KR101972125B1 - 블록 공중합체의 제조방법 - Google Patents

블록 공중합체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101972125B1
KR101972125B1 KR1020170110667A KR20170110667A KR101972125B1 KR 101972125 B1 KR101972125 B1 KR 101972125B1 KR 1020170110667 A KR1020170110667 A KR 1020170110667A KR 20170110667 A KR20170110667 A KR 20170110667A KR 101972125 B1 KR101972125 B1 KR 101972125B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
block copolymer
caprolactone
present
epsilon
organic acid
Prior art date
Application number
KR1020170110667A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190024075A (ko
Inventor
이근하
민동국
정만길
권순상
Original Assignee
(주)모아캠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)모아캠 filed Critical (주)모아캠
Priority to KR1020170110667A priority Critical patent/KR101972125B1/ko
Publication of KR20190024075A publication Critical patent/KR20190024075A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101972125B1 publication Critical patent/KR101972125B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/90—Block copolymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/78—Preparation processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/26—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds
    • C08G65/2642—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds characterised by the catalyst used
    • C08G65/2669—Non-metals or compounds thereof
    • C08G65/2678—Sulfur or compounds thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Abstract

본 발명은 블록 공중합체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 블록 공중합체의 제조방법은 합성 및 정제 공정이 간소화되고, 중합 전환율 및 중합 안정성을 유지할 수 있음은 물론 금속촉매를 사용하지 않아 잔류 금속에 의한 잠재적인 위험성이 없는 생체 적합성 블록 공중합체를 제공할 수 있다.

Description

블록 공중합체의 제조방법{The method of manufacturing block copolymer}
본 발명은 전이후 금속을 포함하지 않는 블록 공중합체의 제조방법에 관한 것이다.
나노수준의 구조체를 이용한 약물전달시스템의 유용성이 대두되면서, 효과적인 나노구조체를 제조하기 위해 소수성 블록과 친수성 블록을 함께 가지고 있는 다양한　양친성　공중합체(양친성 고분자)들이 주목받고 있다. 수용액 내에서 이러한　양친성　공중합체는 소수성 블록이 시스템의 자유에너지를 낮추기 위해 물을 피해 자기들끼리 회합하여 나노입자를 이루고, 친수성 블록이 수용액 내에서 균일하게 용해되기 때문에 수용액 내에서 열역학적으로 안정한 나노구조체를 형성한다. 또한　양친성　공중합체의 회합현상에 의해 생성된 나노구조체는 일반적인 저분자량의 분자들로 구성된 구조와 비교할 때 고분자 사슬의 얽힘과 결정성으로 인해 보다 안정한 구조를 형성할 수 있어서 생리활성 성분의 전달체로서 보다 효과적으로 사용될 수 있다. 특히, 나노수준에서 균일한 구조를 형성하는 것이 가능하기 때문에 표적지향성 약물전달시스템, 난용성 약물의 가용화 및 유전자 전달시스템으로의 활용에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
또한　양친성　공중합체는 그 구성블록의 성질에 따라 매우 다양한 성질을 발현할 수 있는 특징이 있다. 예컨대, 분자량, 친수성 또는 소수성의 블록비율, 블록의 강직도, 블록간의 친화력, 블록의 분자구조, 친수성 블록의 전하, 리간드의 도입여부 등에 따라　양친성　공중합체가 형성하는 구조체의 성질이 달라진다.
따라서　양친성　공중합체는 사용하려고 하는 용도에 따라 그 특성을 고려하여 적절한 구성블록을 선별할 필요가 있으며, 특히 생체에 사용할 경우에는 생체 내에서 염증반응이나 면역반응 또는 다른 부작용을 유발하지 않으면서 제거가 용이해야 하며, 그 분해산물도 생체 내에서 무해한 물질로 구성되어 있어야 한다.
최근에는 생체적합성 소재를 포함하는 다양한 양친성 공중합체가 제안된 바 있다. 예를 들어, 폴리유산(Poly(lactic acid), PLA)과 메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린(MPC)을 결합한 블록 공중합체를 제조하여 약물 전달체로 사용하는 연구가 소개된 바 있다. 그러나 친수성의 메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린을 소수성 폴리에스테르 계열의 환형 모노머(예컨대, 락티드)와 중합하는 과정에서 사용되는 원자이동 라디칼 중합법(atom transfer radical polymerization, ATRP)은 합성 및 정제가 복잡하고, 개시사이트 도입을 위하여 이용하는 첨가물 제거가 쉽지 않아 공정단가가 매우 높다는 단점을 가진다(JP 2004-137199 A).
