JP2009524584A - ポリマー−生物製剤送達組成物を構築するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は概して、ポリマーベースの送達組成物を調製するための方法に関し、特に、ポリマーベースのワクチンと生物製剤用の送達組成物との構築のための方法に関する。
ワクチンの開発および投与が著しく進歩しているにもかかわらず、ワクチン製剤の有効性および安全性を増大させる代替的アプローチについては未だに調査中である。合成ワクチン(組換えタンパク質、合成ペプチド、および多糖-ペプチド結合体などの規定の抗原の使用のためにこのように呼ばれる)が、新規ワクチン候補として出現してきている。伝統的なワクチンは、弱毒化もしくは不活性化病原体、または、精製された細菌もしくはウイルスの構成要素で作製されている。合成ワクチンは、伝統的ワクチンの安全かつ順応性のある代替物となるが、しかし、これらのワクチンの免疫原性およびしたがって有効性を増加させるためにはさらなる努力が必要である。効果的な免疫応答を誘発するためには、ウイルスタンパク質またはペプチドなどの特異的抗原を免疫原性型の免疫系に提示しなければならない。特異的抗原に対する免疫応答を増強する材料および物質は、「アジュバント」として知られている。公知のアジュバントは、免疫系を活性化する特殊な細胞に対する抗原の送達を促進するか、または、これらの細胞を直接刺激して成熟を誘導する。これらの2つの機能は、免疫系に対する天然の病原体の刺激効果を効果的に模倣したものである。したがって、合成ワクチンは、免疫刺激的様式で抗原を送達することが必要と考えられる。
本発明は、生分解性ポリマーを用いた治療用生物製剤およびワクチンの送達用の、溶液または分散液からの組成物の構築のための一段階法を作成するために、金属アフィニティー精製技術を適合化させる。ポリマー分子上に官能基を含む生分解性ポリマーを用いて、一段階構築手順で、少なくとも1種の治療用生物製剤または抗原(アジュバントを含むまたは含まない)を溶液または分散液から捕捉することができる。例えば、本発明の一段階ワクチン構築法において、ある種のポリ(エステルアミド)(PEA)、ポリ(エステルウレタン)(PEUR)、およびポリ(エステルウレア)(PEU)ポリマーなどのポリマー鎖中にアミノ酸を含むポリマーを一段階構築の合成で用いることができ、かつしたがって、ポリマーへの付着として形成するアフィニティー複合体中の1つまたは複数の抗原を特異的に捕捉することによってワクチン送達組成物を容易に産生できる。本明細書において免疫原性および治療的有用性を有するワクチン送達組成物の形成を参照して本発明の方法を説明するが、本明細書に記載の方法は、生物学的分子の天然活性および従って治療的有用性が実質的に保持されるように様々な治療用生物製剤をインビボ送達するための組成物の一段階構築に使用することもできる。
本発明は、ポリマー分子上に官能基を含む生分解性ポリマーを正しい条件下で用いて、分散液、細胞溶解物、または溶液から、少なくとも1つの抗原などの精製された標的分子を捕捉することができ、一方で、捕捉された分子を、標的分子上の部位に特異的に結合するアフィニティーリガンドによってポリマーに非共有結合的に結合させるという発見に基づく。ポリマー上の官能基に付着するアフィニティーリガンドのタイプは、標的分子の特徴に依存する。例えば、溶液中の、タンパク質、融合タンパク質、または、金属結合アミノ酸を含むよう操作された(または天然に含む)その他の分子などの標的分子は、特異的に、さらに非共有結合的に、金属アフィニティーリガンドおよびポリマーに結合した金属イオンに結合し、金属アフィニティー複合体中で標的分子を捕捉する。特異的抗体結合部位を含む標的分子も同様に、ポリマーに結合したモノクローナル抗体によって捕捉することができる。この発見は、ポリマーベースの送達組成物の一段階構築のために、本発明において使用される。
を有する合成ペプチドであるR15K(Nehete et al. Antiviral Res. (2002) 56:233-251)は、本発明の組成物および方法において使用されるであろう。さらに、本発明は、gp160およびgp41などの様々なエンベロープタンパク質、p24gagおよびp55gagなどのgag抗原、ならびにpol領域由来のタンパク質のうち任意のものを含む、任意の様々なHIV単離体に由来するその他の免疫原性タンパク質に対して同様に適用可能である。さらに、HIVタンパク質由来の様々なエピトープを用いて、ポリマー-ペプチド結合体のマルチエピトープカクテルを想定することができる。例えば、gp120およびgp41由来の以下の保存ペプチド6種が、アカゲザル/SHIVモデルにおいてウイルス負荷を減少させて伝染を阻害することが示されている。
本発明の組成物および方法において試験された抗原のアミノ酸配列は
であり、ここで全アミノ酸が天然のLアミノ酸である。
であり、H5株では大部分が
である。
* GP100はメラノーマ関連ME20抗原とも呼ばれる。
構造式 (I) に記載の化学式を有するPEA
式中、nは約5〜約150の範囲であり;R1は独立して、α,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)-(C1-C8)アルカン、3,3'-(アルカンジオイルジオキシ)二けい皮酸、もしくは4,4'-(アルカンジオイルジオキシ)二けい皮酸、(C2-C20)アルキレン、もしくは(C2-C20)アルケニレンの残基から選択され;個別のn個のモノマー中のR3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3からなる群より選択され;かつR4は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ、(C2-C20)アルキレン、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、構造式 (II)
の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせ、(C2-C20)アルキレン、ならびに(C2-C20)アルケニレンからなる群より選択される;
または、構造式IIIに記載の化学式を有するPEA
式中、nは約5〜約150の範囲であり;mは約0.1〜0.9の範囲であり;pは約0.9〜0.1の範囲であり;式中、R1は独立して、α,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)-(C1-C8)アルカン、3,3'-(アルカンジオイルジオキシ)二けい皮酸、もしくは4,4'-(アルカンジオイルジオキシ)二けい皮酸、(C2-C20)アルキレン、もしくは(C2-C20)アルケニレンの残基より選択され;各R2は独立して、水素、(C1-C12)アルキルもしくは(C6-C10)アリール、または保護基であり;個別のm個のモノマー中のR3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3からなる群より選択され;R4は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ、(C2-C20)アルキレン、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、または構造式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され;かつR7は独立して、(C1-C20)アルキルまたは (C2-C20)アルケニル、例えば (C3-C6)アルキルまたは (C3-C6)アルケニルである;
または、構造式 (IV) に記載の化学式を有するPEUR
式中、nは約5〜約150の範囲であり;式中、R3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3からなる群より選択され;R4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくはアルキルオキシ、(C2-C20)アルキレン、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、構造式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され;かつR6は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくはアルキルオキシ、一般式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせより選択される;
または、一般構造式 (V) に記載の化学構造を有するPEUR
