JP2014502290A - アミドイニシエーションと改変されたアーキテクチャーを備えたポリマーの製造方法 - Google Patents

アミドイニシエーションと改変されたアーキテクチャーを備えたポリマーの製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ラクチド及びグリコリドモノマー、あるいはラクチドモノマーに基づく開環反応によって、アミド末端を有するか、あるいはアミドコアを有するスターアーキテクチャーを有する、直鎖ポリマーを製造する方法であって、以下を含む方法に関する：
（ｉ） 過剰量のモノマーを、溶媒中で、イニシエーターと反応させる工程（ただし、上記イニシエーターは、アミン及びアミノアルコールから選択され、上記イニシエーターは、少なくとも１種の第一アミン又は第二アミンの基を有する）、
（ｉｉ） 触媒を添加する工程（ただし、上記触媒は、非求核性塩基であり、少なくとも１種のｓｐ２タイプの中性窒素原子を含む）、
（ｉｉｉ） 上記反応混合物を中性化する工程。
この新規方法は、先行技術の方法よりも、ポリマーとその特性を容易に制御してより良好な調整を提供することができるために、特に有利である。
本発明は、さらに、この方法によって得られる新規なポリマーにもある。

Description

本願の主題は、ラクチド及び／又はグリコリドに基づいて、種々のアーキテクチャー（直鎖及び星形）を備えたポリマーを製造する方法にあり、さらにこの方法によって得ることができる新規なポリマーにもある。これらのポリマーは、有用な物理化学的特性を有している。この方法は容易に制御可能であり、従来技術の方法と比較して、これらのポリマーのより良好な調整を提供し、それによってそれらのより良好な特性を提供するものである。
近年、人工臓器の調製や医薬の製剤のための合成ポリマーがさらに注目されてきている（Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． Ｎｅｗｓ ２００１， ７９ （６）， ３０）。ここでいうポリマーとは、幾つかの基準を満たしていなければならず、特にバイオコンパティブル（生体適合性）でなければならない。生分解性は、生体に移植されて適当な期間を経た後に除去されなければならないような場合の、追加的な利点である。この点に関し、乳酸とグリコール酸によるコポリマー（ＰＬＧＡ）は、加水分解に感受性であって、非毒性の副生成物を放出しながらインビボで分解されるという、非常に大きな利点がある。ＰＬＧＡの応用分野は、非常に幅広い（Ａｄｖ． Ｍａｔｅｒ． １９９６， ８， ３０５ 及び Ｃｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ ２００１， ４３， ４９）。外科学の分野で、マルチストランドワイア、縫合糸、インプラント、プロテーゼなどの合成に使用される。また、薬理学において、有効成分のカプセル化、トランスファー、及び放出制御を可能とする。これらのあらゆる応用において、鍵となる因子のひとつが、ＰＬＧＡの分解速度である。これはその構造（鎖長、分散性、割合、立体化学、モノマーの鎖フォーメーション、など）に全く依存する。
新規な特性を得るために、ＰＬＧＡの構造を改変（修飾）することが有用であろう。しかし、可能な改変は、非常に限定されていて、またあるものはすでに報告されている：分子量、タクティシティ（立体規則性）等である。これらのうちであまり探索されていないパラメーターのひとつは、末端の修飾である。しかし、エステル末端を備えたＰＬＧＡの物理特性と分解速度は、酸末端を備えたＰＬＧＡのそれとは異なると、報告されている（ＷＯ２００８０４９６３）。実際に、新規な機能（官能基）は有用な特性をもたらし得る。
本出願人は、アミド末端を有するＰＬＧＡが特に有用であることを述べてきた。現在、最新の方法の主流は、ヒドロキシル基（アルコール／水）のイニシエーターが、エステル／酸の末端を備えたＰＬＧＡを得ることを可能にする、ということを考慮していない。第一アミン（ＲＮＨ2）のイニシエーターから出発するラクチドのポリマー化の求核触媒反応によって、ポリラクチド構造（ＰＬＡ）を得ることの例が、Ｏ． Ｃｏｕｌｅｍｂｉｅｒ， Ｍ． Ｋ． Ｋｉｅｓｅｗｅｔｔｅｒ， Ａ． Ｍａｓｏｎ， Ｐ． Ｄｕｂｏｉｓ， Ｊ． Ｌ． Ｈｅｄｒｉｃｋ， Ｒ． Ｍ． Ｗａｙｍｏｕｔｈ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００７， ４６， ４７１９に記載されている。第一アミンによって機能化されたポリ（エチレングリコール）から出発して、カルベンによって触媒されるラクチドの開環重合（ＲＯＰ）は、複雑なアーキテクチャーを備えたＰＬＡを提供するものである。それぞれの第一アミンにおいて、２つのＰＬＡアームが成長する。そのために、この方法では、第一アミン上に単一のブランチ（分枝）を移植することはできない。Ｊ． Ｌｉｕ， Ｌ． Ｌｉｕ， Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００４， ３７， ２６７４は、アミド末端を備えた単一の直鎖のポリエステルを得ることを記載している。ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）（２４〜４８時間１６０℃でのバルクのポリマー化）だけが記載されている。
ブランチした（分枝した）ポリマー、これにはスターポリマー、デンドリマー、及びハイパーブランチポリマーが含まれるが、これは、有用なレオロジー的及び機械的な特性のために、多くの研究の対象となっている。
特に、スターポリマー、あるいはスターアーキテクチャーを備えたポリマーは、有効成分の投与に使用することができて、有用な放出特性を有している。このタイプのポリマーは、一般に、ｎ個のアームを備えたスターを製造するために、ｎ個のアルコール基を含むポリオールイニシエーターから製造される。
さらに、スターポリマーは、ガラス状態で粘性を有することに加えて、ガラス転移温度を有し、その値は対応する直鎖のものよりもやや小さい。同じことがその結晶性についてもあてはまり、そのために融点についてもあてはまり、その値も対応する直鎖のものよりも小さい。しかし、結晶相は、いずれのアーキテクチャーでも同じ性質を保持している。
生分解性のスターポリマー（例えば、ＰＬＧＡ）は、同じ分子量の対応する直鎖のものよりも、さらに迅速な初期分解速度を有するものとなろう。実際に、放出及び分解の速度は、ポリマーマトリクスの構造に相関するものである。化学的あるいは酵素的な加水分解によって、エステル結合の最初の開裂は、このスターのコアで、イニシエーターの近くで、生じ、それによって低分子量の直鎖のポリマーが放出される。他方、ＰＥＧコアとアミド−ＰＬＡ結合を備えたスターポリマーであって、最初の開裂がエステル結合で生じ、アミド結合が次に加水分解されるものの例（Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１０， １１， ２２４）。
したがって、これらの特性における相違が、有用で革新的なマトリクスを提供する。例えば、ＰＬＧＡの場合に、スターポリマーに有効成分を封入することが、Ａ． Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ， Ｙ． Ｘ． Ｌｉ， Ｔ． Ｋｉｓｓｅｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ２０００， ６４， １６７に記載されている。