또한 양친성 공중합체의 제조방법으로 주석 등의 금속을 포함하는 금속촉매를 사용하는 방법이 가장 일반적으로 사용되어 왔다(KR 2014-0000784 A). 그러나 일반적인 유기 주석 화합물(organic tin compound) 등의 금속촉매는 공기 중 수분 및 산소와의 접촉으로 쉽게 산화 및 붕괴되어 촉매로서의 활성을 잃게 되는 단점이 있다. 이에 이들 금속촉매를 중합반응에 사용할 때에는 항상 수분 및 산소를 차단해야하는 번거로움이 있다.
그리고 이들 금속촉매의 특성을 이용하여 공기 중 노출 등으로 중합반응 종결을 시키고 있지만, 간혹 촉매 활성 제거가 완전하지 않거나, 중합 후 반복된 정제과정을 통한 금속촉매의 제거가 완전하지 않음으로 인해, 시간이 지남에 따라 또는 주변 온도에 따라 블록 공중합체의 붕괴 가능성이 존재한다. 이와 동시에 잔류 금속촉매로 인한 환경오염 및 생체독성문제에 대한 가능성이 남아있다.
이에, 본 발명자는 종래 기술의 문제점을 인식하고 금속촉매를 사용하지 않음에도 불구하고 중합 전환율 및 중합 안정성을 유지할 수 있고, 반응 후 촉매 제거를 위한 정제과정을 단순화할 수 있음은 물론 잠재적인 잔류 금속에 대한 위험성을 원천 차단할 수 있는 생체 적합성 블록 공중합체의 제조방법을 제안하고자 본 발명을 완성하였다.
JP 2004-137199 A KR 2014-0000784 A
본 발명의 목적은 복잡한 정제과정을 수반하지 않음은 물론 중합 전환율 및 중합 안정성을 유지할 수 있는 양친성 블록 공중합체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 중합과정에서 전이후 금속계 화합물을 포함하지 않는 생체적합성 전달체 수분산액 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 중합과정에서 전이후 금속계 화합물을 포함하지 않는 블록 공중합체를 포함하는 전달체 수분산액을 화장료 유효성분의 전달체로 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 유기산 촉매 존재 하에서 폴리에틸렌글리콜과 락톤 화합물을 투입하여 100 내지 150℃ 범위의 온도에서 개환중합하는 단계를 포함하는 블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법은 알킬치환 방향족 유기산 촉매 존재 하에서 수행되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법에 있어서, 상기 유기산 촉매, 즉 알킬치환 방향족 유기산 촉매는 캄포설폰산,　도데실벤젠설폰산 및　p-톨루엔설폰산 등에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법에 있어서, 상기 유기산 촉매는 상기 폴리에틸렌글리콜 100 중량부를 기준으로, 0.1 내지 10중량부로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법에 있어서, 상기 락톤 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112017084430382-pat00001
[상기 화학식 1에서,
R1은 탄소수 1 내지 20의 알킬렌이다]
본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법에 있어서, 상기 락톤 화합물은 베타-프로피오락톤, 베타-부티로락톤, 감마-발레로락톤, 제타-에난토락톤, 감마-부티로락톤, 델타-발레로락톤, 입실론-카프로락톤, 메틸-입실론-카프로락톤, 에틸-입실론-카프로락톤, 디메틸-입실론-카프로락톤, 디에틸-입실론-카프로락톤, 디-이소-프로필-입실론-카프로락톤, 트리메틸-입실론-카프로락톤　및 트리에틸-입실론-카프로락톤 등에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법에 있어서, 상기 개환중합은 비극성 비양자성 방향족 용매 하에서 4 내지 36시간동안 수행되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법에 있어서, 상기 블록 공중합체는 하기 화학식 2로 표시되는 반복단위를 포함하는 블록 공중합체일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112017084430382-pat00002
[상기 화학식 2에서,
n 및 m은 1:9 내지 9:1의 몰비를 만족하고;
R1은 탄소수 1 내지 20의 알킬렌이다]
본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법에 있어서, 상기 블록 공중합체는 중량평균분자량이 2,000 내지 100,000이며, 분자량 분포도가 1.0 내지 5.0일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법은 상기 개환중합하는 단계 이후 염기를 추가하여 중화하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상술된 제조방법으로부터 얻어진 블록 공중합체를 극성 용매에 혼합하여 용액을 제조하는 단계; 및 상기 용액을 물과 혼합하는 단계;를 포함하는 전달체 수분산액의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양태에 따른 전달체 수분산액의 제조방법에 있어서, 상기 전단체는 20nm 내지 100nm의 평균입경을 가지는 것일 수 있다.
