CN107090079A - 一种聚乳酸‑聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种聚乳酸‑聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物的制备方法，利用生物质有机胍化合物为催化剂，以聚乙二醇单甲醚为引发剂，以丙交酯为单体，经本体开环聚合法合成聚乳酸‑聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物。本发明避免了使用具有细胞毒性的锡类催化剂，所用催化剂具有高度生物安全性、生物相容性，所合成的聚乳酸‑聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物不含毒性成分，可以用作控释药物载体或其他用途。此聚合反应方便易行，易于工业化实施，所合成产品分子量可控可调，分子量分布较窄。
Description
技术领域
本发明涉及一种经本体开环聚合法合成高度生物安全性的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物的工艺方法，属于医药生物降解共聚物材料领域。
背景技术
近年来，两亲性嵌段共聚物胶束由于其作为控释药物载体表现出来的优异性能受到了越来越多的关注。其中聚乳酸-聚乙二醇单甲醚作为两亲性双嵌段共聚物已被美国FDA批准用于临床，是迄今研究最广泛、应用最多的可降解生物材料，其生物相容性好，毒性低；室温下为固体，理化性质稳定，不仅提高了在体内的循环时间，而且可以避免载药胶束可能会出现的药物泄漏现象。
目前，聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物的合成主要有两种方式：直接缩聚法和开环聚合方法。直接缩聚法以乳酸为原料，乳酸自身缩聚成聚乳酸，再与聚乙二醇单甲醚生成嵌段共聚物。这种方法比较简便，得到的产物含杂质较少，但是在反应中会有水生成，不易排尽，水的存在导致反应无法向聚合的方向深入进行。开环聚合法是以聚乙二醇单甲醚为引发剂，以丙交酯为单体开环聚合制备聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物。这种制备方法所需反应时间短，得到的共聚物分子量分布指数较窄，更适用于控释药物载体。
目前聚乳酸基共聚物的合成仍采用亚锡类催化剂，如辛酸亚锡、氯化亚锡等。这种方法合成的聚合物中锡盐催化剂无法去除，对人体有生殖毒性及细胞毒性，以此为催化剂合成的聚合物无法作为直接作用于人体的控释药物载体。因此采用高效、无毒催化剂合成医用聚乳酸基聚合物已经成为一个亟待解决的问题。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种用无毒、无重金属生物质有机胍化合物为催化剂经开环聚合法合成高度生物安全性医用生物降解性聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物的制备方法。本方法所合成产品分子量可控可调，分子量分布较窄。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物的制备方法，首次使用无毒、无重金属生物质有机胍化合物为催化剂，以聚乙二醇单甲醚(MPEG)为引发剂，以丙交酯(LA)为单体，经本体开环聚合法合成高度生物安全性的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物(MPEG-PLA)；
合成路线：
其中，11≤n≤272，7≤m≤277。
合成步骤：
第一步：在反应容器中加入丙交酯、聚乙二醇单甲醚和催化剂；反应容器采用聚合管，抽真空，密封，可采用例如重复抽真空-充氮气以置换空气操作三次后，继续抽真空密封的方式，保持真空度为1～20torr；
第二步：将第一步封好的反应容器在温度100～180℃、搅拌条件下反应5～20h，可采用例如放入恒温油浴锅中进行反应；
第三步：将第二步反应得到的聚合物在第一溶剂中溶解后于第二溶剂中沉淀出来；
第四步：将第三步得到的沉淀物过滤后真空室温干燥12～48h，并在惰性气体例如氮气或氩气保护下密封保存。
其中，所述有机胍化合物催化剂为肌酐(CR)、肌酐盐酸盐(CRCl)、肌酐乙醇酸盐(CRGl)和双环胍(TBD)中的一种或多种的组合物。
其中，第一步中，所述聚乙二醇单甲醚与丙交酯的质量比为1:0.04～40；所述催化剂与丙交酯的质量比为3～10:10000。
其中，第三步中，所述的第一溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮中的一种；所述第二溶剂为冰乙醚或冰甲醇中的一种；聚合物与第一溶剂的质量体积比为0.1～1.0g/mL；第一溶剂与第二溶剂的体积比为1:2～10。
采用以上方法制备的得到的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物也在本发明的保护范围之中。
其中，所述聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物中，聚乳酸分子量为500～20000，聚乙二醇单甲醚分子量为500～12000。
其中，所述聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物中，聚乳酸是左旋聚乳酸、右旋聚乳酸和左右旋聚乳酸中的一种或多种。
