CN102675607A - 乳酸自催化熔融缩聚—肌酐催化固相缩聚联用法合成高分子量聚乳酸 - Google Patents
乳酸自催化熔融缩聚—肌酐催化固相缩聚联用法合成高分子量聚乳酸 Download PDFInfo
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Abstract
本发明采用L-乳酸自催化熔融缩聚和肌酐催化低分子量聚L-乳酸(LMW-PLLA,M w为0.8×104-1.3×104)固相缩聚联用法合成高分子量聚L-乳酸。本发明在优选条件下先进行L-乳酸的自催化缩聚合成重均分子量(M w)为0.8×104-1.3×104的低分子量聚L-乳酸(LMW-PLLA)。再用肌酐为催化剂、固定床式真空—惰性气体联用型固相缩聚反应器，并结合程控升温及阶梯式提高真空度的操作方法进行固相缩聚合成高分子量(M w为3.0×104-15.0×104)、高等规度(＞95%)的聚L-乳酸(PLLA)。采用本发明方法合成得到的聚L-乳酸产品的特点：不含金属及其他有毒成分；分子量分布窄(PDI＜2.3)；等规度高(＞95%)；色泽好(雪白色)；聚合物M w可在3.0×104-15.0×104范围内根据需要调控；固相缩聚工艺为全绿色工艺(不使用溶剂、无三废生成)；工艺简便、易于工业化实施。
Description
技术领域
本发明属于生物降解材料技术领域，涉及采用生物质肌酐为催化剂由低分子量聚乳酸为原料经固相缩聚合成具有高分子量聚乳酸的工艺方法。
背景技术
聚乳酸是一种生物可降解材料，它可以在一定的生物化学环境下完全降解成二氧化碳和水。聚乳酸具有良好的生物相容性，能被人体完全吸收，且无毒副作用。近年来，随着医药及生物医学科学的迅猛发展，国内外对具有优良生物相容性和生物安全性的医用生物可降解性材料的需求在急剧增长。生物可降解性聚乳酸已在药物科学及生物医学工程方面取得许多重要的应用，例如：用作控释和靶向药物的载体、硬组织修复材料、生物组织工程中的生物活性物种支架材料等。当聚乳酸用作医用药用材料时要求聚合物应不含有任何毒性金属及其他有毒成分。目前商品化聚乳酸的生产主要采用1)辛酸亚锡催化丙交酯开环聚合法合成；2)氯化亚锡催化乳酸直接缩聚法合成。这两种方法虽然可以合成高分子量的聚合物，但聚合反应后所用锡盐催化剂不能彻底从聚合物中去除。国内外众多学者的研究工作证明金属锡化合物具有细胞毒性，因此用锡盐催化合成聚乳酸应用于人类医用药用领域存在一定的安全隐患。
发明内容：
本发明目的是克服现有技术存在的不足，提供一种L-乳酸自催化熔融缩聚-肌酐催化固相缩聚联用合成高分子量聚L-乳酸的工艺方法。
本发明提供了一种L-乳酸自催化熔融缩聚肌酐催化固相缩聚联用法合成高分子量聚L-乳酸的工艺方法，该方法采用了固定床式真空-惰性气体联用固相缩聚反应器，以及在70-160℃范围内程控升温及在10-0.1torr范围内阶梯式提高真空度相结合的操作方法，从而使聚合反应时间大大缩短(由Mw为0.8-1.3×104的聚L-乳酸合成得到Mw为15.0×104的聚L-乳酸的聚合反应时间仅需100小时)、所合成的聚L-乳酸具有高等规度(等规度大于95%)、产品分子量分布窄(PDI＜2.3)、产品色泽雪白。
本发明所述的L-乳酸自催化熔融缩聚-肌酐催化固相缩聚联用合成高分子量聚L-乳酸的工艺方法，是在不添加催化剂的条件下，利用L-乳酸自催化熔融缩聚得到的重均分子量Mw为0.8×104-1.3×104的低分子量聚L-乳酸(LMW-PLLA)为原料；再采用肌酐(CR)为催化剂、固定床式真空-惰性气体联用型固相缩聚反应器，并结合程控升温及阶梯式提高真空度的操作方法进行固相缩聚合成重均分子量Mw为3.0×104-15.0×104、等规度＞95%的高分子量聚L-乳酸(PLLA)；具体步骤如下：
合成路线
合成操作步骤：
步骤1：自催化熔融缩聚
