CN102161752A - 肌酐催化乳酸缩聚合成医用生物降解性聚乳酸的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
一种肌酐催化乳酸直接缩聚合成医用生物降解性聚乳酸的方法。本发明以商品化肌酐（一种生物质有机胍化合物——人体内精氨酸代谢生成物肌酐CR）为催化剂、工业级乳酸（LA,85~90%，水溶液）为单体、采用无溶剂（本体）、二阶缩合聚合，得到高度生物安全性药用聚乳酸。本发明避免了使用具有细胞毒性的锡类催化剂，所用催化剂具有高度生物相容性、生物安全性；所合成聚乳酸不含任何金属及其他毒性成分，适合用于控释和靶向药物载体；采用绿色催化剂和绿色工艺（不使用任何溶剂、无有毒产物生成），合成绿色（高度生物安全性）生物降解性聚乳酸；聚合反应方便易行，原料成本低廉，易于工业化实施；所合成产品分子量分布窄，分子量可在1.5~3.0×104范围调控。
Description
技术领域
本发明属于药用生物降解材料技术领域，涉及用生物质（人体内代谢生成的无毒有机物）肌酐催化剂经缩聚合成高度生物安全性聚乳酸的工艺方法。
背景技术
近年来，随着医药及生物医学科学的迅猛发展，国内外对具有优良生物相容性和生物安全性的医用生物降解材料的需求在急剧增长。生物降解聚乳酸已在药物科学及生物医学工程方面取得许多重要的应用，例如：用作控释和靶向药物的载体、硬组织修复材料、生物组织工程中的生物活性物种支架材料等。利用聚乳酸作为药物的载体具有可大大提高药效、降低给药量及降低药物的毒副作用等优点。当聚乳酸用作药物载体时，通常使用重均分子量（MW）为1.5×104~3.0×104的聚合物（Zhao, Y.; Wang, Z.; Yang, F. J. Appl. Polym. Sci., 2005, 97, 195-200），但要求聚合物应不含有任何毒性金属及毒性其他成分。目前商品化聚乳酸的生产主要采用1.辛酸亚锡催化丙交酯开环聚合法合成；2.氯化亚锡催化乳酸直接缩聚法合成。这两种方法虽然可以合成所需要分子量的聚合物，但聚合反应后所用锡盐催化剂不能彻底从聚合物中去除。国内外众多学者的研究工作已经无疑地证明辛酸亚锡及氯化亚锡具有细胞毒性，因此用辛酸亚锡或氯化亚锡催化合成聚乳酸应用于人类药用载体的安全性问题已引起世界各国科学家的广泛质疑。采用高效、无毒催化剂合成医用聚乳酸已成为当今各国生物医用材料科学家呼吁的急待解决的问题。目前国际上利用无金属催化剂经开环聚合合成生物降解性聚乳酸主要有两种方法：一种方法是美国高分子学者J.L.Hedrick等人研发的双组份催化法，其原理是采用一种膦胺类强亲核试剂（如：三苯基磷、4-二甲胺基吡啶等）作为催化剂，利用醇（芘基丁醇、甲醇、苄醇等）作为引发剂经丙交酯开环聚合法制备聚乳酸类生物降解聚合物。另一种采用无毒无金属有机胍催化法受控合成聚乳酸的方法是我国学者李弘（现为南京大学环境学院特聘教授）首创的，其特色是利用无毒、无金属、生物质或仿生型有机胍化合物（肌酐、肌酸、胍基乙酸、六烷基乙酸胍等）为单组分催化剂引发丙交酯活性及受控开环聚合反应合成聚乳酸的方法。利用直接缩聚法合成聚乳酸主要采用日本学者Y. Kimura创新的氯化亚锡催化乳酸本体缩合聚合法。直接缩聚法的优点为直接使用乳酸为单体（而开环聚合法则需要由乳酸环化二聚制备的高纯丙交酯为单体），并且不需使用高纯度单体，这就大大降低了聚乳酸的生产成本，有利于工业化实施。
发明内容
本发明的目的是解决现有缩聚法合成聚乳酸使用的氯化亚锡催化剂不能彻底从聚合物中去除，因而聚乳酸应用于人类药用载体可能存在安全隐患的问题，提供一种用无毒、无金属生物质有机胍化合物为催化剂经直接缩聚法合成高度生物安全性医用生物降解性聚乳酸的工艺方法。
本发明首次研发出一种利用无毒、无金属生物质有机胍化合物（人体内精氨酸代谢生成物肌酐）为催化剂，乳酸（85~90%水溶液）为单体经本体缩合聚合法合成高度生物安全性聚乳酸的新工艺。
