TW201602177A - 嵌段共聚物之新穎合成方法及新穎用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關於一種用於合成兩性嵌段共聚物之方法。本發明進一步係有關於新穎囊胞，其包含具有依據化學式(I)及(II)之結構的該等嵌段共聚物
□□
及該等嵌段共聚物作為用於併入跨膜分子(諸如，水孔蛋白)之基質形成物料的新穎用途。
Description
本發明係有關於一種用於合成嵌段共聚物之新穎方法，其中，該方法可於使用一立體障礙鹼，選擇性使用一溶劑混合物之一反應中實施，且其中，增加產率之具有改良的PDMS衍生度之共聚物被獲得。本發明進一步係有關於以較高純度生產之某些二及三嵌段共聚物，與具有控制的分子分散度之新穎二及三嵌段共聚物混合物。
Nardin等人(Langmuir 2000，1035-1041)描述合成於二鏈端帶有可聚合基團之聚(2-甲基唑啉)-嵌段-聚(二甲基矽氧烷)-嵌段-聚(2-甲基唑啉)(PMOXA-PDMS-PMOXA)三嵌段共聚物。
Isaacman等人(2012)描述使用銅催化之疊氮化物-炔環加成反應鏈接在一起之聚(唑啉)-聚(矽氧烷)-聚(唑啉)嵌段共聚物之分子合成。
Chujo等人(1992)描述製備具有如下化學式之聚唑啉-聚矽氧烷-聚唑啉嵌段共聚物
嵌段共聚物係藉由於CHCl3中，於60℃，以反應性唑啉鎓(4)物種型式，使用三種不同(4)/(3)反應比率：20.6、19.6，及25.2使以胺基終結之遙爪聚(二甲基矽氧烷)(3)於聚(2-甲基-2-唑啉)之端部反應而製備，造成個別為13.5、23.8，及29.0%之相對應增加產率。
WO 2013/072378 A1(Byk-Chemie GMBH)揭露於熱硬化塗覆材料組成物及成型材料中使用具有具如下通式之單元的聚矽氧烷-聚唑啉嵌段共聚物作為添加劑
其中，n係於1至400之範圍，較佳係於5至100之範圍，且R1及R2表示具有從4至6個碳原子之各種不同種類之烷基部份，或此等表示具有最高達12個碳原子之環狀烯基、芳基、烷芳基，或芳烷基；m係於1至400之範圍，較佳係於5至100之範圍，且R3表示具有從3至12個碳原子之各種不同種類之烷基、烯基或芳基部份。但是，對於在該共聚物之製備中所述之合成，僅單一組份之溶劑(諸如，甲苯或乙腈)被使用。對於此等反應物，需要一大量過量之聚唑啉組份，參照Chujo等人之合成(1992)，且其中，聚唑啉-聚矽氧烷-共
聚物係於一鍋式反應中使用作為起始劑之甲苯磺酸甲酯、過量之PMOXA，及作為溶劑之甲苯或乙腈製備。
再者，習知技藝之嵌段共聚物於嵌段鏈長度展現大變化，且會形成不同種類之反應副產物。於嵌段共聚物，多分散性可經由分子量分佈顯示。Meier等人(2000)已顯示當形成仿生膜時，例如，當自行組合成高分子液胞時，諸如PMOXA-PDMS-PMOXA之兩性嵌段共聚物可使跨膜蛋白併入兩性脂肪二層狀壁(一聚合物二層物)內。但是，當使跨膜蛋日及肽併入高分子液胞壁或膜內時，嵌段共聚物鏈之多分散性會造成膜厚度不相配，此會對跨膜蛋白併入造成問題。Pata及Dan(2003)發現抑制蛋白併入聚合物二層物內之機構係不同於其等內含於脂肪囊胞者；因為於高分子液胞中，跨膜蛋白之平衡濃度係為蛋白與二層物芯材間之厚度不相配之函數而減少。
廣泛地，本發明提供製備諸如PMOXA-PDMS-PMOXA三嵌段共聚物之嵌段共聚物之方法，此等嵌段共聚物具有受控制、明確定義及窄的分子分散度範圍，使其等可用於依據該等分子之較佳併入要求併入為蛋白質(諸如，水孔蛋白水通道、離子通道蛋白)或係跨膜肽通道(諸如，短桿菌肽等)之各種跨膜分子。於一方面，本發明提供依據化學式I之一三嵌段共聚物
依據化學式II之一二嵌段共聚物
或該等嵌段共聚物的一混合物之用途；其中，R1、R2、L1、L2、m，及n係如下定義；作為形成可用於具有併入跨膜蛋白之囊胞中之基質形成物料。於本發明之一例示實施例，此用途係使用一混合物，其中此三嵌段共聚物包含多於約65至70%(w/w)，諸如，多於約80%(w/w)。於本發明之另一例示實施例，該用途包含一混合物，其中此三嵌段共聚物包含約25至40%(w/w)或約1/3，且該二嵌段共聚物包含約55至70%(w/w)或約2/3。
與用於參照Isaacman等人(2012)之PMOXA-PDMS-PMOXA嵌段共聚物之相關習知技藝相比，化學式I及II之化合物之顯著特徵係PMOXA嵌段展現此重複單元之一復古組態，且另一特徵係R1端基團係直接附接至重複序列之氮原子，而於習知技藝之PMOXA-PDMS-PMOXA嵌段共聚物之端基團(典型上係一羥基基團)係結合至重複單元之-(CH2)2-基團。
本發明係有關於一種用於合成具有至少一親水