在反应器中加入质量分数90%、光学纯度99.5%的L-乳酸水溶液，不添加任何催化剂，用惰性气体置换反应器中空气三次，在常压及惰性气体氛下加热至130-160℃脱水1-6h；
然后将反应器真空度提高到100torr，在130-160℃继续反应1-6h；
再将反应器真空度提高到30torr，在130-160℃继续反应1-6h；
最后将反应器减压至10torr，升温至160-200℃反应20-30h，得到Mw为0.8×104-1.3×104的LMW-PLLA；
步骤2：肌酐催化固相缩聚
将步骤1合成的LMW-PLLA，在熔融状态及惰性气体保护的条件下加入肌酐，加入量为LMW-PLLA质量的0.005%-0.5%，冷却、研磨得到60-100目的粉末；
将LMW-PLLA粉末加入到图1所示结构的固定床式真空—惰性气体联用反应器中，升高真空度并且调节惰性气体流量使反应器内真空度在0.25-4h内从10torr升至0.1torr，同时温度也在0.25-4h内从70℃升至130℃，然后在130℃和0.1torr条件下继续反应0.25-1h(使总反应时间在0.5-5h)；
然后维持0.1torr不变，将反应器温度在2.5-80h内从130℃升至160℃，继续反应2.5-15h(总反应时间5-95h)，最终得到重均分子量Mw为3.0×104-15.0×104、等规度＞95%的聚L-乳酸。
产品分子量分布指数(PDI)为1.70-2.30，并且分子量可根据需求在3.0×104-15.0×104范围内调控。
所述的固定床式真空-惰性气体联用反应器如图1所示，包括：
1惰性气体分子筛干燥装置；2惰性气体加热装置；3真空阀；4惰性气体进气阀；5热电偶温度计；6固定床筛板；7卡箍式法兰；8取样及观测口；9真空表；10备用阀。
本发明所采用的固相缩聚操作的特点是：1)固定床式真空—惰性气体联用技术；2)程控式升温方法；3)阶梯式提高真空度控制方法；4)通过调节惰性气体(高纯氩气或氮气)进气量来调节反应器内真空度。具体指：
1.由光学纯度99.5%的L-乳酸为单体在不加催化剂的条件下首先合成分子量为0.8-1.3×104的低分子量聚L-乳酸(LMW-PLLA)，然后以肌酐为催化剂、LMW-PLLA为原料进行固相缩聚反应合成高分子量(3.0×104-15.0×104)、高等规度(＞95%)的聚L-乳酸。
2.本发明采用首创固定床式真空—惰性气体联用技术进行固相缩聚的方法合成高分子量(3.0-15.0×104)生物可降解聚L-乳酸的工艺方法。
3.固相缩聚反应采用在70-160℃范围内程控升温及在10-0.1torr范围内阶梯式提高真空度相结合的操作方法。
本发明的优点和有益效果：
1.本发明采用固定床式真空—惰性气体联用进行固相缩聚的优点为：1)避免了单独采用高真空条件进行固相缩聚造成产品结块、产品色泽深化、固相缩聚反应速率低的缺点。2)避免了单独采用惰性气体条件进行固相缩聚导致水分难以去除、解聚反应加剧、难以得到分子量高的产品。
2.本发明固相缩聚法第一阶段在设定反应时间内将温度从70℃逐渐升至130℃的方法与文献报道的在105℃固相缩聚2小时的方法(Moon,S.I.;Lee,C.W.;Taniguchi,I.;Miyamoto,M.;Kimura,Y.Polymer,2001,42,5059-5062)相比具有可使低分子量聚L-乳酸(LMW-PLLA)结晶度最大化的优点，有利于避免产品消旋化。第二阶段采用程控升温的方法(在设定反应时间内将温度逐渐从130℃升至160℃)与文献报道的直接在150℃下固相缩聚方法相比的优点在于可以避免LMW-PLLA在固相反应初期出现结块现象，并使固相缩聚后期反应速率提高。
3.本发明固相缩聚法采用在10-0.1torr范围内阶梯式升高真空度的操作方法(在设定反应时间内将真空度从10torr逐渐升至0.1torr)与文献报道的直接在0.5torr下进行反应相比，避免了因丙交酯大量生成和升华而造成的最终产率降低。
