CN103210015A - 酰胺引发和制备具有不同结构的聚合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在催化剂存在下，基于丙交酯和乙交酯单体或丙交酯单体开环制备具有酰胺端或具有酰胺核的星形结构的线性聚合物的方法，包括如下步骤：(i)使过量单体与引发剂在溶剂中反应，所述引发剂选自胺和氨基醇，前提是引发剂具有至少一个伯胺或仲胺官能基；(ii)加入催化剂，所述催化剂是非亲核性碱，包含至少一个sp2型中性氮原子；(iii)中和反应混合物。该新方法特别有利，因为它比现有方法可以容易控制，并且能更好地调节聚合物，从而调节其性质。本发明还涉及可以通过该方法获得的新聚合物。

Description

酰胺引发和制备具有不同结构的聚合物的方法
发明领域
本申请的主题是制备不同结构(线性和星形)的基于丙交酯和/或乙交酯的聚合物的方法，以及可以任选通过该方法获得的新聚合物。这些聚合物具有有用的物化性质。该方法比现有方法可以容易控制，并且能更好地调节聚合物，从而调节其性质。
背景技术
今天对用于制备人造器官和配制药物的合成聚合物的关注日益增长[Chem.Eng.News2001,79(6),30]。相关的聚合物必须满足一定数量的标准，尤其是它们必须是生物相容的。如果聚合物在植入生物体中适当时段后必须除去，可生物降解性是另一优点。在此方面，基于乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)非常有益，因为它们对水解敏感并且在体内降解，释放无毒性的副产物。PLGA的应用领域非常广泛(Adv.Mater.1996,8,305和Chemosphere2001,43,49)。在外科学领域，它们用于合成多股丝、缝合线、植入物、假肢等。在药物学中，它们允许包封、转移和控释活性成分。对于所有这些应用，一个关键因素是PLGA的降解速率，该降解速率当然取决于其结构(单体的成链、化学计量、链长、分散性和比例等)。
为了获得新性质，修饰PLGA的结构可以适用。但是，可能的修饰非常有限，并且已经描述一些：摩尔质量、立构规整度等。一个没有经过大量研究的参数是端部修饰。但是，已有描述具有酯端的PLGA的物理性质和降解速率不同于具有酸端的PLGA(WO200804963)。事实上，新的官能基能够提供有用的性质。
本申请人已经注意到具有酰胺端的PLGA特别有用。现今，大多数当前方法没有考虑具有羟基官能基的引发剂(醇/水)使得可以获得具有酯/酸端的PLGA。通过亲核催化自伯胺型(RNH2)引发剂开始的丙交酯聚合获得聚丙交酯结构(PLA)的例子描述在O.Coulembier,M.K.Kiesewetter,A.Mason,P.Dubois,J.L.Hedrick,R.M.Waymouth,Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,4719中。自伯胺官能化的聚(乙二醇)开始，通过卡宾催化丙交酯的开环聚合(ROP)获得具有复杂结构的PLA。在每个伯胺上生长2个PLA臂。因此该方法不能将单个支链接枝到伯胺上。J.Liu,L.Liu,Macromolecules2004,37,2674描述了获得具有酰胺基的单一线性聚酯。对此仅描述了聚己内酯(PCL)(160°C下本体聚合24至48小时)。
由于它们有用的流变和机械性质，支化聚合物，包括星形聚合物、树形和超支化聚合物已经是许多研究的主题。
尤其是星形聚合物或具有星形结构的聚合物可以用在活性成分给药中并且具有有用的释放分布曲线。该类型的聚合物一般由包含n个醇官能基的多元醇引发剂制备，以产生具有n个臂的星形结构。
而且，星形聚合物的玻璃化转变温度和玻璃态的粘度略微低于其线性等同物。这同样适用于其结晶度，因此适用于其熔化温度，其也低于其线性等同物。但是，结晶相在这两种结构中保持相同性质。
可生物降解的星形聚合物(例如PLGA)具有比其质量相同的线性等同物快得多的初始降解速率。事实上，释放和降解速率与聚合物基体的结构相关。已经表明通过化学或酶水解，酯键的第一级断裂发生在星形中心，靠近引发剂，由此释放具有较低分子质量的线性聚合物。另一方面，具有PEG核和酰胺-PLA键的星形聚合物的例子中，第一级断裂发生在酯键上，并且酰胺键更晚水解(Biomacromolecules2010,11,224)。