式中、nは約5〜約150の範囲であり;mは約0.1〜約0.9の範囲であり;pは約0.9〜約0.1の範囲であり;R2は独立して、水素、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、もしくは保護基より選択され;個別のm個のモノマー中のR3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3からなる群より選択され;R4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくはアルキルオキシ、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、および構造式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され;R6は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくはアルキルオキシ、一般式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、およびそれらの組み合わせより選択され;かつR7は独立して、(C1-C20)アルキルもしくは(C2-C20)アルケニルである;
または、一般構造式 (VI) に記載の化学式を有するPEU
式中、nは約10〜約150であり;個別のn個のモノマー中のR3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3より選択され;R4は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、もしくは構造式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片より選択される;
または、構造式 (VII) に記載の化学式を有するPEU
式中、mは約0.1〜約1.0であり;pは約0.9〜約0.1であり;nは約10〜約150であり;各R2は独立して、水素、(C1-C12)アルキル、もしくは(C6-C10)アリールであり;個別のm個のモノマー中のR3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3より選択され;各R4は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、構造式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせより選択され;かつR7は独立して、(C1-C20)アルキルもしくは(C2-C20)アルケニル、例えば(C3-C6)アルキルもしくは(C3-C6)アルケニルである。
アミカシン;アンホテリシンB;アピサイクリン(apicycline);アプラマイシン;アルベカシン;アジダムフェニコール;バンベルマイシン;ブチロシン;カルボマイシン;セフピラミド;クロラムフェニコール;クロルテトラサイクリン;シリンダマイシン;クロモサイクリン;デメクロサイクリン;ジアチモスルホン;ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン;ジリスロマイシン;ドキシサイクリン;エリスロマイシン;ホルチマイシン(fortimicin);ゲンタマイシン;グルコスルホン;ソラスルホン;グアメサイクリン(guamecycline);イセパマイシン;ジョサマイシン;カナマイシン;ロイコマイシン;リンコマイシン;ルセンソマイシン;リメサイクリン;メクロサイクリン;メタサイクリン;ミクロノマイシン;ミデカマイシン;ミノサイクリン;ムピロシン;ナタマイシン;ネオマイシン;ネチルマイシン;オレアンドマイシン;オキシテトラサイクリン;パロマイシン;ピカサイクリン;ポドフィリン酸2-エチルヒドラジン;プリマイシン(primycin);リボスタマイシン;リファミド(rifamide);リファンピン;リファマイシンSV;リファペンチン;リファキシミン;リストセチン;ロキタマイシン;ロリテトラサイクリン;ラサラマイシン(rasaramycin);ロキシスロマイシン;サンサイクリン(sancycline);シソマイシン;スペクチノマイシン;スピラマイシン;ストレプトマイシン;テイコプラニン;テトラサイクリン;チアンフェニコール;チオストレプトン;トブラマイシン;トロスペクトマイシン(trospectomycin);ツベラクチノマイシン;バンコマイシン;カンジシジン;クロルフェネシン;デルモスタチン;フィリピン;フンギクロミン(fungichromin);カナマイシン;ロイコマイシン;リンコマイシン;ルセンソマイシン;リメサイクリン;メクロサイクリン;メタサイクリン;ミクロノマイシン;ミデカマイシン;ミノサイクリン;ムピロシン;ナタマイシン;ネオマイシン;ネチルマイシン;オレアンドマイシン;オキシテトラサイクリン;パラモマイシン(paramomycin);ピパサイクリン(pipacycline);ポドフィリン酸2-エチルヒドラジン;プリシン(priycin);リボスタマイシン;リファミド(rifamide);リファンピン;リファマイシンSV;リファペンチン;リファキシミン;リストセチン;ロキタマイシン;ロリテトラサイクリン;ロサラマイシン(rosaramycin);ロキシスロマイシン;サンサイクリン;シソマイシン;スペクチノマイシン;スピラマイシン;ストレプトン(strepton);トブラマイシン;トロスペクトマイシン;ツベラクチノマイシン;バンコマイシン;カンジシジン;クロルフェネシン;デルモスタチン;フィリピン;フンギクロミン;メパルトリシン;ミスタチン(mystatin);オリゴマイシン;エリマイシン(erimycin)A;ツベルシジン;6-アザウリジン;アクラシノマイシン;アンシタビン;アントラマイシン;アザシタジン(azacitadine);ブレオマイシン;カルビシン;カルジノフィリンA;クロロゾトシン(chlorozotocin);クロモマイシン;ドキシフルリジン;エノシタビン;エピルビシン;ゲムシタビン;マンノムスチン;メノガリル;アトルバスタチン;プラバスタチン;クラリスロマイシン;ロイプロリン(leuproline);パクリタキセル;ミトブロニトール;ミトラクトール;モピダモール;ノガラマイシン;オリボマイシン;ペプロマイシン;ピラルビシン;プレドニムスチン;ピューロマイシン;ラニムスチン;ツベルシジン;ビンネシン(vinesine);ゾルビシン;クメタロール(coumetarol);ジクマロール;ビスクマ酢酸エチル;エチリジン(ethylidine);ジクマロール;イロプロスト;タプロステン(taprostene);チオクロマロール;アミプリロース(amiprilose);ロムルチド;シロリムス(ラパマイシン);タクロリムス;サリチルアルコール;ブロモサリゲニン(bromosaligenin);ジタゾール;フェプラジノール(fepradinol);ゲンチジン酸;グルカメタシン(glucamethacin);オルサラジン;S-アデノシルメチオニン;アジスロマイシン;サルメテロール;ブデソニド;アルブテロール;インジナビル;フルバスタチン;ストレプトゾシン;ドキソルビシン;ダウノルビシン;プリカマイシン;イダルビシン;ペントスタチン;メトキサントロン(metoxantrone);シタラビン;リン酸フルダラビン;フロキシウリジン;クラドリビン;カペシタビン;ドセタキセル;エトポシド;トポテカン;ビンブラスチン;テニポシドなど。飽和ジオールまたは不飽和ジオールのいずれかであるように、治療的ジオールを選択することができる。
であり、かつ/または、(b) R4は-CH2-CH=CH-CH2-である。(a) が示されて (b) が示されない場合、(I) のR4は-C4H8-または-C6H12-である。(a) が示されずに (b) が示される場合、(I) のR1は-C4H8-または-C8H16-である。
高分子量のPEUを得るためには、モノマーの冷却液を使用することが必要である。例えば、水150 mL中のビス(αアミノ酸)-α,ω-アルキレンジエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩の懸濁液に、無水炭酸ナトリウムを加え、室温で30分間撹拌し、約2〜0℃に冷却して、第一の溶液を形成する。並行して、第二の、ホスゲンのクロロホルム溶液を約15〜10℃まで冷却する。第一の溶液を界面重縮合用の反応器に入れ、第二の溶液を一度に迅速に加えて、約15分間活発に撹拌する。次に、クロロホルム層を分離し、無水Na2SO4を通して乾燥させ、その後ろ過することができる。得られた溶液は、さらなる使用まで保存できる。
