大表面積の全体に送達されることが可能となり得る。この様々な構造および配合を、様々な送達ポートの使用により同時に送達することができる。

例えば、一実施形態では、体腔に、２つ以上のポリマー材料（それぞれ、ＩＲＳＣＣＰを含む）を順次に送達することができる。塞栓療法の一実施形態では、第１のポリマー材料を血管構造に送達する。第１のポリマー材料は、コイルなど第１の構造を有することができる。コイルは、予備成形され、例えばロッド形状（送達時にコイルになる）で送達される上記に記載するような形状記憶コイルとすることができ、または適切に構成されているダイを有する送達デバイスの送達ポートを通してポリマー材料を押し出すことによって、送達中に形成されるコイルとすることができる。第１のポリマー材料は、その融点を超える温度、例えば第１のポリマー材料中の第１のＩＲＳＣＣＰの融点を超える温度で送達されることが好ましい。

コイルは、血管構造を部分的に閉塞し、血流を完全に止めずに低減する比較的開放された構造とすることができる。このような部分的閉塞が適切である場合もあるが、更なる閉塞が望ましい場合もある。このような更なる閉塞は、第１のポリマー材料に操作できる程度に近接した血管構造に、第２のポリマー材料を送達することによって、実施することができる。第２のポリマー材料は、その融点を超える温度、例えば第２のポリマー材料中の第２のＩＲＳＣＣＰの融点を超える温度で送達されることが好ましい。第２のポリマー材料は、第１のポリマー材料中および／または第１のポリマー材料と血管構造の内部との間の間隙またはギャップを少なくとも部分的に埋めるように、第１のポリマー材料より低い粘度を有することが好ましい。したがって、例えば、第２のポリマー材料が、送達中にその融点より高い温度でペーストの稠性を有し、第１のポリマー材料のコイルの空間を埋めることが可能になり得る。

１つまたは複数の追加のポリマー材料を、第１および第２のポリマー材料に操作できる程度に近接した位置に送達することができる。例えば、第１および第２のポリマー材料は、血管構造を、通常は第１のポリマー単独より優れた程度であるものの部分的にしか閉塞することができない。このような場合、第３のポリマー材料を送達して、更なる閉塞をもたらすことが望ましいことがある。第３のポリマー材料は、その融点を超える温度、例えば第３のポリマー材料中の第３のＩＲＳＣＣＰの融点を超える温度で送達されることが好ましい。第３のポリマー材料は、第１および第２のポリマー材料によって形成されたポリマー塊中ならびに／または塊と血管構造の内部との間の間隙またはギャップを少なくとも部分的に埋めるように、好ましくは第１のポリマー材料より低い、より好ましくは第２のポリマー材料より低い粘度を有する。

当業者なら、上記に記載する実施形態の複数の変形が実施できることを理解するであろう。例えば、単一のポリマー材料を複数回投与または様々な形態で、例えば１回目の送達をコイル、２回目の送達をペーストで、もしくは１回目および第２回目の送達を共にペーストで送達することができる。２つ以上のポリマー材料を同時に送達することができる。例えば、コイル形状の第１のポリマー材料を、ペーストもしくは液体の形の第２のポリマー材料で被覆し、またはそれと混合して、両ポリマーを含む複合体を形成し、次いで得られた複合体を体腔に送達することができる。様々な体腔は、送達の標的とすることができ、かつ／または様々なポリマー材料および形が送達される順序は、様々であり得る。ＩＲＳＣＣＰを含むポリマー材料の送達は、異なる材料、例えば金属塞栓コイルの送達と順次または同時に組み合わせることができる。したがって、例えば、ポリマー材料を体腔に送達することができ、かつ金属塞栓コイルをポリマー材料と接触している体腔に送達することができる。送達間隔は、様々な期間であり得る。例えば、ポリマー材料コイルを送達して、体腔の部分的閉塞をもたらすことができ、何分か後、何時間か後、何日か後、何週か後、何月か後、または何年か後に、第２のポリマー材料ペーストを、コイルに操作できる程度に近接した位置に送達することができる。