性A嵌段聚合物及一疏水性B嵌段聚合物的一較佳兩性嵌段共聚物之方法，此方法包含使一終端陽離子性反應性A嵌段聚合物(A+)與一終端二或單官能化B嵌段於一反應中反應之步驟，獲得一A-B或一A-B-A嵌段共聚物，其中，該A嵌段係選自親水性聚合物化合物，諸如，聚氧化乙烯(PEO/OEG)或聚烷基唑啉(POXA)聚合物，諸如，PMOXA聚合物(聚(2-甲基-唑啉))及PEOXA(聚(2-乙基-唑啉))，且該B嵌段係選自疏水性聚合物化合物，諸如，聚丁二烯或聚矽氧化合物，諸如，聚有機矽氧烷，包括聚二甲基矽氧烷(PDMS)、聚二乙基矽氧烷(PDES)，及聚甲基苯基矽氧烷(PDPS)聚合物。特別地，本發明係有關於一種用於合成嵌段共聚物之方法，包含使至少一親水性及終端陽離子性反應性聚合物，A+，與包含聚二甲基矽氧烷(PDMS)之一終端二或單官能性疏水性聚合物，B，反應獲得一A-B嵌段共聚物、一A-B-A嵌段共聚物，或該等嵌段共聚物之一混合物；其中，該反應係於一立體障礙鹼存在中實行。此外，該方法較佳係於一反應容器中使用一溶劑混合物發生，其中，該混合物包含一極性有機溶劑及一非極性有機溶劑，其中，二者皆能溶解親水性及疏水性之反應物及反應產物。於該方法，B可選自聚二乙基矽氧烷(PDES)或聚二丙基矽氧烷(PDPS)。此外，製備一兩性嵌段共聚物之該方法係藉由以水抑制此方法而終結。
特別地，本發明係有關於一種用於合成嵌段共聚物之方法，其中，該終端陽離子性反應性A嵌段聚合物(A+)
係藉由使2-烷基唑啉單體與一親核性試劑(諸如，具有於離去基團上之一較低烷基取代基，例如，甲基)產生合意長度之聚烷基唑啉(POXA+)聚合物(諸如，PMOXA+聚合物(聚(2-甲基-唑啉)))，及使該POXA+與該終端二或單胺官能化B嵌段於相同反應容器內且無需替換溶劑反應(一鍋式反應)，因此獲得合意之A-B或A-B-A嵌段共聚物而形成。此外，本發明之聚合反應方法可用以併入官能性端基團。此等端基團一般係加成後聚合反應。但是，包括-NH2、-OH、-SH、-CHO、-C2H4OH、-COCH3、-COOH、甲基丙烯酸酯，及環氧化物之官能性端基團可經由或以Ts-O-R1中之R1-基團併入本發明之化合物中，且因此，於親核性取代反應期間轉移至POXA端，參照以下之流程1。若需要，官能性端基團可被保護。使用本發明方法製備之嵌段共聚物可作為具有併入之跨膜蛋白(諸如，包括細菌及酵母水孔蛋白及來自較高等植物之水孔蛋白之水孔蛋白)；包括鈉、鉀、氯及鈣通道之離子通道，配位體及電壓閘通道，拉伸活化通道及通常開放通道(諸如，孔蛋白)；運輸蛋白s包括NaK atp酶、F0F1 atp-合成酶、鈣atp酶及鋰運輸蛋白、牛磺酸運輸蛋白及GLUT4之囊胞中之基質物料。
本發明之實施例現將藉由範例且非限制性參考所附範例作說明。但是，本發明之各種進一步方面及實施例對熟習此項技藝者基於本揭露會係顯見。
“及/或”若於此處使用係當作二特定特徵或組份之每一者具有或不具有另一者之特別揭露。例如，“A及/
或B”係當作(i)A、(ii)B及(iii)A與B之每一者之特別揭露，如同每一者係於此個別被描述般。
除非上下文作其它指示，上述特徵之說明及定義不限於本發明之任何特別方面或實施例，且相等地應用於所述之所有方面及實施例。
更特別地，本發明係有關於一種方法，其中，一單胺或二胺官能化之聚矽氧聚合物，諸如，具有化學式i)：X1-L1-PDMS-L2-X2或化學式ii)：X1-L1-PDMS-L2，其中，X1及X2每一者表示一個一級胺基團(-NH2)，或X1及X2之一者表示一-NH2基團，且另一者表示於相對應L基團上之一終端氫(即，-NH2基團係不存在)；L1表示一烴鏈，諸如，伸烷基，即，-(CH2)y-基團，其中，y係選自1、2、3，及4之整數；L2係不存在或表示一烴鏈，諸如，烷基，即，-(CH2)y-CH3基團，其中，y係選自1、2，及3之整數，且其中，y較佳係於L1及L2中係相同，或當X1及X2基團之一者係不存在，則會與該不存在之X1或X2基團連接之L1或L2基團亦係不存在，且PDMS之重複單元的數量係於約10至約100之範圍，諸如，約35至約65，諸如，約40。
於本發明方法之一方面，即，一A-B嵌段共聚物及/或一A-B-A嵌段共聚物之合成，POXA-HN-(CH2)y-
PDMS-(CH2)yH及POXA-HN-(CH2)y-PDMS-(CH2)y-NH-POXA之合成路徑包含步驟：a)提供反應物A+，諸如，POXA+，例如，經由使用諸如甲苯磺酸酯之一起始劑使單體烷基-2-唑啉聚合，二者皆係一於適合極性有機溶劑中；b)於一質子清除劑(較佳係一立體障礙鹼)存在中，於一適合之非極性有機溶劑中，使反應物A+(諸如，POXA+)與H2N-(CH2)y-PDMS-(CH2)y-NH2反應；c)於水中抑制此聚合反應。
步驟a)、b)及c)可皆於一反應容器中發生(一鍋式反應)。於本發明之某些實施例，僅步驟b)及c)於相同反應容器中發生。
