JPH04170429A

JPH04170429A - 生物分解性重合体組成物

Info

Publication number: JPH04170429A
Application number: JP29704590A
Authority: JP
Inventors: Abraham J Domb; アブラハム　ジェイ．ドウーム
Original assignee: Nova Pharmaceutical Corp
Current assignee: Nova Pharmaceutical Corp
Priority date: 1990-11-01
Filing date: 1990-11-01
Publication date: 1992-06-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアミノ酸から誘導される生分解性重合体組成物
に関する。これらの重合体は活性試剤、例えば、医薬の
放出のためキャリアとして使用できる。これらはまた重
合体それ自体又はその分解生成物が生体活性であるよう
に生体活性アミノ酸から作られる。近年生物学的に活性な試剤、特に医薬の調節された移送
を供するのに使用される生分解性重合体組成物の開発に
多大の研究が向けられている。この組成物は患者内に後
入されそして処置のため必要な用量を供するのに十分に
＠節された速度で活性試剤を投与するように作用する。重合体が溶解加水分解プロセス又は酵素分解を介して環
境により浸食されるにつれて生分解性重合体組成ｔＪｍ
は活性試剤を放出する。この重合体が医学的適用内で医
薬の移送のため使用される時ｒｃに、重合体自体が非毒
性であることそして重合体が体液により浸食されるにつ
れてこれが非毒性分解生成ｖＩＪに分解されることが必
須である。その１１の重合体キャリア及びその分解生成
物の毒性を最小にするために、重合体は天然起原の代謝
生物に基づいて設計されている。この重合“の最も広く
研究された例は乳酸とグリコール酸から誘導されたポリ
エステルである［　Ｄ、　Ｌ、　ｗｉｓｅ等、　Ｄｒｕ
ｇ　ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｊｎＢｉｎｌｏｇｙ　ａｎｄ　
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　Ｇ＋Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ編。ＡｃａｄｅＢｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　１
９７９　、第２３７−２７０頁及びｐｏ’１７ａｍｉｄ
ｅｆｌ　ａｅｒｉｖｅａ　ｆｒｏｍ　ａｍｉｎ。重合体及びその分解生成物の毒性は医薬又＆工他の活性
試剤の調節された移送に使用の１こめに有効な生分解性
重合体組成物乞供するアこめに考える必要のある多くの
要因の率なる一つを示す。かくして、この重合体組成物
はまた活性試剤が調節された方式で放出されるような有
効な表面浸食を含めて好適な物理的及び機械的性質を有
さねばならない。バルク浸食にこれが活性試剤の徐々の
又は調節された放出を供するよりむしろ重合体組成物の
完全な崩壊を生ずるので満足すべきものでにない。バルク浸食は通常には重合体が親水性でありかつスポン
ジ状になる点１で水を吸収する時に起こる。多くの重合体に親水性でありかつバルク浸食を受けるの
で多くの重合体組成物に調節された放出の生分解性重合
体として有効に使用できない。この重合体の代表例にポ
リ乳酸又はポリグルタミン酸である。この分野での広範囲の研究活動にもかかわらず、ごく比
較的僅かの生分解性重合体組成物が失体内での使用に対
して開発されている。有用な組成物の例は米国特許第、
！１．０７　Ｄ、３４７号に記載され。これはポリカーボネート及びポリオルトエステル重合体
組成物を開示する。ポリ乳酸及び乳識／グリコール酸共
重合体はＩＴこ生物学的活性物質の調節された放出のた
めに使用されている。しかしながら、これらの物質に先
に示したバルク浸食の問題に困１つている。近年、新しい種類の生分解性重合体、ポリ無水物が医薬
用に尋人されている。これらの重合体は調節された放出
医薬移送システムのための浸食性キャリアに関して優れ
た物理的及び機械的性質を示す（ｐｏｓｅｎ、　）１．
　Ｂ、　、　Ｃｈａｎｇ、　Ｊ、　Ｗｎｅｋ、　Ｇ、　
Ｅ、　、　Ｌｉｎｈａｒｄｔ。ＲＪ、及びＬａｎｇ８ｒＲ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａ：Ｌ
ａ、　４１３１゜１９　Ｆ３３　；　Ｌｅｏｎｇ、　Ｋ
、Ｗ、、　Ｂｒｏｔｔ、Ｂ、　Ｃ，及びＬａｎｇｏｒＲ
０＋　Ｊ−Ｂ１０ｍ６ｄ　Ｍａｔ、　Ｆｅｅ、、　１９
　＋　９４１　＋　１９８５：Ｍａ　ｔｈｉ　ＯＷｉ　
ｔｇ、　、　Ｅ、　、　８ａ：１　ｔｚｒＤａｎ、　ｗ
、　Ｍ、　、　Ｄｏｍｌ）、　Ａ、　Ｊ、　、　ＤＯｒ
Ｐｈ、５ＬａＱ８ｒ、ＲｌｅＪ−Ａｐｐｌ、Ｐ０１７ｍ
−８Ｃ１−ｓ　３５　、７５５ｅ１９８７　）。ｌｒ　
Ｄｏｍｂ、ん、７．　、１’？Ｏｍ、　Ｅ及びＬａｎｇ
ｅｒ。ｐ、、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、　１９８　Ｂ　
＋　２１　＋　１９２５及びＤｏ！ｎｂ等、米国特許第
４．７５７．１２８号及び繁４．７８９．７２４号を参
照せよ。前記の努力にもかかわらず、医薬等の調節された放出を
供するため使用される生分解性重合体組成物の改良に対
してなおかなりの余地がある。従って、本発明の主目的
はこの改良を供することにある。なお梃に特定の目的（・工天然起原のアミノ酸に基づい
た生分解性重合体組成物を供することにある。次の目的は医薬又は他の活性試剤の調節されに放出のた
めのキャリアとして有用であるアミノ酸誘導体に基づい
た生分解性重合体組成物を供することを含む。続く目的
に物理的及び機械的性質を改良した生分解性重合体を供
することにある。別の目的は生体活性アミノ酸に基づい
た生分解性重合体を供し、これによって重合体自体又は
その分解生成物が調節された放出医薬又を１他の活性試
剤として有効に作用できることにある。また他の目的は
以下で明らかになろう。アミノ酸はポデーの主要な代謝音物である。従って、ア
ミノ酸対応物に分解する、アミノ酸に基づいた重合体＆
了有益な表面及び浸食生体相和性の可能性を供する。更
に、ここで意図するように重合体バックボーンに交換性
のアミド、イミド、ア、ｆ１ウレタン、尿素又はチオ尿
素結合及び無水物又はエステル結合を有する重合体は高
い凝集エネルギーＹ有する結合の配合の結果として物理
的及び機械的性質を改良した。生分解性重合体の中にアミノ酸を形成することの別の！
要な利点は多くのアミノ酸が生物学的に活性でありそし
て診療で医薬として使用されることにある。長期間の量
調節された方式で薬学的に活性なアミノ酸を放出する、
分解性重合体医薬は医薬の治療有効性と生体有用性を改
良するじＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ″、　