スターアーキテクチャーを備えたポリマーを合成するために金属錯体から開始する開環重合が、１９９０年代に報告されている。このスターポリマーは、Ｆｅ、Ｚｎ、Ａｌ等に基づいた他の系が報告されてはいるが、主として、溶液あるいはバルクのポリマー化によって調製され、スズオクタノエート等の金属触媒が使用される（Ｈ．Ｒ． Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ， Ｐｏｌｙｍｅｒ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ２００２， １３， ９６９； Ａ． Ｆｉｎｎｅ， Ａ．−Ｃ． Ａｌｂｅｒｔｓｓｏｎ， Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００２， ３， ６８４； Ｈ． Ｒ． Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ， Ｈ． Ｈａｃｈｍａｎｎ−Ｔｈｉｅｓｓｅｎ， Ｇ． Ｓｃｈｗａｒｚ， Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００４， ５， ４９２； Ｉ． Ａｒｖａｎｉｔｏｙａｎｎｉｓ， Ａ． Ｎａｋａｙａｍａ， Ｅ． Ｐｓｏｍｉａｄｏｕ， Ｎ． Ｋａｗａｓａｋｉ， Ｎ． Ｙａｍａｍｏｔｏ， Ｐｏｌｙｍｅｒ １９９６， ３７， ６５１）。
国際公開ＷＯ ２００８０４９６３ Ａ１号公報
Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． Ｎｅｗｓ ２００１， ７９ （６）， ３０ Ａｄｖ． Ｍａｔｅｒ． １９９６， ８， ３０５ Ｃｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ ２００１， ４３， ４９ Ｏ． Ｃｏｕｌｅｍｂｉｅｒ， Ｍ． Ｋ． Ｋｉｅｓｅｗｅｔｔｅｒ， Ａ． Ｍａｓｏｎ， Ｐ． Ｄｕｂｏｉｓ， Ｊ． Ｌ． Ｈｅｄｒｉｃｋ， Ｒ． Ｍ． Ｗａｙｍｏｕｔｈ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００７， ４６， ４７１９ Ｊ． Ｌｉｕ， Ｌ． Ｌｉｕ， Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００４， ３７， ２６７４ Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１０， １１， ２２４ Ａ． Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ， Ｙ． Ｘ． Ｌｉ， Ｔ． Ｋｉｓｓｅｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ２０００， ６４， １６７ Ｈ．Ｒ． Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ， Ｐｏｌｙｍｅｒ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ２００２， １３， ９６９ Ａ． Ｆｉｎｎｅ， Ａ．−Ｃ． Ａｌｂｅｒｔｓｓｏｎ， Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００２， ３， ６８４ Ｈ． Ｒ． Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ， Ｈ． Ｈａｃｈｍａｎｎ−Ｔｈｉｅｓｓｅｎ， Ｇ． Ｓｃｈｗａｒｚ， Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００４， ５， ４９２ Ｉ． Ａｒｖａｎｉｔｏｙａｎｎｉｓ， Ａ． Ｎａｋａｙａｍａ， Ｅ． Ｐｓｏｍｉａｄｏｕ， Ｎ． Ｋａｗａｓａｋｉ， Ｎ． Ｙａｍａｍｏｔｏ， Ｐｏｌｙｍｅｒ １９９６， ３７， ６５１
本出願人は、新規な非金属的方法を開発した。この方法は、先行技術の方法よりも、フレキシビリティーに優れ、容易に制御可能である。
本出願人は、さらに、アミド末端を備えた、あるいはアミドコアを備えたスターアーキテクチャーを備えた、新規な直鎖のポリマーを開発した。
したがって、本発明の主題は、アミド末端、あるいはアミドコアを備えたスターアーキテクチャーを備えた、直鎖のポリマーを、ラクチド及びグリコリドモノマー、あるいはラクチドモノマーに基づいて、開環することによって、製造する方法であって、以下のステップからなる方法にある：
（ｉ） モノマー、あるいは過剰のモノマーを、溶媒中でイニシエーターと反応させるステップ、ただし、該イニシエーターはアミン及びアミノアルコールから選択されたものであり、該イニシエーターは少なくとも１個の第一又は第二アミンの基を有する、
（ｉｉ） 触媒を添加するステップ、ただし、該触媒は、非求核性塩基であり、且つ少なくとも１個のｓｐ２タイプの窒素原子を含む、
（ｉｉｉ） 上記反応混合物を中性化するステップ。
そして、好ましくはさらに以下のステップからなる：
（ｉｖ） モノマー、あるいは過剰のモノマーを、溶媒中でイニシエーターと反応させるステップ、ただし、該イニシエーターはアミン及びアミノアルコールから選択されたものであり、該イニシエーターは少なくとも１個の第一又は第二アミンの基を有する、
（ｖ） 触媒を添加するステップ、ただし、該触媒は、非求核性塩基であり、且つ少なくとも１個のｓｐ２タイプの中性（ｎｅｕｔｒａｌ）窒素原子を含む、
（ｉｖ） 上記反応混合物を中性化するステップ。
好ましくは、上記モノマーはラクチドである。
好ましくは、上記ポリマーは、ラクチドモノマーとグリコリドモノマーに基づいて製造される。
好ましくは、上記ステップ（ｉｉ）は、上記イニシエーターの完全な導入の後に、行われる。
好ましくは、上記塩基性触媒は、以下から選択される：
・１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、
・１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン （ＤＢＮ）、
・次式の４−アミノ−ピリジン化合物：
Figure 2014502290
 （ただし、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素原子又はＣ1〜Ｃ12のアルキル基、あるいはＲ4及びＲ5は、これらを支える窒素原子とともに、飽和ヘテロ環を形成する）、
・次式の環状グアニジン：
Figure 2014502290
 （ただし、ｐは、１又は２であり、Ｒ6は、水素原子又はＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表す）
・次式のホスファゼン：
Figure 2014502290
 （ただし、Ｒ７，Ｒ１０，Ｒ１１，及びＲ１２は、独立して、Ｃ１からＣ６のアルキル基を表し、
Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素原子又はＣ１からＣ６のアルキル基を表し、あるいはＲ8及びＲ9は、これらを支える窒素原子とともに、飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ13は、Ｃ１からＣ６のアルキル基を表わす）。
好ましくは、上記反応は、有機溶媒中で行われ、さらに好ましくは、ハロゲン化された又は芳香族の溶媒中で行われる。