4.采用本发明的方法由Mw为0.8×104-1.3×104的低分子量聚L-乳酸(LMW-PLLA)合成得到Mw为15.0×104的聚L-乳酸的聚合反应时间仅需100小时、所合成的聚L-乳酸具有高等规度(等规度大于95%)、产品分子量分布窄(PDI＜2.3)、产品色泽雪白。
5.本发明所采用固定床式真空-惰性气体联用进行固相缩聚的方法不使用任何溶剂、无三废生成。其特色为绿色工艺合成绿色聚合物。
6.根据本发明的工艺方法聚L-乳酸产品分子量可在3.0×104-15.0×104范围内根据需要调控生产。
附图说明
图1是固定床式真空—惰性气体联用反应器；
图中，1惰性气体分子筛干燥装置；2惰性气体加热装置；3真空阀；4惰性气体进气阀；5热电偶温度计；6固定床筛板；7卡箍式法兰；8取样及观测口；9真空表；10备用阀。
具体实施方式：
实施例1
1）在反应器中加入200mL质量分数90%、光学纯度99.5%的L-乳酸水溶液，不添加任何催化剂，用惰性气体置换反应器中空气三次，在常压及惰性气体氛下加热至160℃脱水6h；
然后将反应器真空度提高到100torr，在160℃继续反应6h；
再将反应器真空度提高到30torr，在160℃继续反应6h；
最后将反应器减压至10torr，升温至200℃反应30h，得到Mw为1.3×104的LMW-PLLA；
2）将重均分子量Mw为1.3×104的LMW-PLLA100g，在熔融状态及惰性气体保护下加入5mg肌酐(其用量为LMW-PLLA质量的0.005%)，冷却、研磨得到60-70目的粉末；
将LMW-PLLA粉末加入到图1所示固定床式真空—惰性气体联用反应器中。将惰性气体(高纯氩气或氮气)先经过3A分子筛脱水装置1脱除其中痕量水分，再通入气体加热装置2，将惰性气体升高至70℃。打开真空阀3升高真空度并且调节进气阀4调节惰性气体流量使反应器内LMW-PLLA粉末保持轻微沸腾状态，控制真空度在0.25h内从10torr升至0.1torr，同时温度也在0.25h内从70℃升至130℃，然后在130℃和0.1torr条件下继续反应0.25h(总反应时间0.5h)；
然后维持0.1torr不变，将反应器温度在3h内从130℃升至160℃，继续反应4h(总反应时间7h)；
停止反应后，将反应器冷却至室温，得到白色粉末状固体(60-70目)。13C核磁共振分析证明产物等规度为95.5%，旋光分析证明所合成聚L-乳酸的光学纯度为95.1%，产品产率95.0%，GPC法测试证明聚合物重均分子量5.0×104，PDI 1.70。
实施例2
1）在反应器中加入150mL质量分数90%、光学纯度99.5%的L-乳酸水溶液，不添加任何催化剂，用惰性气体置换反应器中空气三次，在常压及惰性气体氛下加热至140℃脱水3h；
然后将反应器真空度提高到100torr，在140℃继续反应3h；
再将反应器真空度提高到30torr，在140℃继续反应3h；
最后将反应器减压至10torr，升温至170℃反应25h，得到Mw为1.0×104的LMW-PLLA；
2）将Mw为1.0×104的LMW-PLLA80g，在熔融状态及惰性气体保护的条件下加入40mg肌酐(其用量为LMW-PLLA质量的0.05%)，冷却、研磨得到60-70目的粉末。
将LMW-PLLA粉末加入到图1所示固定床式真空—惰性气体联用反应器中。将惰性气体(高纯氩气或氮气)先经过3A分子筛脱水装置1脱除其中痕量水分，再通入气体加热装置2，将惰性气体升高至70℃。打开真空阀3升高真空度并且调节进气阀4调节惰性气体流量使反应器内LMW-PLLA粉末保持轻微沸腾状态，控制真空度在0.5h内从10torr升至0.1torr，同时温度也在0.5h内从70℃升至130℃，然后在130℃和0.1torr条件下继续反应0.5h(总反应时间1.0h)；
然后维持0.1torr不变，将反应器温度在6h内从130℃升至160℃，继续反应6h(总反应时间12h)；