Ｂｕｎｄｇａｒｄ　Ｈ，編。ｐｌｓｅｖｉｅｒ　８ｃｉ、ｐｕｂ、　ｅアＡＸチルダ
ム、１９８５）。ここで意図されろ重合体医薬アプローチに適したアミノ
酸医薬の例は生物学的に活性な天然のα−アミノ酸、例
えば、グリシン、γ−アミノ酪酸（脳トランスミツター
として）；フェニルアラニン誘導体、即ち、Ｌ−ドーパ
、Ｄ−チロキシン；アミノサリチル酸誘導体：チロシン
誘導体（助剤として）；β−ラクタム抗体、例えば、ア
ンピシリン及びセファレキシン、及びカルボンＩＥ＆ひ
アミノ基末端を有するオリゴペプチド（ペプチドホルモ
ンとして）、即ち、Ｌ−アラニル−ＤＬ−アラニン、Ｌ
−７ラニルーＬ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニ
ン、及びアラニル−ロイシル−７ラニルーロイシｙを含
む。　　　　′本発明は面木分解に不安定な無水物又は
エステル結合により重合できる、変性されたアミノ数年
量体υ・ら形成された種々の生分解性重合体組成物を含
む。このアミノ酸ハ重合で重合体バックボーン中のアミ
ノ窒素と共にアミド、イミド、ウレタン、アゾ、尿素又
はチオ尿素結合を含むポリ無水物又はポリエステルを供
するようにアミノ基で変性される。結果の重合体組成物
は有効な用途、例えば、医薬又は他の活性試剤の調節さ
れた放出のためのキャリアとして必須の性質を示す。重
合体バックボーン中の指示されたアミド、イミド、アゾ
、ウレタン、尿素又はチオ尿素基は高い凝集エネルイー
を供し、かく、シて生物学的に活性なアミノ酸に基づい
た生分解性重合体医薬を含めて、生耳分解性用途に対して重合体を極めて望でしものにする物
理的及び機械的性質を有するポリ無水物又はポリエステ
ルを生ずる。医薬キャリアとして使用のため従来提案さｎたポリ無水
物は二つのカルボン酸基を有する単量体の融解重合又を
工溶液重合により調製さｆる。Ｄｏｍｌ）等、Ｊｏｕｒ
ｎ１）（ａ）　ｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ
、、パートム。ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９８７　、第
２５巻、３３７３；及び前記の他の８照文献、例えば、
ＤＯｍｂ等、￥−ａｃ、ｒ−ｏｍｏ１ｅｃｕ尤ｅｓ、　
１９８８　＊　２１　＋１９２５　；米国特許第４，７
５７．１２８号及び第４．７８９．７２４号を参照せよ
。しかしながら、アミノ酸はポリ無水物又はポリエステ
ルではなく、ポリアミド（ポリペプチド）形成に通して
いる一つのカルボン酸基と一つのアミノ基を有する。従
って、本発明ではこのアミノ酸は最初にカルボン酸基を
有する他の分子とアミノ酸を結合することによるか、ま
たにアミノ基を介して二つのアミノ酸の結合による何れ
力）でジカルボン酸に変換される。次にこれらのアミノ
酸が他の単量体と共に又はなしで、１合されて本発明の
生分解性重合体組成物を供する。本発明は下記の型式の重合体を意図する：ａ、　カルボ
ン酸基を有する他の分子とアミノ酸を結合することによ
り作ら扛そして繰返し単位：（ＯＣ−Ｆｔ−ＮＦＩ’　
−Ｚ−Ｒｅ−ＣＯＯ）を特徴とする二酸の重合体、ｂ、　　カップリング剤な使用して、二つのアミノ酸の
結合により作られそして繰返し単位：（ＯＣ−Ｒ−ＮＲ
’　−Ｚ−Ｒｅ　−Ｚ−ＮＲ’　−Ｃｎ２Ｏ）を特徴と
する二酸の重合体、Ｃ，アゾ、尿素又はチオ尿素結合による、二つのアミノ
酸の直接結合により作られそして繰返し単位：（ＯＣ−Ｒ−ＮＲ’　−１−ＮＲ’　−Ｆ−ＣＯＯ）を
特徴とする二酸の重合体、ｄ、カルボン酸基を有する他の分子、及び少なくとも一
つのグリコールとアミノ酸を結合することにより作られ
そして繰返し単位：（ＯＣ−Ｒ−ＮＲ’　−Ｚ−Ｒｅ　−（１！０Ｏ−Ｆｌ
”’　−０）を特徴とする少なくとも一つのジカルボン
酸の重合体、ｅ、カフ−スリング剤及び少なくとも一つのグリコール
を使用して二つのアミノ酸の結合により作られた少なく
とも一つの二酸の重合体、この重合体を工繰返し単位：（ＯＣ−Ｒ−Ｎｌ’？’　−Ｚ−１’ｌ　Ｉ　−Ｚ’　
ＮＥ’　−ＣＯＯ−Ｒ″′−０）を特徴とし、そしてｆ、アゾ、尿素又はチオ尿素結合、少なくとも一つのグ
リコールにより、二つのアミノ酸の直接結合により作ら
れた少なくとも一つの二酸の重合体、この重合体は繰返
し単位：（０Ｃ−Ｒ−ＮＲ’　−Ｘ−ＮＲ’　−Ｒ−Ｃｏｏ−Ｒ
″′　−０）を特徴とし、ここでＲは脂肪族、芳香族、複素環式アミノ酸残基であ
り；Ｒ′はＨ１アルキル（例えば、Ｃ１からＣ１ｏアルキル
）又は直接結合であり；Ｒ′及びＲ″′は同一の又は異なる脂肪族、芳香族又は
複素環式残基であり；２はｃ＝ｏ（７ミド）　；　Ｃｏｏ　（ｆ）Ｖ１７）　
；Ｃｏ−ＮＦ’　（尿素）：又は＝Ｎ（アゾ）であり、
そしてＸにアゾ結合（Ｎ＝Ｎ　）、尿素又はチオ尿素結合（Ｎ
Ｒ’　−ＣＩ’　−ＮＲ’　）であり、ここでＸ′は０
又にＳである。重合体（ａ）　−（ｃ）はポリ無水物であり、−芳重合
体（ｄ）　−（ｆ）はポリエステルであることに認めら
れよう。これらの重合体はホモ重合体又は共重合体を作るように
、共単量体と共に又はなしで、指示された単量体を使用
して従来の方法で調製できる、この重合体は生物学的Ｋ
ｆ’！５性な物質のためのキャリアとして、又は含萱れ
る組成に応じて活性試剤自体の何れかとして供される。本発明の何れの利用し得るアミノ酸、例えば、アラニン
、グリシン等の使用を意図する。代表的なカップリング剤はバックボーン中のアミド結合
と二１％ｌ形成する何ｔのジカルボン酸又はその誘導体
、バックボーン中のイミド結合と二酸を形成する何れの
テトラカルボン酸又はその誘導体、バックボーン中の尿
素結合と二酸を形成する何れのジイソシアネート及びバ
ックボーン中のウレタン結合と二酸を形成する何れのジ
クロロカーボネートを営む。このカップリング剤の例と
して下記のものが挙げられるニジカルボン酸誘導体：セバコイルクロリド；アジボイルクａリド；フタロイル
クロリド；テレフタロイルクロリド；メチルセバケート
；メチルアジペート；１，４−シクロヘキサン−ジカル
ボン酸；コハクｒＨ，ｌマレイン酸、グルタル酸、シト
ラコン酸及びイタコン散の無水物；及び７マリルクａリ
ド。テトラカルボン酸誘導体：１．２．ｄ、５−ベンゼンテトラカルボン酸無水物；テ
トラヒドロフラン−２〒３．４．５−ｆトラカルボン酸
及び１．２．４．５−シクロヘキサンテトラカルボン酸
。トルエンジイソシアネート；１．６−シインシアネート
ヘキサン；１，４−シクロヘキサンジイソシアネート；
及びフェニレンジイソシアネート。フェニレンジクロロカーボネート、ヘキサンジクロロカ
ーボネート、ペンタンジクロロホルメート及びシクロヘ
キサンジクロロホルメート。カルボン酸基を有する分子とアミノ酸の結合の代表的な
例示は下記のものを含む：環状無水物でアミノ酸のアミ
ド化、アミド結合によるジカルボン酸誘導体のモノ宜換
；イミド結合を形成するトリカルボン酸無水物等。尿素、チオ尿素又にアゾ結合を形成するようにアミノ基
を介して二つのアミノ酸の直接結合は公知の方法により