본 발명은 전이후 금속을 포함하지 않는 하기 화학식 2로 표시되는 반복단위를 포함하는 블록 공중합체를 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112017084430382-pat00003
[상기 화학식 2에서,
n 및 m은 1:9 내지 9:1의 몰비를 만족하고;
R1은 탄소수 1 내지 20의 알킬렌이다]
본 발명은 전이후 금속을 포함하지 않는 하기 화학식 2로 표시되는 반복단위를 포함하는 블록 공중합체를 함유하는 전달체 수분산액을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112017084430382-pat00004
[상기 화학식 2에서,
n 및 m은 1:9 내지 9:1의 몰비를 만족하고;
R1은 탄소수 1 내지 20의 알킬렌이다]
본 발명은 유기산 촉매 및 폴리에틸렌글리콜의 존재 하에서 락톤 화합물을 개환중합하여 얻어진 블록 공중합체를 포함하는 전달체 수분산액을 화장료 유효성분의 전달체로 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 종래 생체적합성 소재인 양친성 블록 공중합체의 제조방법과 달리 합성 및 정제과정이 간소화되고, 금속촉매를 사용하지 않음에도 불구하고 중합 전환율 및 중합 안정성을 유지할 수 있다.
또한 본 발명에 따르면, 금속촉매를 사용하지 않아 잔류 금속에 대한 잠재적인 위험성에서 벗어날 수 있고, 생체 적합성 블록 공중합체를 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 블록 공중합체의 제조방법에 대하여 이하 상술하나, 이때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 발명에서의 용어, “락톤 화합물”은 분자 내에 *-COO-* 결합을 갖는 헤테로고리를 의미한다. 또한 본 발명에 따른 상기 락톤 화합물은 치환되거나 치환되지 않은 락톤 화합물로, 상기 치환은 탄소수 1 내지 7의 알킬, 탄소수 1 내지 7의 알콕시 등의 지방족 치환기에 의한 것일 수 있으며, 상기 알킬 및 알콕시 등은 직쇄 또는 분지쇄 모두를 포함한다.
본 발명에 따르면 분자량의 제어가 용이하며, 합성과정이 간단할 뿐 아니라 중합에 따른 반응 부산물의 형성을 최소화 할 수 있다. 특히, 본 발명에 따르면 중화에 의한 용이한 촉매 제거가 가능함에 따라 제조공정의 간편화 및 공정단가를 획기적으로 낮출 수 있다.
또한 본 발명에 따르면 종래 주석 등의 금속을 포함하는 금속촉매를 사용하지 않음에도 불구하고, 중합 전환율 및 중합 안정성을 유지할 수 있으며, 보다 안전한 생체적합성 블록 공중합체를 제공할 수 있다.
상술된 효과의 구현을 위해, 본 발명에 따른 블록 공중합체의 제조방법은 유기산 촉매 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 한다.
구체적으로, 본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법은 유기산 촉매 존재 하에서 폴리에틸렌글리콜과 락톤 화합물을 투입하여 100 내지 150℃ 범위의 온도에서 개환중합하는 단계를 포함한다.
락톤 화합물은 폴리에틸렌글리콜의 말단에 의해 개환반응이 개시되어 폴리락톤 구조의 반복단위로 전환된다. 상술한 바와 같은 폴리락톤 구조의 반복단위를 포함하는 블록 공중합체는 결정성 구조를 형성하여 단위 결정층 간에 유효성분을 포집할 수 있을 뿐 아니라 결정성이 우수한 계면층을 형성하여 유화계나 분산계에 절대 분산 안정도를 부여할 수 있다.
일 구체예로, 상기 개환중합하는 단계는 바람직하게 100 내지 130℃ 범위에서 수행될 수 있으며, 보다 바람직하게 100 내지 120℃범위의 마일드한 온도 조건에서 수행될 수 있다.
일 구체예로, 본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법은 폴리에틸렌글리콜 100 중량부를 기준으로, 10 내지 1,000 중량부의 락톤 화합물과 중합될 수 있다. 이때, 상기 락톤 화합물은 바람직하게 폴리에틸렌글리콜 100 중량부를 기준으로, 10 내지 500 중량부, 보다 바람직하게 50 내지 250 중량부로 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예로, 본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법은 폴리에틸렌글리콜 100 중량부를 기준으로, 0.1 내지 10 중량부의 유기산 촉매 존재 하에서 중합될 수 있다. 이때, 상기 유기산 촉매는 바람직하게 폴리에틸렌글리콜 100 중량부를 기준으로 0.1 내지 5 중량부, 보다 바람직하게 1 내지 5중량부로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법은 유기산 촉매를 사용함으로써, 촉매 제거를 위한 복잡한 정제과정을 요구하지 않아 제조공정의 단순화 및 간편화는 물론 공정단가를 획기적으로 낮출 수 있다.