其中，所述聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物中，共聚物分子量分布指数(PDI)为1.10～1.40。
以上制备得到的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物，在制备控释药物载体中的应用也在本发明的保护范围之中。
有益效果：
本发明所述聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物是通过有机胍化合物为催化剂经开环聚合法合成，制备中可以通过控制引发剂——聚乙二醇单甲醚与丙交酯单体的投加比例，制备一系列不同分子量的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物；所用催化剂具有高度生物相容性、生物安全性；所合成产品分子量分布较窄、不含毒性成分可以用作控释药物载体或其他用途。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1实施例1制备的MPEG2000-PLLA6000双嵌段共聚物的凝胶渗透色谱(GPC)图。
具体实施方式
实施例1
在聚合管中加入3g MPEG2000(下标表示分子量，以下实施例相同)，9g L-丙交酯，4.5mgCR，反应容器抽真空，采用充氮气以置换空气操作三次后，继续抽真空密封，保持真空度为20torr，在恒温油浴锅中150℃搅拌条件下反应13h。得到的聚合物溶于12mL二氯甲烷后在90mL冰乙醚中沉出，并将沉淀物过滤且真空干燥48h，制备MPEG段分子量为2000，PLLA段分子量为6000的MPEG-PLLA双嵌段共聚物。
实施例1中MPEG2000-PLLA6000双嵌段共聚物GPC所得数均分子量(Mn,GPC)9.3×103，PDI1.25；核磁共振氢谱所得分子量(Mn,1H-NMR)8.0×103。分子量及分布表征由凝胶渗透色谱(GPC)表征，见图1。
实施例2
在聚合管中加入5g MPEG5000，6gD-丙交酯，3.1mgCRCl，反应容器抽真空，采用充氮气以置换空气操作三次后，继续抽真空密封，保持真空度为15torr，在恒温油浴锅中160℃搅拌条件下反应12h。得到的聚合物溶于15mL二氯甲烷后在100mL冰乙醚中沉出，并将沉淀物过滤且真空干燥48h，制备MPEG段分子量为5000，PDLA段分子量为6000的MPEG-PDLA双嵌段共聚物。
实施例2中MPEG5000-PLLA6000双嵌段共聚物GPC所得数均分子量(Mn,GPC)1.7×104，PDI1.21；核磁共振氢谱所得分子量(Mn,1H-NMR)1.1×104。
实施例3
在聚合管中加入5g MPEG5000，2g L-丙交酯，2.0mgCRGl，反应容器抽真空，采用充氮气以置换空气操作三次后，继续抽真空密封，保持真空度为10torr，在恒温油浴锅中140℃搅拌条件下反应15h。得到的聚合物溶于10mL二氯甲烷后在60mL冰甲醇中沉出，并将沉淀物过滤且真空干燥48h，制备MPEG段分子量为5000，PLLA段分子量为2000的MPEG-PLLA双嵌段共聚物。
实施例3中MPEG5000-PLLA2000双嵌段共聚物GPC所得数均分子量(Mn,GPC)1.1×104，PDI1.11；核磁共振氢谱所得分子量(Mn,1H-NMR)7.0×103。
实施例4
在聚合管中加入1g MPEG1000，10g D,L-丙交酯，3mgTBD，反应容器抽真空，采用充氮气以置换空气操作三次后，继续抽真空密封，保持真空度为15torr，在恒温油浴锅中130℃搅拌条件下反应17h。得到的聚合物溶于11mL二氯甲烷后在70mL冰甲醇中沉出，并将沉淀物过滤且真空干燥48h，制备MPEG段分子量为1000，PDLLA段分子量为10000的MPEG-PDLLA双嵌段共聚物。
实施例4中MPEG1000-PDLLA10000双嵌段共聚物GPC所得数均分子量(Mn,GPC)1.6×104，PDI1.27；核磁共振氢谱所得分子量(Mn,1H-NMR)1.1×104。
实施例5
在聚合管中加入2g MPEG12000，3.4g L-丙交酯，2.3mgCR，反应容器抽真空，采用充氮气以置换空气操作三次后，继续抽真空密封，保持真空度为5torr，在恒温油浴锅中180℃搅拌条件下反应20h。得到的聚合物溶于8mL二氯甲烷后在60mL冰甲醇中沉出，并将沉淀物过滤且真空干燥36h，制备MPEG段分子量为12000，PLLA段分子量为20000的MPEG-PLLA双嵌段共聚物。
实施例5中MPEG12000-PLLA20000双嵌段共聚物GPC所得数均分子量(Mn,GPC)4.8×104，PDI1.29；核磁共振氢谱所得分子量(Mn,1H-NMR)3.2×104。
实施例6
在聚合管中加入2g MPEG500，2g L-丙交酯，1.1mgCR，反应容器抽真空，采用充氮气以置换空气操作三次后，继续抽真空密封，保持真空度为1torr，在恒温油浴锅中100℃搅拌条件下反应9h。得到的聚合物溶于8mL二氯甲烷后在16mL冰甲醇中沉出，并将沉淀物过滤且真空干燥24h，制备MPEG段分子量为500，PLLA段分子量为500的MPEG-PLLA双嵌段共聚物。