ポリマー材料を溶融状態で送達する実施形態の場合、ポリマー材料が送達デバイス内に含まれ、流動性状態に加熱されると、送達デバイスのノズル（例えば、針、カテーテル、および／または噴射ノズルの先端など）を閉塞対象のチャネル開口部に（または、空洞壁を貫通して）挿入することができ、ポリマーをノズルから体腔に分配することができる。注入を、所望量の閉塞（例えば、脈管構造の閉塞）が得られるまで継続することが好ましい。場合によっては、空洞の一部分しか閉塞しないことが望ましいことがある。その後、送達デバイスのノズルを取り除くことができる。

ポリマー材料が送達された後、方法は、オペレータの介入なしで続けることができる。例えば、塞栓療法の場合、哺乳類の循環系は、通常は注入されたポリマー材料を冷却する周囲組織への冷却効果を引き起こす。ポリマー材料は、少量だけエネルギーを失った後に冷え、固化する、すなわち数℃だけ温度が下がった後に硬化するように選択することが好ましい。例えば、送達後に骨を整復する場合、冷却がよりゆっくり起こることが望ましいことがあるが、通常は、冷却が起こるには数秒または数分しかかからない。冷却が起こった後、ポリマーは、空洞の形状に一致するように空洞内で固化することが好ましく、チャネルは少なくとも部分的に埋められ、または閉塞される。ポリマー材料は、長期間にわたって空洞の定位置のままであり得る。生体適合性の非免疫原性材料を含む好ましい医用デバイスの場合、有害反応はほとんどまたは全くもたらされない。ある実施形態では、ポリマーは生体吸収性であり、したがって経時的に縮小する恐れがあり、この場合、以前に閉塞された領域を周囲組織が埋めることができる。

有効な空洞閉塞は、ＩＲＳＣＣＰ材料および様々な賦形剤の使用により実現することもできる。例えば、ＩＲＳＣＣＰ材料を、（１）光の使用により架橋する光重合性材料；（２）コラーゲンやトロンビンなど、凝固を刺激する血液反応性物質、および／または（３）造核剤と共に送達することができる。

一実施形態では、正常に機能する空洞を再びもたらすように、ポリマー材料を容易に除去することができる。例えばポリマー材料を輸精管またはファロピウス管から除去して、妊孕性を回復することが望ましいことがある。ポリマー材料は、様々な方式で除去することができる。例えば、ポリマー材料を簡単な機械的抽出により除去することができる。いくつかの場合では、様々なアタッチメント突起を連結させた鉗子および／またはカテーテルなどのデバイスをチャネルに挿入することができ、かつポリマー材料に取り付け、ポリマー材料を空洞から引き出し、または第２の空洞に押し進めるために使用することができ、したがって第１の空洞はもはや閉塞されず、ポリマー材料がいかなる損傷も引き起こさない。あるいは、加熱したワイヤなどのデバイスを、固化したポリマー材料と接触させることができる。再び流動性になるように、ポリマー材料を加熱したワイヤと共に加熱することによって、ポリマー材料の温度をポリマー材料の融点より高く上げる。チャネル（導管や静脈など）の場合、流動性ポリマー材料がチャネルから流動し、チャネルが再び開放されて、正常に機能するまで加熱を継続することができる。ある種の状況では、液体プラグを、例えば、適度の真空による吸引により、または空気または生理食塩水流によって生じる軽度の圧力を使用することによって、かつ／またはトラッピングおよび吸引を伴う機械的破壊により、チャネルから引き出し、吸い出し、または押し出すことができる。

固化したポリマー材料をチャネルまたは他の空洞から除去する好ましい一方法は、固化したポリマー材料を取り囲んでいる領域のチャネルに、天然オイルや脂肪酸エステルなどの親油性材料を注入することである。好ましくは、ポリマー材料に拡散して、それによってその融点が下がる傾向がある親油性材料を選択する。親油性材料は、ポリマー材料の融点をポリマーが流動性になる程度の体温未満に下げるのに有効な量を添加することが好ましい。ポリマーが流動性になると、生物のチャネル内で起こる自然な機械的動作により、ポリマーがチャネルから移動し、それによってチャネルの正常な機能が回復する傾向がある。