구체적으로, 상기 개환중합하는 단계 이후 중화하는 단계를 더 포함할 수 있다.
중화하는 단계는 개환중합 후 잔류하는 유기산 촉매 및 반응 부산물을 제거하기 위한 것으로, 염기를 추가하여 중화시키는 단계일 수 있다.
사용되는 염기는 제한되지 않으며, 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 탄산염, 탄산수소염 등의 무기염기 및 탄소수가 1 내지 10인 1급, 2급 또는 3급 아민 화합물 등의 유기염기 등 모두 사용가능 하다.
일 구체예로, 무기염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼슘 등을 들 수 있으며, 유기염기는 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민. 피리딘 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
또한 염기의 사용량은 제한되지 않으나 유기 산촉매 대비 1.0 내지 3.0몰비로 사용되는 것이 좋다.
본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법에 있어서, 상기 유기산 촉매는 알킬치환 방향족 유기산 촉매일 수 있다. 상기 알킬치환 방향족 유기산 촉매는 탄소수 1 내지 20의 알킬이 치환된 것으로, 상기 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 모두를 포함한다.
상기 알킬치환 방향족 유기산 촉매의 비한정적인 일예로는 캄포설폰산,　도데실벤젠설폰산 및　p-톨루엔설폰산 등에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 도데실벤젠설폰산,　p-톨루엔설폰산 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법에 있어서, 상기 락톤 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112017084430382-pat00005
[상기 화학식 1에서,
R1은 탄소수 1 내지 20의 알킬렌이다]
상기 락톤 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 화합물이라면 제한되지는 않으나, 이의 비한정적인 일예로는 베타-프로피오락톤, 베타-부티로락톤, 감마-발레로락톤, 제타-에난토락톤, 감마-부티로락톤, 델타-발레로락톤, 입실론-카프로락톤, 메틸-입실론-카프로락톤, 에틸-입실론-카프로락톤, 디메틸-입실론-카프로락톤, 디에틸-입실론-카프로락톤, 디-이소-프로필-입실론-카프로락톤, 트리메틸-입실론-카프로락톤　및 트리에틸-입실론-카프로락톤 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 양쪽 말단이 수소이거나 원하는 특성의 폴리에틸렌글리콜을 제공하기 위해 중합 동안 말단 캡핑제가 포함되어 한쪽 말단이 캡핑된 것일 수 있다. 본 발명에서는 바람직하게 한쪽 말단이 탄소수 1 내지 7의 알킬 등으로 캡핑된 폴리에틸렌글리콜일 수 있으며, 보다 바람직하게는 한쪽 말단이 메틸로 캡핑된 폴리에틸렌글리콜(mPEG)이 좋다.
ㅌ재결정하는 단계는 본 발명에 따른 블록 공중합체에 대한 용해도가 낮은 용매를 이용하여 블록 공중합체를 결정화하는 것으로, 상기 용매의 비한정적인 일예로는 펜타인, 헥센, 사이크로헥센, 1,4-다이옥센, 벤젠, 톨루엔, 트리에틸　아민, 클로로벤젠,　에틸아민,　에틸에테르, 아이소프로필에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 클로로폼,　에틸아세테이트, 아세틱엑시드, 1,2-다이클로로벤젠, tert-부틸알콜, 2-부탄올, 이소프로파놀 및 메틸에틸케톤 등에서 선택되는 비극성 용매를 들 수 있다.
또한 본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법은 수득된 블록 공중합체를 여과 및 건조하는 단계를 더 포함할 수 있음은 물론이다.
본 발명은 전이후 금속을 포함하지 않는 하기 화학식 2로 표시되는 반복단위를 포함하는 디블록 공중합체를 제공한다.
[화학식 2]
일 구체예로, 상기 개환중합은 상술된 온도범위 및 상기 용매 하에서, 4 내지 36시간동안 수행될 수 있으며, 바람직하게는 8 내지 32시간, 보다 바람직하게는 12 내지 28시간동안 수행될 수 있다.
또한 본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법은 중화하는 단계 이후 재결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
재결정하는 단계는 본 발명에 따른 블록 공중합체에 대한 용해도가 낮은 용매를 이용하여 블록 공중합체를 결정화하는 것으로, 상기 용매의 비한정적인 일예로는 펜타인, 헥센, 사이크로헥센, 1,4-다이옥센, 벤젠, 톨루엔, 트리에틸　아민, 클로로벤젠,　에틸아민,　에틸에테르, 아이소프로필에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 클로로폼,　에틸아세테이트, 아세틱엑시드, 1,2-다이클로로벤젠, tert-부틸알콜, 2-부탄올, 이소프로파놀 및 메틸에틸케톤 등에서 선택되는 비극성 용매를 들 수 있다.
