MX2010011238A - Nuevos sistemas cataliticos para (co)polimerizacion de lactonas por abertura del anillo. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de un sistema constituido de una base y una sulfonamida, en calidad de catalizador de la (co)polimerización de las lactonas por la abertura del anillo. La presente invención se refiere igualmente a nuevas sulfonamidas y a un procedimiento de (co)polimerización de las lactonas por la abertura del anillo, que comprende la utilización de las-sulfonamidas en asociación con una base como un sistema catalítico.

Description

NUEVOS SISTEMAS CATALITICOS PARA (CO) POLIMERIZACION DE LACTONAS POR ABERTURA DEL ANILLO Descripción de la Invención La presente invención se refiere a la utilización de un sistema constituido de una base y de una sulfonamida, en calidad de catalizador de copolimerización de las lactonas por la abertura del anillo. La presente invención se refiere igualmente a nuevas sulfonamidas y a un procedimiento de copolimerización de las lactonas por la abertura del anillo que comprende la utilización de sulfonamidas en asociación con una base como un sistema catalítico.

En nuestros días, se ha puesto una atención creciente en los polímeros sintéticos para la elaboración de elementos artificiales y la formulación de medicamentos [Chem. Eng. News 2001, 79(6), 30]. Los polímeros relacionados deben respetar un cierto número de criterios y, en particular, los mismos deben ser biocompatibles . El carácter biodegradable es una ventaja suplementaria si el polímero debe ser eliminado después de un período apropiado de implante en un organismo. A este respecto, los copolímeros a base de ácido láctico y glicólico (PLGA) , que presentan un interés muy grande porque los mismos son sensibles a la hidrólisis y son degradados in vivo con la liberación de subproductos no tóxicos. El campo de aplicación de los PLGA REF.214597 es muy vasto {Adv. Mater. 1996, 8, 305 y Chemosphere 2001, 43, 49) . En el dominio quirúrgico, los mismos son utilizados para la síntesis de hilos de hebras múltiples, suturas, implantes, prótesis... En farmacología, los mismos permiten la encapsulación, la transferencia y la liberación controlada de los principios activos.

Para todas estas aplicaciones, el factor clave de la velocidad de degradación de los PLGA depende mucho de su estructura (longitud de la cadena, dispersidad, proporción, estereoquímica y el encadenamiento de los monómeros...) . Estos últimos años, numerosos trabajos han sido consagrados al perfeccionamiento de los catalizadores y/o de los cebadores de la (co) polimerización, es decir de la polimerización o de la copolimerización, del láctido y/o del glicólido que permiten preparar los PLGA de estructura controlada.

La utilización de sistemas metálicos conduce más f ecuentemente a una contaminación de los polímeros así obtenidos por la presencia de sales metálicas, lo que constituye a veces una limitación importante según las aplicaciones contempladas. La puesta a punto de los sistemas no metálicos permite la (co) olimerización controlada del láctido y/o del glicólido constituye así un asunto principal. La presente invención está considerada en el alcance de esta invención .

El solicitante propone así la utilización de un sistema catalítico simple, constituido de un catalizador y de un- aditivo de la (co) polimerización, y que permite controlar la longitud de la cadena pero igualmente la naturaleza - de las extremidades de la cadena de los (co) polímeros preparados.

La presente invención tiene así por objeto la utilización de una sulfonamida en asociación con una base con un sistema catalítico de (co) polimerización de las lactonas por la abertura del anillo.

El término (co) polimerización significa polimerización o copolimerización . Este término incluye el término (co) oligomerización, que significa la oligomerización o la co-oligomerización con grados de polimerización (DP) inferiores a 30. Así, por ejemplo, la (co) polimerización del láctido y del glicólido cubre la polimerización del láctido, la polimerización del glicólido pero igualmente la copolimerización del láctido y del glicólido. El término (co) polímero significa un polímero o copolímero. Este término incluye el término (co) oligómero, que significa oligómero o co-oligómero con los grados de polimerización (DP) inferiores a 30. Así, por ejemplo, un (co) polímero del láctido y del glicólido cubre un polímero del láctido, un polímero del glicólido pero igualmente un copolímero del láctido y del glicólido .

Según la presente invención, el término sulfonamida representa una molécula que lleva al menos una función -S02-NH-, tal como una monosulfonamida o una bisulfonamida . El término monosulfonamida representa una molécula que lleva una función -S02-NH-, y el término bisulfonamida representa una molécula que lleva dos funciones -S02-NH-.

La invención tiene más particularmente por objeto la utilización de una sulfonamida tal como la definida aquí anteriormente para la (co) polimerización de las dilactonas .

La invención tiene igualmente por objeto la utilización de una sulfonamida tal como la definida anteriormente para la copolimerización del láctido y/o del glicólido, y preferentemente para la polimerización del láctido.

Según la presente invención, la base utilizada preferentemente es una amina terciaria; y más particularmente, una línea terciaria elegida entre : - diisopropiletilamina ; - esparteína; - N, N-dimetilciclohexilamina ; - ?,?,?' ' ' ' -tetrametil- 1 , 2 -ciclohexandiamina ,- y - 4 -dimetilaminopiridina .

Según una variante de la invención, la sulfonamida utilizada es una monosulfonamida, y de preferencia una monosulfonamida de la fórmula general (I) : (I) bajo la forma racémica, del enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en la' cual: Rl y R2 representan independientemente un radical alquilo, haloalquilo o arilo eventualmente substituido.

En el sentido de la presente invención, los radicales arilos pueden ser del tipo de los mono o policíclicos aromáticos. Los radicales arilos monocíclicos pueden ser elegidos entre los radicales fenilos, tolilos, xililos, mesitilos, cumenilos, y de preferencia fenilos. Los radicales arilos policíclicos pueden ser elegidos entre los radicales naftilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo. Los mismos pueden ser substituidos opcionalmente por uno o varios radicales tales como alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo , alquilcarboniloxi , halo, ciano, nitro, arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilcarboniloxi .

La expresión halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo, y de preferencia fluoro.

La expresión alquilo representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Esta expresión cubre los radicales alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados y en particular los radicales alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y tere-butilo, y de preferencia metilo. La expresión cubre igualmente los radicales que comprenden más de 6 átomos de carbono tales como los radicales heptilo y octilo.

El término haloalquilo representa un radical alquilo tal como el definido anteriormente substituido por uno o varios grupos halo idénticos o diferentes tales como los definidos anteriormente, por ejemplo trifluorometilo, 1,2-dicloroetilo y de preferencia trifluorometilo .

El término ariloxi designa los radicales en los cuales el radical arilo es tal como el definido anteriormente como por ejemplo los radicales feniloxi, toliloxi, naftiloxi, antriloxi y fenantriloxi . El término ariloxicarbonilo designa de preferencia los radicales en los cuales el radical ariloxi es tal como el definido anteriormente, como por ejemplo feniloxicarbonilo, toliloxicarbonilo . El término ariloxicarbonilo designa de preferencia los radicales en los cuales el radical arilo es tal como el definió anteriormente, como por ejemplo fenilcarboniloxi , tolilcarboniloxi o naftilcarboniloxi . El término alcoxi designa los radicales en los cuales el radical alquilo es un radical de 1 a 8 de carbono tales como los definidos anteriormente como por ejemplo los radicales metoxi , etoxi, propiloxi o isopropiloxi pero igualmente butoxi lineal, secundario o terciario, pentiloxi .

El término alcoxicarbonilo designa de preferencia los radicales del tipo alquil -0-C (0) - en los cuales el radical alquilo es tal como el definido anteriormente como por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo .

El término alquilcarboniloxi designa de preferencia los radicales del tipo alquil -C (0) -O- en los cuales el radical alquilo es tal como el definido anteriormente como por ejemplo metilcarboniloxi , etilcarboniloxi .

La invención tiene igualmente de manera preferida por objeto la utilización de una monosulfonamida de la fórmula general (I), en la cual Rl y R2 representan independientemente un radical fenilo, alquilo o haloalquilo.

La invención tiene más particularmente por objeto la utilización de una sulfonamida tal como la definida anteriormente elegida entre : Según otra variante de la invención, la sulfonamida utilizada es una bisulfonamida , y de preferencia una bisulfonamida de la fórmula general (lia) o (Ilb) (??) (Hb) bajo la forma racémica, del enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en la cual Rl y R2 representan un radical alquilo, haloalquilo o arilo eventualmente substituido; R' 1 y R' 2 representan un radical arileno, alquileno, cicloalquileno, todos estos radicales están substituidos eventualmente ; R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, preferentemente R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical metilo y más preferentemente R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno.

En el sentido de la presente invención, el término arileno representa un grupo arilo divalente, el grupo arilo es tal como el definido precedentemente, el término alquileno representa un grupo de alquilo divalente, el grupo alquilo es tal como el definido precedentemente y el término cicloalquileno designa un grupo cicloalquilo divalente, el grupo cicloalquilo es tal como el definido posteriormente .

Los radicales cicloalquilos son elegidos entre los cicloalquilos monocíclicos saturados o insaturados. Los radicales cicloalquilos monocíclicos saturados pueden ser elegidos entre los radicales que tienen de 3 a 7 átomos de carbono tales como los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Los radicales cicloalquilos insaturados pueden ser elegidos entre los radicales ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno .

De manera más preferida, Rl y R2 representan un radical fenilo eventualmente substituido, alquilo o haloalquilo; R' 1 representa un radical cicloalquileno, alquileno substituido eventualmente por un radical fenilo; R' 2 representa un radical alquileno o fenileno.

Más particularmente, Rl y R2 representan un radical alquilo, trifluorometilo o un radical fenilo eventualmente substituido con metilo o trifluorometilo .

La invención tiene aún más particularmente por objeto la utilización de una sulfonamida elegida entre: CF3 ? H' CF3 CF3' ? H " CF3 CF3 H H' ' CF3 o aún más particularmente elegida entre: De manera más preferible,, la base utilizada para la presente invención es la 4 -dimetilaminopiridina .

La invención tiene igualmente por objeto los compuestos siguientes: en calidad de sulfonamidas tales como las definidas anteriormente, y más preferentemente, la invención tiene igualmente por objeto los siguientes compuestos: La invención tiene más particularmente por objeto igualmente un procedimiento de (co) polimerización por la abertura del anillo, caracterizado porque se hace intervenir la utilización de una sulfonamida en asociación con una base como el catalizador, tal como se definió precedentemente.

Preferentemente, este procedimiento utiliza un solvente de (co) olimerización, a una temperatura comprendida entre 0 °C y 250 °C (más preferentemente entre la temperatura ambiente y 150 °C) , por un período de tiempo comprendido entre algunos minutos y 300 horas (más preferentemente entre una hora y setenta y dos horas) . La temperatura es elegida en función del solvente de tal manera que la misma esté en el intervalo anterior y como máximo la temperatura de ebullición del solvente si esta temperatura es inferior a 250 °C.

Más preferentemente, este procedimiento hace intervenir el láctido y/o el glicólido en calidad del monómero.

La presente invención presenta numerosas ventajas, en particular: - los sistemas catalíticos son fácilmente accesibles y económicos; - las sulfonamidas son sintetizadas de manera simple y con buenos rendimientos; - las sulfonamidas tienen estructuras diversas, que permiten contemplar numerosos sistemas catalíticos diferentes ; - las sulfonamidas tienen estructuras estables con aire a temperatura ambiente; la . distribución de la masa de los polímeros obtenidos es muy estrecha; los índices de polidispersidad obtenidos gracias a la presente invención que están comprendidos en efecto entre 1.05 y 1.20; - la (co) polimerización por la abertura del anillo catalizada por las sulfonamidas es reproducible ; - la (co) polimerización por la abertura del anillo catalizado por las sulfonamidas puede ser utilizada en los solventes diversos tales como el diclorometano, tolueno o tetrahidrofurano .

La invención se refiere por último a los polímeros o copolímeros del láctido y/o del glicólido obtenidos o susceptibles de ser obtenidos por la utilización de un procedimiento tal como el descrito anteriormente.

A menos que los mismos estén definidos de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente solicitud tienen el mismo significado que aquel comprendido comúnmente por un especialista ordinario. del dominio de aquel al que pertenece la invención.

Los catalizadores preparados llevan todos una o dos funciones -S02NH- : se habla entonces respectivamente de la monosulfonamida y de la bisulfonamida .

La parte experimental siguiente es presentada para ilustrar los procedimientos anteriores y en ningún caso se deben considerar como una limitación para el alcance de la invención.

Parte experimental Los productos han sido caracterizados según los métodos clásicos conocidos por el experto en el arte descritos posteriormente.

Los espectros de RMN del ¾, del 13C, y del 19F son realizados en espectrómetros Bruker Avance 300. Los desplazamientos son contados como positivos hacia los campos fuertes, y expresados en ppm. Las referencias son el trimetilsilano para el 1H y el 13C, y el ácido trifluoroacético para el 19F. Las siguientes abreviaturas han sido utilizadas para describir las señales: s (singlete) , s amp (singlete amplio) , d (doblete) , t (triplete) , c (cuadruplete) , ct (quintuplete) , dd (doblete de doblete) , m (multiplete) .

Los puntos dé fusión han sido medidos sobre un aparato digital Electrothermal .

Los espectros de masa han sido realizados utilizando los métodos de ionización química (IC) , o de impacto electrónico (IE) sobre los espectrómetros Thermo TSQ 700, Applied Biosystems, API-365 o Applied Biosystem Qtrap. Los análisis de alta resolución (HRMS) han sido efectuados en un aparato Micromass Waters LCT.

Las masas promedios numéricas (Mn) y la masa de los polímeros (Mw) , así como los índices de polidispersidad (Ip), son determinadas por cromatografía de exclusión estérica sobre una cadena de HPLC Waters 712 (en el THF, 1 ml/min, T = 35 °C, columna Styragel HR1 o Styragel HR4E, calibración con los poliestirenos estándares) .

Preparación 1: Preparación de las sulfonamidas a partir del cloruro de sulfonilo (ejemplos 1 a 6) Una primera familia es obtenida a partir de un esqueleto que lleva una o dos funciones de cloruro de sulfonilo, sobre la cual se ha injertado el amino elegido.

Estos catalizadores, estables en el aire a temperatura ambiente, han sido caracterizados completamente (RMN 1H, 13C, SM, análisis elementales, punto de fusión) .

Preparación la: Preparación de las monosulfonamidas Las monosulfonamidas han sido preparadas de la siguiente manera: A una mezcla de la amina R1 H2 (1 equivalente) y de piridina (1 equivalente) en tetrahidrofurano (1.8 mol.L"1) se agrega lentamente el cloruro de sulfonilo R2S02C1 (1 equivalente) , y el medio de la reacción es agitado a temperatura ambiente, es decir a una temperatura comprendida entre 18 °C y 30 °C, hasta una conversión total de los reactivos, el avance de la reacción es seguido por RMN ??. El solvente es evaporado enseguida bajo vacío y el material en bruto obtenido es purificado por cromatografía sobre una columna de sílice, la fase móvil es un gradiente de CH2Cl2/MeOH.

Las sulfonamidas siguientes han sido preparadas así: Ej emplo 1 : RMN XH : (CDCI3, 300 MHz) : d 7.03 (s, 1H, NH) ; 7.23-7.31 (m, 3H, CH) ; 7.39-7.43 (m, 2H, CH) ; 7.58-7.63 (m, 2H, CH) ; 7.68-7.73 (m, 1H, CH) , 7.96 (d, 3J = 7.7 Hz, 2H, CH) ppm; 13C (CDC13; 75 MHz) : d 121.7 (CH) ; 125.5 (CH) ; 127.3 (CH) ; 129.1 (CH) ; 129.4 (CH) ; 133.1 (CH) ; 136.4 (C) ; 138.96 (C) ppm; SM (IE) : 233 [M]+; Análisis elemental calculado para: (?^ ^??S?) C 61.78 %, H 4.75 %, N 6.00 %. Medido C 61.86 %, H 4.50 %, N 5.97 %. Punto de fusión; 110.5-112.0 °C.

Ej emplo 2; RMN (CDCI3 , 300 MHz): d 0.90 (t, 3J = 7.2 Hz, 3H, CH3) ; 1.36-1.48 (m, 2H, CH2) ; 1.75-1.86 (m, 2H, CH2) ; 3.06-3.12 (m, 2H, CH2) ; 6.31 (s, 1H, NH) ; 7.15-7.21 (m, 3H, CH) ; 7.32-7.38 (m, 2H, CH) ppm; 13C (CDCl3 , 75 MHz); 5 13.4 (CH3) ; 21.3 (CH2) 25.2 (CH2) ; 51.1 (CH2) ; 120.3 (CH) ; 124.8 (CH) ; 129.5 (CH) 137.1 (C) ppm; SM (IE) : 213 [M]+; Análisis elemental calculado para (C10H15NO2S) C 56.31 %, H 7.09 %, N 6.57 %. Medido C 55.72 %, H 7.27 %, N 6.42 %.

Preparación Ib: Preparación de las bisulfonamidas Las bisulfonamidas han sido preparadas según el modo operativo siguiente: o ? o A una mezcla de amina R1NH2 (2 equivalentes) y de piridina (2 equivalentes) en tetrahidrofurano (1 mol.L"1) se agrega cloruro de sulfonilo (1 equivalente) . El medio de reacción es agitado a temperatura ambiente hasta la conversión total de los reactivos, el avance de la reacción es seguido por RM ""?. El solvente es evaporado enseguida bajo vacío y el producto bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice, la fase móvil es un gradiente de CH2Cl2/MeOH .

Las siguientes bisulfonamidas han sido preparadas: Ejemplo 3: RMN XH: (CD3OD 300 MHz) : d 6.97-7.21 (m, 10H, CH) ; 7.55 (t, 3J = 7.8 Hz, 1H, CH) ; 7.86 (dd, 2H, 4J = 1.5 Hz y 3J = 7.8 Hz , 2H, CH) ; 8.16 (t, 4J = 1.5 Hz , 1H, CH) ppm; 13C ( CD3OD , 75 MHz): d 122.6 (CH) ; 126.2 (CH) ; 127.0 (CH) ; 130.3 (CH) ; 131.0 (CH) ; 132.0 (CH) ; 138.3 (C) ; 142.3 (C) ppm; SM (IE): 388 [M]t; Análisis elemental: calculado para (C18HliN2OílS2) C 55.65 %, H 5.15 %, N 7.21 %. Medido C 56.13 %, H 3.82 %, N 7.21 %.

Punto de fusión; 157 °C.

Ejemplo 4; RMN XH: (CDC13, 300 MHz) : d 2.36-2.41 (ct, 3J = 7.2 Hz , 2H, CH2) ; 3.27-3.32 (t, 3J = 7.2 Hz , 4H, CH2) ; 7.04 (s, 2H, NH) ; 7.18-7.23 (m, 4H, CH) ; 7.27 (m, 2H, CH) ; 7.35 (m, 4H, CH) ppm; 13C (CDCI3, 75 MHz) : d 18.1 (CH2) ; 48.8 (CH2) ; 121.1 (CH) ; 125.7 (CH) ; 129.8 (CH) ; 136.4 (C) ppm; SM (IE) ; 354 [M]+; Análisis elemental; calculado para: (Ci5HieN402S2) C 50.83 %, H 5.12 %, N 7.90 %. Medido C 51.01 %, H 4.74 %, N 7.85 %. Punto de fusión 129.8-131.6 °C.

Ejemplo 5; RMN ???: (CD3OD, 300 MHz) : d 7.58 (s, 4H, CH) ; 7.60 (s, 2H, CH) ; 7.74 (t, 1H, 3J = 1.7 Hz, CH) ; 8.03 (dd, 4J = 1.7 Hz, 3J = 7.7 Hz, 2H, CH) ; 8.21 (t, 3J = 7.7 Hz , 1H, CH) ppm; 13C (CD3OD, 75 MHz) ; d 118.7 (c, JCF = 3.9 Hz , CH) ; 120.9 (c, JCF = 3.5 Hz, CH) ; 124.2 (c, JCF = 271.6 Hz, CF3) ; 126.6 (C) ; 132.1 (CH) ; 132.5 (CH) ; 133.9 (c, JCF = 33.7 Hz , C) ; 140.6 (C) , 142.2 (C) ppm; 19F (CD3OD, 280 MHz) : d -63.2 ppm; SM (IC) : 678 [M+NH4] + ; Análisis elemental: calculado para ( C22H12N2O4S2 ) C 40.01 %, H 1.83 %, N 4.24 %. Medido C 40.38 %, H 1.26 .%, N 4.19 %; punto de fusión; 159.0-159.6 °C.

Ejemplo 6: RMN 1H: (CDCI3, 300 MHz) : d 2.00 (s, 12H, CH3) , 2.25 (s, 6H, CH3) ; 6.71 (s, 2H, NH) ; 6.84 (s, 4H, CH) ; 7.51 (t, 3J = 7.8 Hz, 1H, CH) ; 7.80-7.83 (c, 4J = 1.7 Hz, 3J = 7.8 Hz , 2H, CH) ; 8.58 (t, 4J = 1.7 Hz , 1H, CH) ppm; 13C (CDCl3, 75 MHz); d 18.7 (CH3) ; 20.9 (CH3) ; 125.8 (CH) ; 129.3 (C) , 129.7 (CH) ; 130.0 (CH) ; 131.1 (CH) ; 137.5 (C) ; 138.1 (C) ; 142.6 (C) ppm; SM (IE) : 233 [M]+; Análisis elemental: calculado para (C24H28N204S2) C 60.99 %, H 5.97 %, N 5.93 %. Medido C 60.90 %, H 5.91 %, N 5.85 %; punto de fusión; 197.9-199.5 °C.

Preparación 2: Preparación de las sulfonamidas a partir del anhídrido sulfónico (ejemplos 7 a 11) Una segunda familia de sulfonamidas ha sido sintetizada igualmente a partir de las aminas, por la reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico .

Los catalizadores preparados han sido caracterizados así. Los mismos son estables con aire a temperatura ambiente. Preparación 2a: Preparación de monosulfonamidas Las monosulfonamidas han sido preparadas según el modo operativo siguiente: A una mezcla de amina (1 equivalente, 3 mol.L"1) y trietilamina (1.1 equivalentes) en diclorometano anhidro a 0 °C, se agrega lentamente una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (1.1 equivalentes, 3 mol.L"1) en diclorometano anhidro. El medio de la reacción se agita durante 1 hora 0 °C, luego, después que se eleva hasta la temperatura ambiente, una solución acuosa saturada de NaCl es agregada. La fase acuosa es extraída dos veces con diclorometano . Las fases orgánicas son agrupadas, secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y concentradas a sequedad. El residuo en bruto obtenido es purificado por cromatografía sobre una columna de sílice, la fase móvil es un gradiente de CH2Cl2/MeOH.

Las monosulfonamidas siguientes han sido preparadas: Ejemplo 7 RMN ??: (CDC13, 300 MHz) : d 0.95-1.00 (t, 3J = 7.1 Hz , 3H, CH3) ; 1.58-1.70 (m, 2H, CH2) , 3.25-3.30 (t, 3J = 7.4 Hz , 2H, CH2) ; 4.89 (s amp . , 1H, NH) ppm; 19F (CDCl3, 280 MHz); d -77.4 ppm; SM (IE) ; 191 [M]+, 162 [M-C2H5]+.

Ejemplo 8 RMN XH: (CDC13, 300 MHz) : d 7.19-7.28 (m, 3H, CH) ; 7.31-7.36 (m, 2H, CH) ; 6.63 (s amp., 1H, NH) ppm; 19F (CDC13, 280 MHz): d -75.2 ppm; SM (IE); 225 [M] + .

Preparación 2b: Preparación de bisulfonamidas Las bisulfonamidas han sido preparadas según el modo operativo siguiente: R'l 2 eq. F3CS(0)2-0-S(0)2CF3 Q ^ R' 0 A una mezcla de diamina (1 equivalente, 3 mol.L"1) y de trietilamina (2.1 equivalente) en diclorometano anhidro a 0 °C, se agrega lentamente una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (2.1 equivalentes, 5 mol.L"1) en diclorometano anhidro. El medio de la reacción se agita una hora en frío, luego después que se aumenta hasta la temperatura ambiente, se agrega una solución saturada de NaCl . La fase acuosa es extraída dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas son agrupadas, secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y concentradas a sequedad. El residuo bruto obtenido es purificado por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, la fase móvil es un gradiente de CH2Cl2/MeOH.

Las bisulfonamidas siguientes han sido preparadas: 10 Ejemplo 9; RMN XH: ((CD3)2CO) , 300 MHz) : d 1.37-1.41 (m, 2H, CH) ; 1.67- 1.71 (m, 2H, CH) ; 1.77-1.81 (m, 2H, CH) ; 2.11-2.15 (m, 2H, CH) ; 3.34 (m, 2H, CH) ; 7.98 (s amp . , 2H, NH) ppm; 13C ((CD3)2CO), 75 MHz) ; d 24.3 (CH2) ; 33.2 (CH2) ; 58.8 (CH) ; 115-128 (c, JCF = 320.5 Hz, CF3) ; 19F ((CD3)2CO), 280 MHz) ; d -77.5 ppm; SM (IE) : 378 [M] + 245 [M-S02CF3] + ; punto de fusión 184.5-185.5 °C.

Ejemplo 10 RMN (C6D6, 300 MHz): d 2.28 (s, 4H, CH2) ; 4.00 (s amp . , 2H, NH) ; 13C (C6D6, 75 MHz); d 43.4 (CH2); 117-122 (c, JCF = 321.5 Hz, CF3) ; 19F (C6D6, 280 MHz) ; d -77 ppm; SM (IC) : 342 (M + NH4+) ; Análisis elemental: calculado para (C4H6F6N204S2) C 14.8 %, H 1.87%, N 8.64 %. Medido C 14.6 %, H 1.90 %, N 8.5 %; 1er ensayo y C 40.48 %, H 2.36 %, N 5.83 % 2/o. ensayo. Punto de fusión; 115-116°C.

Ejemplo 11 RMN (CDC13, 300 MHz) : 6 4.79 (s, 2H, CH) ; 5.87 (s amp., 2H, NH) ; 6.97-7.00 (m, 4H; CH) ; 7.27 (m, 6H, CH) ppm; 19F (CDCI3, 280 MHz) : d -77.3 ppm; SM (IE); Análisis elemental: calculado para (C16H14F6N204S2) C 40.34 %, H 2.96 %, N 5.88 %. Medido C 40.43 %, H 2.36 %, N 5.82 %; Punto de fusión; 213-215 °C.

Preparación 3: Preparación de bisulfonamidas alquiladas (ejemplos 12 a 13) Las bisulfonamidas alquiladas han sido preparadas según el modo operativo A o B siguiente: Protocolo A: 1 eq. Piridina THF Protocolo B: Ej emplo 12 : A un equivalente de piridina (1.47 mi, 18 mmol) y un equivalente de N-metil anilina (1.97 mi, 18 mmol) en solución en 50 mi de THF se introduce un equivalente de cloruro de 1 , 3 -disulfonilbenceno (5 g, 18 mmol) . Después de dos horas de agitación a temperatura ambiente, se agregan un equivalente de anilina (1.66 mi, 18 mmol) y un equivalente de piridina (1.47 mi, 18 mmol) . La mezcla es agitada durante la noche a temperatura ambiente. El solvente es evaporado bajo vacío. El material en bruto obtenido se disuelve en CH2C12, se lava con una solución de HCl 0.1 N luego con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El sólido obtenido (mezcla 0.33/1/0.33 no metilado/monometilado/dimetilado) es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente CH2Cl2/MeOH 95/5) . La sulfonamida monometilada 12 es obtenida bajo la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 50 %.

RMN (CDC13 , 300 MHz) : d 3.09 (s, 3H, CH3); 6.84 (s am . , 1H, NH) ; 6.94-6.98 (m, 2H, CH) 7.06 (ra, 1H, CH) ; 7.09 (m, 1H, CH) ; 7.26-7.29 (m, 6H, CH) ; 7.49 (m, 1H, CH) ; 7.56-7.60 (m, 1H, CH) ; 7.91-7.94 (m, 1H, CH) ; 8.09 (t, 4J = 1.5 Hz , 1H, CH) ppm; 13C (CDC13 , 75.5 MHz); 538.4 (CH3) ; 122.1 (CH) ; 126.2 (CH) ; 126.4 (CH) ; 126.6 (CH) ; 127.9 (CH) ; 129.2 (CH) ; 129.6 (CH) ; 129.7 (CH) ; 131.2 (CH) ; 131.9 (CH) ; 135.7 (CH) ; 138.0 (C) ; 140.2 (C) ; 140.7 (C) ppm; HRMS DCI (CH4) : calculado para 403.0786 (M+H+-C19Hi9 204S2) , Medido 403.0769 (-1.7; -4.2); punto de fusión; 162.0-162.6 °C.

Ejemplo 13 Bajo atmósfera de argón, se agregan 1.1 equivalentes de NaH (206 mg, 8.6 mmol, del aceite recuperado por tres lavados con pentano) a una solución de un equivalente de disulfonamida 4 (2.75 g, 7.8 mmol) en 100 mi de éter dietílico secado. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se agrega un equivalente de triflato de metilo (880 µ?, 7.8 mmol) . El medio de reacción es agitado a temperatura ambiente durante la noche luego se evapora el solvente. El material en bruto se redisuelve en CH2C12, se lava dos veces con una solución de HCl 1 N, luego con una solución saturada de una sal, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se reevapora . El sólido obtenido (mezcla 0.4/0.2/0.4 no metilado/monometilado/dimetilado) es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente CH2Cl2/MeOH 95/5) . La sulfonamida 13 es aislada bajo la forma de un polvo blanco con un rendimiento del 12 % .

RMN (CDC13, 300 MHz ) : d 2.23 (m, 2H, CH2) , 3.13 (m, 4H, CH2) ; 3.21 (s, 3H, CH3) ; 7.08 (m, 1H, CH) ; 7.13-7.16 (m, 2H, CH) ; 7.19-7.24 (m, 3H, CH) ; 7.27 (m, 4H, CH) ; 7.34 (s amp . , 1H, NH) ppm; 13C (CDC13, 75.5 MHz): d 18.0 (CH2) ; 38.6 (CH3) ; 47.1 (CH2) ; 49.4 (CH2) ; 120.8 (CH) ; 125.3 (CH) ; 126.7 (CH) ; 127.7 (CH); 129.5 (CH) ; 129.7 (CH) ; 136.6 (C) , 140.9 (C) ppm; HRMS DCI (CH4) ; calculado para 369.0943 (M+H+ -C16H21N204S2) , Medido 369.0957 (-1.4; -3.8); punto de fusión; 93.6-94.2 °C.

Preparación 4: Utilización de los catalizadores de sulfonamidas en la polimerización por la abertura del anillo (ROP) del láctido Los catalizadores' preparados han sido probados en la polimerización por la abertura del anillo (ROP) del D,L-láctido (o del L-láctido) en asociación con diferentes bases: 4-dimetilaminopiridina (DMAP) , esparteína, diisopropiletilamina (DIEA) , ?,?-dimetilciclohexilamina (Me2NCy) , N, , "N" -tetrametil-1, 2-ciclohexandiamina ( (Me2N) 2Cy) .

Los polímeros del láctido han sido preparados según el modo operativo siguiente: Para todas las polimerizaciones, en un matraz de balón de Schlenk bajo argón, el láctido, el catalizador y la base son disueltos en un solvente anhidro (tal como el diclorometano, el tolueno o el tetrahidrofurano) . El pentanol es agregado y el medio de reacción es agitado a temperatura ambiente. La conversión del láctido en el polímero es seguido por extracciones regulares de una muestra de la solución que es concentrada, se redisuelve en CDC13, y es controlado por RMN XH.

Ejemplo 14: En un matraz de bola de Schlenk bajo argón, se disuelven el láctido (500 mg, 10 equivalentes, 3.47 mmol) , el catalizador del ejemplo 3 (134 mg, 1 equivalente, 0.347 mmol) y la DMAP (42 mg, 1 equivalente, 0.347 mmol) en 3.5 de diclorometano anhidro. Se agrega pentanol (38 µ? , 1 equivalente, 0.347 mmol) y el medio de reacción es agitado a-26 °C. La conversión del láctido en el polímero es seguido por extracciones regulares de una alícuota de la solución que es concentrada, redisuelta en CDC13, y controlado por RMN 1H.

Una conversión completa Mn = 1983 Mw = 2217 Ip = 1.12.

Diversas síntesis de los polímeros cortos han permitido poner en evidencia la diversidad de los pares de sulfonamida/base que pueden ser utilizados, todas las condiciones experimentales iguales para los otros (CH2C12; relación molar 5/1/1/1 de láctido/pentanol/sulfonamida/amina terciaria).