停止反应后，将反应器冷却至室温，得到白色粉末状固体(60-70目)。13C核磁共振分析证明产物等规度为96.2%，旋光分析证明所合成聚L-乳酸的光学纯度为95.8%，产品产率94.6%，GPC法测试证明聚合物重均分子量5.2×104，PDI 1.74。
实施例3
1）在反应器中加入100mL质量分数90%、光学纯度99.5%的L-乳酸水溶液，不添加任何催化剂，用惰性气体置换反应器中空气三次，在常压及惰性气体氛下加热至130℃脱水1h；
然后将反应器真空度提高到100torr，在130℃继续反应1h；
再将反应器真空度提高到30torr，在130℃继续反应1h；
最后将反应器减压至10torr，升温至160℃反应20h，得到Mw为0.8×104的LMW-PLLA；
2）将Mw为0.8×104的LMW-PLLA50g，在熔融状态及惰性气体保护的条件下加入250mg肌酐(其用量为LMW-PLLA质量的0.5%)，冷却、研磨得到60-70目的粉末。
将LMW-PLLA粉末加入到图1所示固定床式真空-惰性气体联用反应器中。将惰性气体(高纯氩气或氮气)先经过3A分子筛脱水装置1脱除其中痕量水分，再通入气体加热装置2，将惰性气体升高至70℃。打开真空阀3升高真空度并且调节进气阀4调节惰性气体流量使反应器内LMW-PLLA粉末保持轻微沸腾状态，控制真空度在2.0h内从10torr升至0.1torr，同时温度也在2.0h内从70℃升至130℃，然后在130℃和0.1torr条件下继续反应0.5h(总反应时间2.5h)；
然后维持0.1torr不变，将反应器温度在20h内从130℃升至160℃，继续反应8h(总反应时间28h)；
停止反应后，将反应器冷却至室温，得到白色粉末状固体(60-70目)。13C核磁共振分析证明产物等规度为95.8%，旋光分析证明所合成聚L-乳酸的光学纯度为95.1%，产品产率94.8%，GPC法测试证明聚合物重均分子量4.8×104，PDI 1.78。
实施例4
1）在反应器中加入200mL质量分数90%、光学纯度99.5%的L-乳酸水溶液，不添加任何催化剂，用惰性气体置换反应器中空气三次，在常压及惰性气体氛下加热至160℃脱水6h；
然后将反应器真空度提高到100torr，在160℃继续反应6h；
再将反应器真空度提高到30torr，在160℃继续反应6h；
最后将反应器减压至10torr，升温至200℃反应30h，得到Mw为1.3×104的LMW-PLLA；
2）将Mw为1.3×104的LMW-PLLA100g，在熔融状态及惰性气体保护的条件下加入5mg肌酐(其用量为LMW-PLLA质量的0.005%)，冷却、研磨得到70-80目的粉末。
将LMW-PLLA粉末加入到图1所示固定床式真空—惰性气体联用反应器中。将惰性气体(高纯氩气或氮气)先经过3A分子筛脱水装置1脱除其中痕量水分，再通入气体加热装置2，将惰性气体升高至70℃。打开真空阀3升高真空度并且调节进气阀4调节惰性气体流量使反应器内LMW-PLLA粉末保持轻微沸腾状态，控制真空度在0.5h内从10torr升至0.1torr，同时温度也在0.5h内从70℃升至130℃，然后在130℃和0.1torr条件下继续反应0.5h(总反应时间1.0h)；
然后维持0.1torr不变，将反应器温度在30h内从130℃升至160℃，继续反应8h(总反应时间38h)；
停止反应后，将反应器冷却至室温，得到白色粉末状固体(70-80目)。13C核磁共振分析证明产物等规度为96.1%，旋光分析证明所合成聚L-乳酸的光学纯度为95.6%，产品产率94.7%，GPC法测试证明聚合物重均分子量10.0×104，PDI 1.91。
实施例5
1）在反应器中加入150mL质量分数90%、光学纯度99.5%的L-乳酸水溶液，不添加任何催化剂，用惰性气体置换反应器中空气三次，在常压及惰性气体氛下加热至140℃脱水3h；
然后将反应器真空度提高到100torr，在140℃继续反应3h；
