JP2004307560A - 環状乳酸オリゴマーの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】所望の縮合度を有する環状乳酸オリゴマーを効率よく得ること。
【解決手段】出発物質の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは、３〜１５の整数である。）の末端カルボキシル基に、好ましくは塩基の存在下で、化合物Ｏ＝Ｒ（式中Ｒは、環状または鎖状の有機基である。）の−ＯＲ基と反応させ、次いで好ましくは触媒の存在下でｎ個の該オリゴマーを環化させる。
生成する環状乳酸オリゴマーの縮合度は、鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーの縮合度に規定され、ｍ量体の倍数ｎとなっている。通常、環状乳酸ｍｎ量体オリゴマー（すなわち乳酸単位をｍｎ個有するオリゴマー）の混合物が得られる。
【選択図】なし
【解決手段】出発物質の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは、３〜１５の整数である。）の末端カルボキシル基に、好ましくは塩基の存在下で、化合物Ｏ＝Ｒ（式中Ｒは、環状または鎖状の有機基である。）の−ＯＲ基と反応させ、次いで好ましくは触媒の存在下でｎ個の該オリゴマーを環化させる。
生成する環状乳酸オリゴマーの縮合度は、鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーの縮合度に規定され、ｍ量体の倍数ｎとなっている。通常、環状乳酸ｍｎ量体オリゴマー（すなわち乳酸単位をｍｎ個有するオリゴマー）の混合物が得られる。
【選択図】なし
Description
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、環状乳酸オリゴマーの製造方法に関する。より詳しくは、本発明は、環化する鎖状乳酸オリゴマーの縮合度の倍数となる縮合度を有する環状乳酸オリゴマーを製造する方法に関する。
【０００２】
【発明の技術的背景】
有用な用途が期待される環状乳酸オリゴマーを得るために、これまで様々な合成方法が提案されてきた。
所望の鎖長を有する単一の環状乳酸オリゴマーを合成するために、たとえば固相上で目的鎖長を有する鎖状オリゴ乳酸まで逐次合成し、最後に環化する試みがなされている（たとえば、非特許文献１参照。）。このような合成法においては、官能基の保護も含め極めて煩雑であり、しかも最終収率も低くなって実用性に欠けるという問題点があった。
【０００３】
減圧下で乳酸の脱水縮合反応を行なうことにより、縮合度３〜１９の鎖状および／または環状の乳酸オリゴマー混合物が合成されている（たとえば、特許文献１参照。）。この製造方法では生成する環状ポリ乳酸が一定の組成となるように制御することは容易でない。よってその製造方法は、高重合体を含み、分子量分布が広い、鎖状および環状の乳酸重合体の混合物を与えるものであった。
【０００４】
鎖状乳酸オリゴマーを含まない環状乳酸オリゴマーを得る製造方法が本出願の出願人により開示されてきた（たとえば、特許文献２および３参照。）。乳酸２分子が脱水縮合して生成するラクチド（３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）を原料として脱水重合させる製造方法（特許文献２）による場合、アルカリ金属化合物を触媒として使用し、その触媒の種類を選択することにより実質的に環状乳酸オリゴマーのみを選択的に得ることもできる（特許文献３）。その反応生成物は、乳酸単位数が２、３、４、・・・と変化する鎖長となっており、しかも含量も異なる環状乳酸オリゴマーの混合物である。
【０００５】
【特許文献１】
特開平９−２２７３８８号公報
【特許文献２】
国際公開第０１／２１６１３Ａ１号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第０１／２１６１２Ａ１号パンフレット
【非特許文献１】
クウィスル Ｏ．（Ｋｕｉｓｌｅ Ｏ．），キノア Ｅ．（Ｑｕｉｎｏａ Ｅ．）およびリゲラ Ｒ． （Ｒｉｇｕｅｒａ Ｒ．）有機化学雑誌（ Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）、１９９９年、６４巻 ｐ８０６３
【０００６】
【発明の目的】
単純な重合体組成の生成物を与える環状乳酸重合体の製造方法があれば、これを用いて特定鎖長の環状乳酸オリゴマーを単一化合物として容易に単離できる。したがって、その方法は環状乳酸オリゴマーの新たな用途の開発のためにも有意義である。
【０００７】
本発明は、所望の縮合度を有する環状乳酸オリゴマーを合成する方法を提供することを目的とする。
さらに本発明は、特定鎖長を有する環状乳酸オリゴマーを効率よく分離できる生成物を得る方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【発明の概要】
