JP5458216B2 - クレアチニンを触媒とする乳酸からの重縮合による医療用生分解性ポリ乳酸の製造方法 - Google Patents
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Description
工程1:乳酸オリゴマーOLAの合成
工業用乳酸(LA、質量含有量85〜90%、水溶液)を単量体として、まず、数平均分子量Mnが400〜600の乳酸オリゴマーOLAを合成する。合成条件:反応釜に乳酸を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で130〜150°Cに加熱し、1〜6時間脱水反応し、その後、反応釜を100Torrに減圧して、130〜150°Cで更に1〜6時間反応し、その後、反応釜を30Torrに減圧して、130〜150°Cで更に1〜6時間反応する。
工程2:ポリ乳酸PLAの合成
工程1により合成した乳酸オリゴマーOLAを原料とし、市販されるクレアチニンを触媒とし、減圧及び一定の温度下で溶融バルク重縮合を行うことにより、バイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸を合成する。合成条件:クレアチニンと乳酸のモル比が1:100〜1:1000となるように反応釜に触媒としてのクレアチニンを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、150〜190°Cに加温して48〜96時間反応を行う。
本発明の方法により合成したポリ乳酸は、任意の金属及び他の有毒成分を含まなく、放出制御製剤及び標的化薬物の担体として用いることが可能である。
1.本発明で用いられる触媒が高度な生体適合性及びバイオセーフティーを持つこと、
2.本発明により合成したポリ乳酸が任意の金属及び他の有毒成分を含まないため、放出制御製剤及び標的化薬物の担体に適用し得ること、
3. グリーン触媒及びグリーンプロセス(溶剤の使用なし、有毒物質の生成なし)により、グリーン(高度なバイオセーフティー)の生分解性ポリ乳酸を合成すること、
4.重合反応のプロセスが簡単で、原料コストが安く、産業上実施されやすいこと、
5.本発明により合成した製品の分子量分布が狭く、分子量が1.5〜3.0×104の範囲内に制御されること。
反応釜に100gのL- 乳酸(質量含有量85〜90%)を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で130°Cに加熱し、6時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、130°Cで更に6時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して130°Cで更に6時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン204mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、165°Cに加温して48時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が85.0%で、ポリマー分子量が2.0×104で、PDIが1.70であった。
反応釜に100gのD,L- 乳酸(質量含有量85〜90%)を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で130°Cに加熱し、6時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、130°Cで更に6時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して130°Cで更に6時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン204mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、150°Cに加温して96時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が85.9%で、ポリマー分子量が1.9×104で、PDIが1.72であった。
反応釜に100gのL- 乳酸(質量含有量85〜90%)を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で150°Cに加熱し、1時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、150°Cで更に1時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して150°Cで更に1時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン204mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、150°Cに加温して96時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が87.2%で、ポリマー分子量が3.0×104で、PDIが1.90であった。
反応釜に100gのD,L- 乳酸(質量含有量85〜90%)を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で150°Cに加熱し、1時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、150°Cで更に1時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して150°Cで更に1時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン204mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、150°Cに加温して96時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が87.2%で、ポリマー分子量が2.9×104で、PDIが1.88であった。
反応釜に100gのL- 乳酸(質量含有量85〜90%)を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で150°Cに加熱し、1時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、150°Cで更に1時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して150°Cで更に1時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン204mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、180°Cに加温して48時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が88.3%で、ポリマー分子量が2.7×104で、PDIが1.90であった。
反応釜に100gのD,L- 乳酸(質量含有量85〜90%)を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で150°Cに加熱し、1時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、150°Cで更に1時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して150°Cで更に1時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン204mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、180°Cに加温して48時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が87.8%で、ポリマー分子量が2.9×104で、PDIが1.89であった。
反応釜に100gのL- 乳酸(質量含有量85〜90%)を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で140°Cに加熱し、3時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、140°Cで更に3時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して140°Cで更に3時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン204mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、190°Cに加温して60時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が83.2%で、ポリマー分子量が2.4×104で、PDIが1.81であった。
反応釜に100gのL- 乳酸(質量含有量85〜90%)を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で150°Cに加熱し、3時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、150°Cで更に3時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して150°Cで更に3時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン107mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、180°Cに加温して72時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が88.1%で、ポリマー分子量が2.6×104で、PDIが1.79であった。
反応釜に100gのL- 乳酸(質量含有量85〜90%)を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で150°Cに加熱し、1時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、150°Cで更に1時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して150°Cで更に1時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン534mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、150°Cに加温して72時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が83.2%で、ポリマー分子量が2.2×104で、PDIが1.87であった。
反応釜に100gのD,L- 乳酸(質量含有量85〜90%)を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で130°Cに加熱し、3時間脱水反応させ、その後、反応釜を100Torrに減圧して、130°Cで更に3時間反応させ、その後、反応釜を30Torrに減圧して130°Cで更に3時間反応させることにより、乳酸オリゴマーOLAを得た。
反応釜に触媒としてのクレアチニン1068mgを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、160°Cに加温して72時間反応させ、反応停止後、反応釜を室温まで冷却し、ポリマーをアセトンに溶解し、その後、0°Cのエタノールに注ぎ、減圧濾過し、得られた固体を50°C、真空下で36時間乾燥させ、白い固体を得た。当該固体はバイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸であり、収率が84.8%で、ポリマー分子量が1.8×104で、PDIが1.82であった。
Claims (2)
- クレアチニンを触媒とする乳酸からの直接重縮合による医療用生分解性ポリ乳酸の製造方法であって、
バイオマス有機グアニジン化合物である人体内でのアルギニンの代謝による生成物であるクレアチニンを触媒とし、乳酸を単量体として、バルク重縮合法によりバイオセーフティーの高いポリ乳酸を合成し、下記の合成経路及び合成工程を備え、
当該合成経路が、
当該合成工程が、
質量含有量85〜90%の工業用乳酸水溶液を単量体として、まず、数平均分子量Mnが400〜600である乳酸オリゴマーOLAを合成する(合成条件:反応釜に乳酸を入れ、真空引き−アルゴン充填の操作を3回繰り返した後、アルゴン雰囲気及び常圧下で130〜150°Cに加熱し、1〜6時間脱水反応し、その後、反応釜を100Torrに減圧して、130〜150°Cで更に1〜6時間反応し、その後、反応釜を30Torrに減圧して、130〜150°Cで更に1〜6時間反応する)乳酸オリゴマーOLAの合成工程1、
及び、
工程1により合成した乳酸オリゴマーOLAを原料とし、市販されるクレアチニンを触媒とし、クレアチニンと乳酸のモル比を1:100〜1:1000にし、減圧及び一定の温度下で溶融バルク重縮合を行うことにより、バイオセーフティーの高い医薬用ポリ乳酸を合成する(合成条件:反応釜に触媒としてのクレアチニンを入れ、反応釜を10Torrに減圧し、150〜190°Cに加温して48〜96時間反応を行う)ポリ乳酸PLAの合成工程2を含む、
ことを特徴とする医療用生分解性ポリ乳酸の製造方法。 - 前記ポリ乳酸は、分子量が1.5〜3.0×104であり、多分散度指数(PDI)が1.70〜1.90であることを特徴とする請求項1に記載の医療用生分解性ポリ乳酸の製造方法。
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