因此这些性质差别得到有用、创新的基体。例如，A.Breitenbach,Y.X.Li,T.Kissel,Journal of Controlled Release2000,64,167已经描述在PLGA情况下，将活性成分包封在星形聚合物中。
自1990年代已有描述从金属配合体开始开环聚合以合成具有星形结构的聚合物。星形聚合物主要通过溶液或本体聚合制备，使用金属催化剂如辛酸锡，尽管已有报道基于Fe、Zn、Al等的其它体系(H.R.Kricheldorf,Polymer for Advanced Technologies2002,13,969;A.Finne,A.-C.Albertsson,Biomacromolecules2002,3,684;H.R.Kricheldorf,H.Hachmann-Thiessen,G.Schwarz,Biomacromolecules2004,5,492;I.Arvanitoyannis,A.Nakayama,E.Psomiadou,N.Kawasaki,N.Yamamoto,Polymer1996,37,651)。
本申请人已经开发出新的非金属方法，它比现有方法可以容易控制并且具有更大的灵活性。
本申请人还已开发出具有酰胺端或具有酰胺核的星形结构的新线性聚合物。
发明内容
因此，本发明的主题是基于丙交酯和乙交酯单体或丙交酯单体开环制备具有酰胺端或具有酰胺核的星形结构的线性聚合物的方法，包括如下步骤：
(i)使过量单体与引发剂在溶剂中反应，所述引发剂选自胺和氨基醇，前提是引发剂具有至少一个伯胺或仲胺官能基；
(ii)加入催化剂，所述催化剂是非亲核性碱，包含至少一个sp2型氮原子；
(iii)中和反应混合物；
并且优选包括如下步骤：
(iv)使过量单体与引发剂在溶剂中反应，所述引发剂选自胺和氨基醇，前提是引发剂具有至少一个伯胺或仲胺官能基；
(v)加入催化剂，所述催化剂是非亲核性碱，包含至少一个sp2型中性氮原子；
(vi)中和反应混合物。
优选地，单体是丙交酯。
优选地，基于丙交酯单体和乙交酯单体制备聚合物。
优选地，步骤(ii)在完全混入引发剂之后实施。
优选地，碱性催化剂选自：
-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，
-1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，
-下式的4-氨基-吡啶化合物：
Figure BDA00003190548000041
其中R4和R5独立选自氢原子或C1-C12烷基，或者R4和R5与带有它们的氮原子一起形成饱和杂环；
-下式的环胍:
Figure BDA00003190548000042
其中p是1或2，R6表示氢原子或C1-C4烷基；
-下式的膦腈：
其中R7、R10、R11和R12独立表示C1至C6烷基，
R8和R9独立表示氢原子或C1至C6烷基，或者R8和R9与带有它们的氮原子一起形成饱和杂环，
R13表示C1至C6烷基。
优选地，该反应在有机溶剂中进行，优选在卤化或芳族溶剂中进行。
优选地，溶剂是卤化溶剂，优选该溶剂是二氯甲烷。
优选地，引发剂是胺。
优选地，引发剂是氨基醇。
优选地，反应温度是0至150°C，优选20至45°C。
该方法的优点是允许将引发剂完全引入聚合物链内作为酰胺端，因此带来非常好的引发效率。
本发明的主题还有新的式I聚合物：
其中n、n’、m、m’、k和k’独立表示0至12的整数，
Ra表示共价键、线性或支化的C5至C14烷基、烷氨基、烷氧基、芳基或芳烷基，应理解的是如果Ra是芳基或芳烷基，则m和m’为0，
Rb表示共价键、线性或支化的C5至C14烷基、烷氨基或烷氧基，
Rc表示共价键、线性或支化的C5至C14烷基、烷氨基或烷氧基，
R3表示氢原子，R’3表示烷基，应理解的是n’、m’和k’中至少一个不为0；或者R’3表示氢原子，R3表示烷基，应理解的是n、m和k中至少一个不为0；
并且应理解的是：
-支链Ba、Bb和Bc中至多一个表示氢原子，
-如果支链Ba、Bb和Bc中一个表示氢原子，则其它两个支链中至少一个通过烷氨基与氮原子链接。
优选地，R3表示烷基，n’、m’和k’为0。
优选地，支链Ba、Bb和Bc中一个表示氢原子。
优选地，Ra、Rb和Rc中至少一个表示烷氨基。
优选地，Ra、Rb和Rc中至少一个表示烷氧基。
本发明的主题还有包含根据本发明的至少一种聚合物的药物组合物。
附图说明
图1表示具有CO-NCH3-C12烷基端的聚合物(实施例8)的电子显微照片。