参考例
温度計、撹拌装置、および還流冷却器を装備した樹脂製フラスコに、オクタメチルシクロテトラシロキサン５００グラム（ｇ）、オクタフェニルシクロテトラシロキサン２５０ｇ、および重原子含有モノマーのオクタ（ヨードフェニル）シクロテトラシロキサン２５０ｇを添加する。フラスコおよび内容物を１５０℃に加熱し、水酸化カリウム−イソプロパノール複合体０．１１ｇ（中和当量＝１９３．５）を添加する（Ｓｉ：Ｋ比 約４４７０：１）。溶液を約３０分間撹拌する。溶液が粘性になりすぎて効果的に撹拌できなくなると（ポリマー形成のため）、ポリマーを約１６５℃に３〜４時間加熱し、次いで室温に冷却する。得られたポリマーは、式（ＩＶ）の繰返し単位（式中、Ａ^３およびＡ^４はヨウ素化フェニル基である）、式（Ｖ）の繰返し単位（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１はフェニル基である）、およびジメチルシロキサン繰返し単位を含むＩＲＳＣＣＰである。

実施例２
温度計、撹拌装置、還流冷却器を装備し、キシレン２５０ｇを約１３５℃で撹拌する樹脂製フラスコに、４−ヨードスチレン２０ｇ、アクリル酸ドコサニル６０ｇ、および過酸化ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１１ｇの溶液を約３時間かけて添加する。添加が完了した後、混合物をさらに約３時間撹拌させ続けて、より完全な変換をもたらし、次いで室温に冷却する。得られたポリマーは、式（ＩＩ）の繰返し単位（式中、Ｒ⁷およびＲ⁸はＨであり、Ａ³は、Ｃ₆Ｈ₄−Ｉである）、および式（ＩＩＩ）の繰返し単位（式中、Ｌ³はエステル結合であり、Ｒ⁹はＣ₂₂の炭化水素基を含む）を含むＩＲＳＣＣＰである。

実施例３
メカニカルスターラおよびゴムセプタムを装備した５００ｍＬの２口丸底フラスコに、式（ＶＩ）のモノマー（Ｉ２ＤＴ−ドコサニル）３０ｇおよび塩化メチレン２４０ｍｌを添加する。撹拌により、固体を溶解する。塩化メチレン３０ｍＬに溶解させたトリホスゲン約４．３４ｇを気密注射器に入れ、シリンジポンプを用いて、定速で約２〜３時間かけて反応フラスコに添加する。得られた粘性ポリマー溶液を、テトラヒドロフラン約１５０ｍＬおよび水１０ｍＬを添加することによって希釈する。ポリマー溶液をイソプロパノール中に沈殿させ、得られた固体を濾過し、および真空乾燥することによって、ポリマーを単離する。ポリマーは、式（Ｉ）の繰返し単位（式中、Ｘ¹はＩであり、ｙ¹は２であり、ｙ²は０であり、Ａ¹は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ⁵は−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、Ｒ⁶は−ＣＨ₂−であり、Ｑは２３個の炭素を含む結晶性エステル基である）を含むＩＲＳＣＣＰである。

実施例４
塞栓形成を以下の通り実施する。実施例３に記載するように調製されたＩＲＳＣＣＰを、ロッド形状の医用塞栓デバイスに形成し、加熱されたカテーテルに加える。医師が、カテーテルを塞栓対象の動静脈瘻（ＡＶＦ）に送達させる。ベースラインの血管造影を蛍光透視で行って、塞栓対象の領域をよりよく決定する。ＩＲＳＣＣＰ塞栓物質のロッドを、カテーテルに通して標的部位に押し進める。カテーテルの局部加熱により、ＩＲＳＣＣＰが溶融し、カテーテルを通って液体の形で標的部位に流動して、ＡＶＦに一致し、組織を塞栓する。ＩＲＳＣＣＰは冷え、標的部位で再び結晶化する。ＩＲＳＣＣＰの送達を、血流が標的領域で止むまで継続する。造影剤を注入し、蛍光透視により調べることによって、血流停止を確認する。ＩＲＳＣＣＰは、蛍光透視下で目に見える。カテーテルを冷却して、不必要なＩＲＳＣＣＰの流動を止める。カテーテルを取り除く。