好ましくは、上記溶媒はハロゲン化された溶媒であり、さらに好ましくは上記溶媒は、ジクロロメタンである。
好ましくは、上記イニシエーターはアミンである。
好ましくは、上記イニシエーターは、アミノアルコールである。
好ましくは、上記反応温度は、０〜１５０℃の範囲、好ましくは２０〜４５℃の範囲にある。
この方法は、上記イニシエーター（反応開始剤）をアミド末端としてポリマー鎖に完全に導入することを可能とする利点を有し、したがって、非常に良好なイニシエーション（反応開始）を導く。
本発明の主題は、次の式Ｉの新規なポリマーにもある：
Figure 2014502290
 （ただし、上記において、 ｎ，ｎ’，ｍ，ｍ’，ｋ及びｋ’は、独立に、０〜１２の整数を表し、
Ｒａは、共有結合、直鎖又は分枝のＣ５〜Ｃ１４の、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルオキシ基、アリール又はアラルキル基、を表し、Ｒａがアリール又はアラルキル基である場合にはｍ及びｍ’はゼロであると理解される。
Ｒｂは、共有結合、直鎖又は分枝のＣ５〜Ｃ１４の、アルキル基、アルキルアミノ基、又はアルキルオキシ基、を表し、
Ｒｃは、共有結合、直鎖又は分枝のＣ５〜Ｃ１４の、アルキル基、アルキルアミノ基、又はアルキルオキシ基、を表し、
Ｒ３は、水素原子を表し、Ｒ’３は、アルキル基を表し、少なくともｎ’，ｍ’及びｋ’のうちのひとつは、ゼロではないと理解され；
あるいは、Ｒ’３は、水素原子を表し、Ｒ３は、アルキル基を表し、少なくともｎ，ｍ及びｋのうちのひとつは、ゼロではないと理解され；
且つ、以下であると理解される：
・ブランチＢａ，Ｂｂ及びＢｃの多くともひとつが、水素原子を表し、
・ブランチＢａ，Ｂｂ及びＢｃのひとつが水素原子を表すときに、その他の２つのブランチのうちの少なくともひとつが、アルキルアミノ基によって窒素原子へとリンクしている。）
好ましくは、Ｒ３は、アルキル基を表し、ｎ’，ｍ’及びｋ’は、ゼロである。
好ましくは、ブランチＢａ，Ｂｂ及びＢｃのひとつが、水素原子を表す。
好ましくは、ブランチＢａ，Ｂｂ及びＢｃの少なくともひとつが、アルキルアミノ基を表す。
好ましくは、ブランチＢａ，Ｂｂ及びＢｃの少なくともひとつが、アルキルオキシ基を表す。
本発明の主題は、本発明のポリマーを少なくともひとつ含む、医薬組成物にもある。
図１は、ＣＯ−ＮＣＨ３−Ｃ１２アルキル末端を備えたポリマーの電子顕微鏡写真を示す（実施例８）。 図２は、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１２アルキル末端を備えたポリマーの電子顕微鏡写真を示す（実施例１）。
したがって、本発明の主題は、アミド末端を備えた、又はアミドコアを備えてスターアーキテクチャーを備えた、直鎖のポリマーを製造する方法にある。
スターポリマーとは、複数の直鎖（ブランチ）が発している単一のブランチポイントを有する、ポリマーを意味する。「アミドコア」とは、上記ブランチポイントが窒素原子であること、及び上記直鎖の少なくともひとつが、アミド基を形成するために（上記ポリマーの「コア」において）−Ｃ（＝Ｏ）−基にリンクした少なくともひとつの他の窒素原子を含むことを、意味する。上記アミド基を有する、直鎖又は鎖において、上記ブランチポイント窒素原子を上記アミド基の窒素原子から分離する、連続している多くとも１０個の原子、好ましくは多くとも５個の原子、さらに好ましくは３個の原子、さらに好ましく２この原子が存在する。
例えば、ポリマー：
Figure 2014502290
 は、アミドコアを備えたポリマーであり：３つの直鎖が発しているブランチポイント（分枝点）は窒素原子であり；２個の原子が、アミド基の窒素原子を、窒素原子ブランチポイントから分離している。
アミド末端を備えた直鎖ポリマーとは、非置換の、Ｎ−単置換された、又はＮ，Ｎ−二置換された、アミドタイプを、２つの末端のうちのひとつに有している直鎖ポリマーを意味する。例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ12Ｈ25末端を有する直鎖ポリマーを意味する。
上記ポリマー化反応（重合反応）は、開環タイプのものである。開環重合は、付加重合である。次のダイアグラムで示すことができる：
Figure 2014502290
 （ただし、ｎはモノマーの数である）。
上記反応は、ラクチドモノマーとグリコリドモノマーから、あるいはラクチドモノマーのみから出発して行われる。ある実施の態様では、上記モノマーはラクチドである。別な実施の態様では、上記反応は、共重合であり、上記反応は、ラクチドとグリコリドから出発して行われる。
上記方法は、上記モノマー（又はモノマー類）を溶媒中でイニシエーターと反応させることからなる第一のステップ（ｉ）、を含む。このモノマー（又はモノマー類）は、イニシエーターに対して、過剰量でなければならず、好ましくは１／１〜１００／１、さらに好ましくは１／１〜３０／１、さらに好ましくは１／１〜６／１である。
このイニシエーターは、アミン及びアミノアルコールから選択される。
アミンとは、少なくともひとつの、第一、第二、又は第三アミンの基を含むあらゆる化合物を意味する。例えば、アルキルアミン、ジアミノアルキル、トリアミノアルキル、を意味する。例えば、トリス（２−アミノエチル）アミンを意味する。
アミノアルコールとは、少なくともひとつの、第一、第二、又は第三アミンの基、及び少なくともひとつの−ＯＨ基を含む、あらゆる化合物を意味する。例えば、ジエタノールアミンを意味する。
上記イニシエーターは、少なくともひとつの、第一、又は第二アミンの基を有すると理解される。
上記方法は、触媒を添加することからなる第二のステップ（ｉｉ）、を含む。
好ましくは、ステップ（ｉｉ）は、ステップ（ｉ）において全てのイニシエーターが導入された後に、すなわち反応混合物中にイニシエーターが全く残存しない状態で、行われる。
添加されたイニシエーターと化学量論的量のラクチドとの間の反応が終了したときに、反応混合物中には、イニシエーターは全く残っていない。この反応は、プロトンＮＭＲによってモニターすることができ、この場合には、イニシエーターのシグナルが見えなくなったときに触媒が添加される。
例えば、ステップ（ｉｉ）は、ステップ（ｉ）が開始した後、５分間から３０分間、好ましくは１０分間から２０分間の継続時間の後で、行われる。
これによって優れたイニシエーション効果が得られる。
上記触媒は、非求核性の塩基であり、好ましくは非求核性の強い塩基である。この触媒は、少なくとも１つのｓｐ２タイプの窒素原子を含む。これは、すなわち、窒素が＝Ｎ−タイプであり、すなわち、片側では（第一の隣接原子に）二重結合によって結合し、もう片側では（第二の隣接原子に）単結合によって結合している。好ましくは、上記触媒は、少なくとも１つの、ｓｐ２タイプの中性（ｎｅｕｔｒａｌ）窒素原子を含む。この触媒は、非求核性塩基、であり、好ましくはブレンステッドの塩基として反応し、求核性として反応しない。
上記触媒は、ジアザシクロアルケン誘導体、アミノ−ピリジン誘導体（例えば、４−アミノ−ピリジン誘導体）、環状グアニジン誘導体、又はホスファゼン誘導体、から選択することができる非求核性塩基である。
上記触媒は、非求核性塩基であり、好ましくは以下から選択することができる：
・ジアザシクロアルケン誘導体（例えば、ジアザビシクロウンデセン、及びジアザビシクロノネン）、