於本發明方法之另一方面，化學式i)表示H2N-(CH2)3-PDMS-(CH2)3-NH2，其係與一終端陽離子性反應性PMOXA+反應，其中，PMOXA之重複單元的數量係於約3至約50之範圍，諸如，約5至約20，且該PMOXA+與化合物i)中之胺基團的莫耳比率係約1，諸如，約1.1，或諸如，0.5，以獲得合意之PMOXA-HN-(CH2)3-PDMS-(CH2)3-NH-PMOXA。
於本發明方法之另一方面，化學式ii)表示H2N-(CH2)3-PDMS-(CH2)4H，其係與一級端陽離子性反應性PMOXA+反應，其中，PMOXA之重複單元的數量係於約3至約50之範圍，諸如，約5至約20，且該PMOXA+對化合物i)中之胺基基團之莫耳比率係約1，諸如，約1.1，或諸如，
0.5，以獲得合意之PMOXA-HN-(CH2)3-PDMS-(CH2)3-NH-PMOXA。
於本發明方法，具化學式i)及ii)之化合物，諸如，H2N-(CH2)3-PDMS-(CH2)3-NH2或H2N-(CH2)3-PDMS-(CH2)4H，較佳係溶於一有機溶劑，諸如，二氯甲烷、氯仿等，且添加至於反應容器中之POXA+試劑，且A-B或A-B-A反應可於20與70℃間之溫度實施，持續2小時與最高達30小時間之時間。該偶合反應之一例子係顯示於以下之流程1，其中，存在於一質子清除劑(諸如，Hünig鹼，例如，DIPEA)中之一終端-NH2基團參與一終端唑啉部份之開環，且造成加成反應，且質子自該-NH2基團釋放。
再者，於使終端陽離子性反應性POXA+與H2N-(CH2)3-PDMS-(CH2)3-NH2或H2N-(CH2)3-PDMS反應之前，本發明方法可包含使2-烷基唑啉單體(較佳係2-甲基-2-唑啉)聚合獲得該陽離子性反應性POXA+之步驟。
於本發明方法，A嵌段單體(例如，2-甲基-2-唑啉)之聚合較佳係於一親核性反應中，以能起始一SN2反應(亦稱為二分子親核性取代)之一親核性起始劑實施，諸如，對甲苯磺酸烷酯R1-O-T(例如，甲苯磺酸甲酯)、三氟甲烷磺酸烷酯(例如，三氟甲烷磺酸甲酯)，或甲烷磺酸烷酯(例如，甲烷磺酸甲酯)，較佳係對甲苯磺酸甲酯(甲苯磺酸甲酯)，導致經烷基封端之PMOXA，經甲基封端之PMOXA，參照以下之化學式II。當使用2-二甲基銨乙基甲基丙烯酸酯甲苯磺酸酯作為起始劑，最終嵌段共聚物會擁有適於藉由UV光
交聯之甲基丙烯酸酯端基團。起始劑係以依合意鏈長度之莫耳比率使用，且2-甲基-2-唑啉單體之該聚合較佳係於諸如乙腈或DMSO之溶劑中進行，此二溶劑皆係可與諸如二氯甲烷或氯仿之溶劑相容。
於本發明之某些實施例，單官能化B嵌段係具化學式i)之化合物，i)：X1-L1-PDMS-L2-X2，其中，X1、L1、L2及X2係如下定義。
於本發明方法之一較佳實施例，具化學式i)之化合物係H2N-(CH2)3-PDMS-(CH2)3-NH2，諸如，其中PDMS之重複單元的平均數係於約10至約100之範圍，諸如，約25至約55，諸如，約35之一化合物。於本發明之其它較佳實施例，具化學式ii)之化合物係H2N-(CH2)3-PDMS-(CH2)4H，諸如，其中PDMS之重複單元的平均數係於約10至約100之範圍，諸如，約20至約30之一化合物。可用於本發明方法之胺基官能化之PDMS聚合物的例子較佳係具有從約2000Da至約4500Da，例如，諸如，約2500至約3000Da之數平均分子量(Mn)。
於本發明之某些實施例，聚合物，B，係一終端單官能化嵌段聚合物，且獲得之嵌段共聚物主要係一A-B嵌段共聚物。於某些實施例，聚合物，B，係一終端二官能化聚合物，且獲得之嵌段共聚物係A-B-A及A-B之嵌段共聚物的一混合物。於某些實施例，聚合物，B，係終端二官能化聚合物，且獲得之嵌段共聚物主要係一A-B-A嵌段共聚物。
於本發明之某些實施例，此方法係於溶解存在於反應混合物之A+、B、A-B，及A-B-A聚合物之所有者的一溶劑混合物中進行。於某些實施例，該溶劑混合物包含：‧選自乙腈或DMSO之一極性非質子性溶劑；‧及選自二氯甲烷、三氯甲烷，或三氯乙烯之一非極性溶劑。
於一特別實施例，溶劑混合物包含乙腈及二氯甲烷，其等較佳係從1：3至3：1之比率。
於某些實施例，疏水性聚合物，B，係於加添至反應鍋之前溶於非極性溶劑。
於本發明方法之某些實施例，POXA+係PMOXA+，且PMOXA+對官能化基團之莫耳比率係至少1：1，諸如，等於或大於1.1：1，諸如，大於1.2：1。於某些實施例，POXA+係PMOXA+，且PMOXA+對官能化基團之莫耳比率係至少0.5：1，諸如，等於或大於0.55：1，諸如，大於0.6：1。
