CN1234750C - 生物质有机胍化物催化合成医用生物降解材料的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医用生物降解性材料，特别是涉及聚酯类聚合物合成的新工艺方法，其特点是使用无毒、无金属的生物质有机胍化物(bio-GD)：肌酸、肌酸酐、胍基乙酸为催化剂进行环酯类单体(L-丙交酯L-LA，D，L-丙交酯D，L-LA，乙交酯GA，ε-己内酯ε-CL等)的开环聚合反应，从而合成高度生物体安全性医用生物降解材料。这一新工艺方法避免了使用目前广泛使用的具有细胞毒性的辛酸亚锡类催化剂。本工艺采用本体聚合方法，无三废污染，并有很高的经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种医用生物降解性材料，特别是涉及聚酯类聚合物合成的新工艺方法，使用生物质有机胍化物bio-GD(肌酸、肌酸酐、胍基乙酸)为催化剂进行环酯(交酯、内酯)类单体开环聚合，属于高分子化学技术领域。
背景技术
近年来，最着医药及生物组织工程科学在世界范围内的迅猛发展，国内外对医用生物降解材料的需求飞速增长。在人工合成的医用生物降解材料中以脂肪族聚酯〔如：聚L-乳酸P(L-LA)，聚D，L-乳酸P(D，L-LA)，聚乙醇酸PGA，聚己内酯PCL及其共聚体等〕最受重视。由于此类材料具有优良的生物相容性、生物安全性，因而在医学、药学领域已获得广泛而重要的应用，如(1)用作控释药物载体(如：抗癌及抗艾滋病靶向药物载体)；(2)植入性可吸收组织工程材料(如：手术缝合线，骨骼接合、固定材料，人工软骨、韧带、肌腱、血管、输尿管支撑材料等)。目前国内外在聚酯类材料生物降解合成方面存在着一个比较严重的问题是：用于聚合反应的、被公认为催化效率最好的商用催化剂二价锡化物(如：熔融缩聚法合成聚乳酸、聚乙醇酸的商用催化剂氯化亚锡及氯化亚锡-对甲苯磺酸，开环聚合法合成聚乳酸、聚乙醇酸的商用催化剂辛酸亚锡)具有细胞毒性，由于聚合反应后无法将含锡催化剂由所合成聚合物中彻底去除，这就给此类材料作为人类药用、医用材料，特别是较长期应用材料(长期服用药物的载体，较长期植入性医用材料等)带来不安全性隐患。因此，研究开发新型无毒、高效聚合反应催化剂合成具有高度生物安全性医用生物降解材料已成为当前世界各国从事药用医用高分子材料研究的科学家们关注的焦点和呼吁解决的当务之急。南开大学高分子研究所暨“吸附与分离功能高分子材料国家重点实验室”李弘教授在国家自然科学基金(No.20074016)资助下首创采用生物质有机胍化物(肌酸、肌酸酐、胍基乙酸)催化剂法合成生物医用降解性聚酯高分子材料并获得成功。生物质有机胍化物是人体内代谢过程(精氨酸代谢及储能、换能过程)自然生成的、完全无毒的化合物。因此利用生物质有机胍的催化剂合成的医用生物降解聚合物是高度生物体安全的。
发明内容
本发明是利用市售商品生物质有机胍(bio-GD)试剂：肌酸、肌酸酐、胍基乙酸为催化剂，以环酯(交酯如：L-丙交酯L-LA，D，L-丙交酯D，L-LA，乙交酯GA，及内酯如：ε-己内酯ε-CL等)为单体经开环聚合反应合成医用生物降解性聚酯材料。
商品生物质有机胍化物催化剂(bio-GD)结构及化学名称如下：
胍基乙酸 肌酸(N-甲基胍基乙酸) 肌酸酐
本工艺方法合成医用生物降解聚合物的特点为：产率高(≥96％)、聚合物质量好：分子量Mn＝1.0～2.0×104，分子量分布指数PDI＝1.20～1.50，色泽：雪白，适宜用作控释药物载体。本工艺采用本体聚合法，工艺简单，无环境污染物生成。
具体实施方式
1.分别以肌酸、肌酸酐、胍基乙酸为催化剂，以环酯(L-丙交酯L-LA，D，L-丙交酯D，L-LA，乙交酯GA，ε-己内酯ε-CL等)为单体，经本体开环聚合反应合成得到高度生体安全性医用生物降解性聚酯材料。