实施例6中MPEG500-PLLA500双嵌段共聚物GPC所得数均分子量(Mn,GPC)1.5×103，PDI1.12；核磁共振氢谱所得分子量(Mn,1H-NMR)1.0×103。
实施例7
在聚合管中加入4g MPEG4000，2g L-丙交酯，1.4mgCR，反应容器抽真空，采用充氩气以置换空气操作三次后，继续抽真空密封，保持真空度为15torr，在恒温油浴锅中170℃搅拌条件下反应5h。溶于10mL二氯甲烷后在100mL冰甲醇中沉出，并将沉淀物过滤且真空干燥12h，制备MPEG段分子量为4000，PLLA段分子量为2000的MPEG-PLLA双嵌段共聚物。
实施例7中MPEG4000-PLLA2000双嵌段共聚物GPC所得数均分子量(Mn,GPC)7.6×103，PDI1.29；核磁共振氢谱所得分子量(Mn,1H-NMR)6.0×103。
实施例8
在聚合管中加入2g MPEG500，80g L-丙交酯，80mgCR，反应容器抽真空，采用充氩气以置换空气操作三次后，继续抽真空密封，保持真空度为15torr，在恒温油浴锅中160℃搅拌条件下反应15h。溶于820mL二氯甲烷后在4000mL冰甲醇中沉出，并将沉淀物过滤且真空干燥24h，制备MPEG段分子量为500，PLLA段分子量为20000的MPEG-PLLA双嵌段共聚物。
实施例8中MPEG500-PLLA20000双嵌段共聚物GPC所得数均分子量(Mn,GPC)3.2×104，PDI1.38；核磁共振氢谱所得分子量(Mn,1H-NMR)2.5×104。
实施例9
在聚合管中加入12g MPEG12000，0.5g L-丙交酯，0.3mgCR，反应容器抽真空，采用充氩气以置换空气操作三次后，继续抽真空密封，保持真空度为20torr，在恒温油浴锅中160℃搅拌条件下反应5h。溶于125mL二氯甲烷后在250mL冰甲醇中沉出，并将沉淀物过滤且真空干燥48h，制备MPEG段分子量为12000，PLLA段分子量为500的MPEG-PLLA双嵌段共聚物。
实施例9中MPEG12000-PLLA500双嵌段共聚物GPC所得数均分子量(Mn,GPC)2.1×104，PDI1.18；核磁共振氢谱所得分子量(Mn,1H-NMR)1.25×104。
本发明提供了一种聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物及其制备方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (10)
1.一种聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，利用生物有机胍化合物为催化剂，以聚乙二醇单甲醚为引发剂，以丙交酯为单体，经本体开环聚合法合成聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：在反应容器中加入丙交酯、聚乙二醇单甲醚和催化剂；反应容器抽真空，密封，保持真空度为1～20torr；
第二步：将第一步封好的反应容器在温度100～180℃、搅拌条件下反应5～20h；
第三步：将第二步反应得到的聚合物在第一溶剂中溶解后于第二溶剂中沉淀出来；
第四步：将第三步得到的沉淀物过滤后真空室温干燥12～48h，并在惰性气体保护下密封保存。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为肌酐、肌酐盐酸盐、肌酐乙醇酸盐和双环胍中的一种或多种的组合物。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，第一步中，所述聚乙二醇单甲醚与丙交酯的质量比为1:0.04～40；催化剂与丙交酯的质量比为3～10:10000。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，第三步中，所述的第一溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮中的一种；所述第二溶剂为冰乙醚或冰甲醇中的一种；所述聚合物与第一溶剂的质量体积比为0.1～1.0g/mL；第一溶剂与第二溶剂的体积比为1:2～1:10。
6.权利要求1～5中任意一项所述的制备方法制备得到的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物。
7.根据权利要求6所述的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物，其特征在于，共聚物中聚乳酸分子量为500～20000，聚乙二醇单甲醚分子量为500～12000。
8.根据权利要求6所述的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物，其特征在于，共聚物中聚乳酸是左旋聚乳酸、右旋聚乳酸和左右旋聚乳酸中的一种或多种。
9.根据权利要求6所述的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物，其特征在于，共聚物分子量分布指数(PDI)为1.10～1.40。
10.权利要求6所述的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物在制备控释药物载体中的应用。
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