於本發明之某些實施例，此方法包含於使終端陽離子性反應性POXA+與該終端二胺或單胺官能化B嵌段反應之前，使2-烷基唑啉單體(諸如，2-甲基唑啉)聚合之步驟，以獲得該陽離子性反應性POXA+。於某些實施例，2-烷基唑啉單體(諸如，2-甲基唑啉)之聚合係以能起始SN2反應之一親核性試劑或起始劑(諸如，對甲苯磺酸甲酯)實施。於一特別實施例，此聚合係於一極性非質子性溶劑(諸如，乙腈)中進行。
本發明進一步係有關於一種囊胞，其包含依據化
學式I之一三嵌段共聚物，
依據化學式II之一二嵌段共聚物，
及選自由水孔蛋白水通道分子所組成族群之一跨膜分子。
於上述用途之一實施例，二R1基團係相同且係選自直鏈或分支之C1至C3較低烷基基團，諸如，甲基及乙基；L1及L2係相同，且係選自-(CH2)2-及-(CH2)3-；m係30與100間之整數，諸如，60與100之間；且n係7與30間之整數，諸如，7與19之間，諸如，9至11。
於上述用途之某些實施例，此三嵌段共聚物具有化學式之結構：
本發明進一步係有關於一種嵌段共聚物組成物，其包含依據化學式I之一化合物，及依據化學式II之一化合物，該組成物係依據此處揭露之方法製備，且其中，該等
化合物之每一者具有多於約30至40%，諸如，多於或等於50%之PDMS衍生度。
製備具化學式I之A-B-A型化合物之一例示合成路徑係於下顯示於流程1，其中，Ts-O-R1表示一甲苯磺酸酯，Ts表示離去基團，且R1係諸如烷基(例如，甲基)之基團，且H2N-L1-PDMS-L2-NH2表示二胺官能化PDMS，亦參照如上化學式i)。
術語胺官能化PDMS於此處使用時係指單胺或二胺官能化聚二甲基矽氧烷聚合物，例如，諸如，胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基，或胺基丁基終端之聚二甲基矽氧烷(CAS：106214-84-0)。二胺官能化PDMS之例子係Gelest
之便宜商用寡聚物DMS A21(雙(3-胺基丙基)-聚二甲基矽氧烷，算得之Mn約6400Da)，或胺基丙基終端之聚二甲基矽氧烷(Mw 3000.00克/莫耳，得自德國Karlsruhe之abcr specialty chemicals)。或者，PDMS二胺若需要時可被合成於Mw修整PDMS部份。具有1000、2000、5000，及11000克/莫耳之目標數平均分子量(Mn)寡聚物之合成的例子係揭露於Bowens,A.D.之Synthesis and Characterization of Poly(siloxane imide)Block Copolymers and End-Functional Polyimides for Interphase Applications(Ph.D.論文1999-11-29)cf.url>http：//scholar.lib.vt.edu/theses/available/etd-120799-131523/於28-04-2014自網路重新取得。另外，如Baranauskas,V.V.url>http：//scholar.lib.vt.edu/theses/available/etd-04272005-195048/中之揭露於28-04-2014自網路重新取得
術語"PMOXA"於此處使用時係指聚(2-甲基唑啉)或聚(2-甲基-2-唑啉)之聚唑啉，其係藉由使2-甲基唑啉CAS No.1120-64-5：2-甲基-2-唑啉聚合而製備。其它相似唑啉可用於本發明方法，例如，唑啉及2-乙基-2-唑啉。
術語"PDMS"於此處使用時係指聚二甲基矽氧烷。但是，一般，包括聚二乙基矽氧烷(PDES)及聚甲基苯基矽氧烷(PDPS)聚合物之其它聚有機矽氧烷可用於依據此處所述方法合成嵌段共聚物。
一立體障礙鹼係具有自一化合物提取出一酸性氫之能力且與此化合物無其它化學反應(即，未置換此化合物之官能性基團(即，親核性取代)之一有機鹼。三級胺類係非親核性鹼之良好例子，因為其等具有自一化合物提取出酸性質子之能力，但因為其等之立體障礙，其等不能以其它方式與此化合物反應。非親核性鹼之其它非限制性例示範例包括二異丙基醯胺鋰(LDA)、2,2,6,6-四甲基哌啶鋰(LTMP)、六甲基二矽疊氮化鋰(LHMDS)等。
用於本發明之立體障礙鹼的特別例子包括：N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA，或Hünig鹼)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(TED)、第三丁胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,4-二氮雜二環(2.2.2)辛烷(DABCO)、N,N-二環己基甲基胺、2,6-二第三丁基-4-甲基吡啶、奎寧、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、7-甲基-1,5,7-三氮雜二環(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、三苯基膦、三第三丁基膦，及三環己基膦。
