JP2012505957A - プロリンベースの生分解性ポリマー - Google Patents
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Abstract
Description
[0009]本発明は、L−またはD−プロリン、および他の疎水性α−アミノ酸を含むPEAコポリマーをベースにしたポリ(エステルアミド)(PEA)ポリマーを提供する。本発明のポリマーは、従来のポリ(α−アミノ酸)と異なり、有利な水溶液挙動、および他のキレート剤の基または巨大分子に結合部位を与えるのに適した決められた末端基を有する。
(式中、nは約30〜約170の値をとり;R1は独立に(C4〜C20)アルキレン、(C4〜C20)アルケニレンまたはこれらの組み合わせから選択され;R2は独立に(C2〜C20)アルキレン、(C2〜C20)アルケニレン、(C2〜C4)アルキルオキシ(C2〜C4)アルキレンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択され、ポリマーの両末端基はヒドロキシル基である);
または下記構造式(II)に記載される化学式を持つPEAコポリマー:
(式中、nは約30〜約170の値をとり、mは約0.1〜0.9の範囲であり;pは約0.9〜0.1の範囲であり;R1は独立に(C4〜C12)アルキレン、(C4〜C12)アルケニレンまたはこれらの組み合わせから選択され;R2は各々独立に(C2〜C12)アルキレン、(C2〜C12)アルケニレン、(C2〜C4)アルキルオキシ(C2〜C4)アルキレンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択され;mモノマーのR3は各々独立に水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、コポリマーの両末端基はヒドロキシル基である)
を含む生分解性ポリマー組成物を提供する。
[0011]本発明は、線状ポリマーにおいて十分な鎖長を得るのに限界があること、および第二級アミンを含むジアミンモノマーの精製が困難であることが、2段階のポリエステルの熱重縮合(thermal polyesterification method)法を利用することにより解決され得るという発見に基づく。具体的には、プロリンベースのPEAの合成において、ビス(L−プロリン)−α,ω−ジオールジエステルのジ−p−トルエンスルホン酸塩を使用することができる。このプロセスを、以下のスキーム1に模式的に示す:
ポリエステル重縮合反応は溶融プロセスであり、真空下で220℃〜240℃の高温を必要とする。本発明により形成されたPEAポリマーおよび、特に、プロリンベースのPEAのプロリン環が、この高温ポリエステル重縮合反応に必要な高温に耐えるというのは、本発明の驚くべき結果である。
(式中、nは約5〜約150の値をとり;R1は独立に(C2〜C20)アルキレン、(C2〜C20)アルケニレンまたはこれらの組み合わせから選択され;R2は独立に(C2〜C20)アルキレン、(C2〜C20)アルケニレン、(C2〜C4)アルキルオキシ(C2〜C4)アルキレンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択され;ポリマーの両末端基はヒドロキシル基である);
または下記構造式(II)に記載される化学式を持つPEAコポリマー:
(式中、nは約5〜約150の値をとり、mは約0.1〜0.9の範囲であり;pは約0.9〜0.1の範囲であり;R1は独立に(C2〜C12)アルキレン、(C2〜C12)アルケニレンまたはこれらの組み合わせから選択され;R2は各々独立に(C2〜C12)アルキレン、(C2〜C12)アルケニレン、(C2〜C4)アルキルオキシ(C2〜C4)アルキレンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択され;mモノマーのR3は各々独立に水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;PEAコポリマーの両末端基はヒドロキシル基である)
を含む生分解性ポリマー組成物を提供する。
このため、環化したペンダント基は、ピロリジン−2−カルボン酸(プロリン)に類似したα−イミノ酸を形成している。
式中、m=0.75、p=0.25、n=15〜45;
生成物の特徴付け