图2表示具有CO-NH-C12烷基端的聚合物(实施例1)的电子显微照片。
本发明实施方案的详述
因此本发明的主题是具有酰胺端或具有酰胺核的星形结构的线性聚合物的制备方法。
星形聚合物指具有单个支化点，并且从该支化点伸出若干直链(支链)的聚合物。“酰胺核”表示支化点是氮原子，并且至少一个直链包含与–C(=O)-基链接的至少一个其它氮原子(在聚合物的“核”处)以形成酰胺官能基。在包含酰胺官能基的直链上存在至多10个连续原子，优选至多5个原子，更优选至多3个原子，还更优选至多2个原子，并且这些原子将支化点氮原子与酰胺官能基的氮原子隔开。
例如，聚合物
Figure BDA00003190548000071
是具有酰胺核，从其伸出3个直链的支化点是氮原子，2个原子将酰胺官能基的氮原子与氮原子支化点隔开的聚合物。
具有酰胺端的线性聚合物指其两端中一端是非取代的、N-单取代的或N,N-二取代的酰胺型的线性聚合物。例如，表示具有–C(=O)-NH-C12H25端的线性聚合物。
聚合反应是开环型的。开环聚合是加成聚合。它可以图示如下：
Figure BDA00003190548000072
其中n是单体数。
该反应从丙交酯单体和乙交酯单体，或单独从丙交酯单体开始进行。根据一个变化方案，单体是丙交酯。根据另一变化方案，该反应是共聚合，并且反应从丙交酯和乙交酯开始进行。
本方法包括第一步骤(i)使单体与引发剂在溶剂中反应。单体必须相对于引发剂过量，优选1/1至100/1，更优选1/1至30/1，还更优选1/1至6/1。
引发剂选自胺和氨基醇。
胺指包含至少一个伯胺、仲胺或叔胺官能基的任何化合物。例如表示烷基胺、二氨烷基或三氨烷基。例如表示三(2-氨乙基)胺。
氨基醇指包含至少一个伯胺、仲胺或叔胺官能基和至少一个–OH官能基的任何化合物。例如表示二乙醇胺。
应理解的是引发剂具有至少一个伯胺或仲胺官能基。
本方法包括第二步骤(ii)加入催化剂。
优选地，步骤(ii)在所有引发剂已经在步骤(i)中引入之后，即引发剂不再残留在反应混合物中之后进行。
当所加入的引发剂与化学计量量的丙交酯之间的反应完成时，引发剂不再残留在反应混合物中。该反应可以通过质子NMR监测，在该情况下当不再看到引发剂信号时加入催化剂。
例如步骤(ii)在步骤(i)开始5至30分钟后，优选10至20分钟之后实施。
这能获得优异的引发效率。
催化剂是非亲核性碱，优选非亲核性强碱。催化剂包含至少一个sp2型氮原子，即氮是=N-型的，即一侧通过双键结合(到第一相邻原子上)并且另一侧通过单键结合(到第二相邻原子上)。优选地，催化剂包含至少一个sp2型中性氮原子。该催化剂非亲核性碱优选作为Bronsted碱，而不是作为亲核剂反应。
催化剂是非亲核性碱，其可以选自二氮杂环烯衍生物、氨基-吡啶衍生物如4-氨基-吡啶衍生物、环胍衍生物或膦腈衍生物。
催化剂是可以优选选自如下的非亲核性碱：
-二氮杂环烯衍生物如二氮杂双环十一碳烯和二氮杂双环壬烯；
-下式的4-氨基-吡啶衍生物如4-氨基-吡啶衍生物：
Figure BDA00003190548000081
其中R4和R5独立选自氢原子或C1-C12烷基；或R4和R5与带有它们的氮原子一起形成饱和杂环；
-下式的环胍衍生物：
Figure BDA00003190548000091
其中p是1或2，R6表示氢原子或C1-C4烷基；
-或下式的膦腈衍生物：
Figure BDA00003190548000092
其中R7、R10、R11和R12独立表示C1至C6烷基，
R8和R9独立表示氢原子或C1至C6烷基，或者R8和R9与带有它们的氮原子一起形成饱和杂环；
R13表示C1至C6烷基。
催化剂是可以优选选自如下的非亲核性碱：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(或DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N’,N’-二甲氨基-4-吡啶(或DMAP)、1,5,7-三氮杂双环-[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、2-叔丁亚氨基-2-二乙氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷杂苯(2-tert-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2-diazaphosphorine)(或BEMP)。