縮寫Mn意指數平均分子量。其意指聚合物總重量除以聚合物分子數。因此，Mn係依據數量率加權之分子量。
縮寫Mw意指重量平均分子量。此分子量係依據重量分率加權之分子量。
術語PDI意指多分散性指數。多分散性指數係以Mw對Mn之比率計算。於某些實施例，二嵌段或三嵌段共聚物之PDI係少於2，諸如，少於約1.9、1.8、1.7、1.6，或1.5，
諸如，少於約1.4。於本發明之某些實施例，二嵌段共聚物之PDI係少於約1.8或約1.7。於本發明之某些實施例，三嵌段共聚物之PDI係少於約1.6或約1.5。於某些實施例，官能化PDMS之PDI係少於1.5，諸如，少於1.4，諸如，少於1.3。
術語"跨膜分子"於此處使用時係特別意指具有至少一跨膜區域(諸如，水孔蛋白水通道，包括細菌水孔蛋白、酵母水孔蛋白、植物水孔蛋白、哺乳動物水孔蛋白，及其它真核水孔蛋白)之膜蛋白。此外，"跨膜分子"意指具有跨膜跨越性質之膜結合的肽類(諸如，短桿菌肽類)，與具有能跨膜結合或局部化之足夠兩性特徵的其它跨膜分子。
與習知技藝相比，依據本發明之方法展現數個優點，諸如，使用一單溶劑混合物，其廢除於反應期間需要替換溶劑，且能使反應於一反應容器中實施，即，以單鍋式反應。使用官能性甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯類使2-甲基-1,3-唑啉陽離子性開環聚合係揭露於Einzmann & Binder(2001)，且2-甲基唑啉之聚合係充份描述於文獻(例如，Matyjazewski & Hrkach 1992)。
此外，下列合成範例顯示：
-此方法係高度可再生。
-由於僅使用一反應容器(單鍋式反應)之可能性，此方法係可擴展，其中，反應可僅使用一步驟或數個步驟實行，諸如，二步驟，且無需替換溶劑。
-與文獻中所述之其它合成型式(諸如，Nardin等人所揭露(Langmuir 2000,16,1035-1041))相比，POXA聚合係
快速。
-可經由控制POXA+聚合步驟控制最終產物之多分散性。
-可獲得與文獻中發現之最低者相配之一致性的低多分散性，產生一明確產物。
本發明之合成提供一簡單方式產生一相對較明確之二或三嵌段共聚物，其與依據習知技藝合成之相似嵌段共聚物相比，會展現較低之多分散性。
於本發明之某些實施例，三嵌段共聚物總計係具有約30-70個，諸如，約35-65個，諸如，約40-60個，諸如，45-55個之二甲基矽氧烷單元，及約10-40個，諸如，約15-35個，諸如，約20-30個2-甲基唑啉單元。於本發明之某些實施例，三嵌段共聚物總計具有49個二甲基矽氧烷單元及25個2-甲基唑啉單元。
於本發明之某些實施例，二嵌段共聚物總計具有約30-70個，諸如，約35-65個，諸如，約35-55個，諸如，約35-45個之二甲基矽氧烷單元，及約5-20個，諸如，約5-15個，諸如，約10-15個2-甲基唑啉單元。於本發明之某些實施例，二嵌段共聚物總計具有40個二甲基矽氧烷單元及12個2-甲基唑啉單元。
本發明藉由下列範例進一步例示，不應被作為進一步限制本發明一般範圍作闡釋。
依據本發明之用於合成PMOXAn-PDMSm-PMOXAn(聚(2-甲基唑啉)嵌段聚二甲基矽氧烷嵌段聚(2-甲基唑啉))之反應一般係如上之流程1所示。
反應前，溶劑(乙腈)及單體2-甲基-2-唑啉)二者皆被乾燥，諸如，使用分子篩4。使130克之乙腈進料至具有一攪拌器之一500毫升玻璃反應器內。50克之2-甲基-2-唑啉單體藉由一經乾燥(諸如，以Ar沖刷)之注射器添加。單體反應溶液加熱至40℃。50克之起始劑溶液(於乙腈中之對甲苯磺酸甲酯，1.0莫耳/公升之濃度)以一經乾燥之注射器添加。反應溶液加熱至100℃。於100℃時3小時後，反應溶液冷卻至室溫。113克之二氯甲烷添加至形成之PMOXA+反應溶液。
10克之胺基丙基終端之聚二甲基矽氧烷，對稱(PDMS二官能性胺，CAS No.106214-84-0，分子量約3000kDa，自Gelest DMS A15獲得)，33克之乙腈，及3克之N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)添加至一250毫升反應燒瓶。添加50克之先前製備的PMOXA+反應溶液。反應於60℃維持64小時。共聚合反應於水中抑制。形成之共聚物藉由超過濾純化。藉由NMR判定時，自PDMS之胺衍生：92%。由此發現使用二項式分佈模式推論最終共聚物之高百分率係三嵌段共聚物，諸如，約>70%或約>80%，且最終共聚物之低百
分率係二嵌段共聚物，具有可忽略量之未反應PDMS。