2.医用生物降解性聚酯材料合成工艺：将环酯类单体(如：L-LA)及生物质有机胍催化剂按摩尔比(50～40,00)：1.0投入反应器中，抽真空脱除空气后再充以高纯氮气，如此重复三次，最后真空下关闭反应器。将反应器在搅拌下缓慢升温，然后在恒定温度下120～200℃，(最好为130～150℃)，反应一定时间(48～96小时，最好为72小时)。停止反应后，将聚合物用丙酮溶解，然后倒入去离子水中沉淀，滤除水相后沉淀在室温下干燥24-72小时，得到雪白色固体，即为所合成生物降解聚合物。医用生物降解聚合物合成反应式如下：
R＝H，CH3 m＝3，4，5
M1，M2独立选自：LLA，DLLA，GA，ε-CL，
bio-GD独立选自：肌酸、肌酸酐、胍基乙酸
以四氢呋喃为溶剂，μ-Styragel填充柱，室温下以Waters-410凝胶色谱仪测定所合成聚合物分子量，(以单分散性聚苯乙烯为标样并经普适值校正)。所合成聚合物分子量可控制在Mw＝1.0～2.0×104，分子量分布指数(PDI)在1.20～1.50，产率≥96％，产品色泽雪白。
实施例1
在反应釜中装入144克的丙交酯，按单体∶催化剂＝1000∶1(摩尔比)加入肌酸119毫克。将反应釜抽真空，然后用氮气置换重复操作三次，真空下关闭反应器，将反应釜缓慢加热，在恒定温度下(150℃)反应一定时间72小时。停止反应后，将反应釜冷至室温，然后加入丙酮溶解釜内聚合物。然后加入去离子水，将聚合物沉淀出来。滤除水相，最后将沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小时，得到白色粉末状固体，产率97％。聚合物分子量为1.0～2.0×104，PDI≤1.40。
实施例2
在反应釜中装入144克的丙交酯，按单体∶催化剂＝1000∶1(摩尔比)加入肌酸酐113毫克。将反应釜抽真空，然后用氮气置换重复操作三次，真空下关闭反应器，将反应釜缓慢加热，在恒定温度下(130℃)反应一定时间72小时。停止反应后，将反应釜冷至室温，然后加入丙酮溶解釜内聚合物。然后加入去离子水，将聚合物沉淀出来。滤除水相，最后将沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小时，得到白色粉末状固体，产率98.5％。聚合物分子量为1.0～2.0×104，PDI≤1.30。
实施例3
在反应釜中装入144克的丙交酯，按单体∶催化剂＝1000∶1(摩尔比)加入胍基乙酸105毫克。将反应釜抽真空，然后用氮气置换重复操作三次，真空下关闭反应器，将反应釜缓慢加热，在恒定温度下(150℃)反应一定时间72小时。停止反应后，将反应釜冷至室温，然后加入丙酮溶解釜内聚合物。然后加入去离子水，将聚合物沉淀出来。滤除水相，最后将沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥24小时，得到白色粉末状固体，产率96.5％。聚合物分子量为1.0～2.0×104，PDI≤1.40。
Claims (1)
1.一种生物质有机胍化物催化合成医用生物降解材料的方法，其特征在于：以生物质有机胍化物(bio-GD)为催化剂进行环酯类单体的本体开环聚合反应合成无金属医用生物降解性聚酯材料，环酯类单体选自D，L-丙交酯(DLLA)，L-丙交酯(LLA)，乙交酯(GA)，ε-己内酯(ε-CL)，合成化学反应式如下：
R=H，CH3 m＝5
M1独立选自：LLA，DLLA，GA
M2独立选自：ε-CL
bio-GD独立选自：肌酸、肌酸酐、胍基乙酸
n代表所合成聚酯数均聚合度，使得聚酯的数均分子量Mn＝1.0～2.0×104。
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