実施例５
より高い粘度のＩＲＳＣＣＰを利用し、動脈瘤治療のための動脈にＩＲＳＣＣＰを送達する点以外は実施例４に記載するように、塞栓形成を実施する。塞栓形成を実現する。

実施例６
送達の前に、ＩＲＳＣＣＰをコイルの形状に形成し照射により架橋し、それによって記憶コイルが形成される点以外は一般に実施例４に記載するように、外傷性出血動脈の塞栓形成を実施する。加熱中に、記憶コイルは軟化し、柔軟なロッドを形成し、カテーテルを通して動脈に送達される。送達時に、柔軟なロッドは冷え、動脈内でコイル形状に戻り、それによって血流が下がる。

本発明の範囲から逸脱することなく、様々な省略、追加、および修正を上記に記載する材料および方法に対して行うことができ、このような修正および変更はすべて、添付の特許請求の範囲によって定義されるように本発明の範囲内に含まれるよう意図されていることを、当業者なら理解するであろう。

Claims (56)

1. 主鎖；
   複数の結晶性側鎖；および
   ポリマーに結合し、ポリマーを放射線不透過性とするのに有効な量で存在する複数の重原子を含み、該重原子は臭素、ヨウ素またはバリウムから選択され、
   分子量が２０００〜２５００００であり、
   主鎖が式（Ｉ）の繰返し単位を含むポリマー。
   

   

   （式（Ｉ）中、
   Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立に、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；
   ｙ^１およびｙ^２はそれぞれ独立に、０、または１〜４の範囲の整数であり；
   Ａ^１は、
   

   

   からなる群から選択され；
   Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_３０ アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_３０ ヘテロアルキレン、Ｃ_５〜Ｃ_３０ アリーレン、Ｃ_６〜Ｃ_３０ アルキルアリーレン、およびＣ_２〜Ｃ_３０ ヘテロアリーレンからなる群から選択され；
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_３０ヘテロアルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^１は、
   

   

   であり；
   Ｚは、ＯまたはＳであり；
   Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ^１−ＣＨＪ^２−、および−（ＣＨ_２）_ａ−からなる群から選択され；
   ａは、０、または１〜８の範囲の整数であり；
   Ｊ^１およびＪ^２はそれぞれ独立に、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；かつ
   Ｑは、２０〜３０個の炭素原子を含む結晶性基である）
2. ３０℃〜８０℃の範囲の融点を有する、請求項１に記載のポリマー。
3. 生体適合性である、請求項１に記載のポリマー。
4. 生体吸収性である、請求項１に記載のポリマー。
5. 複数の重原子が、ポリマーに共有結合している、請求項１に記載のポリマー。
6. 複数の重原子が、ポリマーにイオン結合している、請求項１に記載のポリマー。
7. 少なくとも２つの異なる繰返し単位を含むコポリマーである、請求項１に記載のポリマー。
8. ランダムコポリマーである、請求項７に記載のポリマー。
9. ブロックコポリマーである、請求項７に記載のポリマー。
10. 重原子が、側鎖結晶性の破壊を最小限に抑える形でポリマーに結合している、請求項１に記載のポリマー。
11. Ｒ^５が−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ_２）_ａ−であり；Ｒ^６が−（ＣＨ_２）_ａ−であり；かつＱが、２０〜３０個の炭素原子を含むエステル基である、請求項１に記載のポリマー。
12. 式（ＩＩ）の繰返し単位：
    

    