一般式にαアミノ酸を含むPEUポリマーを作製するための方法を以下で説明する。例えば、式 (I) または (II) のポリマーの態様に関して、例えばαアミノ酸をジオールHO-R1-OHと共に濃縮することによって、αアミノ酸をビス-(αアミノ酸)-α,ω-ジオール-ジエステルモノマーに変換することができる。その結果、エステル結合が形成される。次に、カルボン酸の酸クロリド(ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン)を、ビス-(αアミノ酸)-アルキレンジエステルのジ-p-トルエンスルホン酸塩を用いる重縮合反応に入れ、エステル結合およびウレア結合の両方を有する最終ポリマーを得る。
*一般式 (VI) のPEUであり、
1-L-Leu-4では、R4 = (CH2)4、R3 = i-C4H9
1-L-Leu-6では、R4 = (CH2)6、R3 = i-C4H9
1-L-Phe-6では、R4 = (CH2)6、R3 = -CH2-C6H5
1-L-Leu-DASでは、R4 = 1,4:3,6-ジアンヒドロソルビトール、R3 = i-C4Hである。
粘度低下は、25℃、濃度0.5 g/dLのDMF中で測定した。
b) GPC測定はDMF(PMMA)中で実施した。
c) TgはDSC測定由来の第二の加熱曲線から得た(加熱速度10℃/min)。
d) GPC測定はDMAc(PS)中で実施した。
1. 約30℃〜約90℃の範囲、例えば約35℃〜約70℃の範囲のガラス転移温度;
2. 平均厚約1.6 cmのポリマーのフィルムは、約20 Mpa〜約150 Mpa、例えば約25 Mpa〜約60 Mpaの引張降伏応力を有すると考えられる;
3. 平均厚約1.6 cmのポリマーのフィルムは、約10%〜約200%、例えば約50%〜約150%の伸長率を有すると考えられる;かつ
4. 平均厚約1.6 cmのポリマーのフィルムは、約500 MPa〜約2000 MPaの範囲のヤング率を有すると考えられる。以下の表2は、このタイプの例示的PEUの特性を要約するものである。
細菌および真核細胞発現系などの生物における、ペプチド抗原を含む異種性ポリペプチドの組換え産生技術は当技術分野で周知であり、本出願において詳細な説明は必要でない。例えば、本発明の実施において使用される抗原および融合タンパク質の調製は、標準的組換えDNA法を用いて行うことができる。好ましくは、所望のアフィニティーペプチドをコードするヌクレオチド配列をまず合成し、次にHisタグをコードするヌクレオチド配列に連結する。本発明の方法において使用する合成生物製剤の産生のために、類似の方法を使用できる。
大量のタンパク質抗原およびペプチドを組換え遺伝子技術によって産生するために、タンパク質に対するコード領域を人工遺伝子に組み込み、これを、細菌中、通常は大腸菌中で、または、宿主昆虫T細胞中で複製するバキュロウイルスなどのウイルス中で、複製および発現させる。どの方法を用いたとしても、その後の送達組成物への組み込みのために、過剰発現した抗原または治療用生物製剤を、次に、細胞溶解物または培養上清から選択的に除去しなければならない。
本態様において、本発明のワクチン構築法を用いて、天然でオリゴマーを形成する抗原タンパク質を捕捉してもよい。一例として、インフルエンザA型ウイルスに由来する、ヘマグルチニン(HA)の機能的(functional)三量体およびノイラミニダーゼ(NA)の四量体が挙げられる。
本方法を用いて、タンパク質およびポリペプチド抗原を捕捉することができ、それに対して、ヒト化モノクローナル抗体分子またはその活性断片(MAbまたはFAb)を、例えば本明細書に記載のように調製する。
金属アフィニティー複合体形成
本態様において、(A) イミダゾール誘導体、または (B) ニトリロ三酢酸(NTA)またはイミノ二酢酸(IDA)などのNTA誘導体などの適切な金属アフィニティーリガンドにより、ポリマーの反復単位を予め機能付与する。アフィニティーリガンドは、多種多様な適切な官能基を介して、生分解性ポリマーに直接結合される。例えば、生分解性ポリマーがポリエステルである場合、カルボキシル基の鎖末端を用いて、アフィニティーリガンド上の相補的部分(例えば、金属アフィニティーリガンドNTAまたはIDA上の1つまたは複数の遊離アミノ基)と反応することができる。例えば以下において、多種多様な適切な試薬および反応条件が開示されている:March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, (2001);およびComprehensive Organic Transformations, Second Edition, Larock (1999)。
反応液または分散液中の条件は、本発明の方法における金属アフィニティー複合体の形成に影響を与える。一般に、pH値約8により、より低いpH約6よりも強い結合が得られる。緩衝剤も結合に影響し、ここで、酢酸またはリン酸中で最も強い結合が生じ、アンモニウムまたはTris中で中程度の結合が生じ、クエン酸中で最も弱い結合が生じる。反応液中のイオン強度の制御も、複合体形成に影響する。約0.1M〜約1.0Mの濃度範囲、例えば約0.5M〜約0.9Mの間のNaClを用いて、望ましくないタンパク質-タンパク質イオン相互作用を抑制してもよい。
式中、R11は、その炭化水素鎖に2〜20個の炭素原子を含む任意の多官能性の疎水性または親水性リンカーであり、金属結合リガンド中のR12は式XV中で示されたとおりである。式 (V) および (VII) のポリマーならびに式 (XV) に記載のものなどのリガンドを含む、類似のアフィニティーリガンド-ポリマー組成物を調製することができる。
式中、R10はH、COOH、またはCOOR13であり、R13は(C1-C8)アルキルまたはベンジルである。
を、アミド結合を介して直接的に、PEA、PEUR、またはPEUなどのアミノ酸含有ポリマーの反復単位上の活性化カルボン酸塩と結合させる。上述の遷移金属(TM)イオンを、次にキレート化NTAに結合させる。一態様において、得られたTM誘導体化ポリマーを、His6タグを包含する遺伝的に発現された抗原と結合したTMを介して、生体機能化用の細胞溶解物と接触させることができる。
式中、R9は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンであり;例えば、(C3-C6)アルキレン、(C3-C6)アルケニレンであり;かつR10は水素、(C1-C12)アルキル、または (C2-C12)アルケニルである。
その他の態様において、本明細書に記載の本発明の送達組成物を作製するために使用されるポリマーは、ポリマーに直接連結した、アフィニティーリガンド、抗原、アジュバント、または治療用生物製剤を有することができる。ポリマーの残基を、1つまたは複数のそのような分子の残基に連結させることができる。例えば、ポリマーの残基1つをアフィニティーリガンドの残基1つに直接連結させることができる。ポリマーおよびアフィニティーリガンドはそれぞれ、1の開放結合価(open valence)を有する。代替的に、2つ以上の抗原、多価抗原、または異なる病原微生物由来の抗原の混合物を、ポリマーに直接連結させることができ、あるいは、本明細書に記載のアフィニティーリガンド複合体を介してポリマーに連結させることができる。しかし、各抗原の残基をポリマーの対応残基に連結させることができるので、1つまたは複数の抗原の残基の数は、ポリマーの残基における開放結合価の数に対応しうる。
アフィニティリガンドの合成:
金属複合体形成のために有用な3つのリガンドの合成を記載する。
Nδ-Z-NTA(Orn)-N-アルキル化段階:ブロモ酢酸(4.17g、30.0mmol)を1.5N NaOH(15mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaOH(25mL)中のNδ-ベンジルオキシカルボニル-L-オルニチン(3.99g、15.0mmol)をこの溶液に滴下した。最初、溶液は乳白色になったが、1.5N NaOH(5.0mL)を加えた後、溶液は再度澄明となった。冷却浴中で2時間後、溶液を室温で終夜撹拌した(pHを約12.0以上に維持し、さもないと沈澱が生じた)。50℃で2時間加熱し、室温まで冷却した後、1M HCl(60mL)を滴下した。生成した沈澱を集中漏斗でろ過した。こうして得た白色固体を脱イオン水(2×25mL)で洗浄し、45℃、減圧下で乾燥した。純粋な生成物収量は2.9gであった。
第一段階で、1.5gの塩化5-(ビス-ベンジルオキシカルボニルメチル-アミノ)-5-メトキシカルボニル-ペンチル-アンモニウム(式XVI)を報告されている方法に基づいて合成した(Kiessling LL et al., J. Am. Chem. Soc, (2004), 126, 1608-1609)。フェニル保護リガンドをNTA-OMe-(CO2CH2Ph)2と命名する。リガンドのPEAへの結合およびその後の脱保護を以下の実施例2に記載する。