再将反应器真空度提高到30torr，在140℃继续反应3h；
最后将反应器减压至10torr，升温至170℃反应25h，得到Mw为1.0×104的LMW-PLLA；
2）将Mw为1.0×104的LMW-PLLA80g，在熔融状态及惰性气体保护的条件下加入40mg肌酐(其用量为LMW-PLLA质量的0.05%)，冷却、研磨得到70-80目的粉末。
将LMW-PLLA粉末加入到图1所示固定床式真空-惰性气体联用反应器中。将惰性气体(高纯氩气或氮气)先经过3A分子筛脱水装置1脱除其中痕量水分，再通入气体加热装置2，将惰性气体升高至70℃。打开真空阀3升高真空度并且调节进气阀4调节惰性气体流量使反应器内LMW-PLLA粉末保持轻微沸腾状态，控制真空度在1.0h内从10torr升至0.1torr，同时温度也在1.0h内从70℃升至130℃，然后在130℃和0.1torr条件下继续反应1.0h(总反应时间2.0h)；
然后维持0.1torr不变，将反应器温度在40h内从130℃升至160℃，继续反应10h(总反应时间50h)；
停止反应后，将反应器冷却至室温，得到白色粉末状固体(70-80目)。13C核磁共振分析证明产物等规度为95.3%，旋光分析证明所合成聚L-乳酸的光学纯度为94.6%，产品产率95.2%，GPC法测试证明聚合物重均分子量9.8×104，PDI 1.89。
实施例6
1）在反应器中加入100mL质量分数90%、光学纯度99.5%的L-乳酸水溶液，不添加任何催化剂，用惰性气体置换反应器中空气三次，在常压及惰性气体氛下加热至130℃脱水1h；
然后将反应器真空度提高到100torr，在130℃继续反应1h；
再将反应器真空度提高到30torr，在130℃继续反应1h；
最后将反应器减压至10torr，升温至160℃反应20h，得到Mw为0.8×104的LMW-PLLA；
2）将Mw为0.8×104的LMW-PLLA50g，在熔融状态及惰性气体保护的条件下加入250mg肌酐(其用量为LMW-PLLA质量的0.5%)，冷却、研磨得到70-80目的粉末。
将LMW-PLLA粉末加入到图1所示固定床式真空—惰性气体联用反应器中。将惰性气体(高纯氩气或氮气)先经过3A分子筛脱水装置1脱除其中痕量水分，再通入气体加热装置2，将惰性气体升高至70℃。打开真空阀3升高真空度并且调节进气阀4调节惰性气体流量使反应器内LMW-PLLA粉末保持轻微沸腾状态，控制真空度在2.0h内从10torr升至0.1torr，同时温度也在2.0h内从70℃升至130℃，然后在130℃和0.1torr条件下继续反应1.0h(总反应时间3.0h)；
然后维持0.1torr不变，将反应器温度在60h内从130℃升至160℃，继续反应12h(总反应时间72h)；
停止反应后，将反应器冷却至室温，得到白色粉末状固体(70-80目)。13C核磁共振分析证明产物等规度为95.4%，旋光分析证明所合成聚L-乳酸的光学纯度为94.7%，产品产率95.7%，GPC法测试证明聚合物重均分子量10.5×104，PDI 1.98。
实施例7
1）在反应器中加入200mL质量分数90%、光学纯度99.5%的L-乳酸水溶液，不添加任何催化剂，用惰性气体置换反应器中空气三次，在常压及惰性气体氛下加热至160℃脱水6h；
然后将反应器真空度提高到100torr，在160℃继续反应6h；
再将反应器真空度提高到30torr，在160℃继续反应6h；
最后将反应器减压至10torr，升温至200℃反应30h，得到Mw为1.3×104的LMW-PLLA；
2）将Mw为1.3×104的LMW-PLLA100g，在熔融状态及惰性气体保护的条件下加入5mg肌酐(其用量为LMW-PLLA质量的0.005%)，冷却、研磨得到80-90目的粉末。