行なわれる。例えば、ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｌｃ
　ｃｈａｍｌｓｔｒｙ、　Ｍａｒｃｈ　Ｊ、編、Ｔｏｈ
ｕ　Ｗｉ’ｌｅｙ　＆５ｏｎｓ第３版１９８５　；　ｃ
ｎｕｐｌｉｎｇ　ｂｙ　ｕｒｅａ　ｏｒｔｈｉｏｕｒｅ
ａ　ｂｏｎｄ、ｙａｍａｚａｋｉ　Ｎ、　Ｈｉｇａｓｈ
ｉ　Ｆ、及び工ｇｕｃｈｉ　Ｔ、、　Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９７４　。１３　、１１９１　；　ｃｏｕｐｌｉｎｇｂｙ　ａｚｏ
　ｂｏｎｄ。Ｆｉｒｏｕｚａｂａｄｉ及びＭＯ８ｔａｆａＶｉｐＯＯ
ｒ、　：５ｕ１１．　Ｃｈａｍ、　Ｓｏｅ。Ｊｐｎ、　１９８３　５６．９１４を参照せよ。一般に前記に記載されるようｒｃｉｌｉｌ製されたジカ
ルボン酸に公知の重合法を使用してポリ無水物又はポリ
エステルにホモ重合し又は共重合でき、例えば、ポリ無
水物はＢｎｃ　、　ｏｆ　ｐｏｌｙ、　８ｃｉ、　ａｎ
ｄ　Ｔｅｃｈ。第１Ｄ巻、Ｗ１１θ７．Ｎ、Ｙ、第６３０−６５３頁：
Ａ、　ＤＯｎｌｂ及びＲ，Ｌａｎｇｅｒ、　Ｊ、ＰＯ：
１７ｍ、　ｓｃｉ、　、　１９８７　＠乙５，３３７３
　；米国特許第４，７５７．１２８号及び第４．７８９
．７２４号；　Ａ、Ｄｏｍｂ、　Ｋ、′Ｒｏｎ、及びＰ
。ｒ、、ａｎｇｅｒ、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｅｕｌｅａ、１
９８８．２１　。１９２５；及び出願中の米国特許出願９ｅｒｌ１）（ａ
）＆ｏ　７１０８０．３３２により融解又は溶液重合に
より＠製でき、一方ポリエステルはＢｎｃ７．　ｏｆＰ
Ｏ１７，Ｓｅｉ、　ａｎｔｉ　’ｌ’８（！ｈ、第１１
巻、　ＷｉｌＪ７．　Ｎ、　Ｙ、　。１９６９に記載されるように作られる。本発明の種々の面を下記の詳細な例により非限足的方法
で例示、する。要約すると、これらの例は下記のことを
示す。Ａ、下記によりアミノ酸から二酸の＃ｉＩ！ｇ：１、　
アミノ基を介してアミド又はイミド結合を形成するよう
にアミノ酸と環状無水物間の反応。この環状無水物はジカルボン酸の環状無水物、例えば、
コハク酸、マレイン酸又はグルタル酸の無水物、又はイ
ミド結合を形成するテトラヵルポン酸誘導体の環状無水
物、例えば、１．２．４．５−ベンゼンテトラカルボン
酸、及び２，３，４゜５−テトラヒトミフランテトラカ
ルポン酸の無水物又はイミド誘導体。である。２．７ミノ基を介してアミノ酸でジカルボン酸のモノ又
はジ置換；又は３、７ミノ基を介してアゾ結合にょるアミノ酸の結合；Ｂ、前記のように得られたジカルボン酸を官有する結果
のアミド又はイミドの重合は下記の何れかにより行なわ
れる：（ａ）　　例えば、融解又″は溶液重合法を使用して無
水物ホモ重合又を裏側肪族又は芳香族二酸と共重合、又
は（ｂ）　　ポリエステルを形成するようにグリコールと
エステル組合。ここで使用されるアミノ酸分子はカルボン酸又はその誘
導体及び第−又は第ニアミノ基を官有する分子でよく、
天然及び変性α−アミノ酸、カルボン酸又はその誘導体
及びアミノ基末端を有するポリペプチド、γ−アルキル
アミノ酸、及び芳香族アミノ酸、例えば、アミノ安息香
酸誘導体を含むことは認められよう。ここで使用される酸誘導体はアミノ酸のカルボン酸をそ
の１１に残して、ア″ミノ基とアミド結合を形成する何
れの芳香族、脂肪族又は複素環式ジカルボン酸誘導体で
よい。例はアルキル又はアリールジカルボン酸のモノ又
はツク０リド誘導体、アルキル又はアリールジカルざン
酸のモノ又はジメチルエステル誘導体である。本発明の重合体は、例えば、ポリエステルがヒドロキシ
プロリンを重合することにより調製される場合よりかな
り異なることは認められよう。Ｊ、　ＫＯｈｎ及びＲ，Ｌａｎｇｅｒ、　”Ｐｏｌｙｍ
ｅｒｉｚａｔｉｏｎＢｅａｃｔｉｏｎ工ｎｖｏｌｖｉｎ
ｇ　ｔｈｅ　５ｉｄｅ　Ｃｈａｉｎｓ　ｏｆα−Ｌ−Ａ
ｍｉｒｃｏ　Ａｃ１ｄｓ、ｙ、Ａｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ
、、　１０９　；３１７（１９８７）を診照せよ。この
工程でに、１合はアミノ酸のカルボキシル基及び水酸基
暑通して進行し、アミン基自体に反応から促成される。本発明の場合には、カルボン酸基かアミン窒素に導入さ
れそして重合はこの基を通して進行し、このためアミン
窒素は側鎖としてよりむしろ重合体バックボーン中に含
まれる。本発明を下記の例により示す：実施例１アミノ酸と環状無水物の反応によるジカルボン酸の調製有機溶媒、氷酢酸、ピリジン又はテトラヒドロフラン（
ＴＥＩＦ）中で橿にのアミノ酸とコハク酸、マレイン酸
又はグルタル酸の無水物の反応によりアミノ酸のコハク
酸、マレイン酸及びグルタル酸の誘導体を合成した。本
例は下記のようＫ　ＴＨＦ中でコハク酸、マレイン酸及
びグルタル撤誘導体を使用して反応を例示する。微扮砕したアミノＩＩｉ！０．１モルを還流するテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）　１０　Ｄ−中で渦を巻かせた
。この混合物［１０分にわたってＴＨＦ　１　［１（）−
中のコハク酸、マレイン酸又はグルタル酸の無水物０．
１モルを滴下で扉えた。還流で５時間後に溶媒を蒸発乾
固し、そしてエタノール−水又はアセトン−水溶液から
白色生成物を再結晶させた。データ分析を第１表に要約
する。ａ、水性０．１１ｉａＯＨ’４用−・て滴定で測定した
。スイクトル分析は下記の通りであつ′ｒ−：ｂ、　　Ｉ
Ｒ（ｍ−１＊　ｎｕｊｏｌ）　３３０　Ｄ　（率）。１７３０、１６７ｏ、　１５３０　；　ｌ！１−ｎｍｒ
（ｐｐｌｎ。ＤＭ８０）　１２．５　（２、Ｊ！　）　、　８．１　
（１、ｄ　）　、　４．２（１ｇ）＊２．３（Ａ、ｍ）
、１．２（３ｅ（１）ｅ元素分析、ｃ−４４，６，Ｈ−
５，８，Ｎ−７，２（計算（［、Ｏ−Ａ、ａ、（ｌ、ａ
−５−８ｍ　Ｎ−７，４）ｃ、　　ＩＲ（ｃＩＬ−”　
、　ｎｕｊｏｌ）　３３０　Ｄ　（率）。１７３０　、１６７０　、１５３０　；　”Ｈ−ｎｍｒ
　（ｐｐｍ。ＤＭ８０）　１２．３　（２、ｅ　）　、　４．８　（
１、ｍ　）　、　３．０（１１８）、２．７（ｊｌｌｍ
）１１．２（３ｅＬ）１元素分析、（！−、１１４．８
．Ｅｌ−５．８．Ｎ−７，２（計算値、ｃ−４ａ、０．
Ｅ［−５，８，トづ、４）。（１，１Ｒ（ａｘ−１，ｎｕｊｏｌ）　３２９０　（率
）。１６Ｂ０．１６３０．１５５０；ｅ、　　ＩＲ（ｏＩＬ−１＊　ｎｕｊｏｌ）　５３８０
　Ｃ率）。１７１０　、１６６０　、１５３０　；　１ａ−ｎｍｒ
　（ｐｐｍ。ＤＭ８０）１２．３（２，ａ）、　８．２（１，ｄ）、
　７．２（５＊　ｍ　）　ｅ　４−４　（１＋　ｑ）　
＊　２−９　Ｌ　２　ｅ　”　）　＊２．３（，４，ｍ
）ｆ、　　　工Ｒ（ｃＩｌｌ−１，ｎｕｊｏｌ）　　１　
７１　５．　１　６４０゜１５９　Ｄ　；　ｌＨ−ｎｍ
ｒ　（ｐｐｍ、　ＤＭ８０）　１２．１　（２、ｅ）。４−５（１，ｔ）Ｉ　　３．７（４＊ｍ　　）Ｉ　　２
．７（２，ｍλ２１、（２，！ｌ１ｌ）、　　１．８（