PEA活性化(PEA-OSu)のための一般法
PEAポリマー(式III;ここでR1=(CH2)8;R2=H;およびR3=CH2CH(CH3)2)(24.0g、13.09mmol、重量平均Mw=65kDa、GPC(PS))を無水ジメチルホルムアミド(DMF、80mL)にアルゴン雰囲気下で溶解した。次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、2.97g、1.1当量、14.41mmol)およびN-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu、1.81g、15.71mmol)を別々にDMF(5〜10mL)に溶解し、溶液に10分間あけて加えた。反応混合物を室温で約24時間撹拌した。生成した残渣を孔径0.45ミクロンのガラスフィルター(PTFEフィルター)を通してろ去した。PEA-OSu結合体の溶液を別の1.0L丸底フラスコに集め、アルゴン雰囲気下で維持した。
6-アミノ-2-(ビス-カルボキシメチルアミノ)-ヘキサン酸(3.43g、13.09mol)をジメチルスルホキシド(DMSO、60mL)中で撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、7.53mL、3.3当量、43.21mmol)を加えた。得られた不均質な混合物を追加のDMF(40mL)で希釈し、ボルテックスミキサー上で特定の糖脂質、膜脂質または核酸を室温で5分間混合した。生成したNTA塩分散液を前述の1.0L丸底フラスコ中のPEA-OSuの活性エステル(24.0g、13.09mmol)にゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温で72時間撹拌した(NTAの消費をTLC、ニンヒドリン噴霧および1H NMRでモニターした)。PEA-NTAポリマー結合体を0.1N HCl溶液(1L)中に沈澱させ、1時間撹拌を続けた。沈澱をろ取し、小片に切断し、脱イオン水(500mL)で1時間の洗浄を2回行った。ポリマー結合体を凍結乾燥器で終夜乾燥した(粗収量25.2g)。得られたポリマーをエタノールに溶解し(40mLに5g)、水(0.7L)中に沈澱させることにより、さらに精製した。1時間激しく撹拌した後、生成した沈澱を集め、小片に切断し、脱イオン水(1.0L)中に入れ、さらに1時間撹拌した。ポリマーを回収し、45℃の減圧乾燥器で終夜乾燥した。生成した固体をエタノールに再度溶解し、ろ過し、テフロン(登録商標)処理した皿上に置いた。減圧乾燥器で乾燥した後、生成物をNMRおよびGPCで分析し、HClおよびDIPEAの痕跡を試験した。
オルニチン類縁体を同様に合成した。8mLバイアル中、NTA(Orn)(0.137g、1.0当量、0.55mmol)をDMSO(3.0mL)に溶解し、DIPEA(0.32mL、3.3当量、1.82mmol)を溶液に加えた。得られた不均質な混合物をボルテックスにかけ、室温で5分間撹拌した(分散を助けるためにDMF(0.6mL)を追加した)。DMSO-DMF中で生じたNTA(Orn)塩懸濁液を、20mLバイアル中のPEA-OSuの活性エステル(65k)(1.02g、0.55mmol)にアルゴン雰囲気下でゆっくり加え、室温で72時間撹拌した。NTA(Orn)の消費をTLC、ニンヒドリン噴霧および1H NMRでモニターした。反応混合物からポリマーを1.0N HCl(150mL)中に激しく撹拌しながら沈澱させた。集めたポリマーを小片に切断し、1時間撹拌した。最後に、ポリマー片を脱イオン水(0.2L)中に入れ、1時間撹拌して、HClの痕跡を除去した(この工程を2回繰り返した)。ポリマー片を回収し、凍結乾燥混合物で終夜乾燥した(収量:1g)。
PEA-NTA-OMe-(CO2CH2Ph)2結合 PEA-NTA(OMe)の活性化PEA-OSuへの結合を二つの前述の方法と同様に行った。生成したPEA-リガンド結合体を以下のとおりにさらに脱保護した:100mL丸底フラスコ中、固体PEA-NTA-OMe-(CO2CH2Ph)2(250mg)をエタノール(10ml)に加えた。完全に溶解した後、ギ酸(1.0mL)および10%Pd/C(25〜30mg)を加え、フラスコにアルゴンをパージして終夜撹拌した。翌日、反応混合物を孔径0.45ミクロンのPTFEガラスフィルターを通してろ過し、追加のエタノール(4.0mL)で洗浄した。全混合物を脱イオン水(30mL)に加え、ポリマーが白色固体として沈澱した。固体を小片に切断し、脱イオン水(20mL)中で30分間撹拌した(2回繰り返した)。小片を乾燥器で24時間乾燥し、生成物(23mg)を得た。
PEA-NTA-Ni2+複合体の調製
エタノール(44mL)中のPEA-NTA(2.3g)の溶液に、脱イオン水中のNiCl2(40mL中118mg)の溶液を超音波処理下に滴下した。ポリマー-NTA-Ni2+複合体が帯緑色固体としてゆっくり沈澱した。不均質な混合物を室温で1時間置き、15分ごとに30秒間超音波処理した。遠心分離し、デカンテーションした後、PEA-NTA-Ni2+複合体を脱イオン水(3×40ml)で洗浄し、凍結乾燥した。乾燥したPEA-NTA-Ni2+複合体をメタノール(60ml)に溶解し、テフロン(登録商標)処理した皿の型に入れた。メタノールを室温で完全に蒸発させた後、40〜45℃の減圧乾燥器で48時間乾燥を続けた。複合体の収率は94.2%(2.278g)であった。
His標識タンパク質からの本発明のワクチン送達組成物の構築法
A. ニッケルアフィニティリガンドをPEAに結合させる保存溶液の調製:
PEA-NTA-Ni+2保存溶液Aを下記のとおりに調製した:ニッケル担持ポリマー(重量平均Mw=68.9kDa、101.9mg)をバイアル中のヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP、2.4mL)に加えた。得られた不均質な混合物を超音波処理し、室温で2時間放置して、ゲルになるまで浸漬した。その後、脱イオン水(2.0ml)を滴下して、ゲルの微細な分散液(pH=3.0)を調合した。
保存溶液A(PEA-NTA-Ni+2 49.89mgを含む)(2.15mL)を、緩衝液(25mMトリス/500mM NaCl、30mL)中の精製His標識E6E7タンパク質(SEQ ID NO:17、HPV治療ワクチンのための標的抗原、21.0mg)の冷却溶液(約4℃)に滴下した。タンパク質-ポリマー金属アフィニティ複合体の沈澱がpH8.0で数分以内に始まった。得られた混合物を同じ温度で1時間置き、タンパク質およびポリマーの沈澱を確実に完了させた。沈澱を+4℃、12000rpmで30分間の遠心分離により回収した。(上清を別のチューブに集め、任意の残存タンパク質についてSDS PAGEで分析した)。沈澱をPBS緩衝液(30mL)で2回洗浄した後、4℃、12000rpmで30分間遠心分離した。最後に、集めた淡緑色沈澱を24時間凍結乾燥した。この工程により製剤(66mg、タンパク質の収率95%)を得た。製剤中のタンパク質捕捉を還元SDS PAGE、ならびに他の方法で分析した。
PEA-NTA-Ni+2-E6E7タンパク質複合体(29.18mg)を下記のとおりに生成した。His6標識E6E7タンパク質(SEQ ID NO:17、6.5mg)をPBS緩衝液(6.5ml)に懸濁した。この材料を組織粉砕器で10〜15分間粉砕し、均質な分散液を得た。
あらかじめ作成したワクチン送達粒子の構築法
A) インサイチューでのニッケル担持によるPEA-NTA-Ni+2ミクロスフェアの製剤
PEA-NTA-Ni+2微粒子を、PEA-NTA(上の実施例3で生成、50mg)をヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP、1mL)に室温で5分間の超音波処理により溶解して調製した。0.1M NiSO4(250μL)をPEA-NTA/HFIP相に加えると、有機相中水相乳濁液が生じた。続いて、全乳濁液を5分間ボルテックスにかけながら、HFIP(750μL)および脱イオン水(500μL)を加えて乳濁液を均質とし、「第1相」を生成した。第1相を脱イオン水中のポリ(ビニル)アルコール(PVA)(脱イオン水(12mL)中のPVA(25mg))からなる「第2相」に注入すると、第二の水相中有機相/水相乳濁液が生じた。第1相を第2相に、10℃、25Wの電力で60秒間超音波処理しながら、20ゲージの針で注入した。得られた乳濁液、「第3相」を760mmHg減圧下、30℃の水浴中で10分間ロトエバポレートして有機溶媒を除去し、PEA-NTAミクロスフェアの溶液を得た。このミクロスフェア溶液を0.001''ステンレススチールメッシュを通してろ過し、液体窒素中で凍結し、終夜凍結乾燥した。