a)130克之乙腈進料至具有一攪拌器之一500毫升玻璃反應器內。50克之2-甲基-2-唑啉藉由一經乾燥之注射器添加。單體反應溶液加熱至40℃。50克之起始劑溶液(1.0莫耳/公升之濃度的於乙腈中的對甲苯磺酸甲酯)以一經乾燥之注射器添加。反應溶液加熱至100℃。於100℃時3小時後，包含形成之PMOXA+聚合物的反應溶液冷卻至室溫，10克之胺基丙基終端之聚二甲基矽氧烷，對稱(PDMS二官能性胺，CAS No.106214-84-0，自Gelest DMS A15獲得)，17克之二氯甲烷，及3克之N,N-二異丙基乙基胺添加至一250毫升反應燒瓶。添加47克之乙腈及15克之先前製備的PMOXA+反應溶液。反應於60℃維持64小時。共聚合反應於水中抑制。形成之共聚物藉由超過濾純化。藉由NMR判定時，自PDMS之胺衍化：56%。自此發現使用二項式分佈模式推論最終共聚物之約2/3係二嵌段共聚物，且約1/3係三嵌段共聚物。
另外，
b)130克之乙腈進料至具有攪拌器之一500毫升玻璃反應器。50克之2-甲基-2-唑啉藉由一經乾燥之注射器添加。單體反應溶液加熱至40℃。50克之起始劑溶液(1.0莫耳/公升之濃度的於乙腈中之對甲苯磺酸甲酯)以一經乾燥之注射器添加。反應溶液加熱至100℃。於100℃時3小時後，包含形
成PMOXA+聚合物之反應溶液冷卻至室溫。
10克之胺基丙基終端之聚二甲基矽氧烷，對稱(PDMS二官能性胺，CAS NR 106214-84-0，自Gelest DMS A15獲得)，17克之二氯甲烷，及3克之N,N-二異丙基乙基胺添加至一250毫升反應燒瓶。添加13克之乙腈及15克之先前製備的PMOXA反應溶液。反應於60℃維持64小時。共聚合反應於水中抑制。形成之共聚物藉由超過濾純化。藉由NMR判定時，自PDMS之胺衍生：53%。自此發現使用二項式分佈模式推論最終共聚物之約2/3係二嵌段共聚物且約1/3係三嵌段共聚物。
130克之乙腈進料至具有攪拌器之一500毫升玻璃反應器內。50克之2-甲基-2-唑啉藉由一經乾燥之注射器添加。單體反應溶液加熱至40℃。50克之起始劑溶液(1,0莫耳/公升之濃度的於乙腈中之對甲苯磺酸甲酯)以一經乾燥之注射器添加。反應溶液加熱至100℃。於100℃時3小時後，包含形成之PMOXA+聚合物之反應溶液冷卻至室溫。10克之單胺基丙基終端之聚二甲基矽氧烷，非對稱，參照如下化學式iia)，其中，n係約24(平均值)(PDMS單官能性胺，分子量約2000kDa，自Gelest MCR A12獲得)，17克之二氯甲烷，及2克之N,N-二異丙基乙基胺添加至一250毫升反應燒瓶。添加8克之乙腈及21克之先前製備的PMOXA+反應溶液。反應於60℃維持64小時。共聚合反應於水中抑制。形
成之共聚物藉由超過濾純化。藉由NMR判定時，自PDMS之胺衍化：50%。自此發現使用二項式分佈模式推論最終共聚物之約2/3係二嵌段共聚物且約1/3係三嵌段共聚物。
以聚唑啉為主之二及三嵌段共聚物，其係以於上述範例中所述般製備及純化，具有約1500(二嵌段共聚物)及約6000(三嵌段共聚物)間之平均分子量。
蛋白質：水孔蛋白Z(AqpZ)，Mw27233。
1)以5毫升之於CHCl3中之共聚物(以純二嵌段或純三嵌段型式或以二及三嵌段共聚物之混合物)之2毫克/毫升的原料溶液填充一50毫升玻璃蒸發小玻璃瓶。
2)使用一旋轉蒸發器蒸發CHCl3至少2小時至完全乾燥。
3)添加3.0毫升之緩衝溶液(1.3% O.G.；200mM之蔗糖；
10mM Tris pH 8；50mM NaCl)使於步驟2中於蒸發小玻璃瓶中獲得之膜再次水合。
4)於一平台振動器(Heidolph軌道平台振動器Unimax 2010或等化物)上以200rpm使小玻璃瓶振動3小時，獲得共聚物溶解。
5)使1.55mg μL之AqpZ添加至含有Tris、葡萄糖及OG之一蛋白質緩衝液中，以200rpm且於4℃使小玻璃瓶旋轉隔夜。
6)於上下混合時以滴量管緩慢添加6.88毫升緩衝液(10mM Tris pH 8；50mM NaCl)。
7)添加180毫克之經水合的Biobead，且以200rpm旋轉1小時。
8)添加210毫克之經水合的Biobead且以200rpm旋轉1小時。
9)添加240毫克之經水合的Biobead，且於200rpm 4℃旋轉隔夜。
10)添加240毫克之經水合的Biobead且於200rpm 4℃旋轉隔夜。
11)然後，具有吸附OG之Biobead藉由以吸量管吸取懸浮液而移除。
12)使用一擠壓機使懸浮液經由一200nm軌道蝕刻聚碳酸酯過濾器擠壓約21次，諸如，從至少1次且最高達約22次，獲得一均勻蛋白質高分子液胞懸浮液(囊胞)懸浮液。
0.57克(3毫莫耳)之經蒸餾的甲苯磺酸甲酯置於一20毫升μ-波小玻璃瓶中，添加6克之無水乙腈及2.8克(33毫莫耳)之經蒸餾的甲基唑啉。反應混合物於μ-波水應器中於140℃加熱15分鐘。反應後，添加5克之乾燥二氯甲烷。