２，ｔ）ｇ、工Ｒ（［−１Ｉ　ｎｕｊｎｌ）　３２９０
　（ｊｌｌＬ）　。１６８０１Ｆ１　　１６５０．１６００．１５３０；玩
　グルタルアミド誘導体、工Ｒ（ｃａ−１，ｎｕｊｏｌ
）３３００（単）、１７３０．１６７０，１５３０゜１
、　マレアミド誘導体、工Ｒ（ｃｍ−１，ｎｕｊｏ’１
）３３！０（単）、３１００（阜）、１６９０゜１６０
０．１５２０゜酸含量、　ＩＲ（−Ｎ−Ｈ結合伸長に対して特性的な３
３００−３５００でシャープなビーク）及び”　ａ−ｎ
ｍｒスペクトル分析−エニ酸の形成を確認する。生成物は単一工程で高い純度と収率で得られた。アミノ酸のスクシニル及びグルタリル誘導体はアンジオ
テンション変換触媒の有能な競争阻害剤としてその生物
学的活性のために公知である（Ｏｕｓｈｍａｎ　Ｄ、Ｗ
、　；　Ｏｈｕｎｇ、　Ｈ，Ｓ、　；　８１ａｂＯ，Ｉ
Ｌ乙及びｏｎｄｅｔｔｉ、　Ｍ、Ａ、、　Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、１６　、５４８４゜１９７７）。多くの
Ｎ−ジカルざキシルモノグリシンはまたアシドウイアス
（ａＣ１Ｃ１ｕｉａ８）患者で代謝生物として生物学的
関心のものである（Ｇｅｒｅｇｅｒｓｅｎ、　Ｎ　；　
Ｇｒｏｎ、工、　　；　Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ、　Ｋ　；
及びｘｏｌｖｒａａ　ｓ、　Ｂｉｏｍｅｄ１Ｍ５Ｌ８１
！ｌ　８Ｔ）８（！、５　、８Ｑ　。１９８０）。それ故に、これらの二酸から作られた加水
分解不安定結合を有する重合体（Ｘ分解性重合体プロ薬
剤として供される。実施例２酸の調製。フタロイルクロリドとβ−アラニンの反応Ｅ工下記の通
りである：ジククロメタ／８０−に浴解さぜた二酸クロリド（０，
０５モル）７０℃で水５０ｗｔ中のβ−アラ二ン（０，
１モル）とＮａＨＣＯ３（０，１モｋ　）　（Ｄｉ）’
きまぜた溶液［２７Ｄえた。１時間ｉＫこの反応混合物
を室温になるＶ−まかせそして５時間かきまぜた。ジクｃＩＣＩメタンを蒸発させそして０．５　Ｎ　Ｎａ
ｏｉに白色沈殿を溶解した。この溶液を濾過しかつ酸性
化して、分離と凍結乾燥後に、白色粉末を主じ鶏このデ
ータ分析を第２表に要約する。実施例３セパシルおよびアジピル　モノグリシンまたはβ−アラ
ニンを、下記のように、β−アラニン１タハグリシンと
、セバコイルクロリド１７：ｔＸセバシルモノクＯＩＪ
ドとの反応から製造した。ジクａルメタン８〇−中に溶解したセバコイルクロＩＪ
　）’　（０，１モル）ｔ−１０℃の水６０−中のβ−
アラニン（−、，０、，１モル）およびＨａａｃｏｓ（
０，１５モル）の攪拌した溶液に、−時に加えた。１時
間後、反応混合物を、室＠にし、更に５時間攪拌した。ジクロルメタンを蒸発し、水性媒体の−を１に調節した
。白色沈殿を濾過により分離し、凍結乾燥した。生成物
をエチル酢散−石油エーテルから再結晶し、白色粉末な
得′ｒ−（収率５５％〕。データ分析：融点１２４−６
℃；酸含有量７．４ミリモル／〃（計算値７．６ミリモ
ル／ｇ）：工Ｒ（ｔｘ−１゜ｎｕｊｏｌ）３２８０．１
６８０゜代りに、Ｎ−ジカルボキシル　モノ−アミノ酸を、Ｇｅ
ｒｅｇｅｒｓｅｎ　（Ｇｅｒｅｇａｒｓｅｎ、　Ｎ、　
；　Ｇｒｏｎ、■、；ｕａｓｍｕｓｓｅｎ、　Ｋ　；お
よびＫｏｌｖｒａｓ　Ｓ、、　Ｂｉｃｍｅｄ。Ｍａ８ａ　９ｐ６ｅ、５１８０１１９７８　）　Ｋ従い
製ｍした。アジぎルおよびセパシルグリシンを、下記のように合成
した。ジカルボンＩ！ｉ！（０，１モル）を、１００ｄ
の還流する乾燥ジオキサン中で、チオニルクロリド（０
，１モル）と５時間反応させた。ジオキサンを蒸発させ
乾燥し、ジカルボキシモノクロリドな、水６〇−中のβ
−アラニンまたはグリシン（０，３モル）およびＮａＨ
ｅ０５　（０−１５モル）の溶液と混合した。室温で５
時間後、反応混合物をＩＨＬコで飽和し、Ｐ＆（を１に
調節した。沈殿を濾過により分離し、エチルｒｎＩＩＩ
！−石油エーテルから再結晶した（収率６０受）。デー
タ分析ニアジビルモノグリシン、融点１３６−１．１！
０”Ｃ；酸含有量１０．１ミリモル／ＥＣ計算値９．９
ミリモル／Ｓ）；ＩＲ（ｃＩＩＬ−１，ｎｕｊｏｌ）３
２８０．１６８０゜セパシルモノグリシン、融点１２２
−１２７℃、酸含有量７．４ミリモル／μ（計算＠［７
，３ミリモル／１１）、ＩＲ（ｍ−１，ｎｕｊｏｌ）　
３２８０＋　１６８０ｅ実施例４ングアミノ酸の光学活性イミドを合成するための好ましい方
法は、Ｎｅｆｋｅｎｓの合成法である（　Ｎｅｆｋｅｎ
ｓ。Ｈ，Ｇ、Ｌ、、　Ｔｅ５ｓｅｒ、Ｇｘ、、　Ｎ１ｖａｒ
ｄ、　Ｒ，Ｊ、？、、Ｒｅｏｖｅｌ。７９．６８８（１９６０））。この実施例では、アミノ
酸の７タリル誘導体の合成のためのＢｉｌｌｍａｎおよ
びＨａｒｔｉｎｇにより開発された方法（Ｂｉｌｌｍａ
ｎ　Ｊ＋Ｈ，およびＨａｒｔｉｎｇ　Ｗ、　Ｆ、　、　
Ｊ、　Ａｍｅｒ。ｃｈｅｍ、　ｓｏｃ、、　１９４８．７０．　Ｉ　Ａ７
５　）Ｗ’Ｃ基づき、二段階法を用いて、ビロメリルア
ミン酸誘導体を形成する。用いた方法は次のとおりであ
り）ＴＨＦ（２０ｗ１１）中に溶解し−ｚ　ＢＴＯＡ　
（０，１０モル）を、ＴＨＦ　＜　５０　ｇ／　）中の
アミノ酸（０−２０モル）の攪拌した還流混合物に加え
た。還流で６時間後に粉状物質が沈殿した。−この沈殿
を濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄した。収
率ハフ０−８５％であった。工Ｒスペクトル分析（３２
８ＤｃＩＩＬ−”におけるー）Ｊ−）１　ストＬ／’７
　ｆ、！体率−）および生成物の滴定は、四散の形成を
示した。次に、生成物を、減圧下（Ｑ、１　ｗｘ　Ｈｇ
）、１８０℃に３０分間卯加熱た。ジイミドの形成（′
ｓ％工Ｒ（３３００ｍ−”　Ｖｃｋ；け、ｂ−’ＩＮ吸
収〕消失）オよび塩基滴定により確認された。イミド結
合は、滴定中におそらく加水分解されたように見える。Ｌ−プＯＩＪンと二級アミンの生成物は、四ｉ１！を形
成したが、第二段階については加熱されたかつ一データ
分析は表３に要約する。カップリング剤として２．３．Ａ、５．テトラヒドロフ
ランテトラカルボン酸を用いて、アミノ酸のカップリン
グを、同様にして行なった。２゜３、、ｉｌ、５．テト
ラヒドロフランテトラカルボン酸無水物を、２．５．４
．５．テトラヒドロフランテトラカルボン酸の無水酢酸
中の反応から製造した。β−アラニンのジイミド誘導体
を製造した。分析データ：融点２８４−７℃：工Ｒ（ｃＩＬ−”、　
ｎｕｊｏｌ）１７２０．１６３０．１５３０　；＃含有
量５．９ｍモル／９（計算［５，６ミリモル／〃］。該
二級を次のようＫｍ合した。テトラヒドロフランテトラカルボン酸ジイミド誘導体（
６Ｍ）を、還流する無水酸ａ！（３０ｍ）と３０分反応
させた。透明溶液を、蒸発により５−８−に濃縮し、凍
結室中に夜通し放置した。白色沈殿が得られた。沈殿を
濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄した（収率
６０％］。融点２２３−７℃；　工Ｒ（３−”　、　ｎ
ｕ、１０：Ｌ）　１８　Ａ　Ｏ＊１７９０（デミード（
１）ｒｏａｄ）　）。該ゾレボリマーを、１８０℃で６
０分、Ｑ、Ｉ　ＩｊＨｇの減圧下で重合させた。重合体
は、脆く、２５５−２６３℃の融点、ＩＲ（ｃＩＩＬ−
１，フィルムキャスト）１８１０゜１７４０．１７００
　（ブロード）な有した。セバシン酸プレポリマーとの
共重合（モル比２０：８０）により５２−５８℃で融け
る、工Ｒ（ｃｐｎ−”　＊　フィルムキャスト）１８２
０．１７５０．１７ＤＯ（ブロード）の軟質重合体が得
られた。重合本発明によるポリ厳無水物１工、例えば、Ａ、　ＤＯｍ
ｍ）およびｌ’ｊ、Ｌ！Ｌｎｇ８ｒによりＪ、ｐｏｌｙ
ｍ、　ｓｃｓ、、１９８７゜２５．３３フ３：米国特許
第４．７５７．１２８号および第４，７８９，７２４％
に；　Ａ、　ｐｏｍｂ、　Ｌ　ｕｏｎおよびＲｌＬａｎ
ｇｅｒ　ＫよりＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、　１９
８　ＥＬ２１．１９２５．および米国特許出願第０８０．３３２号に記載された溶融または溶液重合法
を用いて合成することができる。これらの文献の内容は
引用して本明細書の開示の一部とする。溶融重合は、一般に、高分子量の重合体を生じる。しかしながら、この形式の重合は、ＩＧ＠率量体ケ分解
しうる高温の利用を宮む。光学活性がＮ要であるとき、
例えば、重合体アミノ酸薬剤前駆体の製造［は、溶液重
合が好ましい。溶液重合は、温和な条件で行７．ｃ　５
ことができ、Ｄ・つ、単量体薬剤の生物学的および光学
的活性を維持することができる。し−Ｄ＞　（、ながら
、一般に″、高分子量重合体は、この方法では得ること
ができない。したがって、特許の重合条件は、重合体の
望１れた性質に従って、通常は選択される。池の単量体
単位との共重合も、また、望１れた全体としての性質を
達成するために用いることができる。酸無水物重合体をａ造する目的に用いられる重合方法は
、次のように示すことができる。溶融重合：溶液重合：本発明により製造された重合体の分子量は、重合体組成
、用いられる方法および他の因子に依存して広範囲に変
化することができる。しかしながら、通常は、重合体の
重量平均分子量は、少なくとも１０００であり、通常は
、約２０．０００より高いが、より低い重量平均分子量
の重合体もまた、本発明の目的に有用なものとしてもく
ろ１れている。下記の実施例は、本発明による重合体の製造をより詳細
に例証する。実施例５溶融重合混合酸無水物または酢酸プレポリマーを、無水酢酸中で
二酸を還流することにより、またを工、酸受容体の存在
下で、温和な条件で塩化アセチルとの反応により製造し
た。後者は、無水酢酸との反応はアズラクトンを形成し
うるので（Ａ、　Ｔ、　Ｂａ１ａＢｑＪ、　８ｃｈｉｋ
ｅｅｔａｎａ　；　ｙ、Ｄ、Ｇｈｅｏｒｈｉｕ、および
Ａ。８ｃｈｉｋｅｔａｎｚ、　　Ｒｅｖｕｅ　　Ｒｏｕｍａ
ｉｎｅ　　ｄｏ　　０ｈｌｌｉ、　　３　　Ｑ　　。９７７．１９８５）、変性アミノ酸のために好ましい。無水酢酸中のゾレボリマーは、次のようにして製造した
。二酸の微粉末（３，０ｇ）を還流する無水酢酸（３０ｍ
）に加えた。還流の１５分ｖｋに、透明溶液を蒸発乾燥
し、残留２ｐｌＪヲ、ジクミルメタン浴液から９：１容
貴／容量の石油エーテル：ジエチルエーテル混合物中に
急冷することＫよりｎ製した。塩化アセチルとの反応によるゾレボリマーの生成は、次
のとおりであった：二酸単量体（０，１モル）を、ジクロルメタン（２００
ｍ）中のトリエチルアミン（０，２モル）の溶液に溶解
した。この溶液に、ジクロルメタン（５０ｍ）中の塩化
アセチル（０，２モル）の溶液を加えた。反応を５℃で
１時間および室温で５時間維持した。沈殿したアミン−
ＨＣＪ錯体を、瀞過により分離し、−液を冷水で抽出し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により約５０−に
濃縮した。濃縮溶液を乾燥ヘキサンに注ぎ、沈殿を得た
。工Ｒスペクトル分析は、酸無水物の特徴的な吸収および
３３４０．１８１０および１７４０α−１における一Ｎ
−Ｈストレッチ結合を示す。アミノ散スクシンアミドまたはグルタリルアミド誘導体
の溶融ホモ重合を工、低分子量重合体（ＭＷ＝８００−
２０００）を生じた。低分子量は、副反応、ラクトンの
生成［ＣｒａｖｆｏｒｄおよびＬｉｔｔｌｅ、　ｙ、　
Ｏｈｅｍ、ｓｃｏ、　７２２および７２９（１９５９）
］、および／１７：は重合を停止する内部イミド環化の
結果であると思われる。しかしなから、セバシン＃Ｒ″
！Ｅ瓦はイソフタル酸プレポリマーとの溶融共重合は、
冒分子量重合体を生成した。重合は、次のように行なわれた。８０モル唾のセバシン酸プレホリマーまたは５０モル墾
のインフタル酸プレポリマーを含有するプレポリマー粉
末の混合物を、側枝付きチューブに置いた。チューブを
１８０−１℃の油浴中に置いた。側枝を通して真空（１
００ミクロンＦｉｇ）を適用し、重合を６０分継続した
。粘稠な重合体をチューブから取り出しく８５−９５％
収率ン、ジクミルメタン溶液から石油エーテル中に急冷
することにより精製した。データ分析は表４に示す。ａ１分子量は、ＧＰＣにより測定し、固有粘度を工、２
５℃でジクロロメタン中で測定した。ｂ、無水Ｖレイン酸のＰＡＢム誘導体、工Ｒ（α−１゜
フィルム）、３３３０．３１０ｎ、１８００゜１７３０
．１６００．１５１０（すべて鋭いピーク）。セバシン酸の共重合体は、柔軟であり、溶剤注型により
ジクロロメタンからフィルムを形成した。イソフタル酸の共重合体は脆く、ガラス状であった。工
Ｒスペクトル（）ＪａＣｊパレット上にフィルム注型）
は、１８１０および１７４０ｃＭＬ−１（セバシン酸共
重合体ン、および酸無水物結合に４Ｉ徴的な１７９０お
よび１７２０α−１に吸収を示した。実施例６溶液共重合本例は、アミノ酸−スクシンアミド誘導体と二酸クロリ
ドとの溶液共重合を例証する。アミノ酸−スクシンアミド率量体（０，０１モル）の微
粉末を、４−　ＰＶＰ　（［１，０１モル当量）を含有
する乾燥ジクロルメタン（１０ｍ）中で攪拌した。この混合物に、ジクロルメタン（５−）中のセバコイル
クロリド（０，０１モル）’１１えた。反応液を、０℃
で２時間、次に室温で３時間攪拌した。混合物を濾過し、−液を３−５ｓｄＫ濃縮し、３０ｄの
石油エーテル中に急冷し、白色固体を得た（６０−８０
畳）。ＤＬ−アラニン共重合体　融点７９−８５℃、ＸＲ（フ
ィルム注型、ｃｍ−”　）　１　Ｂ　１０．１７４０゜
１６９０；ＭＷ＝４５００゜β−アラニン共重合体融点
８４−９０℃、丁Ｒ（フィルム注型、ｃａｎ−”　）１
　Ｂ１０，１７４０．１６９０　；ＭＷ＝５５　Ｄｏ。ＤＬ−フエニ”ルアラニン共ｉ合体　８点１２２−１２
６°Ｃ１工Ｒ（フィルム注型、α−”）１８００．１７
４０，１６９０；ＭＷ＝４２００゜実施例７乾燥粉末二酸（３，？）Ｙ、還流する無水酢酸（３０−
）Ｋｍえ、１５分間還流させる。透明溶液を蒸発乾燥し
、プレポリマーを、ジクロルメタン溶液から、９：１容
量／容量の石油エーテル：ジエチルエーテル混合物中に
急冷することにより精製した。１Ｆスペクトル分析は、
酸無水物に特働的な吸収および３３４０，１３１Ｑおよ
び１７ＡＯｃｍ−１Ｋおけ；ｂ　−Ｎ−ＥＩ　Ｘ　トｌ
／　７　＋結合に示す。プレポリマーを１８０℃で０．
０５にの減圧下で６０分重合させた。データ分析を表５
に要約する。重合体は、ＤＭ８０　Ｋ溶解し、溶融物から繊維形成性
を有する。モノ置換β−アラニン−セバシン酸を、同様
にして重合し、柔軟性重合体を得た。融点６２−６６　’Ｃ１工Ｒ（ａｍ−１＋フイルム）３
３４０．１８１０，１７４０，１７００゜実施例８共重合Ｎ、Ｎ’−ビス

【β−アラニンラジカルボキサミド単量
体を、セバシン酸プレポリマーと２０：８０のモル比で
溶融共重合した。重合体は、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、柔
軟性であり、フィルム形成性（溶媒注型）を有した。ぞ
−夕分析は、表６に要約する。実施例９一段階重合カルボンＩ！Ｉ！　ｆＸ　、酸受容体の存在下で酸塩化
物と反応させるとき、酸無水物結合を形成する。同一の
条件下で、アミンは酸塩化物と反応しアミド結合を形成
する。したがって、酸受容体の存在下で、無水条件で、
アミノ酸と二ａ！塩化物を反応させると、温和な条件で
一段階でポリ（アミド−酸無水物）を生成するはずであ
る。これは、薬剤前駆体として用いられるべき生物学的
に活性なアミノ酸の重合体のＩＩ！！造に対し、％に有
用であると信じられる。 β〜アラニンとセバコイルクロリドの反応は次のとおり
である：工程アミノ酸（Ｑ−［１１モル）の微粉末を１，１ｌ−ＰＶ
Ｐ（アミノ基０，０１モル）を含有するジクロルメタン
（１０ｍ）中に攪拌した。この混合物に、ジクロルメタ
ン（５−）中の二酸クロリド（０，０１モル）を、１０
分にわたり滴加した。反応液は、０℃で２時間、次に室
温で６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を３−５−
に濃縮し、石油エーテル３０−中に急冷し、白色固体を
得た（収率５０−８０％）Ｄこの固体を乾燥ジエチルエ
ーテルで洗浄し、無水の真空デシケータ−中で乾燥した
。重合体に、２１００および４８００の重量平均分子量を
有した。データ分析は、表７に要約する。実施例１０実施例４に記載した二ａ！を、溶融縮合により、ホモお
よび共重合した。ａ、ポリ（ピロメリルージβ−アラニンイミド）の製造
。ビロメリルージβ−アラニ／、イミド誘導体（３，０
、？　）を、還流する無水酢酸（３０ｍｇ）Ｋ２７０え
、３０分反応させ、透明溶液を得た。溶液ン室温で夜通
し放置した。黄色粉末が沈殿し、濾過により分離した。粉末ｔジエチルエーテルで洗浄し、無水の真空デシケー
タ−中で乾燥した（収率８０％）。データ分析：融点３
２０−５℃で分解。ｒＲ’（ｃＩＩＬ−１，りｕｊｏ１
）　１８００．１７５Ｄ＊１７００　；　ＤＭＳＯに可
溶。溶融１合一ホモ重合は、プレポリマーの高融点の故に有
効でなかった。５０ミクａンＨｇの真空下で、１８０’
Ｃ，９０分の、セバシン酸ゾレホリマーとの共重合（モ
ル比２０　：　８　Ｄ　）　ｋＷ、溶液注型するとぎフ
ィルム形成性を有し、＠融物υ・ら延伸するとき繊維形
成性′Ｊｋ：有する柔軟性の物質を生じた。フィルムお
よび繊維は、共に、高いたわみ性と、比較的に高い機械
的強度を示した。分析：融点８Ｄ−６°Ｃ；工Ｐ（α−
１，フィルム注型）１８００．１７４０，１７２０；分
子量（ＧＰＯ）ＭＷ＝２６８１０、Ｍｎ”＝　’Ｉ　Ｏ
・９５　Ｄ。ｂ、ポリ（ビΩメリルージーＰＡＢＡイミド）の製造。ポリメリルージＰＡＢＡイミド誘導体（３，Ｏりを、還
流する無水酢酸（３Ｄｔ／）に圓え、５時間反応させ一
〇固体を濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し
た。分析：融点３５０℃。ＩＲ（３−１，ｎｕｊｎｌ　）　１８２５．１７８０゜
１７２０゜５０ミクロン）Ｉｇの真空下で、１８Ｄ’Ｃ１９０分の
、セバシン酸プレポリマーとの共１合（モル比２０　：
８Ｄ　）は、柔軟性の物質を生じた。分析：融点８０−
６°Ｃ；工Ｒ（ｃｍ、−”　＋フィルム注型）１８００
．１７４０．１７２０；分子量（（）ＰＣ）ＭＹ　＝　
２２５００　、　Ｍｎ　＝　８６００゜Ｃ０ポリ（ビロ
メリルージＬ−プロリンイミド）の製造。ビロメリルージーＬ−デａリン、イミド誘導体（３，Ｏ
Ｍ　）を、還流する無水酢酸（３１１ｄ　）Ｋ加えた。添２７＋７後、直ちに、固体混合物は褐色に着色した。反応を３０分継続し、濾過し、５−８ｗ１Ｋ蒸発により
濃縮した。粘稠な残留物を、５［３５ｍｇのジエチルエ
ーテル中に注ぎ、灰色の粉末を得た（収率７５％）。粉
末を、ジクロルメタンに溶解し、活性炭で脱色し、石油
エーテル中に急冷して、データ分析：融点２２５−３０
℃、工Ｒ（ｃｙｔ−”　。ｎｕ、）ｏｌ）　１８５０．１７８０．１７１　Ｄ、　
１６３Ｄ。重合＝　５０ミクロンＨｇの真空下で、８０℃、２０分
のホモ重合ｆＸ、１５Ｂ−１６５℃で溶融し、２３５−
４０℃で分解した暗色の重合体な生じた。重合体はジクロルメタンに可溶であった。工Ｒ（ｃｍ−
１，フィルム注型）１８５０．１７８０゜１７２０．１
６３０；分子量（ＧＰＯ）　Ｍｙ　−６４００゜Ｍｎ＝
３６　Ｄ　Ｄ、　５　ＤミクロンＨｇの真空下で、１８
０°０１６０分の、セバシン酸プレポリマーとの共重合
（モル比２０：８０Ｈ！、柔軟性の物質を生じた。分析
：融点７４−９　’ｃ　；工Ｒ（湿−１゜フィルム注型
）１８１０．１７ａＯ；分子量（Ｇｐｃ）　ＭＷ＝　１
２１１　Ｄ　０１Ｍｎ＝５６ＤＯ０実施例１１４．４′−ジヒドロアゾベンゼン−６，３′−ジカルボ
ン酸は、アミノサリチル醸の薬剤前駆体として実際的に
用いられる（薬品前駆体のデザイン。編集者Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、　′Ｆ、１ｓｅｖｉｅｒ　
Ｓｃｉ、　Ｐｕｂ、　、アムステルダム、１９８５．４
２頁）。アゾ結合は、−７で、すみやかに加水分解によ
り各々のアミノ酸に分解する。これは、ポリ酸無水物に
混合されてポリ（アゾ−酸無水物）を生成するアざノ薬
剤の例である。重合体の製造ａ、　　＠液重合：乾燥ジクロルメタン中のセバコイルクロリドの溶液（１
−中０．Ｉ　Ｏ６６ｍ、　０．５ミリモル）を、０℃で
、ジクロルメタン（１ｗ／）中の４．４７−ジヒドロキ
シアブベンゼン−６，６′−ジカルボ／酸二ナトリウム
塩（０，１７３，！ｌ’、　　０．５ミリモル）の攪拌
された混合物ｒｃ１ｘＪえた。２時間後、反応を室温に
もたらし、更に５時間攪拌した。反応混合物を＃過し、
濾液を石油エーテル中で急冷し、黄色固体を得た（収率
６０唾）。’［Ｉ’ｔスペクトルは、１８１０．１７７
０および１７　Ａ　ＯｃｙＬ−’　ＫＭ無水物結合に％
徴的なピークを示した。同様な結果が、アジポイルクロ
リドについて得られた。反応混合物Ｋ　ＮａＨＣＯ２を
添加して同様の結果を得た。ｂ、　　＠融重合４．４′−ジヒドロキシアゾベンゼン−３，３’−ジカ
ルボンａＩ！（ｏ、ｓ４６．ｙ、１．ｏミリモル）を、
還流する無水酢酸（１ｗｊ）ＫｖＤえた。還流１時間後
に、過剰の無水酸ｅａ：蒸発し、セバシン酸プレポリマ