또한 본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체의 제조방법은 수득된 블록 공중합체를 여과 및 건조하는 단계를 더 포함할 수 있음은 물론이다.
본 발명은 전이후 금속을 포함하지 않는 하기 화학식 2로 표시되는 반복단위를 포함하는 디블록 공중합체를 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112017084430382-pat00006
n 및 m은 1:9 내지 9:1의 몰비를 만족하고;
R1은 탄소수 1 내지 20의 알킬렌이다]
본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체는 유기산 촉매 및 폴리에틸렌글리콜의 존재 하에서 락톤 화합물을 개환중합하여 얻어진 것으로, 종래 금속촉매를 사용함에 따른 문제를 완벽하게 해결할 수 있다.
상기 전이후 금속은 알루미늄(Al), 갈륨(Ga), 인듐(In), 주석(Sn), 납(Pb) 및 비스무트(Bi) 등에서 선택되는 것으로, 구체적인 일 양태의 전이후 금속은 주석(Sn)이다.
일 구체예로, 상기 블록 공중합체는 중량평균분자량이 2,000 내지 100,000일 수 있으며, 유화계나 분산계에서 우수한 블록의 안정성으로 목적하는 계면장력을 구현하기 위한 측면에서 상기 블록 공중합체의 중량평균분자량은 바람직하게 2,000 내지 50,000일 수 있으며, 보다 바람직하게 2,000 내지 30,000일 수 있다.
일 구체예로, 상기 블록 공중합체는 분자량 분포도가 1.0 내지 5.0일 수 있으며, 바람직하게는 1.0 내지 3.0일 수 있으며, 보다 바람직하게는 1.0 내지 2.0일 수 있다.
상기 분자량 분포도는 중량평균분자량(Mw)를 수평균분자량(Mn)으로 나눈 값을 의미하며, 중량평균분자량은 겔-투과 크로마토그래피(Gel Permeation Chromatography) 및 굴절률 검출기(Refractive index detector), 광산란(Light Scattering) 등 공지의 방법에 의해 측정될 수 있으며, 수평균분자량은 겔-투과 크로마토그래피(Gel Permeation Chromatography) 또는 NMR(Nuclear Magnetic Resonance) 등 공지의 방법에 의해 측정될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
또한 본 발명은 전이후 금속을 포함하지 않는 상기 화학식 2로 표시되는 반복단위를 포함하는 블록 공중합체를 함유하는 전달체 수분산액을 제공한다.
일 구체예로, 상기 수분산액에 포함된 전달체는 20 내지 100nm범위의 평균입경을 가지는 것일 수 있으며, 피부흡수에 보다 유리한 측면에서 바람직하게는 20 내지 80nm, 보다 바람직하게는 20 내지 50nm범위의 평균입경을 가지는 것일 수 있다. 이때, 상기 평균입경은 동적광산란법(Dynamic Light Scattering)을 이용하여 측정될 수 있다.
상기 전달체 수분산액은 상술된 제조방법으로부터 얻어진 블록 공중합체를 극성 용매에 혼합하여 용액을 제조하는 단계; 및 상기 용액을 물과 혼합하는 단계;를 포함하는 제조방법으로 제조될 수 있다.
상기 극성 용매는 물과 상용성이 우수한 용매라면 제한되지 않으며, 이의 비한정적인 일예로는 탄소수 1 내지 3의 1가 알코올; 글리세롤, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜 및 솔비톨 등과 같은 다가　알코올; 등에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 구체예로, 상기 제조방법으로 제조된 전달체 수분산액은 극성 용매를 제거하기 위한 농축단계를 더 포함할 수 있다. 이때, 상기 농축단계는 상온건조(교반), 가열건조, 감압건조 등 통상의 방법으로 응용될 수 있음은 물론이다.
본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체는 유화계나 분산계에 해당하는 다양한 양태의 약학 및 화장료 조성물 등 조성물에 적용되어 난용성 또는 소수성 생리활성성분의 전달체로 효과적으로 사용될 수 있다. 이때, 상기 블록 공중합체는 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%로 포함될 수 있으며, 목적에 따라 이의 사용량을 적절하게 조절될 수 있음은 물론이다.
상기 난용성 또는 소수성 생리활성성분으로는, 진세노사이드 컴파운드 K(Ginsenoside Compound K), 제니스테인, 다이드제인, 프란게니딘, 폴리다틴, 디오스메틴, 메이스리그난, 아시아티코사이드, 속수자 종자추출물, 글리시테인, 퀘르세틴, 레스베라트롤, 헤스페레틴, 카테킨 및 레스페리딘 등을 들 수 있며, 이에 한정되지 않는다. 이때, 상기 생리활성성분은 조성물 총 중량을 기준으로 0.001 내지 1 중량%로 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예로, 본 발명에 따른 전달체 수분산액은 상기 블록 공중합체와 상기 생리활성성분을 1:0.01 내지 1:0.5의 중량비로 혼합된 유화계 또는 분산계를 형성한 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 블록 공중합체는 주석 등과 같은 전이후 금속을 포함하지 않아 상술된 조성물로 제조되어 금속 체내 축적 및 금속으로 인한 환경오염 등의 문제를 원천 차단하는 효과를 가진다.