本発明者らは、一定鎖長を有する環状乳酸オリゴマーを単一化合物として直接的に合成できる製造方法について鋭意検討した。その結果、縮合度が原料の鎖状乳酸オリゴマーの縮合度の倍数となる環状乳酸オリゴマーを選択的に生成する本発明の方法を完成した。
【０００９】
本発明の概要は、以下のとおりである。
本発明の製造方法は、
（ｉ）式（１）
【００１０】
【化６】
【００１１】
で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは、３〜１５の整数である。）の末端カルボキシル基を、化合物
【００１２】
【化７】
【００１３】
（式中Ｒは、環状または鎖状の有機基である。）
と反応させて、
【００１４】
【化８】
【００１５】
を形成し、
（ｉｉ）次いでｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（３）を環化させる
ことを特徴とする、式（４）で表され、乳酸単位をｍｎ個（ｎは１以上の整数である。）含有する環状乳酸オリゴマーの製造方法である。
【００１６】
【化９】
【００１７】
本発明の製造方法において、
上記式（２）、Ｏ＝Ｒで示される化合物が、下記の式
【００１８】
【化１０】
【００１９】
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい鎖状または環状の有機基であり、Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基またはアミノ基であるか、あるいはＲ１の原子と結合することにより環構造を形成する鎖状の有機基である。）で表されることを特徴としている。
上記Ｒ１は、脂肪族基、アリール基またはヘテロ環基（これらの基は置換基を有していてもよい。）であってもよい。
【００２０】
特に上記Ｒ１が、ハロゲン置換フェニル基であり、Ｒ２がハロゲン原子である場合が好ましい。
上記式（５）で表される化合物において、Ｒ２が窒素原子含有基であり、かつ該窒素原子がＲ１の炭素原子と結合してヘテロ芳香環を形成していることが好ましい。この場合、式（５）で表される化合物として、特に２−ピリドン類が好ましく用いられる。
【００２１】
本発明の環状乳酸オリゴマーの製造方法は、上記（ｉ）を塩基の存在下で行なうことを特徴としている。その塩基としてアミン類またはピリジン誘導体が特に好ましい。
上記（ｉｉ）はアミノピリジン類の存在下で行なわれることが好ましい。
あるいは、上記（ｉｉ）は芳香族スルホン酸類の存在下で行なわれることが好ましい。
【００２２】
本発明の環状乳酸オリゴマーの製造方法において、上記（ｉ）および（ｉｉ）を、アルゴンおよび／または窒素の雰囲気下でおこなうことが好ましい。
【００２３】
【発明の具体的説明】
本発明に基づく環状乳酸オリゴマーの製造方法は、以下の工程（ｉ）および（ｉｉ）を含む。
（ｉ）式（１）
【００２４】
【化１１】
【００２５】
で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは、２以上の整数である。）の末端カルボキシル基を、好ましくは塩基の存在下で、化合物
【００２６】
【化１２】
【００２７】
（式中Ｒは、環状または鎖状の有機基である。）と反応させて、
【００２８】
【化１３】
【００２９】
を形成し、
（ｉｉ）次いでｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（３）を環化させる。
上記（ｉｉ）の生成物は、乳酸単位をｍｎ個（ｎは１以上の整数である。）含有する環状乳酸オリゴマー、
【００３０】
【化１４】
【００３１】
である。
所望する鎖長の環状乳酸オリゴマーを得るためには、出発物質である単一の鎖状乳酸オリゴマーの鎖長を、後述するように適切に選択する必要がある。本発明による上記の製造方法は、少なくともエステル形成の工程（ｉ）および環化の工程（ｉｉ）を含む。個々の反応の詳細を次に示す。
【００３２】
工程（ｉ）において、式（１）で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは、２以上の整数である。）の末端カルボキシル基を、Ｏ＝Ｒで表される化合物の−ＯＲ基と反応させる。この反応は、塩基の存在下で行なうことが好ましい。活性基−ＯＲが鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基に結合して式（３）で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーエステルを形成する。
【００３３】