・４−アミノ−ピリジン誘導体（例えば、次式の４−アミノ−ピリジン誘導体：
Figure 2014502290
 （ただし、Ｒ４とＲ５は、独立に、水素原子又はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基から選択されるか、あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらを支える窒素原子とともに、飽和ヘテロ環を形成する）；
・次式の環状グアニジン誘導体：
Figure 2014502290
 （ただし、ｐは１又は２であり、Ｒ６は水素原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わす）；
又は
・次式のホスファゼン誘導体：
Figure 2014502290
 （ただし、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、あるいは、Ｒ８及びＲ９は、それらを支える窒素原子とともに、飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を表わす）。
上記触媒は、好ましくは以下から選択された非求核性塩基とすることができる： １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（又はＤＢＵ）， １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）； Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ−４−ピリジン（又はＤＭＡＰ）， １，５，７−トリアザビシクロ−［４．４．０］デク−５−エン（ＴＢＤ）， ２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスフォリン（又はＢＥＭＰ）。
例えば、上記触媒はＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）である。
好ましくは、上記触媒は、次式の４−アミノ−ピリジン化合物である：
Figure 2014502290
 （ただし、Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素原子又はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基であり、あるいはＲ４及びＲ５は、それらを支える窒素原子とともに、飽和ヘテロ環を形成する）。
次式の４−アミノ−ピリジン化合物：
Figure 2014502290
 は、例えば、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ−４−ピリジン（又はＤＭＡＰ）を意味する。
好ましくは、上記触媒は、次式の環状グアニジンである：
Figure 2014502290
 （ただし、ｐは１又は２であり、Ｒ６は水素原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わす）。
環状グアニジンは、例えば、１，５，７−トリアザビシクロ−［４．４．０］デク−５−エン（ＴＢＤ）を意味する。
好ましくは、上記触媒は、ホスファゼンであり、好ましくは、モノホスファゼンである。好ましくは、上記触媒は、次式のモノホスファゼンである：
Figure 2014502290
 （ただし、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素原子又はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基を表し、あるいはＲ８及びＲ９は、それらを支える窒素原子とともに、飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を表わす）。
上記規定したモノホスファゼン化合物は、例えば、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスフォリン（ＢＥＭＰ）を意味する。
好ましくは、触媒の濃度に対するイニシエーターのＮＨ２基の初期濃度の比は、１〜１０００、さらに好ましくは２〜５００，さらに好ましくは１０〜１００である。
上記方法は、反応混合物を中性化することからなる第三のステップ（ｉｉｉ）を含む。この中性化は、当業者に公知のあらゆる手段によって行うことができる。例えば、中性化は、酸の添加、あるいは酸性樹脂、例えばＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）Ａ１５の添加によって、行うことができる。
上記反応は溶媒中で行われる。「溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ）」の語は、単一の溶媒、又は溶媒の混合物を意味する。好ましくは、形成されたポリマーがその中に可溶であるように、溶媒は選択される。好ましくは、溶媒は、ハロゲン化された溶媒、環状エーテル及び芳香族性の溶媒から、選択される。例えば、溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びトルエンから選択される。好ましくは、溶媒は、ジクロロメタンである。
好ましくは、上記反応は、周囲温度、すなわち約２５℃、と選択された溶媒の沸点との間の温度を含む温度で、行われる。上記反応温度は、形成されたポリマーの分解温度よりも小さな温度となるように、選択される。例えば、この温度は、０〜１５０℃である。好ましくは、この温度は、１０〜９０℃である。また、好ましくは、この温度は、２０〜４５℃であり、更に好ましくは、２０〜３０℃である。例えば、反応は、周囲温度で行われる。
これらに代替して、ステップ（ｉ）は加熱によって行うことができ、好ましくは、５０〜８０℃を含む温度、好ましくは還流加熱によって行うことができる。イニシエーターが第二アミンである場合に、これは好ましい。
この代替において、ステップ（ｉｉ）は、好ましくは、１５〜３５℃の温度で、さらに好ましくは、周囲温度で、行うことができる。
好ましくは、この反応は、所望のポリマー化の程度（重合度：ＤＰ）が得られれば、ステップ（ｉｉｉ）によって停止される。例えば、この反応は、初期モノマーの消費が、９０〜１００％となったときに停止される。好ましくは、この反応は、初期モノマーの消費が、９６％より大きくなったときに、停止される。
本発明による方法は、数多くの利点を有する。特に、この方法は、高い選択性を可能にする。この方法は、ポリマー鎖にアミド末端としてイニシエーターを完全に導入可能とするという利点があり、したがって、非常に高いイニシエーター効率を与える。この方法のおかげで、容易に調整可能な特性を有している、非常に様々なポリマーを得ることが可能となっている。アミド末端を備えた、１，２，又は３のブランチを有するポリマーを得ることができる。
好ましくは、得られるポリマーは、アミド末端を備えた１のブランチを有するポリマーである。
好ましくは、得られるポリマーは、アミド末端を備えた２のブランチを有するポリマーである。
好ましくは、得られるポリマーは、アミド末端を備えた３のブランチを有するポリマーである。
図１及び図２は、特性の違いを示している。
図１は、電子顕微鏡を使用して、偏光下で撮影した、ＣＯ−ＮＣＨ３−Ｃ１２アルキル末端を備えたポリマー（実施例８）の写真である。この写真は、真っ黒だが、ポリマーがアモルファス状であることを示している。