本发明所使用的无毒、无金属仿生型有机胍化合物——肌酐，其化学名称为：2-氨基-1-甲基-2-咪唑啉-4-酮（英文学名为：2-amino-1-methyl-2-imidazolin-4-one，英文俗名为creatinine，英文缩写为：CR），其分子结构如下：
肌酐（CR）
本发明提供的肌酐催化乳酸直接缩聚合成医用生物降解性聚乳酸的工艺方法是，利用生物质有机胍化合物——人体内精氨酸代谢生成物肌酐为催化剂，乳酸（85~90%水溶液）为单体，经本体缩合聚合法合成高度生物安全性聚乳酸，具体包括：
合成路线
合成步骤：
第1、寡聚乳酸OLA的合成
以工业级乳酸（LA, 质量含量85~90%，水溶液）为单体，首先合成数均分子量Mn 400~600的寡聚乳酸OLA，合成条件：在反应釜中装入乳酸，重复抽真空—充氩气操作三次后。在氩气氛及常压下加热至130~150℃，脱水反应1~6小时。然后将反应釜减压至100 Torr在130 ~150℃继续反应1~6小时。然后反应釜减压至30 Torr在130~150℃继续反应1~6小时。
第2、聚乳酸PLA的合成
以第1步合成的寡聚乳酸OLA为原料、以商品化肌酐为催化剂、在减压及一定温度下进行本体熔融缩聚，合成得到高度生物安全性药用聚乳酸。合成条件：向反应釜加入催化剂肌酐，控制肌酐与乳酸摩尔比为1:590，将反应釜减压至10 Torr升温至150~190℃反应48~96小时。
本发明方法所合成的聚乳酸分子量为1.5~3.0×104，分子量分布指数（PDI）为1.70~1.90。
本发明方法合成的聚乳酸不含有任何金属及其它有毒成分，可用作靶向及控释药物的载体。
本发明的优点和有益效果：
1. 所用催化剂具有高度生物相容性、生物安全性；
2. 所合成聚乳酸不含有任何金属及其他毒性成分，因此适合用于控释和靶向药物的载体；
3. 采用绿色催化剂和绿色工艺（不使用任何溶剂、无有毒产物生成），合成绿色（高度生物安全性）生物降解性聚乳酸；
4. 聚合反应工艺简便，原料成本低廉，易于工业化实施；
5. 所合成产品分子量分布窄，分子量可实现在1.5~3.0×104范围可控。
具体实施方式：
实施例1
在反应釜中装入100g的L-乳酸（质量含量85~90%），重复抽真空——充氩气操作三次后。在氩气氛及常压下加热至130 ℃，脱水反应6小时。然后将反应釜减压至100 Torr在130 ℃继续反应6小时。然后反应釜减压至30 Torr在130℃继续反应6小时，得到寡聚乳酸OLA。
向反应釜加入催化剂肌酐204mg，将反应釜减压至10 Torr，升温至165 ℃反应48小时。停止反应后，将反应釜冷至室温，将聚合物用丙酮溶解，然后倒入0 ℃的乙醇中，减压过滤，固体在50 ℃及真空下干燥36小时，得到白色固体，即高度生物安全性药用聚乳酸，产率85.0%，聚合物分子量为2.0×104，PDI 1.70。
实施例2
在反应釜中装入100g的D，L-乳酸（质量含量85~90%），重复抽真空——充氩气操作三次后。在氩气氛及常压下加热至130 ℃，脱水反应6小时。然后将反应釜减压至100 Torr在130 ℃继续反应6小时。然后反应釜减压至30 Torr在130℃继续反应6小时，得到寡聚乳酸OLA。
向反应釜加入催化剂肌酐204mg，将反应釜减压至10 Torr，升温至150 ℃反应96小时。停止反应后，将反应釜冷至室温，将聚合物用丙酮溶解，然后倒入0 ℃的乙醇中，减压过滤，固体在50 ℃及真空下干燥36小时，得到白色固体，即高度生物安全性药用聚乳酸，产率85.9%，聚合物分子量为1.9×104，PDI 1.72。
实施例3
在反应釜中装入100g的L-乳酸（质量含量85~90%），重复抽真空——充氩气操作三次后。在氩气氛及常压下加热至150 ℃，脱水反应1小时。然后将反应釜减压至100 Torr在150 ℃继续反应1小时。然后反应釜减压至30 Torr在150℃继续反应1小时， 得到寡聚乳酸OLA。