次の工程（ｉｉ）では、上記鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーエステルを、好ましくは触媒の存在下で環化させる。たとえば溶媒が還流する条件において、ｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーエステルは、その末端カルボキシル基のエステル、−ＣＯＯＲから−ＯＲ基が脱離する際、１分子となるように重合し、かつ環化する。その結果、生成物である環状乳酸ｍｎ量体オリゴマー（式（４）で表される。ｎは、ｍ量体の倍数を表し、１以上の整数である。）の混合物が生成する。
【００３４】
本発明の製造方法によれば、単一化合物である鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーを原料に用いて、上記工程（ｉ）および（ｉｉ）を行なうことにより、生成物として環状乳酸オリゴマーｍｎ量体（これはｍ量体のｎ倍体となっている。ｎは１以上の整数である）の混合物を選択的に得ることができる。生成する環状乳酸オリゴマーｍｎ量体の縮合度は、平均して３〜６０、好ましくは３〜２４である。
【００３５】
本明細書で「縮合度」とは、乳酸重合体中における反復単位である乳酸単位の個数を意味し、ｍ量体であれば、その縮合度はｍとなる。「ｎ倍体」とは、出発物質の乳酸ｍ量体オリゴマー骨格をｎ個含む乳酸オリゴマーをいう。
具体的には、出発物質として単一化合物の鎖状乳酸３量体オリゴマーを用いて本発明の方法に従って合成するならば、３量体（ｎ＝１）、６量体（ｎ＝２）、９量体（ｎ＝３）、１２量体（ｎ＝４）・・・、３ｎ量体の環状乳酸オリゴマーを含む混合物が生成する（図１）。ただし、その中に各量体が含まれる割合は互いに同一ではない。同様に鎖状乳酸４量体から出発する場合も、通常、図２に示すような環状乳鎖オリゴマーが主に含まれる混合物を得る。
【００３６】
このように縮合度ｍ、倍数ｎのとり得る数および生成した環状オリゴマーについて、一般的に表すと、次のようになる。出発物質として単一の鎖状乳酸ｍ量体を使用すれば、上記（４）式により表される環状乳酸オリゴマー生成物は、そのｍ量体に対しｎ倍体であるオリゴマー、すなわちｍｎ量体オリゴマー（乳酸単位をｍｎ個有するオリゴマー）の混合物となっている。したがって、生成する混合物に含まれる環状乳酸オリゴマーの縮合度は、ｍ、ｍ＋１、ｍ＋２、ｍ＋３・・・のような連続した数をとらず、出発物質である鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーの縮合度に規定される。さらに、ｎは１以上の整数であるが、これらの整数のうち、ｎは一般に２つ以上の値をとる。
【００３７】
このように、本発明の方法により生成する環状乳酸オリゴマーは、特定鎖長の環状乳酸オリゴマー（ｍｎ量体）が主に含まれるという特異な組成の混合物となる。そうした比較的単純な組成の混合物から、所望の縮合度を有する、単一の環状乳酸オリゴマーを回収することは、連続した鎖長分布の環状乳酸オリゴマーの混合物から回収する場合に比べると格段に容易であると考えられる。したがって単一の環状乳酸オリゴマーの単離も効率的にできる。さらに出発物質の鎖状ｍ量体乳酸オリゴマーおよび式（２）で表される反応物質の種類を選択することにより、混合物の組成を望みどおりに調節できることは、本発明の利点の一つである。
【００３８】
本発明の製造方法で用いる化合物（鎖状乳酸オリゴマーなど）、または生成する環状乳酸オリゴマーは、特に立体異性の区別をせず、異性体の混合物であってもよい。同様に、これらの化合物において、塩（ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩など）、水和物、溶媒和物、結晶多形といった各種の形態を問わない。
【００３９】
以下、本発明の製造方法に使用される化合物として、原料物質の鎖状乳酸オリゴマー、式（２）で表される化合物Ｏ＝Ｒ、塩基などの反応助剤および溶媒について詳細に説明し、さらに工程および反応についても詳述する。
鎖状乳酸オリゴマー
本発明の製造方法において、環状乳酸オリゴマー（４）を合成するための出発物質として、式（１）で表される単一の鎖状乳酸オリゴマーを用いる。その鎖状乳酸オリゴマーは、乳酸の任意の鎖状ｍ量体縮合物から出発することができ、ｍは、２以上の整数である。ｍとしてたとえば２〜３０の整数であり、通常は、３〜１５、好ましくは３〜１０、より好ましくは、３〜６の整数である。なお、ｍが１の場合、乳酸の１量体であり、ｍが２の場合、乳酸ラクトイルである。
【００４０】
実際には、所望する鎖長の環状乳酸オリゴマーを得るためには、原料とする単一化合物の鎖状乳酸オリゴマーの鎖長を適切に設定する。上記のように出発物質の縮合度ｍと、生成物がそのｎ倍体となる関係を考慮して選択すればよい。
このような特定鎖長を有する鎖状オリゴ乳酸の製造方法については、すでに本出願と同一の出願人により提案されている（特願２００２−０４２００９）。この方法によれば、２量体から２０量体の間の一定鎖長を有する鎖状乳酸オリゴマーを単一の化合物として直接的に合成することができる。そこで本発明においては、この方法を使用して、出発物質として望ましい鎖状乳酸オリゴマーを直接的に調製することができる。
化合物Ｏ＝Ｒ
鎖状乳酸オリゴマーを環化させる前に、その末端カルボキシル基に特定の保護基を結合させ、該末端を活性化させる。そのための官能基として−ＯＲ基を供与できる化合物、すなわち、上記の一般式（２）で表される化合物、Ｏ＝Ｒ（Ｒは環状または鎖状の有機基である。）が、鎖状乳酸オリゴマーとの反応のために使用される。なお「有機基」とは、有機化合物の中に含まれる原子団であり、基として振舞うものを指すとする。具体的には、炭素および水素を有する鎖状または環状の基（いずれも置換されていてもよい。）であり、脂肪族基、アリール基またはヘテロ環基あるいはその組み合わせ（これらの基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。たとえば、アルキル基、フェニル基または含窒素芳香族複素環式基（これらの基は置換基を有していてもよい。）であってもよい。
【００４１】
−ＯＲで表される活性基を供与し得る化合物、Ｏ＝Ｒ（上記式（２）で示される化合物）は、下記の式（５）で表され、カルボニル基を含有する化合物が好ましい。当該Ｒ部分は、式（５）において＝Ｃ（Ｒ１）Ｒ２に相当する。
【００４２】
【化１５】
【００４３】
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい鎖状または環状の有機基であり、Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アミノ基であるか、これらの基以外の鎖状または環状の有機基、あるいはＲ１の原子と結合することにより環構造を形成する鎖状の有機基である。）
本発明の方法では、式（５）で表される化合物として、後述するように特に好適である２つの化合物群およびそれらを使用する好ましい態様の系が確立されている。
【００４４】
上記式（５）において、Ｒ１は、置換されていてもよい鎖状または環状の有機基である。鎖状または環状の有機基として、好ましくは炭素および水素を有する基、具体的には脂肪族基、アリール基またはヘテロ環基が挙げられ、これらの基は置換基を有していてもよい。
置換基を有していてもよい脂肪族基として、たとえば低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基などが挙げられる。脂肪族基の炭素数は、特に限定されないが、一般的には１〜１０であり、好ましくは１〜６であり、特に好ましくは１〜４である。またその鎖型も特に限定されないが、直鎖、分岐鎖、環状鎖またはこれらの組み合わせのいずれでもよい。
【００４５】
上記の基について次に具体的に示すが、本発明はこれらの例示のみに限定されるものではない。低級アルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、これらの異性体である基など；低級アルケニル基として、ビニル、プロペニル、ブテニル基、後二者の基では、二重結合の位置による異性体である基など；低級アルキニル基として、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、これらの異性体である基など；低級シクロアルキル基として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクタニル基など；低級ハロアルキル基には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロエチル基、ブロモプロピル基など；低級アルコキシ基として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、これらの異性体である基など；低級ハロアルコキシ基として、モノフルオロメトキシ、クロロプロポキシ基、これらの異性体である基など；アルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基など；アルキルチオ基として、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、これらの異性体である基；アルキルスルフィニル基として、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、これらの異性体である基など；アルキルスルホニル基として、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、これらの異性体である基などが挙げられる。
【００４６】
置換基を有していてもよいアリール基とは、炭素数６〜２４、好ましくは６〜１２のアリール基であり、このアリール基は１個以上の置換基を有していてもよい。アリール基の具体例として、フェニル基、トリール基、ナフチル基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、メシチル基、ｐ−メトキシフェニル基などが挙げられる。
【００４７】
置換基を有していてもよいヘテロ環基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子などを１個以上含有する５〜１０員環の飽和もしくは不飽和の単環もしくは縮合環である。ヘテロ環基の具体例として、たとえば、ピリジル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピラジニル、フタラジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロリジノ、モルホリノ、ピラゾロリルなどが挙げられる。これらのヘテロ環は、１個以上の置換基を有していてもよい。
【００４８】
上記の脂肪族基、アリール基またはヘテロ環基が有していてもよい置換基の例として、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、カルボンアミド基、アルキルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基、スルファモイル基などが挙げられる。鎖状乳酸オリゴマー末端カルボキシル基の保護基となるＲ１として以上具体的に列挙したが、それらは例示であり本発明がこれらに限定されるものではない。
【００４９】
他方、上記式（５）において、Ｒ２がとり得る原子または基として、具体的にはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アシル基、ニトロ基、アミノ基、直鎖または分岐の、鎖状または環状のアルキル基、直鎖または分岐の、鎖状または環状のアルケニル基、直鎖または分岐の、鎖状または環状のアルキニル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルボンアミド基、スルホンアミド基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、スルファモイル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、Ｎ−アシルスルファモイル基、Ｎ−スルファモイルカルバモイル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルホ基、メルカプト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、スルファモイルアミノ基、アリールチオ基、ヘテロ環基（たとえば窒素、酸素およびイオウなどを少なくとも１個以上含み、３〜１２員環の単環、縮合環）、ヘテロ環オキシ基またはヘテロ環チオ基などが挙げられる。
【００５０】
上記式（５）で表される化合物として、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基に活性基として結合してそのオリゴマーの末端を活性化し、続く環化に際し都合よく脱離する基として、好ましくは電子吸引性の性格を有する置換基を含むものが好適である。この観点から、式（５）のＲ２として上記の基のうちハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基またはアミノ基が望ましい。特に酸ハロゲン化物またはこれに類似する化合物が好ましい。
【００５１】
具体的には、酸ハロゲン化物またはこれに類似する化合物が好ましい。特に好適な化合物群として、Ｒ２がハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）であるアシルハライド類が挙げられる。とりわけ、Ｒ１が置換されていてもよいフェニル基が好ましく、特にハロゲン、ニトロ基、シアノ基などで１以上置換されたフェニル基が望ましい。
【００５２】
具体的にはハロゲン置換フェニル基である化合物が好ましい。これには、たとえば２，６−ジクロロベンゾイルクロライド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド、４−ヨードベンゾイルクロライド、２，４，６−トリブロモベンゾイルブロミドなどのハロゲン化アシルが挙げられ、好ましくは特に２，６−ジクロロベンゾイルクロライド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドが使用される。これらは、単独でまたは２以上の組み合わせで用いられる。そうした化合物は、上記した、特に好適である２つの化合物群のうちの１群を構成する。
【００５３】
上記式（５）において、Ｒ１の原子とＲ２の原子とが結合することにより環構造を形成している化合物であってもよい。この場合のＲ２は、Ｒ１の原子と結合することにより環構造を形成する鎖状の有機基である。これにはたとえば置換されていてもよい脂肪族基、ヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、イオウ原子など）を含有する鎖状基などがある。
【００５４】
具体的には、Ｒ２が窒素原子含有基であり、かつその窒素原子がＲ１の炭素原子と結合してヘテロ環、とりわけヘテロ芳香環を形成している化合物が好ましく用いられる。そうしたヘテロ芳香環の化合物のうち、当該窒素が水素原子を結合しており、当該窒素に隣接してカルボニル基が存在するものが特に望ましい。これらには、２−ピリドン類、２（３Ｈ）−ピラジノン類、オキサゾロン類、２−キノロン類、イソキノロン類、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン類、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン類、３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン類などが具体的に挙げられる。
【００５５】
これらの化合物のうち、特に好ましく用いられるものとして、２−ピリドン類が示される。この２−ピリドン類は、上記ハロゲン化アシル類と並び、鎖状乳酸オリゴマーの選択的な環化に好都合な基を与え、もう１つの好適な化合物群として位置づけられる。２−ピリドン類は、鎖状乳酸オリゴマーのカルボキシル末端を活性化させる官能基として、ピリジルオキシ基（より好適な活性基は２−フェニルピリジルオキシ基）を供与する。具体的には、６−フェニル−２−ピリドン、４−メチル−６−フェニル−２−ピリドン、６−ベンジル−２−ピリドン、６−トリル−２−ピリドンなどが例示される。これらは、単独でまたは２以上の組み合わせで用いられる。
【００５６】
式（１）で表される鎖状乳酸オリゴマーと式（２）で表される化合物との使用量のモル比は、特に限定されず、平衡点、費用などを考慮して設定できる。その比は、好ましくは１：０．７〜１：２０、より好ましくは１：１〜１：１０である。式（２）で表される化合物としてハロゲン化アシル類を使用する場合、その使用量は、通常、出発物質に対し、１〜５当量、好ましくは１〜３当量、より好ましくは、１〜２．５当量である。また、式（２）で表される化合物としてピリドン類を使用する場合、その使用量は、通常、出発物質に対し１〜２０当量、好ましくは５〜１２当量、より好ましくは６〜１０当量である。
塩基
上記工程（ｉ）の反応は、塩基の存在下で行われることが望ましい。おそらく、その塩基は、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基がエステル化される際に触媒として作用すると考えられる。このような塩基として、無機塩基または有機塩基のいずれも使用できる。
【００５７】
無機塩基として、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭酸水素塩；マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭酸水素塩；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコキシラート；酢酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸水素一カリウムなどのアルカリ金属弱酸塩などが挙げられる。
【００５８】
さらに有機塩基としては、アンモニア；ピリジン、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン誘導体；第４級アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、アニリン、ナフチルアミンまたはその置換体などのアミン類；トルイジン類、キシリジン類、アミノフェノール類、アニリジン類、フェネチジン類、アミノベンズアルデヒド類、アミノベンゾニトリル類、アミノベンゾフェノン類、アミノビフェニル類などが挙げられる。これらのうち、特に好ましい塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムなどが示される。これらは、単独でまたは２以上の組み合わせで用いられる。
【００５９】
一般式（２）で表される化合物として、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドといったアシルハライド類を使用する場合に用いる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類が好ましい。そのアミン類の使用量は、通常、出発物質に対し、１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量、より好ましくは、１〜３当量である。
【００６０】
他方、一般式（２）で表される化合物として、６−フェニル−２−ピリドンといったピリドン類を使用する場合に用いる塩基は、トリエチルアミンなどのアミン類およびピリジニウム塩などのピリジン誘導体（ピリジンも含む）が好ましい。アミン類およびピリジニウム塩の使用量は、通常、出発物質に対し、１〜３０当量、好ましくは、１０〜２０当量、より好ましくは１５〜１８当量である。