図２は、電子顕微鏡を使用して、偏光下で撮影した、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１２アルキル末端を備えたポリマー（実施例１）の写真である。この写真は、真っ黒だが、ポリマーがアモルファス状であることを示している。このポリマーは、結晶である。
本発明は、次式Ｉの新規なポリマーにも関する：
Figure 2014502290
 （ただし、ｎ、ｎ’、ｍ、ｍ’、ｋ及びｋ’は、独立して、０〜１２の整数を表し、
Ｒａは、共有結合、直鎖又は分枝のＣ５〜Ｃ１４の、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルオキシ基、アリール又はアラルキル基、を表し、Ｒａがアリール又はアラルキル基である場合にはｍ及びｍ’はゼロであると理解され、
Ｒｂは、共有結合、直鎖又は分枝のＣ５〜Ｃ１４の、アルキル基、アルキルアミノ基、又はアルキルオキシ基、を表し、
Ｒｃは、共有結合、直鎖又は分枝のＣ５〜Ｃ１４の、アルキル基、アルキルアミノ基、又はアルキルオキシ基、を表し、
Ｒ３は、水素原子を表し、Ｒ’３は、アルキル基を表し、ｎ’、ｍ’及びｋ’の少なくともひとつはゼロではないと理解される；
あるいは、Ｒ’３は、水素原子を表し、Ｒ３は、アルキル基を表し、ｎ、ｍ及びｋの少なくともひとつはゼロではないと理解される；
且つ、以下と理解される：
・ブランチＢａ、Ｂｂ及びＢｃの多くともひとつが、水素原子を表し、
・ブランチＢａ、Ｂｂ及びＢｃのひとつが、水素原子を表すときに、その他の２つのブランチの少なくともひとつが、アルキルアミノ基によって、窒素原子にリンクしている。）
特に規定がない場合には、本発明の意味におけるアルキルの語は、１から１２個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝したアルキル基を表し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒ−ブチル、ペンチル、又はアミル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、又はイソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、又はドデシルの基である。本発明において、アルキル基はＣｎＨ２ｎタイプとすることができ、鎖のスタート部分と終端に、２個のリンキングポイント（結合部位）を有することができる（アルカンジイルとも呼ばれる）と、理解される。好ましくは、このアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基であり、すなわち１〜６個の炭素原子を上記のように有するアルキル基を表し、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、これは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルの基である。
アルキルオキシ（又はアルコキシ）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、の表現のなかのアルキルの語は、上記規定した通りのアルキル基を表す。
特に、アルキルアミノは、少なくともひとつの水素原子がアミノ基で置換されたアルキル基を意味し、好ましくは、末端の水素原子の少なくともひとつが、つまりアルキル鎖の末端が、アミノ基で置換されたアルキル基を意味し、例えば、好ましくは、-（ＣＨ２）２−ＮＨ、又は-（ＣＨ２）３−ＮＨの基である。
特に、アルコキシは、少なくともひとつの末端の水素原子が、つまりアルキル鎖の末端のひとつが、酸素原子によって置換されたアルキル基を意味し、例えば、好ましくは、-（ＣＨ２）２−Ｏ−基、又は-（ＣＨ２）３−Ｏ−基である。
本発明の意味において、アリール基は、芳香族性の単環又は多環のタイプとすることができる。単環のアリール基としては、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニルから選択することができ、好ましくはフェニル基である。多環のアリール基としては、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニルの基から選択することができる。これらは、１又はそれより多数の、同一又は相違する基、例えば、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、又はアリールカルボニルオキシ、によって、任意に置換されていてもよい。
アラルキルの表現のなかのアリールの語は、上記規定したアリール基を表す。例えば、アラルキルは、ベンジル基を意味する。
飽和ヘテロ環は、特に規定のない場合には、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された少なくとも１のヘテロ原子を含む、飽和炭素含有環の基を意味し、例えば、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、ピペリジン、等である。好ましくは、飽和ヘテロ環は、３〜７員環、さらに好ましくは３〜６員環、さらに好ましくは４〜６員環、さらに好ましくは５〜６員環を含む。
ジアザシクロアルケン化合物は、２個の窒素原子と少なくともひとつの二重結合を含む、縮合二環式化合物を意味する。
本発明の主題は、本発明のポリマーを少なくともひとつ含む、医薬組成物にもある。
特に規定がない場合には、本願明細書で使用されるあらゆる技術的及び科学的な用語は、当業者が本発明の属する技術分野で通常理解されるものと同じ意味を有する。
以下の実施例によって、本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲を限定するものと理解されるべきではない。
［実施例１及び２］
全般的な操作方法
ラクチド（ＬＡ）とアミノ化されたイニシエーター（１当量）を、蒸留した直後のジクロロメタンに溶解した（［ＬＡ］0 ＝ １ ｍｏｌ．Ｌ-1）。この反応溶媒は、２０分間、Ｔ ＝ ２６℃において（1Ｈ ＮＭＲ分光によってモニターして、完全にアミンが取り込まれるまで）撹拌した。次に、ＤＢＵ（０．０１当量）を添加して、反応溶媒を、Ｔ ＝ ２６ ℃において、３〜１０分の間、ラクチドが完全に消費されるまで（同様に、1Ｈ ＮＭＲ分光によってモニターした）、撹拌した。
１０当量（ＤＢＵに対して）のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ１５ 樹脂 （〜５ｍ当量／ｇ）を、あらかじめ洗浄し乾燥して、触媒を取り除くために、添加した。反応溶媒は、１０分間、撹拌して、次にろ過した。１０分間撹拌してろ過した反応溶媒へ、別な５当量のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ１５ 樹脂を、添加した。反応溶媒を、次に、真空下でエバポレートして除去し、得られたポリマーは、真空下で４８時間、直鎖ポリエステルの場合には５０℃で、スターポリエステルの場合には６０℃で、乾燥させた。
［実施例１：ドデシルアミンによってイニシエートされたＤＰ＝３．５のポリマー］
Figure 2014502290