PEA-NTA-Ni+2ミクロスフェアを、前述の実施例3からのあらかじめニッケル担持したPEA-NTA-Ni+2複合体を用い、複合体(50mg)をヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP、1mL)に室温で5分間超音波処理して溶解することにより調製した。乳濁液を5分間ボルテックスにかけながら、脱イオン水(600μL)を加えて溶液を均質とし、「第1相」を生成した。第1相を脱イオン水に溶解したポリ(ビニル)アルコール(PVA)(脱イオン水(25mL)中のPVA(7mg))からなる「第2相」に注入して、水相中有機相乳濁液を生じた。第1相を第2相に、10℃、20ゲージの針で注入して、「第3相」乳濁液を生成した。第3相乳濁液を10℃、25Wの電力で60秒間超音波処理し、次いで760mmHg減圧下、30℃の水浴中で10分間ロトエバポレートして有機溶媒を除去し、0.001''ステンレススチールメッシュを通してろ過して、PEA-NTA-Ni+2ミクロスフェアを得、これを液体窒素中で凍結し、終夜凍結乾燥した。
実施例5に記載の(A)または(B)のいずれかからのミクロスフェアを精製抗原溶液中、1〜3mg/mLの範囲の濃度で再構成した。典型的な粒径は0.05〜15μmの範囲であった。例えば、トリスpH8.0緩衝液中の精製ヒスチジン標識E6E7タンパク質(5mg)の溶液10mLにこれらのPEA-NTA-Ni+2ミクロスフェア(20mg)をピペットで混合して再構成することにより、精製E6E7タンパク質を粒子に結合した。このニッケル担持ミクロスフェアをあらかじめ作成する方法により、実施例4に作成を記載した本発明の組成物の生成において行っていた超音波処理または有機溶媒へのHis標識タンパク質の曝露が回避される。方法のこの局面は、重要な立体構造の抗原決定因子が特定の溶媒中で破壊されうる抗原、例えば、実施例10に記載のインフルエンザ赤血球凝集素にとって重要でありうる。
本実施例は、動物における本発明のワクチン送達組成物中のPEAポリマーの、アジュバントを追加して、または追加なしでの使用を例示する。ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)サブタイプ16のE6およびE7タンパク質の改変融合タンパク質(SEQ ID NO:17)を、以下に記載のモデル系における抗原として用いた。
腫瘍細胞攻撃の1週間前に免疫化したマウスの腫瘍成長の防止
マウス10〜15匹の群を、第1群)精製HPVタンパク質抗原(100μg)、第2群)前述の実施例5に記載のとおりに調製したPEA-NTA-Ni+2-抗原ワクチン送達組成物(「ワクチン」)(タンパク質100μgを含む)、第3群)PEAポリマー単独(抗原なし)、または第4群)非免疫化のまま(未処置群)のいずれかで免疫化した。7日後、マウスに2×105 C3腫瘍細胞を皮下注射(側腹部)した。腫瘍成長を細胞注射後18日間モニターし、腫瘍サイズを触診により1〜6の尺度を用いて採点した。図2のデータで示すとおり、ワクチンで免疫化したマウスは、アジュバントを追加しない場合でも、腫瘍成長から100%保護された。タンパク質単独もしくはポリマー単独で免疫化したマウス、または免疫化しなかったマウスは腫瘍成長から保護されなかった。
腫瘍細胞攻撃の1週間後の治療的免疫化により誘導される腫瘍の退行
マウスに4×105 C3腫瘍細胞を側腹部に皮下注射した。6日後、マウス5匹の群を第1群)非免疫化のまま(未処置群)、第2群)PEAポリマー単独(抗原なし)、または第3群)本明細書において実施例6に記載のミクロスフェアとして製剤したワクチン(タンパク質100μgに正規化)およびアジュバントとしてCpG(5nmol)のいずれかで免疫化した。腫瘍成長を細胞注射後24日間モニターし、腫瘍サイズを触診により1〜6の尺度を用いて採点した。図3に示すとおり、ワクチンで免疫化したマウスの腫瘍は第15日から第24日の間に退行したが、非免疫化マウス、またはPEAポリマー単独で免疫化したマウスの腫瘍は成長し続けた。
HAの外部ドメインの発現、精製、および特徴づけ
オリゴヌクレオチドの設計 インフルエンザA/プエルトリコ/8/34からの赤血球凝集素の外部ドメイン(HAPR8)(SEQ ID NO:11)をコードする遺伝子カセットを作成するために、重複オリゴヌクレオチドの組を設計した。これらのDNAカセットは、精製のため、および本発明の方法によるワクチン組成物の構築のために、カルボキシ末端ヘキサ-ヒスチジン標識を有するNde1-EcoRI制限断片として設計した。DNA発現カセットは、望ましくない制限部位を持たず、細菌に対して選択したコドン使用頻度を有するよう設計した。重複オリゴヌクレオチドは末端の高い精度を確保するため、85ヌクレオチドまでの長さに制限した。
HAの産生および製剤ならびに活性の測定
HAの立体構造状態はB細胞の強健な保護応答のために非常に重要であるため、バキュロウイルス感染SF9細胞をHAの発現のために選択し、精製HAPR8タンパク質をPEA-NTA-Ni+2ミクロスフェアに製剤した。pBac-HAPR8バキュロウイルスを感染多重度1(MOI=1)で用い、SF9細胞をSf900 II-SFM培地(Invitrogen、500ml)中、1.5×106細胞/mlの密度で感染させた。感染細胞を48から72時間培養し、遠心分離により回収した。細胞タンパク質を、0.1%トリトンX-100(登録商標)を含むPBS緩衝液に懸濁することにより可溶化し、Ni担持キレート化セファロース(GE)を用いての固定化金属アフィニティクロマトグラフィで精製した。精製タンパク質を50倍量の25mMトリス(登録商標)界面活性剤、pH8.0、150mM NaClを二回交換して透析し、2ミクロンフィルターを通してろ過し、エンドトキシンについて試験した。
PEA-NTA製剤中のNPの核酸結合能の操作
細菌発現遺伝子を、発現したmRNA中にACAのヌクレオチド配列を含まないように操作し、この配列を標的とする特定のRNアーゼ、MazFの同時発現を可能にした(Suzuki, M., et al. Mol. Cell. (2005) 18:253-261)。MazFおよびHA、M2e-NA、またはNPタンパク質の発現ベクターの同時誘導により、所望のインフルエンザタンパク質に関連しての細菌タンパク質の複雑性が低くなる。このアプローチは収量を改善し、所望のインフルエンザタンパク質と同時に精製される細菌タンパク質のレベルを下げることができる。しかし、これに加えて、NPポリペプチドを産生するためのプロモーター誘導時に発現される核酸の操作により、単一製剤の一部として、または他の標的抗原からなる製剤の一部として、ヒスチジン標識NPに結合している特定の核酸を多く含むことになる。
マウス実験
インフルエンザHAおよびNPタンパク質を本発明のポリマー-NTP-Ni+2-抗原ワクチン送達組成物に結合することの免疫原性への影響を試験するために、前述の6〜8週齢のマウスに下記の一つを注射した(第0日):PBS(陰性対照)、PEA-NTA-Ni+2ワクチン組成物(実施例5)HA-PEA、NP-PEAもしくはHA-PEA+NP-PEAのいずれかと対応する遊離タンパク質(すなわち、PEASEQ ID NO:11および15に結合していない)または陽性対照としての遊離PR8インフルエンザAウイルス(マウスにPR8を腹腔内(ip)注射)を免疫反応性について比較した。PBS群はマウス10匹からなり、PR8群はマウス3匹からなり、他の群はすべてそれぞれマウス5匹からなっていた。
インフルエンザA/ベトナム/1203/2004タンパク質製剤を用いてのマウス実験
PR8で得られた結果は他のインフルエンザタンパク質サブタイプにも拡大しうることを確認するために、6〜8週齢のマウス群にPBS;インフルエンザA/ベトナム/1203/2004から得たポリマー複合タンパク質--PEA-HA、PEA-NP、もしくはPEA-HAプラスPEA-NP;または対応する非結合ウイルスタンパク質--HA、NPもしくはHA+NP(SEQ ID NO:14および16)を注射した(第0日)。各群はマウス5匹からなっていた。動物から20日後に採血し、IgG1のレベルを終点ELISAによりもとめた。図9は、血清希釈の逆数としての血清抗HA IgG1抗体価測定値を示しており、光学密度(OD)から2つの標準偏差がバックグラウンドよりも高いと判断される。HA-PR8への応答において観察されるとおり、ベトナムインフルエンザウイルスによるPEA-HA+PEA-NP複合体は最も高い抗HA IgG1抗体価を誘導し、血清希釈の逆数4500+/-1506で、陽性と判断される。この抗体価は遊離HA+NPタンパク質により誘導された値--血清希釈の逆数120+/-46.4よりも有意に高く(p<0.02)、陽性結果を示すものであった。組み合わせたPEA-HA+PEA-NPポリマー複合体はPEA-HA複合体(血清希釈の逆数380+/-135.6)よりも有意に免疫原性が高く(p=0.026)、陽性と判断された。これらの結果はPEA-NPのアジュバント効果を示している。
フェレット試験
マウス試験で得た陽性データを考慮して、フェレットにおけるA/ベトナム/1203/2004感染に対する保護のための、本発明のワクチン製剤の有効性を実施した。フェレットはヒトインフルエンザウイルス感染に対する最良のモデルと考えられる。フェレットにおいてNi担持NTA-PEAに結合した、HAおよびNP(SEQ ID NO:14および16)を含むタンパク質-ポリマーワクチンを2つの濃度(表示のタンパク質15および50μg/フェレット)で初回抗原刺激および追加免疫法を用いて試験し、ワクチンを皮下(s.c.)および経鼻(i.n.)投与について試験した。本試験はMedical Research and Evaluation Facility of Battelle Memorial Institute(Columbus, Ohio)で契約に基づいて実施し、ウイルス攻撃したフェレットの罹患率および死亡率を評価した。
Claims (71)
- (a) 以下の成分
(1) 治療用生物製剤および金属結合アミノ酸を含む、少なくとも1つの精製された合成分子;
(2) 少なくとも1つの遷移金属イオン;
(3) 精製分子中の金属結合残基に特異的に結合する、アフィニティーリガンド;ならびに
(3) アフィニティーリガンドが付着できる遊離官能基を含む、合成生分解性ポリマー
を、溶液または分散液中で共に接触させる工程
を含む、治療用生物製剤の送達用のポリマーベースの組成物を構築するための方法であって、接触工程が、アフィニティーリガンドがポリマーの遊離官能基に結合するような条件下であり、かつ、生物製剤の実質的な天然活性を維持しながら組成物を構築するために、合成分子の遷移金属イオン、ポリマー付着金属アフィニティーリガンド、および金属結合タンパク質の間で、非共有結合アフィニティー複合体が形成される、方法。 - 少なくとも1つの遷移金属イオンが、Cu2+、Ni2+、Co2+、およびZn2+イオンより選択される遷移金属イオンを含む、請求項1記載の方法。
- 金属アフィニティーリガンドが6-アミノ-2-(ビス-カルボキシメチルアミノ)-ヘキサン酸、ニトリロ三酢酸(NTA)、およびイミノ二酢酸(IDA)より選択され、遷移金属イオンがFe2+、Cu2+、またはNi2+より選択される、請求項2記載の方法。
- 金属アフィニティーリガンドがNTAであり、遷移金属イオンがNi2+である、請求項1記載の方法。
- 組成物を構築するための (a) の接触工程の前に金属アフィニティーリガンドおよび遷移金属イオンをポリマーの官能基に付着させる、請求項1記載の方法。
- 治療用生物製剤がDNA、RNA、タンパク質、ペプチド、分枝ペプチド、グリコペプチド、リポペプチド、またはグリコリポペプチドである、請求項1記載の方法。
- ポリマーがアミノ酸含有生分解性ポリマーであり、遊離官能基がアミノ基またはカルボキシル基である、請求項5記載の方法。
- 生分解性ポリマーが、以下の少なくとも1つまたは混合物を含む、請求項1記載の方法:
5〜約30アミノ酸を含む構造式 (I) に記載の化学構造を有するポリ(エステルアミド)(PEA)、および、構造式 (I) に記載の構造式を有する生分解性PEA
式中、nは約5〜約150の範囲であり;R1は独立して、α,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)-(C1-C8)アルカン、3,3'-(アルカンジオイルジオキシ)二けい皮酸、もしくは4,4'-(アルカンジオイルジオキシ)二けい皮酸、(C2-C20)アルキレン、もしくは(C2-C20)アルケニレンの残基から選択され;個別のn個のモノマー中のR3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3からなる群より選択され;かつR4は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ、(C2-C20)アルキレン、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、構造式 (II)
の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせ、(C2-C20)アルキレン、ならびに(C2-C20)アルケニレンからなる群より選択される;
または、構造式IIIに記載の化学式を有するPEAポリマー
式中、nは約5〜約150の範囲であり;mは約0.1〜0.9の範囲であり;pは約0.9〜0.1の範囲であり;式中、R1は独立して、α,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)-(C1-C8)アルカン、3,3'-(アルカンジオイルジオキシ)二けい皮酸、もしくは4,4'-(アルカンジオイルジオキシ)二けい皮酸、(C2-C20)アルキレン、もしくは(C2-C20)アルケニレンの残基から選択され;各R2は独立して、水素、(C1-C12)アルキルもしくは(C6-C10)アリール、または保護基であり;個別のm個のモノマー中のR3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3からなる群より選択され;かつR4は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ、(C2-C20)アルキレン、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、もしくは構造式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され;かつR7は独立して、(C1-C20)アルキルもしくは (C2-C20)アルケニルである;
または、構造式 (IV) に記載の化学式を有するポリ(エステルウレタン)(PEUR)ポリマー
式中、nは約5〜約150の範囲であり;式中、R3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3からなる群より選択され;R4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくはアルキルオキシ、(C2-C20)アルキレン、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、構造式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され;かつR6は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくはアルキルオキシ、一般式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせより選択される;
または、一般構造式 (V) に記載の化学構造を有するPEURポリマー
式中、nは約5〜約150の範囲であり;mは約0.1〜約0.9の範囲であり;pは約0.9〜約0.1の範囲であり;R2は独立して、水素、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、もしくは保護基より選択され;個別のm個のモノマー中のR3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3からなる群より選択され;R4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくはアルキルオキシ、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、および構造式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され;かつR6は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくはアルキルオキシ、一般式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基の有効量、およびそれらの組み合わせより選択され;かつR7は独立して、(C1-C20)アルキルもしくは(C2-C20)アルケニルである;
または、一般構造式 (VI) に記載の化学式を有するポリ(エステルウレア)(PEU)
式中、nは約10〜約150の範囲であり;個別のn個のモノマー中のR3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3より選択され;R4は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、もしくは構造式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片より選択される;
または、構造式 (VII) に記載の化学式を有するPEU
式中、mは約0.1〜約1.0であり;pは約0.9〜約0.1であり;nは約10〜約150であり;各R2は独立して、水素、(C1-C12)アルキル、もしくは(C6-C10)アリールより選択され;個別のm個のモノマー中のR3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3より選択され;各R4は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、構造式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせより選択される。 - ポリマーが構造式 (I) または (III) に記載のPEAを含む、請求項8記載の方法。
- ポリマーが構造式 (IV) または (V) に記載のPEURを含む、請求項8記載の方法。
- ポリマーが構造式 (VI) または (VII) に記載のPEUを含む、請求項8記載の方法。
- 組成物を構築するために (a) において成分を共に接触させる工程の前に、ポリマーの粒子を形成させる工程をさらに含む、請求項8記載の方法。
- (a) 以下の成分
(1) 合成抗原を含む少なくとも1つの精製分子;
(2) 精製分子に特異的に結合するアフィニティーリガンド;および
(3) アフィニティーリガンドが付着できる遊離官能基を含む、合成生分解性ポリマー
を溶液または分散液中で共に接触させる工程
を含む、ワクチン送達組成物を構築するための方法であって、
接触工程が、アフィニティーリガンドがポリマーの遊離官能基に結合するような条件下であり、かつ、組成物を構築するために、アフィニティーリガンドが合成抗原を含む分子と非共有結合複合体を形成する、方法。 - ポリマーがアミノ酸含有生分解性ポリマーであり、遊離官能基がアミノ基またはカルボキシル基である、請求項13記載の方法。
- ポリマーが、モノマーあたり少なくとも1つの非アミノ酸部分と結合した少なくとも1つのアミノ酸を含む、請求項13記載の方法。
- 生分解性ポリマーが、以下のうち少なくとも1つまたは混合物を含む、請求項13記載の方法:
5〜約30アミノ酸を含む構造式 (I) に記載の化学構造を有するポリ(エステルアミド)(PEA)、および、構造式 (I) に記載の構造式を有する生分解性PEA
式中、nは約5〜約150の範囲であり;R1は独立して、α,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)-(C1-C8)アルカン、3,3'-(アルカンジオイルジオキシ)二けい皮酸、もしくは4,4'-(アルカンジオイルジオキシ)二けい皮酸、(C2-C20)アルキレン、もしくは(C2-C20)アルケニレンの残基から選択され;個別のn個のモノマー中のR3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3からなる群より選択され;かつR4は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ、(C2-C20)アルキレン、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、構造式 (II)
の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせ、(C2-C20)アルキレン、ならびに(C2-C20)アルケニレンからなる群より選択される;
または、構造式IIIに記載の化学式を有するPEAポリマー
式中、nは約5〜約150の範囲であり;mは約0.1〜0.9の範囲であり;pは約0.9〜0.1の範囲であり;式中、R1は独立して、α,ω-ビス(4-カルボキシフェノキシ)-(C1-C8)アルカン、3,3'-(アルカンジオイルジオキシ)二けい皮酸、もしくは4,4'-(アルカンジオイルジオキシ)二けい皮酸、(C2-C20)アルキレン、もしくは(C2-C20)アルケニレンの残基から選択され;各R2は独立して、水素、(C1-C12)アルキルもしくは(C6-C10)アリール、または保護基であり;個別のm個のモノマー中のR3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3からなる群より選択され;かつR4は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ、(C2-C20)アルキレン、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、もしくは構造式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され;かつR7は独立して、(C1-C20)アルキルもしくは (C2-C20)アルケニルである;
または、構造式 (IV) に記載の化学式を有するポリ(エステルウレタン)(PEUR)ポリマー
式中、nは約5〜約150の範囲であり;式中、R3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3からなる群より選択され;R4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくはアルキルオキシ、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、構造式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され;かつR6は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくはアルキルオキシ、一般式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせより選択される;
または、一般構造式 (V) に記載の化学構造を有するPEURポリマー
式中、nは約5〜約150の範囲であり;mは約0.1〜約0.9の範囲であり;pは約0.9〜約0.1の範囲であり;R2は独立して、水素、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、もしくは保護基より選択され;個別のm個のモノマー中のR3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3からなる群より選択され;R4は、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくはアルキルオキシ、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、および構造式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され;かつR6は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレンもしくはアルキルオキシ、一般式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基の有効量、およびそれらの組み合わせより選択され;かつR7は独立して、(C1-C20)アルキルもしくは(C2-C20)アルケニルである;
または、一般構造式 (VI) に記載の化学式を有するポリ(エステルウレア)(PEU)
式中、nは約10〜約150の範囲であり;個別のn個のモノマー中のR3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3より選択され;R4は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、もしくは構造式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片より選択される;
または、構造式 (VII) に記載の化学式を有するPEU