例如催化剂是DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)。
优选地，催化剂是下式的4-氨基-吡啶化合物：
其中R4和R5独立选自氢原子或C1-C12烷基；或R4和R5与带有它们的氮原子一起形成饱和杂环。下式的4-氨基-吡啶化合物：
Figure BDA00003190548000101
例如表示N’,N’-二甲氨基-4-吡啶(或DMAP)。
优选地，催化剂是下式的环胍：
其中p是1或2，R6表示氢原子或C1-C4烷基。环胍例如表示1,5,7-三氮杂双环-[4.4.0]癸-5-烯(TBD)。
优选地，催化剂是膦腈，优选单膦腈。优选地，催化剂是下式的单膦腈：
Figure BDA00003190548000103
其中R7、R10、R11和R12独立表示C1至C6烷基，
R8和R9独立表示氢原子或C1至C6烷基，或者R8和R9与带有它们的氮原子一起形成饱和杂环；
R13表示C1至C6烷基。
如上定义的单膦腈化合物例如表示2-叔丁亚氨基-2-二乙氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷杂苯(BEMP)。
优选地，引发剂的NH2官能基的初始浓度与催化剂浓度的比例是1至1000，更优选2至500，还更优选10至100。
本方法包括第三步骤(iii)中和反应混合物。该中和可以通过本领域技术人员已知的任何途径实施。例如中和通过加入酸或酸树脂如AmberlystTMA15实施。
反应在溶剂中进行。术语"溶剂"在此指单种溶剂或溶剂混合物。优选地，溶剂选择成使得所形成的聚合物可溶于其中。优选地，溶剂选自卤化溶剂、环醚和芳族溶剂。例如，溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃(THF)和甲苯。优选地，溶剂是二氯甲烷。
优选地，反应在室温，即大致25°C至所选溶剂的沸点的温度下进行。反应温度选择为低于所形成聚合物的降解温度。例如温度为0至150°C。优选地，温度为10至90°C。还优选温度为20至45°C，优选20至30°C。例如反应在室温下进行。
可替换地，步骤(i)加热进行，优选在50至80°C的温度下进行，优选加热回流进行。这在引发剂是仲胺时优选。
在该可替换方案中，步骤(ii)优选在15至35°的温度下进行，优选在室温下进行。
优选地，一旦达到期望的聚合度即通过步骤(iii)终止反应。例如，反应终止于初始单体消耗率为90至100%时。优选地，反应终止于初始单体消耗率大于96%时。
根据本发明的方法具有许多优点。特别地，本发明方法实现高选择率。本方法的优点是允许引发剂完全引入聚合物链中作为酰胺端，因此实现非常好的引发剂效率。由于本发明方法，能够获得性质易调节的非常不同的聚合物。能够获得具有1、2或3个具有酰胺端的支链的聚合物。
优选地，所获得的聚合物是具有具有1个酰胺端支链的聚合物。优选地，所获得的聚合物是具有具有2个酰胺端支链的聚合物。优选地，所获得的聚合物是具有具有3个酰胺端支链的聚合物。
图1和2示出这些性质差别。
图1表示使用电子显微镜在偏振光下拍摄的具有CO-NCH3-C12烷基端的聚合物(实施例8)的照片。该照片是黑色的，表明聚合物是无定形的。
图2表示使用电子显微镜在偏振光下拍摄的具有CO-NH-C12烷基端的聚合物(实施例1)的照片。该聚合物呈结晶态。
本发明还涉及新的式I聚合物：
【图】
其中n、n’、m、m’、k和k’独立表示0至12的整数，
Ra表示共价键、线性或支化的C5至C14烷基、烷氨基、烷氧基、芳基或芳烷基，应理解的是如果Ra是芳基或芳烷基，则m和m’为0，
Rb表示共价键、线性或支化的C5至C14烷基、烷氨基或烷氧基，
Rc表示共价键、线性或支化的C5至C14烷基、烷氨基或烷氧基，
R3表示氢原子，R’3表示烷基，应理解的是n’、m’和k’中至少一个不为0；或者R’3表示氢原子，R3表示烷基，应理解的是n、m和k中至少一个不为0；
并且应理解的是：
-支链Ba、Bb和Bc中至多一个表示氢原子，
-如果支链Ba、Bb和Bc中一个表示氢原子，则其它两个支链中至少一个通过烷氨基与氮原子链接。
除非另有指明，术语“烷基”在本发明中表示包含1至12个碳原子的线性或支化烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。应理解的是在本申请中，烷基可以是CnH2n型，在链的始端和末端具有2个链接点(也称作亚烷基)。优选烷基是(C1-C6)烷基，即表示如上定义具有1至6个碳原子的烷基，或(C1-C4)烷基，其表示具有1至4个碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
烷氧基、烷氨基、二烷氨基、芳烷基中的术语烷基表示如上定义的烷基。
更具体地，烷氨基指其至少一个氢原子被胺官能基替换的烷基，优选烷基指其至少一个端(即在烷基链端)氢原子被胺官能基替换的烷基，例如且优选–(CH2)2-NH基团或–(CH2)3-NH基团。
更具体地，烷氧基指其至少一个端(即在烷基链一端)氢原子被氧原子替换的烷基，例如且优选–(CH2)2-O-基团或–(CH2)3-O-基团。
在本发明中，芳基可以是芳族单环或多环类型。单环芳基可以选自苯基、甲苯基、二甲苯基、2,4,6-三甲苯基、枯烯基，优选苯基。多环芳基可以选自萘基、蒽基、菲基、芴基。它们可以任选被一个或多个相同或不同基团如烷基、卤烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、卤素、氰基、硝基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基或芳基羰氧基取代。
芳烷基中的术语“芳基”表示如上定义的芳基。例如芳烷基指苄基。
除非另有指明，饱和杂环指包含选自N、O和S的至少一个杂原子的含饱和碳的环基，例如环氧乙烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、哌啶。优选地，饱和杂环包括3至7元、优选3至6元、优选4至6元、更优选5至6元环。
二氮杂环烯化合物指包含2个氮原子和至少一个双键的稠合双环化合物。
本发明的主题还有包含根据本发明至少一种聚合物的药物组合物。
除非另有指明，本申请中所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。
下面实施例用来举例说明本发明，绝不应视为限制本发明的范围。
实施例
实施例1和2:
通用操作方法
将丙交酯(LA)和经胺化的引发剂(1当量)溶解在新鲜蒸馏的二氯甲烷中([LA]0=1mol.L-1)。在T=26°C下将反应介质搅拌20分钟(直至按1HNMR光谱法监测，胺完全引入为止)，接着加入DBU(0.01当量)，并在T=26°C下将反应介质搅拌3至10分钟，直至丙交酯完全消耗(仍根据1H NMR光谱法监测)。
加入预先经洗涤并干燥的10当量(相对于DBU)Amberlyst A15树脂(～5meq/g)，以除去催化剂。将反应介质搅拌10分钟，接着过滤。再向反应介质中加入5当量Amberlyst树脂A15，并将反应介质搅拌10分钟，接着过滤。接着真空蒸发掉反应溶剂，接着将所得聚合物真空干燥48小时，在线性聚合物情况下在50°C下干燥，在星形聚合物情况下在60°C下干燥。
实施例1:十二烷胺引发得到的聚合物，DP=3.5
1 H NMR(δ,CDCl 3 ,300.1MHz):6.15(1H,br s,NH),5.20-5.13(6.2H,m,CHc),4.35(1H,q,J=6.7Hz,CHa),3.20(2H,m,CH2e),1.60-1.54(16H,m,CH3d),1.48(8H,m,CH3d,CH3b和CH2f),1.25(18H,m,CH2f),0.88(3H,t,J=6.7Hz,CH3g)ppm。
13 C NMR(δ,CDCl 3 ,75.5MHz):169.6(CO),71.8(CH)69.8-68.5(CH),66.7(CH-OH),39.4(CH2N),31.9(CH2),29.7-29.6(CH2),29.4-29.3(CH2),26.9-26.8(CH2),22.7(CH2),21.4(CH3),20.5(CH3),17.8(CH3),16.8-16.7(CH3),14.1(CH3)ppm。
DPNMR=3.6
胺引入率%>99%
SEC(THF):Mn=1056,Mw/Mn=1.14。
实施例2:在6当量D,L-丙交酯存在下通过二乙醇胺引发得到的聚合物
1 H NMR(δ,CDCl 3 ,300.1MHz):5.21-5.14(8.3H,m,CH),4.35-4.23(7H,m,CH-OH和CH2-O),2.87(2H,m,CH2-N),1.60-1.50(23,m,CH3),1.46-1.48(9.1H,m,CH3-OH)ppm.