於另一20ml μ-波小玻璃瓶中，置入1.98克(0.68毫莫耳)之PDMS(-NH2)2(CAS No.106214-84-0，Gelest DMS A15Y02)，5克之乙腈，及0.38克(2.9毫莫耳)之二異丙基乙基胺。添加6.6克之黃色'活'PMOx溶液(含有1.33毫莫耳之鏈)。
混合物於一油浴中於60℃加熱~80小時。插入具有N2之一注射器以避免壓力升高。80小時後，一RM樣品用於分析。
冷卻至室溫後，添加1克之事先以乙腈清洗之AMBERLYSTTM A26 OH(15.20克之AMBERLYSTTM A26 OH係以5x 50毫升之乙腈清洗，使用一摺疊紙濾器過濾，且於空氣乾燥2小時；獲得7.08克之粉紅色固體)，且小玻璃瓶置於振動器上1小時。使液體轉移至一膜(Spectra/Por透析膜RC MWCO：1000，體積/長度=4.6ml/cm)。此膜先置於水中超過1天，且以水清洗。此膜被置於含有~11水之一燒杯中，且攪拌隔夜。替換水，並且攪拌~3小時。膜中之混合物於旋轉蒸發器上濃縮至3.45克之產物。
依據1H-NMR分析(數據未顯示)，形成之三嵌段共聚物總計含有49個二甲基矽氧烷單元及25個2-甲基唑啉單元，且以GPC測量(數據未顯示)判定此嵌段共聚物係
1.5(±0.1)之PDI。Gelest DMI A15 Y02之PDI藉由GPC(數據未顯示)判定係1.2。
0.57克(3毫莫耳)之經蒸餾的甲苯磺酸甲酯置於一20毫升μ-波小玻璃瓶中。添加6克之無水乙腈及2.8克(33毫莫耳)之經蒸餾的甲基唑啉。反應混合物於此μ-波反應器中於140℃加熱15分鐘。
於另一20毫升μ-波小玻璃瓶中，置入3.83克(1.37毫莫耳)之PDMS-NH2(Gelest DMS XG-2801；單胺基丙基終端之PDMS；分子量約2500kDa；黏度31.4cPs)，5克之乾燥DCM及0.8克(6.2毫莫耳)之二異丙基乙基胺。
添加4.5克之'活'PMOx溶液(含有1.37毫莫耳之鏈)。此混合物於此μ-波反應器中於140℃加熱30'。加熱後，反應混合物已變成橙色。移除一些樣品以供分析。1.0克之AMBERLYSTTM A26 OH事先以乙腈.1清洗，且使小玻璃瓶置於振動器上4小時。使此液體(一點點樹脂一起)轉移至一膜(Spectra/Por透析膜RC MWCO：1000，體積/長度=4.6ml/cm)。此膜先置於水中，且於1小時後，以水清洗。此膜置於含有~11水之一燒杯中，並且攪拌。~3小時後，水被替換。於週未攪拌且替換水。4小時後，含有一些黃色凝膠之乳狀液體自此膜移除，於旋轉蒸發器上濃縮，且於真空下於~60℃乾燥隔夜。獲得4.58克之黃色產物。
依據1H-NMR分析(數據未顯示)，製得之二嵌段共聚物(IV)含有40個二甲基矽氧烷單元及12個2-甲基唑
啉單元。以GPC測量(數據未顯示)為基準對二嵌段共聚物計算時，PDI係1.7(±0.1)。Gelest DMS XG-2801之PDI藉由GPC(數據未顯示)判定係1.3。
此大規模分析係依據範例1-3之步驟及原則，使用於以下表ii中所示之物料及產率，且以官能化PDMS起始材料Gelest DMS A15 Y02及Gelest DMS XG-2801進行。
藉由連續濾洗處理：反應混合物於一旋轉蒸發器
上汽提掉二氯甲烷。剩餘溶液與水混合，且pH以HCl調整至7。
然後，溶液轉移至一濾洗單元，且於Sartorious之2kDa MWCO hydrosart過濾器上於約3.2巴過濾。保留物轉移回此溶液，且添加更多水使體積保持固定。導性於滲透物及保留物中測量，且對於一聚合物溶液過濾於滲透物之導性於約10μS/cm固定時停止。
然後，經處理之產物可被冷凍乾燥，且分析雜質及結構。
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Claims (22)
- 一種用於合成嵌段共聚物之方法，包含使至少一親水性且終端陽離子性反應性聚合物，A+，與包含聚二甲基矽氧烷(PDMS)之一終端二或單官能化疏水性聚合物，B，反應，獲得一A-B嵌段共聚物、一A-B-A嵌段共聚物，或該等嵌段共聚物之一混合物；其中，該反應係於一立體障礙鹼存在中實行。
- 如請求項1之方法，其中，該立體障礙鹼係選自由N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA，或Hünig鹼)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(TED)、第三丁胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,4-二氮雜二環(2.2.2)辛烷(DABCO)、N,N-二環己基甲基胺、2,6-二第三丁基-4-甲基吡啶、奎寧、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、7-甲基-1,5,7-三氮雜二環(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、三苯基膦、三第三丁基膦，及三環己基膦所組成之族群。