 1 Ｈ ＮＭＲ （δ， ＣＤＣｌ 3 ， ３００．１ ＭＨｚ）： ６．１５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ５．２０−５．１３ （６．２Ｈ， ｍ， ＣＨc）， ４．３５ （１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ＣＨa）， ３．２０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ2e）， １．６０−１．５４ （１６Ｈ， ｍ， ＣＨ3d）， １．４８ （８Ｈ， ｍ， ＣＨ3d， ＣＨ3b 及び ＣＨ2f）， １．２５ （１８Ｈ， ｍ， ＣＨ2f）， ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ＣＨ3g） ｐｐｍ．
13 Ｃ ＮＭＲ （δ， ＣＤＣｌ 3 ， ７５．５ ＭＨｚ）： １６９．６ （ＣＯ）， ７１．８ （ＣＨ） ６９．８−６８．５ （ＣＨ）， ６６．７ （ＣＨ−ＯＨ）， ３９．４ （ＣＨ2Ｎ）， ３１．９ （ＣＨ2）， ２９．７−２９．６ （ＣＨ2）， ２９．４−２９．３ （ＣＨ2）， ２６．９−２６．８ （ＣＨ2）， ２２．７ （ＣＨ2）， ２１．４ （ＣＨ3）， ２０．５ （ＣＨ3）， １７．８ （ＣＨ3）， １６．８−１６．７ （ＣＨ3）， １４．１ （ＣＨ3） ｐｐｍ．
ＤＰNMR ＝ ３．６
取り込まれたアミンの％ ＞ ９９ ％
ＳＥＣ （ＴＨＦ）： Ｍn ＝ １０５６， Ｍw／Ｍn ＝ １．１４．
［実施例２：Ｄ，Ｌ−ラクチドの６当量の存在下でジエタノールアミンによってイニシエートされたポリマー］
Figure 2014502290
 1 Ｈ ＮＭＲ （δ， ＣＤＣｌ 3 ， ３００．１ ＭＨｚ）： ５．２１−５．１４ （８．３Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ４．３５−４．２３ （７Ｈ， ｍ， ＣＨ−ＯＨ 及び ＣＨ2−Ｏ）， ２．８７ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ2−Ｎ）， １．６０−１．５０ （２３， ｍ， ＣＨ3）， １．４６−１．４８ （９．１Ｈ， ｍ， ＣＨ3−ＯＨ） ｐｐｍ．
13 Ｃ ＮＭＲ （δ， ＣＤＣｌ 3 ， ７５．５ ＭＨｚ）： １６９．６ （ＣＯ）， ６９．４−６９．０ （ＣＨ）， ６６．６ （ＣＨ）， ６４．６ （ＣＨ2）， ４７．４ （ＣＨ2）， ２０．４ （ＣＨ3）， １６．６ （ＣＨ3） ｐｐｍ．
ＤＰNMR ＝ ５．７
取り込まれたアミンの％ ＞ ９９ ％
ＳＥＣ （ＴＨＦ）： Ｍn ＝ １１３４， Ｍw／Ｍn ＝ １．２５．
［実施例３：ドデシルアミンによってイニシエートされたＤＰ ＝ ３０のＤ，Ｌ−ＰＬＡの合成］
Ｄ，Ｌ−ラクチド（３０当量）とドデシルアミン（１当量）を、蒸留直後のジクロロメタンに溶解した（［ＬＡ］0 ＝ １ ｍｏｌ．Ｌ-1）。反応溶媒は、２０分間、周囲温度で撹拌して、次にＤＢＵ（０．０５当量）を添加した。1Ｈ ＮＭＲ分光でモニターして、ラクチドが完全に消費されるまで、この混合物を、周囲温度で勢いよく撹拌した。５分後に、反応溶媒は、安息香酸を添加して中性化した。この有機相は、触媒を除去するために、まず水で、次にＮａＨＣＯ3の飽和溶液で、最後にＮａＣｌの飽和溶液で、洗浄することができた。ポリマーを製造するために、この有機相は、次に、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥させて、濾過し、エバポレートした。
Figure 2014502290
 1 Ｈ ＮＭＲ （δ， ＣＤＣｌ 3 ， ３００．１ ＭＨｚ）： ６．１９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ５．１７−５．１４ （５７Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ４．３５ （１Ｈ， ｑ， ＣＨ）， ３．２７−３．０５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， １．５８−１．５３ （１７８Ｈ， ｍ， ＣＨ）， １．２４ （１８Ｈ， ｂｒ ｓ， ＣＨ2）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ， ＣＨ3） ｐｐｍ．
ＤＰNMR ＝ ２９
取り込まれたアミンの％ ＞ ９９ ％
ＳＥＣ （ＴＨＦ）： Ｍw ＝ ６６０８， Ｍw／Ｍn ＝ １．１８
［実施例４：ドデシルアミンによってイニシエートされたＤＰ ＝ ３．５のＰＬＧＡ共重合体８０／２０の合成］
ラクチド（２．８当量）、グリコリド（０．７当量）、及びドデシルアミン（１当量）を、蒸留直後のジクロロメタンに溶解した（［ＬＡ］0 ＝ １ ｍｏｌ．Ｌ-1）。反応溶媒は、周囲温度で２５分間撹拌した後に、ＤＢＵ（０．０５当量）を添加して、反応溶媒を勢いよく撹拌した。３分後に、反応溶媒を、安息香酸の添加によって中性化して、モノマーの消費の総量を、1Ｈ ＮＭＲ分光で確認した。
Figure 2014502290
 1 Ｈ ＮＭＲ （δ， ＣＤＣｌ 3 ， ３００．１ ＭＨｚ）： ６．２８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ５．２５−５．１５ （４．５Ｈ， ｍ， ＣＨpol）， ４．９０−４．６７ （３．０Ｈ， ｍ， ＣＨ2pol）， ４．３５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ３．３２−３．２１ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， １．６０−１．４８ （１８．４Ｈ， ｍ， ＣＨ2 及び ＣＨ3）， １．２４ （１８ｈ， ｂｒ ｓ， ＣＨ2）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ， ＣＨ3） ｐｐｍ．
ＤＰNMR ＝ ３．５
取り込まれたアミンの％： ＞ ９９％
ラクチド／グリコリド比 ＝ ７９／２１ （1Ｈ ＮＭＲによる）
ＳＥＣ （ＴＨＦ）： Ｍw ＝ １００８， Ｍw／Ｍn ＝ １．１９
［実施例５：ベンジルアミンでイニシエートされたＤＰ ＝ ３０のＬ−ＰＬＡの合成］
Ｌ−ラクチド（３０当量）とベンジルアミン（１当量）を蒸留直後のジクロロメタンに溶解した（［ＬＡ］0 ＝ １ ｍｏｌ．Ｌ-1）。反応溶液を、３０分間周囲温度で撹拌した後に、ＤＢＵ（０．０６当量）を添加した。この混合物を勢いよく撹拌した。５分後に、反応溶媒を安息香酸の添加によって中性化して、モノマーの消費の総量を、1Ｈ ＮＭＲ分光で確認した。
Figure 2014502290
 1 Ｈ ＮＭＲ （δ， ＣＤＣｌ 3 ， ３００．１ ＭＨｚ）： ７．４２−７．２７ （５Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ６．６２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ５．２５−５．１５ （５２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ＣＨpol）， ４．４８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， ４．３９ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ＣＨ）， １．６１−１．４７ （１６０Ｈ， ｍ， ＣＨ3） ｐｐｍ．