13 C NMR(δ,CDCl 3 ,75.5MHz):169.6(CO),69.4-69.0(CH),66.6(CH),64.6(CH2),47.4(CH2),20.4(CH3),16.6(CH3)ppm.
DPNMR=5.7
胺引入率%>99%
SEC(THF):Mn=1134,Mw/Mn=1.25。
实施例3:通过十二烷胺引发合成D,L-PLA，DP=30
将D,L-丙交酯(30当量)和十二烷胺(1当量)溶解在新鲜蒸馏的二氯甲烷中([LA]0=1mol.L-1)。在室温下将反应介质搅拌20分钟，接着加入DBU(0.05当量)。在室温下将混合物用力搅拌，直至根据1H NMR光谱法监测丙交酯完全消耗。5分钟后，通过加入苯甲酸中和反应介质。可以用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液先后洗涤有机相，以除去催化剂。接着在Na2SO4上干燥有机相，将其过滤、蒸发，以产生聚合物。
Figure BDA00003190548000152
1 H NMR(δ,CDCl 3 ,300.1MHz):6.19(1H,br s,NH),5.17-5.14(57H,m,CH),4.35(1H,q,CH),3.27-3.05(2H,m,CH2),1.58-1.53(178H,m,CH),1.24(18H,br s,CH2),0.87(3H,t,CH3)ppm.
DPNMR=29
胺引入率%>99%
SEC(THF):Mw=6608,Mw/Mn=1.18
实施例4:通过十二烷胺引发合成PLGA共聚物80/20，DP=3.5
将丙交酯(2.8当量)、乙交酯(0.7当量)和十二烷胺(1当量)溶解在新鲜蒸馏的二氯甲烷中([LA]0=1mol.L-1)。在室温下将反应介质搅拌25分钟，接着加入DBU(0.05当量)，并用力搅拌反应介质。3分钟后，通过加入苯甲酸中和反应介质，并通过1H NMR光谱法证实单体完全消耗。
Figure BDA00003190548000161
1 H NMR(δ,CDCl 3 ,300.1MHz):6.28(1H,br s,NH),5.25-5.15(4.5H,m,CHpol),4.90-4.67(3.0H,m,CH2pol),4.35(1H,m,CH),3.32-3.21(2H,m,CH2),1.60-1.48(18.4H,m,CH2和CH3),1.24(18h,br s,CH2),0.87(3H,t,CH3)ppm.
DPNMR=3.5
胺引入率%:>99%
丙交酯/乙交酯之比=79/21(通过1H NMR)
SEC(THF):Mw=1008,Mw/Mn=1.19
实施例5:通过苄胺引发合成L-PLA，DP=30
将L-丙交酯(30当量)和苄胺(1当量)溶解在新鲜蒸馏的二氯甲烷中([LA]0=1mol.L-1)。在室温下将反应介质搅拌30分钟，接着加入DBU(0.06当量)。用力搅拌混合物。5分钟后，通过加入苯甲酸中和反应介质，并通过1H NMR光谱法证实单体完全消耗。
1 H NMR(δ,CDCl 3 ,300.1MHz):7.42-7.27(5H,m,CH),6.62(1H,br s,NH),5.25-5.15(52H,q,J=7.1Hz,CHpol),4.48(2H,m,CH2),4.39(1H,q,J=6.9Hz,CH),1.61-1.47(160H,m,CH3)ppm.
13 C NMR(δ,CDCl 3 ,75.5MHz):169.6(CO),129.2(C),128.6(CH),127.7(CH),127.5(CH),71.8(CH),69.8(CH),69.0(CH),66.7(CHOH),43.2(CH2),20.5(CH3),17.8(CH3),16.6(CH3pol)ppm.没有观察到CO酰胺。
DPNMR=26
胺引入率%:>99%
SEC(THF):Mw=8114,Mw/Mn=1.12
实施例6:通过1,3-丙二胺引发合成L-PLA，DP=30
将L-丙交酯(30当量)和1,3-丙二胺(1当量)溶解在新鲜蒸馏的二氯甲烷中([LA]0=1mol.L-1)。在室温下将反应介质搅拌20分钟，接着加入DBU(0.02当量)，并用力搅拌混合物。3分钟后，通过加入苯甲酸中和反应介质，并通过1H NMR光谱法证实单体完全消耗。
Figure BDA00003190548000172
1 H NMR(δ,CDCl 3 ,300.1MHz):6.81(2H,br s,NH),5.16(63H,q,J=7.1Hz,CHpol),4.37(2H,q,J=6.9Hz,CH),3.48(2H,m,CH2),3.25(4H,m,CH2),1.58(195H,d,J=7.1Hz,CH3)ppm.
13 C NMR(δ,CDCl 3 ,75.5MHz):169.6(CO),71.7(CH),69.1(CH),66.7(CHOH),35.5(CH2),20.5(CH3),17.8(CH3),16.7(CH3pol)ppm.没有观察到CO酰胺和中心CH2。
DPNMR=32.5
胺引入率%:>99%
SEC(THF):Mw=8709,Mw/Mn=1.12
实施例7:通过三(2-氨乙基)胺引发合成D,L-PLA，DP=30
将D,L-丙交酯(30当量)和三(2-氨乙基)胺(1当量)溶解在新鲜蒸馏的二氯甲烷中([LA]0=1mol.L-1)。在室温下将反应介质搅拌30分钟，接着加入DBU(0.1当量)，并用力搅拌混合物。10分钟后，通过加入苯甲酸中和反应介质，并通过1H NMR光谱法证实单体完全消耗。
Figure BDA00003190548000181
1 H NMR(δ,CDCl 3 ,300.1MHz):6.91-6.71(3H,br s,NH),5.20-5.14(72H,m,CHpol),4.35(3H,q,J=6.9Hz,CH),3.44-3.04(6H,m,CH2),2.64-2.48(6H,m,CH2),1.61-1.48(225H,m,CH3)ppm.
13 C NMR(δ,CDCl 3 ,75.5MHz):175.1(CO),169.6(CO),69.1(CH),69.0(CH),66.7(CHOH),54.4(CH2),38.0(CH2),20.5(CH3),17.6(CH3),16.6(CH3)ppm.
DPNMR=37.5
胺引入率%>99%
SEC(THF):Mw=8514,Mw/Mn=1.09
实施例8:70°C下在THF中通过N-甲基十二烷胺引发合成D,L-PLA，DP=3.5
将D,L-丙交酯(3.2当量)和N-甲基十二烷胺(1当量)溶解在新鲜蒸馏的THF中([LA]0=1mol.L-1)。在T=70°C下将反应介质搅拌3小时，接着加入DBU(0.05当量)，并在室温下将混合物用力搅拌。4分钟后，通过加入苯甲酸(1.5eq,21mg)中和反应介质。蒸发掉THF，并将反应介质吸取在70mL二氯甲烷中。将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤2次，用水洗涤1次，用饱和盐溶液洗涤1次，接着在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发。将所得聚合物在50°C下干燥48小时，接着在氩气中储存。
1 H NMR(δ,CDCl 3 ,300.1MHz):5.37(1H,m,CH),5.20(4.8H,m,CHpol),4.37(1H,m,CH)3.45(0.6H,m,CH2),3.23(1.4H,m,CH2),2.99-2.91(3H,m,CH3),1.59-1.48(22H,m,CH3),1.26(18H,br s,CH2),0.88(3H,m,CH3)ppm.
13 C NMR(δ,CDCl 3 ,75.5MHz):175.1(CO),169.6(CO),169.4(CO),69.0(CH),67.8(CH),66.7(CHOH),49.6(CH2),48.2(CH2),34.7(CH3),33.8(CH3),31.9(CH2),29.6(CH2),29.5(CH2),29.3(CH2),28.3(CH2),27.0(CH2),26.8(CH2),26.7(CH2),22.7(CH2),20.5(CH3),17.2(CH3),16.6(CH3),16.3(CH3),14.1(CH3)ppm.