[0036]以下の標準的な化学的方法によりモノマーおよびポリマーの化学構造の特徴付けを行った;NMRスペクトルは、ブルカ(Bruker)AMX−500スペクトロメーター(カリフォルニア州、サンディエゴのヌメガ・R.ラブス・インク製(Numega R.Labs Inc.(San Diego,CA))を用い、1H NMR分光法用に500MHzで運転して記録した。溶媒としてCDCl3またはDMSO−d6(マサチューセッツ州アンドーバーのケンブリッジ・アイソトープ・ラボラトリーズ・インク(Cambridge Isotope Laboratories,Inc.,(Andover,MA)製)を使用し、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準とした。
[0040]ビス(L−プロリン)−α,ω−ジオールジエステルのジ−p−トルエンスルホン酸塩、式VI;
α−アミノ酸について以前記載されたのと同様の手順(R.カツァラバ(R.Katsarava)らジャーナル・オブ・ポリマー・サイエンス・パートA(Journal of Polymer Science Part A:ポリマー・ケミストリー(Polymer Chemistry)(1999年)第37巻:p.391−407)を用いてL−プロリンと脂肪族ジオールとのエステル化反応を行った。
[0043]活性エステルジ−オキシスクシンイミジルセバカートを以前記載されたように調製(R.D.カツァラバら ジカルボン酸の活性ビス−オキシスクシンイミドエステルを用いたポリアミドの合成した(Synthesis of Polyamides Using Acivated bis−oxysuccinimide esters of dicarboxylic acid)。ヴィソコモレクリャーリニィ・ソエディニーニェ・セリアA(Vysokomolekulyarnye Soedineniya,Seriya A)(1984年)第27巻(7):p.1489−1497)。
[0045]ビス−(L−プロリル)−セバカミドのジ−メチルエステルの合成、(式VII、n=8)。添加漏斗およびマグネチックスターラーを備えた250mLの丸底フラスコをアルゴンガスでパージし、L−プロリンメチルエステルヒドロクロリド8.62g(66.7mmol)、トリエチルアミン19mL(0.136mol)および40mLのクロロホルムを仕込み、氷浴に浸した。次いで7.09mL(33.2mmol)のセバコイルクロリドを8mLのクロロホルムで希釈し、45分間ゆっくりと加えて反応温度を<8℃に維持した。この反応を室温でさらに12時間継続した。クロロホルム溶液を100mLの水で、次いでブライン2×100mLおよび無水Na2SO4で抽出し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粘稠液を、酢酸エチル/ヘキサン4:6v/v、次いで8:2v/vを用いてシリカカラムで精製した。2〜3日冷蔵庫に静置後、淡黄色の結晶が形成され、最終収量は7.91g(56%)であった;M.p.44.7℃(DSC,2°/min)、1H NMR(DMSO−d6):δ 4.26(dd,2H,=N−CH−CO),3.59(s,6Η,Me),3.49(m,4H,=N−CH2−CH−),2.25(m,4H,CO−CH2−CH2),2.14−1.80(m,m,4H,NH−CH−CH2−),1.89(m,4Η,=N−CH2−CH2−CH2),1.46(m,4Η,CH2CH2CO),1.25(m,8H,CH2CH2CH2CO)。
界面でのポリアミド化(Interfacial Polyamidation)
[0047]A)PEA 8−Pro(6)の合成;(式I、R1=(CH)8、R2=(CH2)6、5.0gスケール):炭酸ナトリウムの0.32M水溶液21.8mLに、4.57g(6.966mmol)のジエステル−ジアミン(n=6、式4)を溶解した。溶解したら、形成されたモノマー溶液をホモジナイザーに加え、14mLのジクロロメタン(DCM)に溶かした1.489mL(6.96mmol)のセバコイルクロリド溶液を加えた。過剰塩基(8当量)を使用したため反応物の均一撹拌を行わなかった。さらに5mLのDCMおよび5mLの水を加え、この溶液を合計30分間撹拌した。その後、有機層を酢酸で抽出した。この抽出をDCM層が清澄で透明になるまで繰り返した。次いで有機層をNa2SO4で乾燥させ、定性濾紙で濾過した。次いでこのポリマー溶液を濃縮した。この粗生成物の重量平均Mwは13,481Da、多分散度は1.046であった。次いでこのポリマーを濃縮乾固し、さらに週末にかけて真空オーブンで乾燥させた。回収量は1.96g(30.7%)であった。
[0049]式4のジアミンモノマーおよびセバシン酸の活性エステルの重縮合を行った。