이때, 상기 블록 공중합체는 유기산 촉매 및 폴리에틸렌글리콜의 존재 하에서 락톤 화합물을 개환중합하여 얻어진 것이다.
본 발명의 일 양태에 따른 유화계나 분산계에 해당하는 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 크림, 에센스, 팩, 클렌징 폼 및 투명 젤 제품 등의 기초　화장료 조성물; 화운데이션, 마스카라 및 아이라이너 등의 메이크업　화장료 조성물; 헤어토닉, 모발 영양화장수, 헤어트리트먼트, 헤어린스, 헤어샴푸, 헤어로션, 헤어크림, 정발제 및 양모제 등의 모발용　화장료 조성물; 피부 표면에 적용하는 바디클렌저류 등의 바디용 화장료 조성물; 치약　및 구강청정액 등의 구강용 화장료 조성물; 로션, 연고, 겔, 크림 패취, 분무제 등의 의약 조성물; 등으로 적용이 가능하지만,　이들 제형 및 형태에 본 발명에 의한 조성물이 취할 수 있는 제형 및 형태가 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 유기산 촉매 및 폴리에틸렌글리콜의 존재 하에서 락톤 화합물을 개환중합하여 얻어진 블록 공중합체를 포함하는 전달체 수분산액을 화장료 유효성분의 전달체로 사용하는 방법을 제공한다.
이하, 실시예를 통해 본 발명의 일 예에 따른 블록 공중합체의 제조방법에 대하여 더욱 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 하나의 참조일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 여러 형태로 구현될 수 있다. 또한 명세서에서 특별히 기재하지 않은 첨가물의 단위는 g 또는 중량%일 수 있다. 또한 하기 실시예 및 비교예에서 제조된 블록 공중합체는 표 1 및 표 2의 조성으로 제형화 될 수 있다.
(실시예 1)
m폴리에틸렌글리콜(Methoxypolyethylene glycol, mPEG, Mn 5000) 20g, 입실론-카프로락톤(e-CL) 20g 및 p-톨루엔설폰산(p-TsOHH2O) 0.4g을 응축기(condenser)와 딘 스탁(Dean-Stock) 장비가 설치된 반응기에 투입하고, 톨루엔 80 mL를 투입하였다. 반응 혼합물을 가열(110℃)하여 24시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 완료 후, 탄산수소나트륨(NaHCO3) 0.18g을 투입한 다음, 에틸에테르(ethyl ether) 300 mL를 투입하여 상온(25℃)에서 결정화하였다. 결정화 후 이를 여과 및 진공 건조하여 PCL-PEG(1) 36g을 수득하였다.
상기 방법으로 제조된 PCL-PEG(1)은 1H-NMR을 이용하여 구조분석을 하였으며, GPC를 사용하여 분자량을 측정하였다. 이때, 상기 PCL-PEG(1)의 중량평균분자량 및 수평균분자량은 폴리스타이렌 기준 환산평균분자량이며, 중량평균분자량을 수평균분자량으로 나누어 분자량 분포도(Mw/Mn)를 나타내었다.
수율= 90 %
1H-NMR　(400 MHz, CDCl3): δ 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 85H), 3.64 (s, 490H), 3.37 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 85H), 1.64 (m, 170H), 1.36 (m, 85H)
Mn = 13,753
Mw = 17,447
분자량 분포도(다분산도) = 1.2686
(실시예 2)
진세노사이드 컴파운드 K(Ginsenoside Compound K, 46 wt%) 0.157 g, 에탄올 5.000 g, PCL-PEG(1) 1.000 g을 넣고 90 ℃에서 용해시켰다. 완전히 용해가 된 후, 물 10.000 g을 동일 온도에서 투입하였다. 그 후, 동일 온도에서 에탄올이 충분히 제거될 때까지 교반하였다.
평균입경(D50) = 36nm
(비교예 1)
m폴리에틸렌글리콜(Methoxypolyethylene glycol, mPEG, Mn 5000) 20g, 입실론-카프로락톤(e-CL) 20g 및 옥토산 주석(tin (Ⅱ) octoate) 0.2g을 응축기(condenser)가 설치된 반응기에 투입하였다. 반응 혼합물을 가열(140℃)하여 질소 조건 하에 24시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후, 디클로로메탄 (dichloromethane) 20 mL를 투입한 다음, 에틸 에테르 (ethyl ether) 200 mL를 투입하여 상온에서 결정화하였다. 결정화 후 이를 여과 및 진공 건조하여 PCL-PEG(A) 36g을 수득하였다.