将LMW-PLLA粉末加入到图1所示固定床式真空—惰性气体联用反应器中。将惰性气体(高纯氩气或氮气)先经过3A分子筛脱水装置1脱除其中痕量水分，再通入气体加热装置2，将惰性气体升高至70℃。打开真空阀3升高真空度并且调节进气阀4调节惰性气体流量使反应器内LMW-PLLA粉末保持轻微沸腾状态，控制真空度在1.0h内从10torr升至0.1torr，同时温度也在1.0h内从70℃升至130℃，然后在130℃和0.1torr条件下继续反应0.5h(总反应时间1.5h)；
然后维持0.1torr不变，将反应器温度在40h内从130℃升至160℃，继续反应5h(总反应时间45h)；
停止反应后，将反应器冷却至室温，得到白色粉末状固体(80-90目)。13C核磁共振分析证明产物等规度为96.3%，旋光分析证明所合成聚L-乳酸的光学纯度为95.8%，产品产率95.1%，GPC法测试证明聚合物重均分子量11.8×104，PDI 1.98。
实施例8
1）在反应器中加入150mL质量分数90%、光学纯度99.5%的L-乳酸水溶液，不添加任何催化剂，用惰性气体置换反应器中空气三次，在常压及惰性气体氛下加热至140℃脱水3h；
然后将反应器真空度提高到100torr，在140℃继续反应3h；
再将反应器真空度提高到30torr，在140℃继续反应3h；
最后将反应器减压至10torr，升温至170℃反应25h，得到Mw为1.0×104的LMW-PLLA；
2）将Mw为1.0×104的LMW-PLLA80g，在熔融状态及惰性气体保护的条件下加入40mg肌酐(其用量为LMW-PLLA质量的0.05%)，冷却、研磨得到80-90目的粉末。
将LMW-PLLA粉末加入到图1所示固定床式真空-惰性气体联用反应器中。将惰性气体(高纯氩气或氮气)先经过3A分子筛脱水装置1脱除其中痕量水分，再通入气体加热装置2，将惰性气体升高至70℃。打开真空阀3升高真空度并且调节进气阀4调节惰性气体流量使反应器内LMW-PLLA粉末保持轻微沸腾状态，控制真空度在2.0h内从10torr升至0.1torr，同时温度也在2.0h内从70℃升至130℃，然后在130℃和0.1torr条件下继续反应1.0h(总反应时间3.0h)；
然后维持0.1torr不变，将反应器温度在44h内从130℃升至160℃，继续反应12h(总反应时间56h)；
停止反应后，将反应器冷却至室温，得到白色粉末状固体(60-70目)。13C核磁共振分析证明产物等规度为95.4%，旋光分析证明所合成聚L-乳酸的光学纯度为94.9%，产品产率94.2%，GPC法测试证明聚合物重均分子量12.4×104，PDI 2.02。
实施例9
1）在反应器中加入100mL质量分数90%、光学纯度99.5%的L-乳酸水溶液，不添加任何催化剂，用惰性气体置换反应器中空气三次，在常压及惰性气体氛下加热至130℃脱水1h；
然后将反应器真空度提高到100torr，在130℃继续反应1h；
再将反应器真空度提高到30torr，在130℃继续反应1h；
最后将反应器减压至10torr，升温至160℃反应20h，得到Mw为0.8×104的LMW-PLLA；
2）将Mw为0.8×104的LMW-PLLA50g，在熔融状态及惰性气体保护的条件下加入250mg肌酐(其用量为LMW-PLLA质量的0.5%)，冷却、研磨得到80-90目的粉末。
将LMW-PLLA粉末加入到图1所示固定床式真空—惰性气体联用反应器中。将惰性气体(高纯氩气或氮气)先经过3A分子筛脱水装置1脱除其中痕量水分，再通入气体加热装置2，将惰性气体升高至70℃。打开真空阀3升高真空度并且调节进气阀4调节惰性气体流量使反应器内LMW-PLLA粉末保持轻微沸腾状态，控制真空度在4.0h内从10torr升至0.1torr，同时温度也在4.0h内从70℃升至130℃，然后在130℃和0.1torr条件下继续反应0.5h(总反应时间4.5h)；
然后维持0.1torr不变，将反应器温度在60h内从130℃升至160℃，继续反应12h(总反应时间72h)；