[0051]ポリエステルの熱重縮合(thermal polyesterification method)により合成されるプロリンベースのPEAのプロセスおよび特性を説明するため、以下の実験を行い、PEA−8−Pro(6)(式I、式中、(R1=C8アルキレンおよびR2=C6アルキレン、n=110〜160)を製造した。
金属キレート剤の末端基を用いたPEA 8−Pro(6)ポリマーの合成
[0054]本発明のポリマーのヒドロキシル末端基に金属キレート分子が共有結合すると、本発明のPEAポリマーの、様々なカチオン(たとえばZn2+、Ni2+、Ca2+)との結合能力が変化する。こうした金属キレート化された末端基を持つ製剤は、金属結合アミノ酸、たとえばHisタグ付きタンパク質を含む様々な生物学的製剤に結合する。本発明のポリマーをエンドキャップするのに使用できる金属キレート分子の群として、たとえば、イミド酢酸、たとえば:エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)およびエチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸(EGTA)がある。
PEA 8−Pro(6)−EDTA(5gスケール):40mLのバイアル中で5.1gのPEA 8−Pro(6)(Mw=28,000Da)をアルゴン下で15mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解した。溶解したら、この溶液に49ul(1当量)のTEAを加えた。別の40mLのバイアル中で10mLのDMFを0.9066g(10当量)のEDTA−二無水物(アルドリッチ(Aldrich)製)に加えた。EDTA−DAにポリマー溶液を撹拌しながら加え、この反応物をアルゴンでパージし、撹拌を一晩室温で続けた。次いで反応を45℃で1時間加熱し、200mLの蒸留水に沈殿させた。この水をデカントし、ポリマーを20mLのメタノールに再溶解し、3gのCaCl2を含む100mLの水に沈殿させた。このポリマーは白色の粘着性固体として凝集沈殿し、その上清は最初濁っていたが、撹拌から約30分後に清澄になった。この沈殿物を脱イオン水でリンスし、MeOHに再溶解し、1.0umのPTFEフィルターでテフロントレーに濾過し、オーブンで65℃にて乾燥させた。Mw=32,000Da。収量は2.3gであった。エンドキャップしたポリマーのMALDI−TOF MSスペクトルおよび1H−NMRスペクトルから、EDTA末端が存在することが確認された。
ドセタキセルナノ粒子の調製
[0058]4.29mgのドセタキセルおよび10.0mgのPEA−8−Pro(6)、(式I、式中、(R1=(CH2)8およびR2=(CH2)6、n=110〜160)を1.00mLのエタノールに共溶解した。このドセタキセル/ポリマー溶液を、0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含む9.00mLの撹拌水性緩衝液(この場合シトラート、pH 7.0)にゆっくりと加えたところ、沈殿によりナノ粒子が形成された。このナノ粒子の半透明の分散液を再生セルロース透析チューブ(MWCO3500Da)に移し、水性緩衝液(100×v/v)に対して室温で16時間透析して残留エタノールを除去した。ドセタキセル/ポリマー粒子の標準的な直径は200〜240nm(PDI<0.15)、ゼータ電位は−17〜−21mV(マルバーン製ゼータサイザーにより測定)であった。粒子の製造過程で本発明のPEAポリマーを使用しなかった対照製剤では、ミクロンスケールの結晶しか得られなかった。
[0061]1.25mgのラパマイシンおよび5.0mgのPEA−8−Pro(6)、(式I、式中、(R1=(CH2)8およびR2=(CH2)6、n=110〜160)を0.700mLのジメチルスルホキシドDMSOに共溶解した。ラパマイシン/ポリマー溶液を9.30mLの撹拌水性緩衝液(たとえばHEPES、pH7.0)にゆっくりとした加えたところ、ナノ粒子が形成された。この半透明の分散液を再生セルロース透析チューブ(MWCO3500Da)に移し、水性緩衝液(100×v/v)に対して室温で16時間透析して残留DMSOを除去した。ラパマイシン/ポリマー粒子の直径は106nm(PDI<0.10)、ゼータ電位は−41mVであった(マルバーン製ゼータサイザー)。これに対し、製造の過程でPEAを使用しなかった場合、ミクロンスケールの粒子が得られた。ポリマー製剤では5μmのフィルターによる濾過後、RP−HPLCに基づき72%のラパマイシンが回収されたのに対し、ポリマーを含まない対照で回収されたのは6%であった。微量沈降により形成された8−Pro(6)ナノ粒子への疎水性薬剤ラパマイシンの最終内包率は、上記の実施例2に記載した式を用いて20%と算出された。