Los polímeros de longitudes de cadena diferentes pueden ser sintetizados de manera controlada cualquiera que sea el catalizador utilizado.

Los oligómeros (relaciones molares 5/1/1/1 del láctido/pentanol/sulfonamida/DMAP o 10/1/1/1 en CH2C12) pueden ser obtenidos así de manera rápida y controlada.

MI designa la relación molar inicial del monómero/cebador utilizado en la polimerización.

El D RMN es el grado de polimerización del polímero formado. El mismo es determinado por la integración de las señales apropiadas sobre los espectros de RMN """H.

Igualmente es posible sintetizar polímeros de tamaños más importantes. Las relaciones utilizadas son entonces de 50/1/10/10 (láctido/pentanol/sulfonamida/DMAP) o de 100/1/10/10. Es importante señalar los índices de polidispersidad reproducibles de los polímeros obtenidos: Ejemplo M/I Catalizador Tiempo conversión Mn Mw IP 34 10** 3 8 h 88 % 1765 2067 1.17 35 50** 3 24 h 90 % 7949 8413 1.06 36 50** 5 24 h 70 % 5296 5729 1.08 37 100* 3 87 h 30 94 % 14830 46087 1.08 38 100** 6 87 h 30 71 % 9540 10116 1.06 * L-láctido **D, L-láctido Los polímeros sintéticos tienen masas correspondientes a la relación del monómero/cebador utilizado, que muestran un buen control de la polimerización. Los tiempos de la reacción varían de 8 horas a tres días, según el catalizador utilizado y el grado de polimerización (DP) contemplado.

Los resultados experimentales anteriores muestran que los catalizadores de las sulfonamidas permiten la polimerización del láctido. Por otra parte, los índices de polidispersidad próximos a 1 obtenidos, muestran que estos catalizadores desfavorecen las transesterificaciones .

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (2)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las— siguientes reivindicaciones :

1. El uso de una sulfonamida en asociación con una base como el sistema catalítico de (co) polimerización de las lactonas por la abertura del anillo. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, para la (co) olimerización de las dilactonas. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, para la copolimerización del láctido y/o del glicólido. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, para la polimerización del láctido. 5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la base es una amina terciaria . 6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la base es una amina terciaria elegida entre: - diisopropiletilamina; - esparteína; - N,N-dimetilciclohexilamina; - ?,?,?' ' ' ' -tetrámetil-1 , 2 -ciclohexandiamina ; y - 4 -dimetilaminopiridina . 7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sulfonamida es una monosulfonamida . 8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sulfonamida es una monosulfonamida de la fórmula general (I) ; bajo la forma racémica, del enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en las cuales; Rl y R2 representan independientemente un radical alquilo, haloalquilo o arilo eventualmente substituido. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde Rl y R2 representan independientemente un radical fenilo, alquilo o haloalquilo. 10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sulfonamida es un compuesto elegido entre: uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la sulfonamida es una bisulfonamida. 12. El. uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde la sulfonamida es una bisulfonamida de las fórmulas generales (lia) o (Ilb) (Ha) (Hb) bajo la forma racémica, del enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en las cuales: Rl y R2 representan un radical alquilo, haloalquilo o arilo eventualmente substituido; R'1 y R' 2 representan un radical arileno, alquileno o cicloalquileno, todos estos radicales están substituidos eventualmente; R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical metilo. 14. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, en donde R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno. 15. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde Rl y R2 representan un radical fenilo eventualmente substituido, alquilo o haloalquilo; R' 1 representa un radical cicloalquileno, alquileno eventualmente substituido por un radical fenilo; R'2 representa un radical alquileno o fenileno. 16. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde Rl y R2 representan un radical alquilo, trifluorometilo o fenilo eventualmente substituido por metilo o trifluorometilo . 17. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, en donde la sulfonamida es un compuesto elegido entre: 18 . El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17 , en donde la sulfonamida es un compuesto elegido entre : 19. El uso de conformidad con cualquiera de reivindicaciones precedentes, en donde la base es la , dimetilaminopiridina . 20. Compuestos, caracterizados porque tienen la estructura 21. Un procedimiento de (co) polimerización por la abertura del anillo, caracterizado porque se hace intervenir el uso de una sulfonamida en asociación con una base como el catalizador, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19. 22. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque se utiliza un solvente de (co) polimerización, a una temperatura comprendida entre 0 °C y 250 °C, durante un intervalo de tiempo comprendido entre algunos minutos y 300 horas. 23. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque se utiliza un solvente de (co) polimerización a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 150 °C, durante un período de tiempo comprendido entre una hora y setenta y dos horas.

2 . El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque se hace intervenir el láctido y/o el glicólido en calidad de monómero.