式中、mは約0.1〜約1.0であり;pは約0.9〜約0.1であり;nは約10〜約150であり;各R2は独立して、水素、(C1-C12)アルキル、もしくは(C6-C10)アリールであり;個別のm個のモノマー中のR3は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C6-C10)アリール(C1-C20)アルキル、および-(CH2)2SCH3より選択され;各R4は独立して、(C2-C20)アルキレン、(C2-C20)アルケニレン、(C2-C8)アルキルオキシ(C2-C20)アルキレン、飽和型もしくは不飽和型の治療的ジオールの残基、構造式 (II) の1,4:3,6-ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片、およびそれらの組み合わせより選択される。 - ポリマーが構造式 (I) または (III) に記載のPEAを含む、請求項14記載の方法。
- ポリマーが構造式 (IV) または (V) に記載のPEURを含む、請求項14記載の方法。
- ポリマーが構造式 (VI) または (VII) に記載のPEUを含む、請求項14記載の方法。
- 組成物を構築するために (a) において成分を共に接触させる工程の前に、ポリマーの粒子を形成させる工程をさらに含む、請求項14記載の方法。
- 粒子上にポリマー被覆を形成させる工程をさらに含む、請求項18記載の方法。
- 約10ナノメートル〜約1000ミクロンの範囲の平均直径を有する粒子および抗原が、粒子のポリマー分子中に分散している、請求項18記載の方法。
- 粒子上にポリマー被覆を形成させる工程をさらに含む、請求項18記載の方法。
- 粒子が約10ナノメートル〜約10ミクロンの範囲の平均直径を有する、請求項18記載の方法。
- ポリマー分子が約5,000〜約300,000の範囲の平均分子量を有する、請求項18記載の方法。
- 約5〜約70個の抗原が非共有結合的にポリマー分子に付着している、請求項18記載の方法。
- (b) 溶液または分散液中で複合体をその他の成分から分離し、構築された組成物を精製する工程
をさらに含む、請求項13記載の方法。 - サイズろ過によって複合体が溶液または分散液から取り出される、請求項13記載の方法。
- 組成物を構築するために (a) において成分を共に接触させる工程の前に、ポリマーの遊離官能基へとアフィニティーリガンドを結合させる工程をさらに含む、請求項13記載の方法。
- 合成抗原をコードするDNA配列挿入物およびベクターを含む少なくとも1つの組換えベクターを含む生物の溶解物または抽出物から、精製分子を入手する工程をさらに含む、請求項13記載の方法。
- 合成抗原が、5〜約30アミノ酸を含む少なくとも1つのクラスIまたはクラスII抗原を含み、該抗原が生物によって発現される、請求項30記載の方法。
- アフィニティーリガンドが、精製分子またはその内部に含まれる合成抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を含む、請求項13記載の方法。
- アフィニティーリガンドが、合成抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体である、請求項13記載の方法。
- 組成物を構築するために (a) において成分を共に接触させる工程の前に、ポリマーに結合した抗体結合タンパク質ドメインを介してモノクローナル抗体をポリマーに結合する工程をさらに含む、請求項33記載の方法。
- 抗体結合タンパク質ドメインがプロテインAまたはプロテインGから得られる、請求項34記載の方法。
- アフィニティーリガンドが金属アフィニティーリガンドであり、精製分子が金属結合アミノ酸を含み、かつ、(a) において共に接触させる成分が、Cu2+、Ni2+、Co2+、およびZn2+イオンより選択される遷移金属イオンをさらに含む、請求項13記載の方法。
- 金属アフィニティーリガンドが6-アミノ-2-(ビス-カルボキシメチルアミノ)-ヘキサン酸、ニトリロ三酢酸(NTA)、およびイミノ二酢酸(IDA)より選択され、遷移金属イオンがFe2+、Cu2+、またはNi2+より選択される、請求項36記載の方法。
- 条件が、約8のpH値を含む、請求項36記載の方法。
- 条件が、約0.1 M〜約1.0 Mの範囲のNaCl濃度を含む、請求項36記載の方法。
- 条件が、約0.5 M〜約0.9 Mの範囲のNaCl濃度を含む、請求項36記載の方法。
- 金属アフィニティーリガンドがNTAであり、金属イオンがNi2+である、請求項36記載の方法。
- 精製分子が、合成抗原に付着した6×Hisタグをさらに含む、請求項36記載の方法。
- 組成物を構築するために (a) において成分を共に接触させる工程の前に、金属アフィニティーリガンドおよび金属イオンをポリマーの遊離官能基に付着させる工程をさらに含む、請求項36記載の方法。
- 組成物が、ポリマー分子あたり約5〜約150個の抗原を含む、請求項42記載の方法。
- 組成物を構築するために (a) において成分を共に接触させる工程の前に、ポリマーの粒子を形成させる工程をさらに含む、請求項42記載の方法。
- 約10ナノメートル〜約1000ミクロンの範囲の平均直径を有する粒子および抗原が、粒子のポリマー分子中に分散している、請求項45記載の方法。
- (a) で共に接触する成分が、金属アフィニティーリガンドを含む第二の金属アフィニティー複合体を介してポリマーに非共有結合しているペプチドアジュバントおよび金属イオンをさらに含む、請求項36記載の方法。
- (a) で共に接触する成分が、金属アフィニティーリガンドを含む第二の金属アフィニティー複合体を介してポリマーに非共有結合しているポリヌクレオチドアジュバントおよび金属イオンをさらに含む、請求項36記載の方法。
- (a) で共に接触する成分が、1つまたは複数のToll様受容体アゴニストをさらに含む、請求項48記載の方法。
- (a) で共に接触する成分が、ポリI:Cおよび/またはCpGをさらに含む、請求項49記載の方法。
- DNA配列挿入物が1つまたは2つのHisタグをさらにコードし、それぞれが、融合タンパク質をコードするためにそのアミノ末端またはカルボキシ末端において合成抗原に連結した1〜10個の隣接ヒスチジン残基を有する、請求項30記載の方法。
- 単一の6×Hisタグが、融合タンパク質のカルボキシ末端においてコードされている、請求項51記載の方法。
- 抗原が、インフルエンザA型のH1N1株またはH5N1株のいずれかに由来するクラスIまたはクラスII抗原を含む、請求項30記載の方法。
- 抗原が、SEQ ID NO: 11、12、13、または14記載のアミノ酸配列を含む、請求項53記載の方法。
- インフルエンザA型のH5N1に由来する配列が、SEQ ID NO: 12、14、16、およびそれらの組み合わせより選択される、請求項53記載の方法。
- 合成抗原が腫瘍関連の糖分子または脂質分子を含む、請求項13記載の方法。
- 合成抗原が、ウイルス、細菌、真菌、または腫瘍の細胞表面抗原のエピトープを含む、請求項13記載の方法。
- 合成抗原が、アジュバント結合タンパク質またはアジュバント複合体形成リポタンパク質もしくは糖タンパク質を含む、請求項13記載の方法。
- 合成抗原がインフルエンザウイルスのNPを含む、請求項58記載の方法。
- アジュバントが天然または合成のポリヌクレオチドである、請求項58記載の方法。
- アジュバントが1つまたは複数の天然または合成のTLRアゴニストである、請求項60記載の方法。
- アジュバントがポリI:Cおよび/またはCpGである、請求項61記載の方法。
- インビボで投与された場合に組成物が徐放性ポリマーデポーを形成する、請求項1記載の方法。
- 組成物を凍結乾燥する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 哺乳動物における免疫応答を誘発するために、ポリマー粒子または分子の液体分散の形態の、請求項13記載の方法により形成されたワクチン送達組成物の免疫刺激量を、哺乳動物に投与する工程
を含む、哺乳動物における免疫応答を誘発するための方法。 - インビボで投与された場合に組成物が徐放性ポリマーデポーを形成する、請求項65記載の方法。
- 約24時間〜約90日間の期間にわたって組成物が生物分解される、請求項65記載の方法。
- 組成物が、約10ナノメートル〜約1000ミクロンの範囲の平均直径を有する粒子の形態である、請求項65記載の方法。
- 遷移金属イオンと非共有結合的に複合体形成した金属アフィニティーリガンドが予め付着している1つまたは複数の官能基を有する合成生分解性ポリマーを含む組成物であって、可溶性である、組成物。
- 請求項1記載の方法によって作製される、送達組成物。
- 請求項13記載の方法によって作製される、ワクチン送達組成物。
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