- 如請求項1或2之方法，其中，該立體障礙鹼係選自由DIPEA(Hünig鹼)、DBN及TED所組成之族群。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中，該親水性且終端陽離子性反應性聚合物，A+，包含POXA+(聚烷基唑啉)，諸如，PMOXA+(聚(2-甲基-唑啉))。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中，該疏水性聚合物B係以一或二個能與該親水性且終端陽離子性反應性聚 合物A+實施偶合反應之反應性基團終端二或單官能化，其中，該反應性基團係獨立地選自胺、硫醇、哌啶基、哌嗪基，及醯基之族群。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中，該終端二或單官能化B嵌段係具化學式i)之一化合物i)：X1-L1-PDMS-L2-X2，其中，X1及X2每一者表示一個一級胺基團(-NH2)，或X1及X2之一者表示一-NH2基團，且另一者表示於相對應L基團上之一終端氫；L1及L2每一者表示一鍵結或一烴鏈，諸如，伸烷基，即，-(CH2)y-基團，其中，y係選自1、2、3，及4之整數，且其中，y較佳於L1及L2中係相同；且PDMS之重複單元之平均數係約10至約100之範圍，諸如，約25至約55，諸如，約35。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中，該終端二或單官能化B嵌段係具化學式ii)之一化合物ii)：X1-L1-PDMS-L2，其中，X1表示一個一級胺基團(-NH2)；L1表示一鍵結或一烴鏈，諸如，伸烷基，即，-(CH2)y-基團，其中，y係選自1、2、3，及4之整數；L2係不存在或表示一烴鏈，諸如，烷基，即，-(CH2)y-CH3基團，其中，y係選自1、2，及3之整數；且PDMS之重複單元的數量係於約10至約100之範圍，諸如，約20至約30。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中，該聚合物，B，係一終端單官能化嵌段聚合物，且獲得之該嵌段共聚物主要係一A-B嵌段共聚物。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中，該聚合物，B，係一終端二官能化聚合物，且獲得之該嵌段共聚物係A-B-A與A-B嵌段共聚物之一混合物。
- 如請求項1至9中任一項之方法，其中，該方法係於溶解存在於該反應混合物之該A+、B、A-B，及A-B-A聚合物之所有者的一溶劑混合物中進行。
- 如請求項10之方法，其中，該溶劑混合物包含乙腈及二氯甲烷，較佳係於從1：3至3：1之比率範圍。
- 如請求項1至11中任一項之方法，其中，該疏水性聚合物，B，係於添加至該反應鍋內之前溶於該非極性溶劑中。
- 如請求項1至11中任一項之方法，其中，該方法使用一單溶劑混合物，其廢除於該等反應期間替換溶劑之需要，且能使該反應於一反應容器中實施。
- 一種囊胞，包含-依據化學式I之一三嵌段共聚物，
- 如請求項14之囊胞，其中，該嵌段共聚物係一混合物，其中，該三嵌段共聚物包含該嵌段共聚物之約25至40%(w/w)之間，且該二嵌段共聚物包含該嵌段共聚物之約55至70%(w/w)之間。
- 如請求項14或15之囊胞，其中，該嵌段共聚物係一混合物，其中，該三嵌段共聚物包含該嵌段共聚物之約1/3(w/w)之間，且該二嵌段共聚物包含該嵌段共聚物之約2/3(w/w)之間。
- 一種嵌段共聚物組成物，包含依據化學式I之一化合物， 及依據化學式II之一化合物，其中，該組成物係可藉由請求項1至13中任一項之方法獲得。
- 如請求項17之嵌段共聚物組成物，其中，該等化合物之每一者具有多於約30至40%，諸如，多於或等於50%之PDMS衍生度。
- 一種依據化學式I之化合物，具有少於約1.7，諸如，少於約1.6或約1.5之多分散性指數(PDI)。
- 如請求項19之化合物，總計具有30-70個二甲基矽氧烷單元及10-40個2-甲基唑啉單元。
- 一種依據化學式II之化合物，具有少於約1.8或約1.7之多分散性指數(PDI)。
- 如請求項21之化合物，總計具有30-70個二甲基矽氧烷單元及5-20個2-甲基唑啉單元。
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