停止反应后，将反应器冷却至室温，得到白色粉末状固体(80-90目)。13C核磁共振分析证明产物等规度为95.2%，旋光分析证明所合成聚L-乳酸的光学纯度为94.8%，产品产率96.5%，GPC法测试证明聚合物重均分子量11.5×104，PDI 1.96。
实施例10
1）在反应器中加入200mL质量分数90%、光学纯度99.5%的L-乳酸水溶液，不添加任何催化剂，用惰性气体置换反应器中空气三次，在常压及惰性气体氛下加热至160℃脱水6h；
然后将反应器真空度提高到100torr，在160℃继续反应6h；
再将反应器真空度提高到30torr，在160℃继续反应6h；
最后将反应器减压至10torr，升温至200℃反应30h，得到Mw为1.3×104的LMW-PLLA；
2）将Mw为1.3×104的LMW-PLLA100g，在熔融状态及惰性气体保护的条件下加入5mg肌酐(其用量为LMW-PLLA质量的0.005%)，冷却、研磨得到90-100目的粉末。
将LMW-PLLA粉末加入到图1所示固定床式真空-惰性气体联用反应器中。将惰性气体(高纯氩气或氮气)先经过3A分子筛脱水装置1脱除其中痕量水分，再通入气体加热装置2，将惰性气体升高至70℃。打开真空阀3升高真空度并且调节进气阀4调节惰性气体流量使反应器内LMW-PLLA粉末保持轻微沸腾状态，控制真空度在0.5h内从10torr升至0.1torr，同时温度也在0.5h内从70℃升至130℃，然后在130℃和0.1torr条件下继续反应0.5h(总反应时间1.0h)；
然后维持0.1torr不变，将反应器温度在50h内从130℃升至160℃，继续反应10h(总反应时间60h)；
停止反应后，将反应器冷却至室温，得到白色粉末状固体(90-100目)。13C核磁共振分析证明产物等规度为95.6%，旋光分析证明所合成聚L-乳酸的光学纯度为95.2%，产品产率96.0%，GPC法测试证明聚合物重均分子量14.7×104，PDI 2.24。
实施例11
1）在反应器中加入150mL质量分数90%、光学纯度99.5%的L-乳酸水溶液，不添加任何催化剂，用惰性气体置换反应器中空气三次，在常压及惰性气体氛下加热至140℃脱水3h；
然后将反应器真空度提高到100torr，在140℃继续反应3h；
再将反应器真空度提高到30torr，在140℃继续反应3h；
最后将反应器减压至10torr，升温至170℃反应25h，得到Mw为1.0×104的LMW-PLLA；
2）将Mw为1.0×104的LMW-PLLA80g，在熔融状态及惰性气体保护的条件下加入40mg肌酐(其用量为LMW-PLLA质量的0.05%)，冷却、研磨得到90-100目的粉末。
将LMW-PLLA粉末加入到图1所示固定床式真空—惰性气体联用反应器中。将惰性气体(高纯氩气或氮气)先经过3A分子筛脱水装置1脱除其中痕量水分，再通入气体加热装置2，将惰性气体升高至70℃。打开真空阀3升高真空度并且调节进气阀4调节惰性气体流量使反应器内LMW-PLLA粉末保持轻微沸腾状态，控制真空度在2.0h内从10torr升至0.1torr，同时温度也在2.0h内从70℃升至130℃，然后在130℃和0.1torr条件下继续反应0.5h(总反应时间2.5h)；
然后维持0.1torr不变，将反应器温度在70h内从130℃升至160℃，继续反应12h(总反应时间82h)；
停止反应后，将反应器冷却至室温，得到白色粉末状固体(90-100目)。13C核磁共振分析证明产物等规度为95.7%，旋光分析证明所合成聚L-乳酸的光学纯度为95.3%，产品产率95.1%，GPC法测试证明聚合物重均分子量15.1×104，PDI 2.27。
实施例12
1）在反应器中加入100mL质量分数90%、光学纯度99.5%的L-乳酸水溶液，不添加任何催化剂，用惰性气体置换反应器中空气三次，在常压及惰性气体氛下加热至130℃脱水1h；
然后将反应器真空度提高到100torr，在130℃继续反应1h；