    （式中、Ｒ^７は、ＨまたはＣＨ_３であり；Ａ^３は、金属カルボキシラート、金属スルホナート、ハロゲン化アルキルエステル、ハロゲン化アルキルアミド、ハロゲン化芳香族および式−Ｌ _１ −（ＣＨ _２ ） _ｎ３ −Ｌ _２ −Ａｒ ^１ （式中、Ｌ _１ およびＬ _２ はそれぞれ独立に、無、エステル、エーテル、またはアミド基を表し；ｎ３は、０、または１〜３０の範囲の整数であり；かつＡｒ ^１ は、２〜２０個の炭素原子を含むハロゲン化芳香族基を含む）の化学基からなる群から選択される化学基であり；かつＡ^３は、ポリマーに結合している重原子のうちの少なくとも１個を有する）
    を含む、請求項１に記載のポリマー。
13. Ａ^３が、金属カルボキシラートまたは金属スルホナートを含む、請求項１２に記載のポリマー。
14. Ａ^３がバリウムを含む、請求項１３に記載のポリマー。
15. Ａ^３が、ハロゲン化アルキルエステルまたはハロゲン化アルキルアミド結合を含む、請求項１２に記載のポリマー。
16. Ａ^３が、臭素およびヨウ素からなる群から選択された少なくとも１個のハロゲン原子を有する芳香族基を含む、請求項１２に記載のポリマー。
17. Ａ^３が、式−Ｌ_１−（ＣＨ_２） _ｎ３ −Ｌ_２−Ａｒ^１の化学基を含む、請求項１２に記載のポリマー。
18. さらに式（ＩＩＩ）の繰返し単位：
    

    

    （式中、Ｒ^８は、ＨまたはＣＨ_３であり；Ｌ^３は、エステルまたはアミド結合であり；かつＲ^９は、Ｃ_２０〜Ｃ_３０の炭化水素基を含む）
    を含む、請求項１または１２に記載のポリマー。
19. 式（ＩＶ）の繰返し単位：
    

    

    （式中、Ａ^４は、Ｈ、または１〜３０個の炭素を含む化学基を表し；Ａ^３は、金属カルボキシラート、金属スルホナート、ハロゲン化アルキルエステル、ハロゲン化アルキルアミド、ハロゲン化芳香族および式−Ｌ _１ −（ＣＨ _２ ） _ｎ３ −Ｌ _２ −Ａｒ ^１ （式中、Ｌ _１ およびＬ _２ はそれぞれ独立に、無、エステル、エーテル、またはアミド基を表し；ｎ３は、０、または１〜３０の範囲の整数であり；かつＡｒ ^１ は、２〜２０個の炭素原子を含むハロゲン化芳香族基を含む）の化学基からなる群から選択される化学基であり；かつＡ^３は、ポリマーに結合している重原子のうちの少なくとも１個を有する）
    を含む、請求項１に記載のポリマー。
20. Ａ^３が、臭素およびヨウ素からなる群から選択された少なくとも１個のハロゲン原子を有する芳香族基を含む、請求項１９に記載のポリマー。
21. さらに式（Ｖ）の繰返し単位：
    

    