수율= 90 %
1H-NMR　(400 MHz, CDCl3): δ 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 90H), 3.64 (s, 500H), 3.37 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 90H), 1.64 (m, 180H), 1.36 (m, 90H)
Mn = 13,113
Mw = 17,767
분자량 분포도(다분산도) = 1.3549
상기 비교예 1의 방법으로 제조된 PCL-PEG(A)는 총 중량을 기준으로 1,200 ppm의 주석을 포함함을 확인하였다.
(비교예 2)
진세노사이드 컴파운드 K(Ginsenoside Compound K, 46 wt%) 0.157 g, 에탄올 5.000 g, PCL-PEG(A) 1.000 g을 넣고 90 ℃에서 용해시켰다. 완전히 용해가 된 후, 물 10.000 g을 동일 온도에서 투입하였다. 그 후, 동일 온도에서 에탄올이 충분히 제거될 때까지 교반하였다.
평균입경(D50) = 36nm

Claims (15)

  1. C1-C20의 알킬치환 방향족 유기산 촉매 및 비극성 비양자성 방향족 용매 존재 하에서 폴리에틸렌글리콜과 락톤 화합물을 투입하여 100 내지 150℃ 범위의 온도에서 개환중합하는 단계를 포함하는 하기 화학식2로 표시되는 블록 공중합체의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112018105889576-pat00011

    [상기 화학식 2에서,
    n 및 m은 1:9 내지 9:1의 몰비를 만족하고;
    R1은 탄소수 1 내지 20의 알킬렌이다]
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 C1-C20의 알킬치환 방향족 유기산 촉매는 도데실벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산에서 선택되는 것인 블록 공중합체의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 C1-C20의 알킬치환 방향족 유기산 촉매는 상기 폴리에틸렌글리콜 100 중량부를 기준으로, 0.1 내지 10중량부로 포함되는 것인 블록 공중합체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 락톤 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 것인 블록 공중합체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112017084430382-pat00007

    [상기 화학식 1에서,
    R1은 탄소수 1 내지 20의 알킬렌이다]
  6. 제5항에 있어서,
    상기 락톤 화합물은 베타-프로피오락톤, 베타-부티로락톤, 감마-발레로락톤, 제타-에난토락톤, 감마-부티로락톤, 델타-발레로락톤, 입실론-카프로락톤, 메틸-입실론-카프로락톤, 에틸-입실론-카프로락톤, 디메틸-입실론-카프로락톤, 디에틸-입실론-카프로락톤, 디-이소-프로필-입실론-카프로락톤, 트리메틸-입실론-카프로락톤　및 트리에틸-입실론-카프로락톤에서 선택되는 블록 공중합체의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 개환중합은 비극성 비양자성 방향족 용매 하에서 4 내지 36시간동안 수행되는 것인 블록 공중합체의 제조방법.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    중량평균분자량이 2,000 내지 100,000이며, 분자량 분포도가 1.0 내지 5.0인 블록 공중합체의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 개환중합하는 단계이후 염기를 추가하여 중화하는 단계를 더 포함하는 블록 공중합체의 제조방법.
  11. 제1항의 제조방법으로부터 얻어진 블록 공중합체를 극성 용매에 혼합하여 용액을 제조하는 단계; 및
    상기 용액을 물과 혼합하는 단계;를 포함하는 전달체 수분산액의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 전달체는 20nm 내지 100nm의 평균입경을 가지는 것인 전달체 수분산액의 제조방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. C1-C20의 알킬치환 방향족 유기산 촉매, 비극성 비양자성 방향족 용매 및 폴리에틸렌글리콜의 존재 하에서 락톤 화합물을 개환중합하여 얻어진 하기 화학식2로 표시되는 블록 공중합체를 포함하는 전달체 수분산액을 화장료 유효성분의 전달체로 사용하는 방법.