Claims (16)
- 下記一般構造式(I)に記載される化学式を持つ少なくとも1種の生分解性ポリ(エステルアミド)(PEA)ポリマー、
(式中、nは約30〜約170の値をとり;R1は独立に(C4〜C20)アルキレン、(C4〜C20)アルケニレンまたはこれらの組み合わせから選択され;R2は独立に(C2〜C20)アルキレン、(C2〜C20)アルケニレン、(C2〜C4)アルキルオキシ(C2〜C4)アルキレンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記ポリマーの両末端基はヒドロキシル基である);
または下記構造式(II)に記載される化学式を持つPEAコポリマー:
(式中、nは約30〜約170の値をとり、mは約0.1〜0.9の範囲であり;pは約0.9〜0.1の範囲であり;R1は独立に(C4〜C12)アルキレン、(C4〜C12)アルケニレンまたはこれらの組み合わせから選択され;R2は各々独立に(C2〜C12)アルキレン、(C2〜C12)アルケニレン、(C2〜C4)アルキルオキシ(C2〜C4)アルキレンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択され;mモノマーのR3は各々独立に水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、前記コポリマーの両末端基はヒドロキシル基である)
を含む組成物。 - 前記R1は独立に(C6〜C8)アルキレンから選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記PEAポリマーの平均分子量(Mw)は約14,000Da〜約77,000Daの範囲にある、請求項1に記載の組成物。
- 前記PEAポリマーは緩衝液溶液中でZn2+およびCa2+と錯体形成する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物はナノ粒子として製造される、請求項1に記載の組成物。
- 疎水性薬剤、および前記疎水性薬剤を封入するナノ粒子としての水溶液中の前記組成物の微小沈殿物をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記PEAポリマーは式(I)で表され、式中、R1は(C)8アルキレン、R2は(C)6アルキレン、nは110〜150である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子は緩衝液溶液中でZn2+およびCa2+を封入する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリマーの末端基はエチレンジアミン四酢酸と反応して前記ポリマーをエンドキャップする、請求項8に記載の組成物。
- 前記エンドキャップされたポリマーはさらにポリ(エチレングリコール)ポリマーと反応して金属キレートABA−トリブロックポリマーを形成する、請求項9に記載の組成物。
- 前記疎水性薬剤は前記ナノ粒子の30〜40重量%のドセタキセルまたは20〜30重量%のラパマイシンである、請求項6に記載の組成物。
- 疎水性薬剤を被検体に投与する方法であって、
請求項6に記載のPEAポリマーのナノ粒子に前記疎水性薬剤を封入すること、および
前記ナノ粒子を前記被検体に投与すること
を含む、方法。 - 請求項1に記載の少なくとも1種のPEAポリマーを合成する方法であって:
エステル交換反応に好適な条件下、水溶液中でα,ωC2〜C20二酸クロリドまたはその活性ジ−エステルとC4〜C20ジオールの熱縮合から誘導されたモノマーとを2つのプロリン分子と接触させること、および
前記エステル交換反応により形成された前記PEAポリマーを前記水溶液から分離すること
を含む、方法。 - 前記エステル交換反応の前記条件は真空下での約220℃〜約240℃の範囲の温度を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記ジオールはHO(CH2)6〜8OHである、請求項13に記載の方法。
- 形成された前記PEAポリマーの平均分子量(Mw)は約14,000Da〜約77,000Daの範囲にある、請求項13に記載の方法。
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