DPNMR=3.4
胺引入率%>96%
收率=75%
SEC(THF):Mw=1162,Mw/Mn=1.24
对比实施例
为证实根据本发明方法的优点，实施对比测试。
自醇引发剂(1-十二烷醇)开始合成第一聚合物。根据本发明自胺引发剂开始合成的其它聚合物是实施例1和8中的那些。
获得下面的性质：
平均Mm(g/mol) Tg(℃) 外观
对比实施例(酯) 1324 -30 流体
实施例1(伯胺) 1372 -25 膏状(结晶态)
实施例8(仲胺) 1067 -36 流体(无定形)
使用醇引发制备PLA/PLGA不能对聚合物性质进行该调节。用胺引发使得能够根据所用胺的类型调节流体性和结晶性。事实上，可以在链间形成氢键，而这用醇引发不可能实现。

Claims (16)

1.一种基于丙交酯和乙交酯单体或基于丙交酯单体的开环的具有酰胺端或具有酰胺核的星形结构的线性聚合物的制备方法，包括如下步骤：
(i)使过量单体与引发剂在溶剂中反应，所述引发剂选自胺和氨基醇，前提是引发剂具有至少一个伯胺或仲胺官能基；
(ii)加入催化剂，所述催化剂是非亲核性碱，并且包含至少一个sp2型中性氮原子；
(iii)中和反应混合物。
2.根据权利要求1的聚合物制备方法，其中所述单体是丙交酯。
3.根据权利要求1的聚合物制备方法，其中所述聚合物基于丙交酯单体和乙交酯单体制备。
4.根据权利要求1至3中一项的聚合物制备方法，其中步骤(ii)在所述引发剂完全引入之后进行。
5.根据权利要求1至4中一项的聚合物制备方法，其中所述碱性催化剂选自：
-1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，
-1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，
-下式的4-氨基-吡啶化合物：
Figure FDA00003190547900011
其中R4和R5独立选自氢原子或C1-C12烷基，或者R4和R5与带有它们的氮原子一起形成饱和杂环；
-下式的环胍:
Figure FDA00003190547900021
其中p是1或2，R6表示氢原子或C1-C4烷基；
-下式的膦腈：
Figure FDA00003190547900022
其中R7、R10、R11和R12独立表示C1至C6烷基，
R8和R9独立表示氢原子或C1至C6烷基，或者R8和R9与带有它们的氮原子一起形成饱和杂环，
R13表示C1至C6烷基。
6.根据权利要求1至5中一项的聚合物制备方法，其中所述反应在有机溶剂中进行，优选在卤化或芳族溶剂中进行。
7.根据权利要求1至6中一项的聚合物制备方法，其中所述溶剂是卤化溶剂，优选所述溶剂是二氯甲烷。
8.根据权利要求1至7中一项的聚合物制备方法，其中所述引发剂是胺。
9.根据权利要求1至7中一项的聚合物制备方法，其中所述引发剂是氨基醇。
10.根据权利要求1至9中一项的聚合物制备方法，其中所述反应温度是0至150°C，优选20至45°C。
11.式I的聚合物：
Figure FDA00003190547900031
其中n、n’、m、m’、k和k’独立表示0至12的整数，
Ra表示共价键、线性或支化的C5至C14烷基、烷氨基、烷氧基、芳基或芳烷基，应理解的是如果Ra是芳基或芳烷基，则m和m’为0，
Rb表示共价键、线性或支化的C5至C14烷基、烷氨基或烷氧基，
Rc表示共价键、线性或支化的C5至C14烷基、烷氨基或烷氧基，
R3表示氢原子，R’3表示烷基，应理解的是n’、m’和k’中至少一个不为0；或者R’3表示氢原子，R3表示烷基，应理解的是n、m和k中至少一个不为0；
并且应理解的是：
-支链Ba、Bb和Bc中至多一个表示氢原子，
-如果支链Ba、Bb和Bc中一个表示氢原子，则其它两个支链中至少一个通过烷氨基与氮原子链接。
12.根据权利要求11的聚合物，其中R3表示烷基，n’、m’和k’为0。
13.根据权利要求11或12的聚合物，其中支链Ba、Bb和Bc中一个表示氢原子。
14.根据权利要求11至13中一项的聚合物，其中Ra、Rb和Rc中至少一个表示烷氨基。
15.根据权利要求11至14中一项的聚合物，其中Ra、Rb和Rc中至少一个表示烷氧基。
16.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求11至15中一项的聚合物。
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