再将反应器真空度提高到30torr，在130℃继续反应1h；
最后将反应器减压至10torr，升温至160℃反应20h，得到Mw为0.8×104的LMW-PLLA；
2）将Mw为0.8×104的LMW-PLLA50g，在熔融状态及惰性气体保护的条件下加入250mg肌酐(其用量为LMW-PLLA质量的0.5%)，冷却、研磨得到90-100目的粉末。
将LMW-PLLA粉末加入到图1所示固定床式真空—惰性气体联用反应器中。将惰性气体(高纯氩气或氮气)先经过3A分子筛脱水装置1脱除其中痕量水分，再通入气体加热装置2，将惰性气体升高至70℃。打开真空阀3升高真空度并且调节进气阀4调节惰性气体流量使反应器内LMW-PLLA粉末保持轻微沸腾状态，控制真空度在4.0h内从10torr升至0.1torr，同时温度也在4.0h内从70℃升至130℃，然后在130℃和0.1torr条件下继续反应1.0h(总反应时间5.0h)；
然后维持0.1torr不变，将反应器温度在80h内从130℃升至160℃，继续反应15h(总反应时间95h)；
停止反应后，将反应器冷却至室温，得到白色粉末状固体(90-100目)。13C核磁共振分析证明产物等规度为95.3%，旋光分析证明所合成聚L-乳酸的光学纯度为94.6%，产品产率95.3%，GPC法测试证明聚合物重均分子量14.6×104，PDI 2.30。
Claims (2)
1.L-乳酸自催化熔融缩聚—肌酐催化固相缩聚联用法合成高分子量聚L-乳酸的工艺方法，其特征在于：1)在不添加催化剂的条件下，以光学纯度为99.5%、含量为90%的L-乳酸水溶液为单体进行自催化熔融缩聚得到重均分子量Mw为0.8×104-1.3×104的低分子量聚L-乳酸(LMW-PLLA)为原料；2)采用肌酐为催化剂、固定床式真空—惰性气体联用型固相缩聚反应器，并结合程控升温及阶梯式提高真空度的操作方法进行固相缩聚合成重均分子量Mw为3.0×104-15.0×104、等规度＞95%的高分子量聚L-乳酸(PLLA)；具体步骤如下：
合成路线：
合成操作步骤：
步骤1：自催化熔融缩聚
在反应器中加入质量分数90%、光学纯度99.5%的L-乳酸水溶液，不添加任何催化剂，用惰性气体置换反应器中空气三次，在常压及惰性气体氛下加热至130-160℃脱水1-6h；
然后将反应器真空度提高到100torr，在130-160℃继续反应1-6h；
再将反应器真空度提高到30torr，在130-160℃继续反应1-6h；
最后将反应器减压至10torr，升温至160-200℃反应20-30h，得到Mw为0.8×104-1.3×104的LMW-PLLA；
步骤2：肌酐催化固相缩聚
将步骤1合成的LMW-PLLA，在熔融状态及惰性气体保护的条件下加入肌酐，加入量为LMW-PLLA质量的0.005%-0.5%，冷却、研磨得到60-100目的粉末；
将LMW-PLLA粉末加入到固定床式真空-惰性气体联用反应器中，升高真空度并且调节惰性气体流量使反应器内真空度在0.25-4h内从10torr升至0.1torr，同时温度也在0.25-4h内从70℃升至130℃，然后在130℃和0.1torr条件下继续反应0.25-1h，使总反应时间在0.5-5h；
然后维持0.1torr不变，将反应器温度在2.5-80h内从130℃升至160℃，继续反应2.5-15h，使总反应时间在5-95h，最终得到重均分子量Mw为3.0×104-15.0×104、等规度＞95%的聚L-乳酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的高分子量聚L-乳酸的产品分子量分布指数(PDI)为1.70-2.30，并且分子量可根据需求在3.0×104-15.0×104范围内调控。
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