    （式中、Ｒ^１０は、Ｃ_２０〜Ｃ_３０の炭化水素基を含み、かつＲ^１１は、Ｈ、またはＣ_１〜Ｃ_３０の炭化水素基を表す）
    を含む、請求項１または１９に記載のポリマー。
22. 請求項１に記載のポリマーを含む医用デバイス。
23. ポリマー材料が、請求項１に記載のポリマーとの混合物として第２のポリマーを含む、請求項２２に記載の医用デバイス。
24. 請求項１に記載のポリマーが生体吸収性である、請求項２２に記載の医用デバイス。
25. 哺乳類の体腔に送達できるように構成されている、請求項２２に記載の医用デバイス。
26. 注射またはカテーテルにより送達できるように構成されている、請求項２５に記載の医用デバイス。
27. 請求項１に記載のポリマーの少なくとも一部分を含む塞栓療法製品を備える、請求項２５に記載の医用デバイス。
28. 塞栓療法製品中の請求項１に記載のポリマーの少なくとも一部分が、ロッド、粒子、またはシートからなる群から選択された少なくとも１つの構造に形成される、請求項２７に記載の医用デバイス。
29. ロッドがコイル状である、請求項２８に記載の医用デバイス。
30. コイルが記憶コイルである、請求項２９に記載の医用デバイス。
31. 粒子が、球状粒子、幾何学的に不均一な粒子、多孔質粒子、中空粒子、中実粒子、および排除直径が１０ミクロン〜５，０００ミクロンの粒子からなる群から選択される、請求項２８に記載の医用デバイス。
32. 幾何学的に不均一な粒子が、フレークまたはチップである、請求項３１に記載の医用デバイス。
33. ポリマー材料が、３０℃〜８０℃の範囲の融点を有する、請求項２５に記載の医用デバイス。
34. ポリマー材料が、融点より高い温度で流動するように構成されている、請求項３３に記載の医用デバイス。
35. ポリマー材料が、融点より高い温度で５０ｃＰ〜５００ｃＰの範囲の粘度を有する、請求項３４に記載の医用デバイス。
36. ポリマー材料が、融点より高い温度で５００ｃＰ〜５，０００ｃＰの範囲の粘度を有する、請求項３４に記載の医用デバイス。
37. ポリマー材料が、融点より高い温度で５，０００ｃＰ〜２５０，０００ｃＰの範囲の粘度を有する、請求項３４に記載の医用デバイス。
38. ポリマー材料が、融点より高い温度で２５０，０００ｃＰ〜１，０００，０００ｃＰの範囲の粘度を有する、請求項３４に記載の医用デバイス。
39. ポリマー材料が、哺乳類の体温より低い温度で結晶領域および非結晶領域を含む、請求項３４に記載の医用デバイス。
40. 非結晶領域が、体温を超えるガラス転移温度を有する、請求項３９に記載の医用デバイス。
41. 非結晶領域が、体温より低いガラス転移温度を有する、請求項３９に記載の医用デバイス。
42. ポリマー材料が、体腔への送達時に固体塊を形成するように構成され、固体塊が、体腔の内部寸法に少なくとも部分的に一致する、請求項３４に記載の医用デバイス。
43. ポリマー材料が、光重合性材料、血液反応性物質、および造核剤からなる群から選択された賦形剤を含む、請求項４２に記載の医用デバイス。
44. 固体塊が、予め形成された形状を保持している、請求項４２に記載の医用デバイス。
45. 予め形成された形状がコイルである、請求項４４に記載の医用デバイス。
46. 有効量の少なくとも１つの治療剤をさらに含む、請求項２２に記載の医用デバイス。
47. 治療剤が、化学療法剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド性抗炎症剤、および創傷治癒剤からなる群から選択される、請求項４６に記載の医用デバイス。
48. 治療剤が、少なくとも１つの生物学的応答を促進するように選択される、請求項４６に記載の医用デバイス。
49. 生物学的応答が、血栓症、細胞接着、細胞増殖、炎症細胞の誘引、基質タンパク質の沈着、血栓症の抑制、細胞接着の抑制、細胞増殖の抑制、炎症細胞の抑制、および基質タンパク質の沈着の抑制からなる群から選択される、請求項４８に記載の医用デバイス。
50. 治療剤の少なくとも一部分が、ポリマー材料内に含有されている、請求項４６に記載の医用デバイス。
51. 治療剤の少なくとも一部分を、加熱時にポリマー材料から放出できる、請求項５０に記載の医用デバイス。
52. 有効量の少なくとも１つの磁気共鳴増強剤をさらに含む、請求項２２に記載の医用デバイス。
53. 本質的に放射線不透過性の側鎖結晶性ポリマーを作製するための方法であって、請求項１に記載された式（Ｉ）の繰返し単位を含む主鎖を有する側鎖結晶性ポリマーと重金属試薬を、複数の重原子を側鎖結晶性ポリマーに結合させるように選択された条件下で反応させることを含む方法。
54. 重金属試薬が臭素を含む、請求項５３に記載の方法。
55. 重金属試薬がヨウ素を含む、請求項５３に記載の方法。
56. 医用デバイスがステントである請求項２２に記載の医用デバイス。