    [화학식 2]
    Figure 112018105889576-pat00012

    [상기 화학식 2에서,
    n 및 m은 1:9 내지 9:1의 몰비를 만족하고;
    R1은 탄소수 1 내지 20의 알킬렌이다]
KR1020170110667A 2017-08-31 2017-08-31 블록 공중합체의 제조방법 KR101972125B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170110667A KR101972125B1 (ko) 2017-08-31 2017-08-31 블록 공중합체의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170110667A KR101972125B1 (ko) 2017-08-31 2017-08-31 블록 공중합체의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190024075A KR20190024075A (ko) 2019-03-08
KR101972125B1 true KR101972125B1 (ko) 2019-04-24

Family

ID=65800667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170110667A KR101972125B1 (ko) 2017-08-31 2017-08-31 블록 공중합체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101972125B1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100668046B1 (ko) * 2006-03-15 2007-01-16 한국화학연구원 생체적합성 및 온도감응성의 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터블록 공중합체 및 이의 제조방법
JP2008517089A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 ソルヴェイ（ソシエテ アノニム） アミン末端カプロラクトンポリマーの製法及び得られたポリマーの使用
KR101547314B1 (ko) 2014-02-07 2015-08-25 (주)에이씨티 효소반응에 의한 블록 공중합체의 제조방법, 이로부터 제조되는 블록 공중합체 및 이를 함유하는 화장료 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3975880B2 (ja) 2002-10-17 2007-09-12 日本油脂株式会社 表面被覆処理された粉体を含有してなる化粧料
FR2953523B1 (fr) * 2009-12-08 2013-02-15 Arkema France Procede de preparation d'un polymere d'au moins un monomere cyclique
KR101399341B1 (ko) 2012-06-25 2014-05-27 (주)에이씨티 피부흡수 촉진용 양친매성 트리블록 공중합체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 화장료 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008517089A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 ソルヴェイ（ソシエテ アノニム） アミン末端カプロラクトンポリマーの製法及び得られたポリマーの使用
KR100668046B1 (ko) * 2006-03-15 2007-01-16 한국화학연구원 생체적합성 및 온도감응성의 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터블록 공중합체 및 이의 제조방법
KR101547314B1 (ko) 2014-02-07 2015-08-25 (주)에이씨티 효소반응에 의한 블록 공중합체의 제조방법, 이로부터 제조되는 블록 공중합체 및 이를 함유하는 화장료 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190024075A (ko) 2019-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2605652C (en) Polylactide compositions and uses thereof
JP6538876B2 (ja) 有機グアニジン−非毒性アルコール触媒の活性ラクチド開環重合に制御されてポリ乳酸を合成するプロセス
US20030050426A1 (en) Functionalized degradable polymers
KR101399341B1 (ko) 피부흡수 촉진용 양친매성 트리블록 공중합체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 화장료 조성물
KR20070083851A (ko) 반고체 전달 비히클 및 약학 조성물
JPH07505420A (ja) 生分解可能ポリカーボネートおよびその医薬担体としての使用
EP1863859A2 (en) Peg-polyacetal and peg-polyacetal-poe graft copolymers and pharmaceutical compositions
JP5567581B2 (ja) 高純度ポリ乳酸、その塩またはその誘導体、及びその精製方法
KR101274668B1 (ko) 생체접착성이 우수한 온도 및 피에이치 민감성 스타형 블록 공중합체 및 이의 제조방법 그리고 이를 이용한 주사형 하이드로젤 약물전달체
DE60319128T2 (de) Biologisch abbaubare poly(ortho-ester) von di(ketenacetalen) auf dioxangrundlage, sowie sie enthaltende blockcopolymere
EP2148916A1 (en) Method of making polyglycerol esters
CN1780868A (zh) 能够形成聚合物胶束的可生物降解支化聚丙交酯衍生物和它的制备方法及用途
ES2625173T3 (es) Conjugados poliméricos de principios activos, su procedimiento de preparación y sus intermedios poliméricos
WO2006105123A2 (en) Peg-polyacetal diblock and triblock copolymers and pharmaceutical compositions
EP1865989A2 (en) Peg-poly(ortho ester) graft copolymers and pharmaceutical compositions
JP2017535633A (ja) 医用水溶性ポリカルボナート
JP2006188699A (ja) 両親媒性ブロック共重合体およびこれを含む医薬組成物
KR101972125B1 (ko) 블록 공중합체의 제조방법
US8633296B1 (en) Composite hydrogels for delivery of biologically active materials
US8834861B2 (en) Polycarbonates for delivery of drugs and methods of preparation thereof
WO2020100142A1 (en) Lactide containing polyester-polyethylene glycol triblock thermoresponsive copolymers
JP5894997B2 (ja) アミドイニシエーションと改変されたアーキテクチャーを備えたポリマーの製造方法
KR100492805B1 (ko) 안정성이 향상된 고분자 미셀 조성물
KR20160051556A (ko) 양친성 블록 공중합체 및 이를 이용한 화장료 또는 약학 조성물
Wang et al. Synthesis, Characterization, and Micellization Behavior of Poly (L-lactide) and Poly (ethylene glycol) Block Copolymers in the presence of a Novel Organocatalyst

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant