JPH023415A

JPH023415A - 新規アルファーオキシ酸ポリマー

Info

Publication number: JPH023415A
Application number: JP63146640A
Authority: JP
Inventors: Toshio Kitao; 北尾　敏男; Yoshiharu Kimura; 良晴木村; Hideki Yamane; 秀樹山根; Kenji Shirotani; 城谷　健二
Original assignee: Nippon Shoji Co Ltd
Current assignee: Nippon Shoji Co Ltd
Priority date: 1988-06-14
Filing date: 1988-06-14
Publication date: 1990-01-09
Anticipated expiration: 2012-10-22
Also published as: JP2665522B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は生体吸収性ポリマーとして有用な新規α−オキ
シ酸ポリマーに関する。また、本発明は該α−オキシ酸
ポリマー製造に用いる新規モノマーにも関する。

従来の技術および課題近年、生体吸収性ポリマーの医療用材料への利用が進ん
でおり、とりわけ、生体内における毒性や免疫原性が低
く、高い生体適合性を有するα−オキシ酸ポリマーが広
く利用されている。

一般に、α−オキシ酸ポリマーは、α−オキン酸同志が
相互にエステル化して形成され、生体内で非酵素的加水
分解を受けてα−オキシ酸となり、代謝経路を通じて体
外へ排出される。従って、体内に蓄積される危険性がな
いので、生体の一時補修材や薬剤のキャリヤーとして好
適な素材であり、すでにポリグリコール酸（Ｐ　Ｇ　Ａ
）やポリ乳酸（ＰＬＡ）およびその共重合体が繊維化さ
れ、吸収性手術用縫合糸として市販され、臨床的に応用
されている。

しかしながら、ＰＧＡおよびＰＬＡは結晶性が高く非水
溶性であるため、加水分解速度の制御および機能性の付
与を行うことが困難である。そのため、親水性と機能性
の付与をめざした素材の開発が要求され、特に、α−オ
キシ酸の一種であるリンゴ酸のポリマーが注目されてい
る。

リンゴ酸は、１分子内に二つのカルボキシル基をもつた
め、エステル化による高分子形成の仕方によりリンゴ酸
のポリマーには、式：で示されるβ−型結合の繰返し単位を有するβ−ポリリ
ンゴ酸がある。α−ポリリンゴ酸の合成は式：％式％で示されるマライドのジベンジルエステルの開環重合に
より［高分子学会予稿集３５．２３３０（１９８５）］
、また、］β−ポリリンゴの合成は式：で示されるα−型結合の繰返し単位を有するα−ポリリ
ンゴ酸と、式：で示されるマロラクトンのベンジルエステルの開環重合
により［ニー・シー・ニス・ポリマー・ブリプリンツ（
Ａ、Ｃ，Ｓ、Ｐｏｌｙｍ、Ｐｒｅｐ、）　２０．６０８
（１９７９）；ポリマー・サイエンス・アンド・テクノ
ロジー（Ｐｏｌｙｍ、Ｓｃｉ、Ｔｅｃｈｎｏｌ、）　２
３．２１９（＋９８３）］行なわれている。

しかしながら、これらのモノマーはいずれも合成が困難
であり、大ｍ合成ができず、特に、αポリリンゴ酸の収
率は低く、その合成法は未だ確立されるに至っていない
。

このような事情に鑑み、本発明者らは、リンゴ酸のα−
型結合単位を何するα−オキシ酸ポリマーの合成を効率
よく行うべく、鋭意研究を重ねた。

その結果、リンゴ酸とグリコール酸の混合単位を有する
新規な六員環ジエステルモノマーの合成に成功し、これ
から、新規なα−オキシ酸ポリマーが効率よく得られる
ことを見出だし、本発明を完成するに至った。

課題を解決するための手段本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒは水素またはカルボキシル保護基、ｎは、Ｒ
が水素の場合の分子量が約１，０００〜３ｏ　ｏ、ｏ　
ｏ　ｏとなるような数を意味するコで示されるくり返し
単位からなる新規α−オキシ酸ポリマーを提供するもの
である。

さらに、本発明は、式（１）のポリマーの合成に有用な
モノマーである式（■）；ＣＨ，ＧＯ！Ｒ［式中、Ｒは水素またはカルボキシル保護基を意味する
］で示される新規化合物を提供するものである。

式（１）および式（ＩＩ）におけるＲで示されるカルホ
キシル保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどの低級アルキ
ルおよびベンジルなどのアラルキルなどが挙げられ、好
ましくは、メチル、エチルあるいはベンジルである。

本発明の式（１）で示されるポリマーは、一般に、Ｒが
水素の場合、約１，０００〜３００，０００、好ましく
は、ｔ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ〜１００，０００の分子量を有
する。

なお、式（１）および（Ｉｔ）の化合物には、光学異性
体が存在するが、ラセミ体も含めてそれら全ての光学異
性体は本発明に包含される。

式（１）のポリマーは、式（Ｉｔ）のモノマーを、例え
ば、開始剤の存在下に溶液重合、または塊状重合させ、
所望により、存在する保護基を脱離させることによって
合成できる。また、式（ｎ）のモノマーは、Ｌ−アスパ
ラギン酸を出発物質として自体公知の方法、例えば、次
の反応式Ｉに示す方法に従って製造できる。

反応式Ｉには、本発明の式（ＩＩ）の化合物である環状
六員環ジエステルモノマー、し−３−ベンジルオキシカ
ルボニルメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン
（Ｌ−ＢＭＤ）および式（１）のグリコール酸−リンゴ
酸共重合体の合成方法を例示しである。すなわち、出発
物質であるし一アスパラギン酸（ａ）のβ−位における
カルボキシル基をエステル化、例えば、ベンジルエステ
ル化して保護誘導体（ｂ）とした後、ジアゾ化加水分解
を行い、し−β−ベンジルマレート（Ｃ）を合成する。

ついで、溶媒、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素ま
たはハロゲン化炭化水素、好ましくは、ジエチルエーテ
ル中、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下
、該化合物を塩化ブロモアセチルとカップリングさせ、
し−ブロモアセチルベンジルマレート（ｄ）を得る。さ
らに、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
、Ｎ−メチルピロリドン（Ｎ　Ｍ　Ｐ　’）などの非プ
ロトン性極性溶媒、好ましくは、ＤＭＦ中、例えば、炭
酸水素ナトリウムで分子内環化を行い、式（ｎ）の化合
物を得る。

式（ｎ）の化合物は、そのまま、あるいは、例えば、再
結晶蔓により精製した後、式（Ｉ）の化合物の合成に用
いる。

式（ＩＩ）の化合物を、窒素雰囲気下、溶媒、例えば、
トルエン中、開始剤、例えば、ジエチル亜鉛、オクチル
酸スズ、アルミニウムイソプロポキシドなどの存在下、
８０〜１２０℃、好ましくは、１００℃にて溶液重合を
行い、グリコール酸とベンジルマレートとの共重合体Ｃ
Ｉ　−ａ）を合成する。

ついで、Ｒが水素であるポリマーを所望の場合、式（１
−ａ）のポリマーを、極性溶媒、例えば、エタノールお
よび酢酸エチルの混合溶媒中、触媒、例えば、二酸化白
金触媒の存在下、水素化分解を行い、ベンジル基を脱離
し、リンゴ酸−グリコール酸共重合体（Ｉ−ｂ）が得ら
れる。

別法として、窒素雰囲気下、式（ＩＩ）の化合物を１３
０−１７０℃にて融解し、開始剤の存在下に塊状重合さ
せても式（１）の新規α−オキシ酸ポリマーが得られる
。

かくして、得られた本発明の式（１）の新規α−オキシ
酸ポリマーは、ポリグリコール酸やポリ乳酸と同様に、
吸収性手術用縫合糸などの種々の医療用材料や薬剤のキ
ャリヤーとして使用できる。

裏敷鯉次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。な
お、α−オキシ酸ポリマー（Ｉ　−ａ）および（１−ｂ
）の分子虫としては、ポリスチレンを基準とするＧＰＣ
による測定値を用いた。

実施例Ｉ　　Ｌ−３−ベンジルオキシカルボニルメチル
−１，４−ジオキサ−２，５− ジオン（Ｌ−ＢＭＤ）の製造Ｌ−アスパラギン酸２０ｇを８０％硫酸２００ｔｔｒＱ
に溶解し、７０℃に保ちながら、ベンジルアルコール５
００９を加えて反応させ、β−位のカルボキシル基を保
護したし一ベンジルアスパルテートを得た。この生成物
１００９をＩＮ硫酸１．４００ｔｓＱに加え、０〜５℃
にて撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム４７９を含む水溶
１１００ｍ１２を約３時間にわたって滴下し、３０分間
撹拌を続けた。さらに、亜硝酸ナトリウム１０９を含む
水溶液３０・ｍＱを約３０分間にわたって滴下し、室温
にて一晩放置した。エーテルで抽出し、抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮し、残った粗結晶をベンゼンか
ら再結晶して、Ｌ−β−ベンジルマレートを得た。この
化合物２０ｇおよびブロモアセチルクロリドｔｓ、４ｇ
をエーテル３００ｙ１２に溶かし、５℃以下に冷却し、
１．１倍モル量のトリエチルアミン９．９ｇを含むエー
テル溶液５０ＲＱを３０分間にわたって滴下した。反応
混合物をさらに室温にて６時間撹拌し、濾過し、濾液に
水５０ｍ９を加え、３０分間撹拌した。数回水を加えて
分液を行い、エーテル層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥
した後、濃縮し、Ｌ−ブロモアセチルベンジルマレート
２９．７９を得た。収率９６％。

’）［−ＮＭＲ（アセトン−ａＳ）δ（ｐｐｍ）：　　
３　、０２（Ｑ、ＣＨＩＣｏ、２ｌ−１）、４．０２（
ｓ、０ＣＨｔＣ０，２Ｈ）、５　、１２　（ｓ、　ＣＨ
ｚＰ　ｈ、　２　Ｈ）、５．５０（ｑ、ＯＣＨ，ＩＨ）
、７．３５（Ｓ、ＣａＨｓ、５Ｈ）Ｌ−ブロモアセチル
ベンジルマレート１０ｇのＤＭＦ５０ｎ＋１２溶液を、
炭酸水素ナトリウム３．７９のＤＭＦ　９５０−溶液（
不均一溶液）に、室温にて約８時間かけて滴下した。さ
らに同温度にて１２時間反応さけ、濾過し、ＤＭＦを濃
縮し、残渣をイソプロパツール５０１１２で洗浄した。

濾過後、得られた白色粉末をアセトン２００ｚＱに溶か
し、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を少量のイ
ソプロパツールで洗浄し、濾過して十分に乾燥した。こ
の白色粉末を昇華し、イソプロパツール４００＊Ｑで再
結晶して、針状結晶のＬ−３−ベンジルオキシカルボニ
ルメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン（Ｌ−
ＢＭＤ）２．３ｇ（収率２７％）を得た。融点１５０℃
。［α］♀ｓ”−１２７°。

’Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ、）δ（ｐｐｍ）　３　、
１８（Ｑ、ＣＩ（ｔｃｏ、２１（）、５．ｔ　６（ｑ、
ｏｃｔ−＋ｔｃｏ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、ＣＨ＊Ｐｈ
、２Ｈ）、５．６８（ｔ、ＯＣ１−１、Ｉ　Ｈ）、７　
、３８　（８，Ｃａ１−Ｉｓ、　５１（）得られたし一
ブロモアセチルベンジルマレートとその環化生成物Ｌ−
ＢＭＤのプロトンＮＭｒＬスペクトルを第１図および第
２図に示す。グリコレート単位に基づくシグナルが環化
前では４　、０　ｐｐｍにシングレットに現れているの
に対して、環化後このシグナルは５　、２　ｐｐｍにＡ
Ｂカルチットとして現れ、環化構造をとっていることを
示す。また、ＩＲにはラクトンとベンジルエステルの吸
収がそれぞれ１６６０ｃｍ”、１６２０ｃｍ−’に認め
られ、この構造と一致した。さらに、元素分析の値も一
致し、Ｌ−ＢＭＤの構造が確認された。

実施例２ α−オキシ酸ポリマー（１−ａ）の製造窒素雰囲気下、
実施例１で得られたＢＭＤ　０　。

２ｇにトルエン３ｍＱを加え、１００℃で溶解した。

この溶液にジエチル亜鉛のヘキサン中１０ｗｔ％溶液２
６μｅを加え、１００℃にて、３時間重合さ仕た。重合
後、溶媒を濃縮除去し、得られたポリマーをアセトン３
ｒｔｔＱに溶かし、エーテル３０ｔｐＱ中で再沈澱させ
た。乾燥後、分子ｆｆ１２，３００のポリＬ−ＢＭＤ（
１−ａ）０．１９９を得た。収率９５％。

’　Ｉ−Ｉ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（アセトン−ｄ、）δ（ｐｐ
ｍ）　３　、０８（ｍ、　ＣＨｔＣ０、２Ｈ）、４．８
０（ｓ、０ＣＨｔＣ０，２！（）、５．１５（ｓ、ｃｔ
ｌｔＰｈ、２Ｈ）、５．６６（ｍ、ＯＣＨ，ｌｌ−１）
、７　、３５　（ｓ、　Ｃａｌ−１ｓ、　５　Ｈ）実施
例３ α−オキシ酸ポリマー（１−ａ）の製造開始剤として、
ジエチル亜鉛の代わりにオクチル酸スズのトルエン溶液
（０，１ｇ／ｍ１２）６１Ｈｇを用い、実施例２の方法
に従って分子ｆｆ１１２，９００の表記化合物０．１８
５９を製造した。収率９３％。

実施例４ α−オキシ酸ポリマー（［−ａ）の製造開始剤として、
ジエチル亜鉛の代わりにアルミニウムイソプロポキシド
のトルエン溶液（０，１ｇ／ｍ＆）３１Ｈｇを用い、実
施例２の方法に従って分子ｍ２，９００の表記化合物１
．９６９を製造した。

収率９８％。

実施例５ α−オキシ酸ポリマー（１−ａ）の製造窒素雰囲気下、
実施例１にて製造したモノマー０．２９Ｃ融点１５０℃
）を１６０℃まで加熱し、完全に融解させた。これにオ
クチル酸スズのｌＯ豐ｔ％トルエン溶液３５μｅを加え
て脱気し、トルエンを除去した後、窒素中、１６０℃で
３０時間反応させた。反応混合物をアセトン３ｍ（ｌに
溶かし、エーテル３０酎から再沈澱を行った。濾過し、
乾燥して白色粉末状の分子ｆｆ１２３，０００のポリＬ
−ＢＭＤ　　Ｏ，１９ｙを得た。収率９５％。

実施例６ α−オキシ酸ポリマー（Ｉ−ｂ）の製造実施例２で得ら
れた該ポリマー０．０９９を、メタノール／酢酸エチル
（１：３）溶媒２０＊Ｑに溶かし、該溶液に二酸化白金
１０３１９を加えた。反応容器内を水素で満たし、温度
を３０℃に維持しながら水素吸収がなくなるまで撹拌し
た。濾過して二酸化白金触媒を除去し、溶媒を濃縮し、
所望の分子量１，２００のα−オキシ酸ポリマー（Ｉ−
ｂ）５９Ｍｇを得た。収率９６％。

’Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ、）δ（ｐｐＩｌｌ）　
３　、１８（ｄ、ＣＨ，Ｃｏ、２）１）、４．９７（ｄ
、０ＣＨＩＣ０゜２Ｈ）、５．８２（ｍ、ＯＣＲ，ＬＨ
）水素化分解前後のα−オキシ酸ポリマー（実施例２で
得られた（１−ａ））および（実施例６で得られた（１
−ｂ））のプロトンＮＭＲスペクトルを第３図に示す。

（１−ａ）ではベンジル基に基づくシグナルが約７　、
４　ｐｐｍと５　、２　ｐＩ）Ｉｌｌにそれぞれシング
レットとなって現れている。しかし、共重合体（１−ｂ
）にはこのシグナルは認められず、ベンジル基がほぼ消
失していることがわかる。

また、重合条件を変えてもポリマーの比旋光度（アセト
ン中）が−３０°〜−３２＠の範囲を示し変わらないこ
と、および”　Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒにおいてカルボニルのシ
グナルが三種類のシングレットとなっていることから、
ポリマーはグリコール酸とα−型リンゴ酸の交互重合体
構造をとることが判明した。

発明の効果本発明によれば、グリコール酸とα−型リンゴ酸結合単
位を有する高い生体適合性の新規α−オキシ酸ポリマー
が収率よく得られる。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、各々、化合物（ｄ）および式（
Ｉ［）のモノマーのＮＭＲスペクトルである。第３図は式（１−ａ）および（１−ｂ）のポリマーのＮ
ＭＲスペクトルである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素またはカルボキシル保護基、ｎは、Ｒ
が水素の場合の分子量が約１，０００〜３００，０００
となるような数を意味する］で示されるくり返し単位からなるα−オキシ酸ポリマー
。
（２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素またはカルボキシル保護基を意味する
］で示される化合物。