13 Ｃ ＮＭＲ （δ， ＣＤＣｌ 3 ， ７５．５ ＭＨｚ）： １６９．６ （ＣＯ）， １２９．２ （Ｃ）， １２８．６ （ＣＨ）， １２７．７ （ＣＨ）， １２７．５ （ＣＨ）， ７１．８ （ＣＨ）， ６９．８ （ＣＨ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６６．７ （ＣＨＯＨ）， ４３．２ （ＣＨ2）， ２０．５ （ＣＨ3）， １７．８ （ＣＨ3）， １６．６ （ＣＨ3pol） ｐｐｍ． ＣＯアミドは観測されなかった。
ＤＰNMR ＝ ２６
取り込まれたアミンの％： ＞ ９９％
ＳＥＣ （ＴＨＦ）： Ｍw ＝ ８１１４， Ｍw／Ｍn ＝ １．１２
［実施例６：１．３プロパンジアミンによってイニシエートされたＤＰ ＝ ３０のＬ−ＰＬＡの合成］
Ｌ−ラクチド（３０当量）と１，３プロパンジアミン（１当量）を蒸留直後のジクロロメタンに溶解した（［ＬＡ］0 ＝ １ ｍｏｌ．Ｌ-1）。この反応溶媒を、２０分間、周囲温度で撹拌した後に、ＤＢＵ（０．０２当量）を添加して、混合物を勢いよく撹拌した。３分後に、反応溶媒を安息香酸の添加によって中性化して、モノマーの消費の総量を、1Ｈ ＮＭＲ分光で確認した。
Figure 2014502290
 1 Ｈ ＮＭＲ （δ， ＣＤＣｌ 3 ， ３００．１ ＭＨｚ）： ６．８１ （２Ｈ， ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ５．１６ （６３Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ＣＨpol）， ４．３７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ＣＨ）， ３．４８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， ３．２５ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， １．５８ （１９５Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ＣＨ3） ｐｐｍ．
13 Ｃ ＮＭＲ （δ， ＣＤＣｌ 3 ， ７５．５ ＭＨｚ）： １６９．６ （ＣＯ）， ７１．７ （ＣＨ）， ６９．１ （ＣＨ）， ６６．７ （ＣＨＯＨ）， ３５．５ （ＣＨ2）， ２０．５ （ＣＨ3）， １７．８ （ＣＨ3）， １６．７ （ＣＨ3pol） ｐｐｍ． ＣＯアミドとセントラルＣＨ2は観測されなかった。
ＤＰNMR ＝ ３２．５
取り込まれたアミンの％： ＞ ９９％
ＳＥＣ （ＴＨＦ）： Ｍw ＝ ８７０９， Ｍw／Ｍn ＝ １．１２
［実施例７：トリス（２−アミノエチル）アミンによってイニシエートされたＤＰ ＝ ３０のＤ，Ｌ−ＰＬＡの合成］
Ｄ，Ｌ−ラクチド（３０当量）とトリス（２−アミノエチル）アミン（１当量）を、蒸留直後のジクロロメタンに溶解した（［ＬＡ］0 ＝ １ ｍｏｌ．Ｌ-1）。反応溶媒を３０分間周囲温度で撹拌して、ＤＢＵ（０．１当量）を添加して、この混合物を激しく撹拌した。１０分後に、反応溶媒を安息香酸の添加によって中性化して、モノマーの消費の総量を、1Ｈ ＮＭＲ分光で確認した。
Figure 2014502290
 1 Ｈ ＮＭＲ （δ， ＣＤＣｌ 3 ， ３００．１ ＭＨｚ）： ６．９１−６．７１ （３Ｈ， ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ５．２０−５．１４ （７２Ｈ， ｍ， ＣＨpol）， ４．３５ （３Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ＣＨ）， ３．４４−３．０４ （６Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， ２．６４−２．４８ （６Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， １．６１−１．４８ （２２５Ｈ， ｍ， ＣＨ3） ｐｐｍ．
13 Ｃ ＮＭＲ （δ， ＣＤＣｌ 3 ， ７５．５ ＭＨｚ）： １７５．１ （ＣＯ）， １６９．６ （ＣＯ）， ６９．１ （ＣＨ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６６．７ （ＣＨＯＨ）， ５４．４ （ＣＨ2）， ３８．０ （ＣＨ2）， ２０．５ （ＣＨ3）， １７．６ （ＣＨ3）， １６．６ （ＣＨ3） ｐｐｍ．
ＤＰNMR ＝ ３７．５
取り込まれたアミンの％ ＞ ９９ ％
ＳＥＣ （ＴＨＦ）： Ｍw ＝ ８５１４， Ｍw／Ｍn ＝ １．０９
［実施例８： ＴＨＦ中で ７０℃でＮ−メチル ドデシルアミンによってイニシエートされたＤＰ ＝ ３．５のＤ，Ｌ−ＰＬＡの合成］
Ｄ，Ｌ−ラクチド（３．２当量）とＮ−メチルドデシルアミン（１当量）を、蒸留直後のＴＨＦに溶解した（［ＬＡ］0 ＝ １ ｍｏｌ．Ｌ-1）。反応溶媒を３時間Ｔ ＝ ７０℃で撹拌した後に、ＤＢＵ（０．０５当量）を添加して、混合物を周囲温度で激しく撹拌した。４時間後に、反応溶媒を安息香酸（１．５当量， ２１ｍｇ）の添加によって中性化した。ＴＨＦをエバポレートして除去し、反応溶媒をジクロロメタンで７０ｍＬにまで調製した。飽和したＮａＨＣＯ3溶液で２回、水で１回、塩の飽和溶液で１回、有機相を洗浄して、次にＮａ2ＳＯ4により乾燥させて、ろ過し、エバポレートした。得られたポリマーを４８時間５０℃で乾燥させて、アルゴン下で保管した。
Figure 2014502290
 1 Ｈ ＮＭＲ （δ， ＣＤＣｌ 3 ， ３００．１ ＭＨｚ）： ５．３７ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ５．２０ （４．８Ｈ， ｍ， ＣＨpol）， ４．３７ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ） ３．４５ （０．６Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， ３．２３ （１．４Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， ２．９９−２．９１ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ3）， １．５９−１．４８ （２２Ｈ， ｍ， ＣＨ3）， １．２６ （１８Ｈ， ｂｒ ｓ， ＣＨ2）， ０．８８ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ3） ｐｐｍ．
13 Ｃ ＮＭＲ （δ， ＣＤＣｌ 3 ， ７５．５ ＭＨｚ）： １７５．１ （ＣＯ）， １６９．６ （ＣＯ）， １６９．４ （ＣＯ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６７．８ （ＣＨ）， ６６．７ （ＣＨＯＨ）， ４９．６ （ＣＨ2）， ４８．２ （ＣＨ2）， ３４．７ （ＣＨ3）， ３３．８ （ＣＨ3）， ３１．９ （ＣＨ2）， ２９．６ （ＣＨ2）， ２９．５ （ＣＨ2）， ２９．３ （ＣＨ2）， ２８．３ （ＣＨ2）， ２７．０ （ＣＨ2）， ２６．８ （ＣＨ2）， ２６．７ （ＣＨ2）， ２２．７ （ＣＨ2）， ２０．５ （ＣＨ3）， １７．２ （ＣＨ3）， １６．６ （ＣＨ3）， １６．３ （ＣＨ3）， １４．１ （ＣＨ3） ｐｐｍ．
ＤＰNMR ＝ ３．４
取り込まれたアミンの％ ＞ ９６ ％
Ｙｉｅｌｄ ＝ ７５％
ＳＥＣ （ＴＨＦ）： Ｍw ＝ １１６２， Ｍw／Ｍn ＝ １．２４
［比較例］
本発明の方法の利点を説明するために、比較例の試験を行った。
第１のポリマーを、アルコールイニシエーター（１−ドデカノール）から出発して合成開始した。その他のポリマーを、本発明にしたがって、アミンイニシエーターから出発して合成開始した。これらは実施例１及び実施例８にある。
以下の特性が得られた：
Figure 2014502290
ポリマーの特性の調節は、アルコールでイニシエートしたＰＬＡ／ＰＬＧＡでは可能ではなかった。アミンによるイニシエーションでは、使用したアミンのタイプに依存して、流動性（液体状態）及び結晶性（結晶状態）を調整することができた。実際に、鎖間に水素結合を生成することができたが、これはアルコールによるイニシエーションでは可能ではなかった。

Claims (16)

  1. ラクチド及びグリコリドモノマー、あるいはラクチドモノマーに基づく開環反応によって、アミド末端を有するか、あるいはアミドコアを有するスターアーキテクチャーを有する、直鎖ポリマーを製造する方法であって、以下を含む：
    （ｉ） 過剰量のモノマーを、溶媒中で、イニシエーターと反応させる工程（ただし、上記イニシエーターは、アミン及びアミノアルコールから選択され、上記イニシエーターは、少なくとも１種の第一アミン又は第二アミンの基を有する）、
    （ｉｉ） 触媒を添加する工程（ただし、上記触媒は、非求核性塩基であり、少なくとも１種のｓｐ２タイプの中性窒素原子を含む）、
    （ｉｉｉ） 上記反応混合物を中性化する工程。
  2. モノマーがラクチドである、請求項１に記載の製造方法。
  3. ポリマーが、ラクチドモノマー及びグリコリドモノマーに基づいて製造される、請求項１に記載の製造方法。
  4. 工程（ｉｉ）が、イニシエーターの完全な取り込みの後で行われる、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 上記塩基性触媒が、次の：
    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、
    １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、
    次式の４−アミノ−ピリジン化合物：
    Figure 2014502290
     （ただし、上記の式中、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素原子又はＣ1〜Ｃ12のアルキル基から選択されるか、あるいは、Ｒ4及びＲ5は、これらを保持する上記窒素原子と一体となって、飽和ヘテロ環を形成する）
    次式の環状グアニジン：
    Figure 2014502290
     （ただし、上記の式中、ｐは１又は２であり、Ｒ6は水素原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表す）
    次式のホスファゼン：
    Figure 2014502290
     （ただし、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、
    Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表すか、あるいは、Ｒ8及びＲ9は、これらを保持する上記窒素原子と一体となって、飽和ヘテロ環を形成し、
    Ｒ13は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を表す）
    から選択された、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 上記反応が、有機溶媒の中で、好ましくは、ハロゲン化された溶媒、又は芳香族の溶媒の中で、行われる、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
  7. 上記溶媒が、ハロゲン化された溶媒である、好ましくは、上記溶媒が、ジクロロメタンである、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
  8. 上記イニシエーターが、アミンである、請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
  9. 上記イニシエーターが、アミノアルコールである、請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
  10. 上記反応温度が、０〜１５０℃、好ましくは２０〜４５℃である、請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
  11. 次の式Ｉで表されるポリマー：
    Figure 2014502290
     （ただし、ｎ、ｎ’、ｍ、ｍ’、ｋ及びｋ’は、独立に、０〜１２の整数を表し、
    Ｒａは、共有結合、直鎖又は分枝のＣ５〜Ｃ１４のアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルオキシ基、アリール又はアラルキル基を表し、Ｒａがアリール又はアラルキル基である場合には、ｍ及びｍ’がゼロであると理解され、
    Ｒｂは、共有結合、直鎖又は分枝のＣ５〜Ｃ１４のアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルオキシ基を表し、
    Ｒｃは、共有結合、直鎖又は分枝のＣ５〜Ｃ１４のアルキル基、アルキルアミノ基、アルキルオキシ基を表し、
    Ｒ３は、水素原子を表し、Ｒ’３は、アルキル基を表し、ｎ’、ｍ’及びｋ’の少なくとも１つはゼロではないと理解され；
    あるいは、Ｒ’３は、水素原子を表し、Ｒ３は、アルキル基を表し、ｎ、ｍ及びｋの少なくとも１つはゼロではないと理解され；
    且つ、以下と理解される：
    ・ブランチＢａ、Ｂｂ及びＢｃの多くともひとつが、水素原子を表し、
    ・ブランチＢａ、Ｂｂ及びＢｃのひとつが、水素原子を表すときに、その他の２つのブランチの少なくともひとつが、アルキルアミノ基によって、窒素原子にリンクしている。）
  12. Ｒ３がアルキル基を表し、且つ、ｎ’、ｍ’及びｋ’がゼロである、請求項１１に記載のポリマー。
  13. ブランチＢａ、Ｂｂ及びＢｃのひとつが、水素原子を表す、請求項１１又は請求項１２に記載のポリマー。
  14. Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの少なくともひとつが、アルキルアミノ基を表す、請求項１１〜１３のいずれかに記載のポリマー。
  15. Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの少なくともひとつが、アルキルオキシ基を表す、請求項１１〜１４のいずれかに記載のポリマー。
  16. 請求項１１〜１５のいずれかに記載のポリマーを少なくとも１種含む、医薬組成物。
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