ー【８０またに９０モル僑】を卯えた。混合物を１００
ミクロンＨｇの真空下で、１８０℃で９０５＋重合した
。両方の重合体を工黄色であり柔軟性であった。重合体
は、ジクロルメタン中２５℃で測定して０．２４　（１
０：　９　Ｄ　）および０．１８ｄ／／、？（２０：８
０）の固有粘匿を有した。ＤＢ０分析は、１０　：９０
の共重合体について、７４．８℃の開始、８１℃で単一
の鋭いピークを示し、２０：８０共重合体について、８
０．７℃の開始、８７．３℃でピークを示した。工Ｒ（
α−１，フィルム注型）１８１０．１７ＡＯ，ｔｌ無水
物結合の特徴。実施例１２加水分解的分解と薬物放出本発明の重合体の分解は、王にアンヒドリド結合の加水
分解的分解によって、および／またはアミドもしくはイ
ミド結合の酵素的分解によって起　　。こり、それぞれ遊離アミノ酸Ｙ−分解生成物として放出
する。この実施例は、ｐ−ニトロアニリンをモデル薬物
として使用して、加水分解的分解と薬物放出を実証する
ものである。５％（Ｗ／Ｗ）のｐ−ニトロアニリンを含
有する電合体の圧縮成形円板（２００！、ｄ＝１．４ｃ
ＷＬ）を６７℃でｐＨ７，４の等張Ｂｓｏｔｏｎｉｃ）
緩衝液２００−の中に置いた。緩衝液を定期市に取り替え、そしてσＶ吸収によって分
解生成物についての分析を行った。分解生成物を２３０
　ｎｌ！＋で監視し、そしてｐ−ニトロアニリンを３８
０　ｎｍで監視した。結果を第８表に１とめた。試験し
た重合体は、水溶性の分解生成物を伴う脂肪族ポリアン
ヒドリドであったので、短イ分解時間が予想され−ｚ　
（Ｋ、　Ｗ、Ｌｅｏｎｇ　ＳＢ、　Ｃ！。Ｂｒ０ｔｔ　ａｎｄ　Ｒ，Ｌａｎｇｅｒ、　：ｒ、　Ｂ
ｌｏｍｌＭａｔ、Ｒｅｓ、　１９８５゜１９．９１１参
照）。第８表重合体　　ｔ１／２　分解時間　　　　ｔ１／２　　　
放出時間（日数）　（日数）　　　　　（日数）　　　
（日数）ｂ　　　　、５　　　　１３　　　　　　　　
　３　　　　　　　８ｃ　　　　　７　　　　１６４　
　　　　　１０ａ　　　　　６　　　　１４　　　　　
　　　　３　　　　　　　８ｆ３　　　　　８　　　　
　　　　　２　　　　　　　５ａ＋＋　　ｔ１／ｚは５
０％の分解またに薬物放出に要する時間であり、そして
分解時間または放出時間は９５％の分解または薬物放出
に要する時間である。ｂ、Ｎ、Ｎ’−ビス（β−アラニン）インフタロイルア
ミドとセバシン酸の２０：８０モル比の共重合体。ｃ、Ｎ、Ｎ’−ビス（β−アラニン）セバコイルアミド
とセバシン酸の２０：８０モル比の共重合体。ｄ、　β−アラニン−スクシンアミドとセバシン酸の２
０：８０モル比の共重合体。ｅ、Ｎ、Ｎ’−ビス（β−アラニン）イソ−フタロイル
アミド単独重合体。ｆ、Ｎ、Ｎ’−ビス（βニアラニン）アジポイルアミド
単独重合体。実施例１３と実施例１４は本発明のポリエステルの人造
を実証するものである：実施例１６変性アミノ酸をペースにした生物分解性ポリエステルポリエステルの合成Ｋ　ｔＸ実施例１〜ＡＶｃ記載した
二酸な使用した。ポリエステルの合成方法は十分に確立
されており、放置および科学雑誌に記載されている（た
とえば、１９６９年にニューヨークのＷｉｌｅｙ社から
出版され−ｚ　１ｊｊｎｃｙ　ｏｆ　Ｐｏｌｙｍ、　Ｆ
ｏｃｌ。 ’１”ｅＣｈ、第１１巻の中のポリエステルの項参照）
。この実施例では、ポリエステルは二酸のメチルエステル
誘導体とグリコールとを、酸触媒を用い毛溶融縮合させ
ることによって製造された。２種またはそれ以上の二酸
と様々なジアルコールとの一混合物の重合体であって、
全範囲の物理的および機械的性質を呈するであろう重合
体を製造することも可能である。医用に向（改善された
分解性重合体を得るにめに、乳酸とグリコール酸を併用
する共重合を行った。 β−アラニンスクシンアミドとプロピレングリコールと
のポリエステル化を以下に説明する：手順：触媒として０．１％の硫酸を含有する過剰メタノールの
中で二１）（ａ）ｌを還流させることによって、メチル
エステルを製造した。■Ｒは１７３０１−″に吸収を示
し、そして塩基滴定は酸含量を示さなかったＯサイドアーム１ｇｔ＋するキマツクス（Ｋｉｍａｘ）管
中で、メチルエステル（１０ミリモル）を１：２′′ロ
ビレンクリコール（１１ミリモル〕およびｐ−トルエン
スルホン酸（０，２ミリモル）と混合した。管を１４０
℃の油浴に６時間入れ、それからサイドアームによって
低真空（１５ｙ　Ｈｇ）を適用し、そして重合をさらに
６時間継続した。温度を１８０°Ｃに上昇させ、そして
高真空（（：）−’Ｉ　ｕＬＨｇ）を２時間適用した。可撓性の透明な重合体をジクロロメタン溶液からヘキサ
ン中に導いて急冷することＫよって精製した。β−アラ
ニンスクシンアミドの重合体は分子量２８．ＯＤ　Ｄを
有してｇす、６６〜７２℃で溶融した。工Ｒスペクトル
（Ｎａ：！ペレット上にキャストしたフィルム）は３４
４Ｄ儂−１（Ｎ−Ｅｌ伸縮、シングル、弱）、１７３　
Ｄｃａ−１（エステルＣ＝０、シングル、強）ｇよび１
６９　ＤｃＷＬ−１（アミド”　Ｏ＝　ｏ　、シングル
、中ンであった。−アミノブチル−スクシンアミドの重
合体は分子量２．１１．０００を有し、６２〜７０℃で
溶融した。ＩＲスペクトルｔＸ　Ｂ　Ａ　００　ｃｘ−”　（Ｎ−
Ｈ伸縮、シングル、弱）、１７３０ｃｍ″′″１（エス
テルＣ＝Ｏ、シングル、強）および１６６５α−１（ア
ミドＣ＝Ｏ、シングル、中）であった。Ｌ−プロリンス
クシンアミドの重合体は分子量３５．０００を有し、６
６〜７０℃で溶融した。工Ｒスペクトルは１７６０１−
１（エステルＣ＝０、シングル、強）および１６３５ｃ
ｘ−”　（アミ）’　Ｃ：Ｏ、シンクル、中）テあった
。ポリラクチドや、ラクチドとグリコシドの共重合体に外
科用縫合材、外科用物品として、また、制御された放出
適用を行うための生物分解性担体として使用される（Ｏ
ｒａｉｇＰ、　Ｈ，ａｔ　１）（ａ）、　Ｓｕｒｇｅｒ
ｙ。１４１．１．１９７５：および、１９８７年にワシント
ンＤＣ′ｒ：開催され７．ＨＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒ
ｅ１ｅａｓｅＴｅｃｈｎｏ’ｌｏｇ７　ｂｏｏ、　Ｐ、
工、　ａｎｃｌ　Ｇｏｏ（Ｌ　Ｗ、　Ｒ，ＡＯ８シンポ
ジウム６４８におけろ７ｏｎｇ　Ｊ、　Ｗ、等による報
告参照）。ラクチド°とＬ−ゾａリンスクシンアミド〜プロピレン
グリコールとの共重合体は次のように合成された：サイドアームを有するキマックス管中で、Ｌ−プロリン
スクシンアミドのメチルエステル（１０ミリモル）をｆ
ｃＩピレングリコール（１１ミリモル）、ＤＬ−ラクチ
ド（１０ミリモル）、およびオクタン酸第−錫（ジクロ
ロメタン中の０．１Ｍ溶液として０．５−）と混合した
。管を１１０℃の油浴の中［３時間入れ、それから、サ
イドアームによって低真空（１５ＷＪＩＨｇ）を適用し
、そして重合を１４０℃でさらに３時間継続した。温度
を１８０℃に上昇させ、そして高真空（Ｑ、１０Ｎｇ）
を２時間適用した。可撓性の透明な重合体をジクロロメ
タン溶液からヘキサン中［４いて急冷することによって
精製した。重合体は固有粘度［η］＝　０．５３ｄｌ　