向反应釜加入催化剂肌酐204mg，将反应釜减压至10 Torr，升温至150 ℃反应96小时。停止反应后，将反应釜冷至室温，将聚合物用丙酮溶解，然后倒入0 ℃的乙醇中，减压过滤，固体在50 ℃及真空下干燥36小时，得到白色固体，即高度生物安全性药用聚乳酸，产率87.2%，聚合物分子量为3.0×104，PDI 1.90。
实施例4
在反应釜中装入100g的D,L-乳酸（质量含量85~90%），重复抽真空——充氩气操作三次后。在氩气氛及常压下加热至150 ℃，脱水反应1小时。然后将反应釜减压至100 Torr在150 ℃继续反应1小时。然后反应釜减压至30 Torr在150℃继续反应1小时，得到寡聚乳酸OLA。
向反应釜加入催化剂肌酐204mg，将反应釜减压至10Torr，升温至150 ℃反应96小时。停止反应后，将反应釜冷至室温，将聚合物用丙酮溶解，然后倒入0 ℃的乙醇中，减压过滤，固体在50 ℃及真空下干燥36小时，得到白色固体，即高度生物安全性药用聚乳酸，产率87.2%，聚合物分子量为2.9×104，PDI 1.88。
实施例5
在反应釜中装入100g的L-乳酸（质量含量85~90%），重复抽真空——充氩气操作三次后。在氩气氛及常压下加热至150 ℃，脱水反应1小时。然后将反应釜减压至100 Torr在150 ℃继续反应1小时。然后反应釜减压至30 Torr在150℃继续反应1小时，得到寡聚乳酸OLA。
向反应釜加入催化剂肌酐204mg，将反应釜减压至10Torr，升温至180 ℃反应48小时。停止反应后，将反应釜冷至室温，将聚合物用丙酮溶解，然后倒入0 ℃的乙醇中，减压过滤，固体在50 ℃及真空下干燥36小时，得到白色固体，即高度生物安全性药用聚乳酸，产率88.3%，聚合物分子量为2.7×104，PDI 1.90。
实施例6
在反应釜中装入100g的D,L-乳酸（质量含量85~90%），重复抽真空——充氩气操作三次后。在氩气氛及常压下加热至150 ℃，脱水反应1小时。然后将反应釜减压至100 Torr在150 ℃继续反应1小时。然后反应釜减压至30 Torr在150℃继续反应1小时，得到寡聚乳酸OLA。
向反应釜加入催化剂肌酐204mg，将反应釜减压至10 Torr，升温至180 ℃反应48小时。停止反应后，将反应釜冷至室温，将聚合物用丙酮溶解，然后倒入0 ℃的乙醇中，减压过滤，固体在50 ℃及真空下干燥36小时，得到白色固体，即高度生物安全性药用聚乳酸，产率87.8%，聚合物分子量为2.9×104，PDI 1.89。
Claims (3)
1.一种肌酐催化乳酸直接缩聚合成医用生物降解性聚乳酸的工艺方法，其特征在于该方法利用生物质有机胍化合物——人体内精氨酸代谢生成物肌酐为催化剂，乳酸为单体，经本体缩合聚合法合成高度生物安全性聚乳酸，具体包括：
合成路线
合成步骤：
第1、寡聚乳酸OLA的合成
以工业级质量含量为85~90%乳酸水溶液为单体，首先合成数均分子量Mn 400~600的寡聚乳酸OLA，合成条件：在反应釜中装入乳酸，重复抽真空—充氩气操作三次后；在氩气氛及常压下加热至130~150℃，脱水反应1~6小时；将反应釜减压至100 Torr在130 ~150℃继续反应1~6小时，然后将反应釜减压至30 Torr在130~150℃继续反应1~6小时；
第2、聚乳酸PLA的合成
以第1步合成的寡聚乳酸OLA为原料、以商品化肌酐为催化剂，控制肌酐与乳酸摩尔比为1:590，在减压及一定温度下进行本体熔融缩聚，合成得到高度生物安全性药用聚乳酸，合成条件：向反应釜加入催化剂肌酐，将反应釜减压至10 Torr，升温至150~190℃反应48~96小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所合成的聚乳酸分子量为1.5~3.0×104，分子量分布指数（PDI）为1.70~1.90。
3.如权利要求1所述方法合成的聚乳酸，可用作靶向及控释药物的载体。
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