／　、？を有しており、７６〜８２′Ｃで溶融した。ＩＰスペクトル（Ｎａ”Ｊペレット上でキャストしたフ
ィルムＵＳ　１７３５ｃｍ−”　（エステルＣ＝０、シ
ングル、強）および１６３５ｃＩｎ−１（アミドｃ＝ｏ
、シングル、中）であった。上記の各実施例に指示されている試験のためには次のよ
うな装置？よび方法が使用された：赤外分光分析は商業
的に入手可能な分光光度計を使用して行つｚ、Ｍ合体サ
ンプルにクロロホルム中の重合体の溶液からＮａ：ｊ−
ｊル−ト上にキャストされたフィルムであった。酸およ
びゾレボリマーサンフルはＫＢｒペレット中にプレスさ
れたものであるか又を工Ｎａ’Ｊプレート上にヌジョー
ル状に分散されたものであるかのどちらかであった。酸
およびプレポリマーの融点はデジタル融点装置で測定し
た。重合体の熱的性質は１０’Ｃ／分の温熱速度を用い
て示差走査熱量計によって測足した。重合体の分子量にウォーターズ５１０ボンゾと波長２５
４Ｍ＋のウォーターズ・プログラマブル・マルチウェー
ブレングス・ディテクターとからなるウォーターズＧＰ
Ｏシステムを使用して推足しア４サンプルに流速１＝Ｄ
ｍ／分で直列の２本のスチロｒルカラムを通るジクロロ
メタン中に溶離された。重合体の分子量（：マクシマ（Ｈａｘｉｍａ）　８２０
コンピユータープログラムを使用してポリスチレン標準
との比較で求められた。重合体の粘度は２５°Ｃで通常
の粘度計で測定した。ＮＭＲスペクトルは酸のための溶
剤としてＮａ０Ｉ）　Ｙ　官有するジメチルスルホキシ
ド−ｄ６　（ＤＭ８０）および酸化シュウチリウムを使
用し、そして重合体およびプレポリマーのための溶剤と
してテトラメチルシラン（ＴＭ８）”ｌ含有するクロロ
ホルム−ｄｌを使用して分光光度計にて得られた。ｔＴ
Ｖ吸収はラムダ３Ｂ分党ｆｔ、度計で測足された。醒含
量はアセトンまたはＤＭ８０中の酸の溶液を０．１Ｎの
ＮａＯＨ標準液でフェノールフタレインの終点１で滴定
することによってｌｌｉ［ｌＪ定された。分解試験は５
％（Ｗ／Ｗ）のｐ−ニトロアニリンを含有する重合体２
ＤＤｗＩｇの圧縮成形円板を使用して、３７℃で、−人
４０の燐ｌ！！塩緩衝液２００−の中に入れて行った。薬物放出および分解速度は分解溶液中の分解生成物のσ
Ｖ吸収力・ら測定された。要約すると、本発明はアミノｆＩ！をベースにした、生
物分解性ポリアンヒドリドおよびポリエステル重合体組
成物を提供するものである。重合体は単独重合体であっ
てもよいし、１−ＹＣはその他の無毒なコモノマーとの
共重合体であってもよい。これら重合体は体内で制御放
出されることを意図した薬物″ｆたはその他の生物活性
剤のための担体として使用されてもよい。これら重合体
は担体とじても作用し、かつ、放出されるべき薬剤源と
しても作用するように、供物的に活性なアミノ酸ンべ一
部にしていてもよい。これら重合体は高い凝集エネルギーを伴う結合（アミド
、イミド、ウレタン、尿素、またはチオ尿素）の導入に
少なくとも一部起因するその物理的および機械的性質に
よって％機付けられる。これら重合体はそれらをして制
御放出組成物に使用するのに適当ならしめている顕著な
表面エネルギーと薬物放出特性を有することを実証して
いる。以上の如く記載された本発明には様々な変形が可能であ
ることが理解されよう。従って、本発明の範囲は特許請
求の範囲に規定されている通りである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）（ａ）アミノ酸を、カルボン酸基を有する別種の
分子とカプリングさせることによつて生成された少なく
とも１種のジカルボン酸の重合体であつて、（ＯＣ−Ｒ−ＮＲ′−Ｚ−Ｒ″−ＣＯＯ）の反復単位を含有する重合体；（ｂ）２個のアミノ酸を、カプリング剤を使用してカプ
リングさせることによつて生成された少なくとも１種の
ジカルボン酸の重合体であつて、（ＯＣ−Ｒ−ＮＲ′−Ｚ−Ｒ″−ＮＲ′−ＣＯＯ）の反
復単位を含有する重合体；（ｃ）２個のアミノ酸を、アゾまたは尿素結合によつて
、直後カプリングさせることによつて生成された少なく
とも１種のジカルボン酸の重合体であつて、（ＯＣ−Ｒ−ＮＲ′−Ｘ−ＮＲ′−Ｒ−ＣＯＯ）の反復
単位を含有する重合体；（ｄ）アミノ酸を、カルボン酸基を有する別種の分子と
カプリングさせることによつて生成された少なくとも１
種のジカルボン酸と、少なくとも１種のグリコールとの
重合体であつて、（ＯＣ−Ｒ−ＮＲ′−Ｚ−Ｒ″−ＣＯ
Ｏ−Ｒ″′−Ｏ）の反復単位を特徴とする重合体；（ｅ）２個のアミノ酸を、カプリング剤を使用して、カ
プリングさせることによつて生成された少なくとも１種
の二酸と、少なくとも１種のグリコールとの重合体であ
つて、（ＯＣ−Ｒ−ＮＢ′−Ｚ−Ｒ″−Ｚ−ＮＲ′−ＣＯＯ−
Ｒ″′−Ｏ）の反復単位を特徴とする重合体；および（ｆ）２個のアミノ酸を、アゾ、尿素、またはチオ尿素
結合によつて、直接カプリングさせることによつて生成
された少なくとも１種の二酸と、少なくとも１種のグリ
コールとの重合体であつて、（ＯＣ−Ｒ−ＮＲ′−Ｘ−ＮＲ′−Ｒ−ＣＯＯ−Ｒ″′
−Ｏ）の反復単位を特徴とする重合体（但し、Ｒは脂肪族、芳香族、または複素環式のアミノ酸残基で
あり；Ｒ′は水素、アルキル、または直接結合であり；Ｒ″お
よびＲ″′は同一または異なり、脂肪族、芳香族、また
は複素環式の残基であり；Ｚはアミド、ウレタン、イミド、アゾ、尿素、またはチ
オ尿素連結であり；そしてＸはアゾ、尿素またはチオ尿素結合である）からなる群
から選択された、生物分解性の、ポリアンヒドリドまた
はポリエステル重合体。
（２）ポリアンヒドリド（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）
である、特許請求の範囲第１項の生物分解性重合体。
（３）ポリエステル（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）であ
る、特許請求の範囲第１項の生物分解性重合体。
（４）単独重合体である、特許請求の範囲第１項の生物
分解性重合体。
（５）共重合体である、特許請求の範囲第１項の生物分
解性重合体。
（６）追加のカルボキシル基を含有させるようにアミノ
酸を変性した後、その変性アミノ酸を重合させることを
特徴とする、特許請求の範囲第１項の生物分解性重合体
を製造する方法。
（７）変性アミノ酸が、加水分解的に不安定なアンヒド
リド結合によつて重合される、特許請求の範囲第６項の
方法。
（８）アミノ酸が、カルボン酸基を有する別種の分子と
のカプリングによつて、変性される、特許請求の範囲第
６項の方法。
（９）アミノ酸が、２個のアミノ酸をカプリング剤によ
つて互いにカプリングすることによつて、変性される、
特許請求の範囲第６項の方法。
（１０）アミノ酸が、２個のアミノ酸をアゾ、尿素また
はチオ尿素結合によつてカプリングすることによつて、
変性される、特許請求の範囲第６項の方法。
（１１）特許請求の範囲第１項の重合体によつて担持さ
れた生物活性剤を含む生物分解性重合体組成物。
（１２）重合体またはその分解生成物が薬物またはその
他の生物活性剤である、特許請求の範囲第１項の生物分
解性重合体。