その他の反応助剤
工程（ｉｉ）の環化反応において、以下の反応助剤も使用される。
【００６１】
一般式（２）で表される化合物として、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドといったハロゲン化アシルを使用する場合には、アミノピリジン類、特に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が一緒に用いられる。ＤＭＡＰの使用量は、０．０１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量である。
一般式（２）で表される化合物として、６−フェニル−２−ピリドンといったピリドン類を使用する場合、触媒として芳香族スルホン酸類を使用してもよい。芳香族スルホン酸類として、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｏ−トルエンスルホン酸、ｍ−トルエンスルホン酸、ナフタリン−α−スルホン酸などが挙げられる。これらのうち、特に好ましい触媒として、ｐ−トルエンスルホン酸などであり、その使用量は、０．０１当量〜１当量である。
有機溶媒
本発明の製造方法による反応は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施され、その溶媒としては、原料、反応助剤を溶解し、しかもこれらの物質または生成物と反応しない溶媒であれば特に制限はない。アセトン、メチルエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒；アセトニトリルなどのニトリル系溶媒；ヘキサン、ベンゼン、アルキルベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド系溶媒；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ビス（２−（メトキシエチル）エーテル、ビス（２−〔メトキシエトキシ〕エチル）エーテルなどのエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、スルホラン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、テトラメチル尿素、フェノール、クロロフェノール、クレゾール、アニソール、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンなどが例示される。特に、反応物質の溶解性に優れ、かつ沸点が比較的低い溶媒が好ましく用いられる。具体的にはトルエン（沸点１１０℃）、テトラヒドロフラン（沸点６６℃）、ジクロロメタン（沸点４０．２）、１，２−ジクロロエタン（沸点８３．７℃）、トリクロロエチレン（沸点８６．４℃）、アセトニトリル（沸点８１．６℃）などが好適である。特に、コストを考慮すればベンゼン、トルエン、またはキシレンなどが望ましい。これらの溶媒は、単独でまたは２以上の組み合わせで用いられる。
反応の条件
エステル形成の工程（ｉ）は、通常、４〜４０℃、好ましくは室温で行なわれる。次に環化の工程（ｉｉ）は、５０〜１３０℃、好ましくは７０〜１１０℃で行なわれる。その際の温度は、生成環状オリゴマーの選択性にも関係する。
【００６２】
反応圧力は、特に制約されず、通常は常圧でよい。反応雰囲気として、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気を各工程において使用することができる。反応時間は、一概に決められないが、通常、工程（ｉ）が、２〜２０時間、好ましくは２〜１２時間が効率的であり、また工程（ｉｉ）は１〜２４時間、好ましくは５〜１２時間が効率的である。
【００６３】
生成した環状乳酸オリゴマー混合物から、所望の鎖長を有する環状乳酸オリゴマー単一化合物は、通常の分離方法、たとえば、高速液体クロマトグラフィーなどを利用することにより、未反応の出発物質、副生成物、他の鎖長を有する環状乳酸オリゴマーなどから純粋の状態で得ることができる。
本発明の製造方法に基づいて、特定鎖長を有する環状乳酸オリゴマー混合物が生成する機構は、次のように考えられる。もっとも反応機構を説明する何らかの理論に対し、本発明はいかなる意味においても拘束されることはない。
【００６４】
上記工程（ｉ）において式（３）で表されるエステルが生成し、この中間体は通常、分離可能である。
【００６５】
【化１６】
【００６６】
続いて行なわれる工程（ｉｉ）において、ｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーは、１分子を形成するように重合するとともに、おそらく「頭部から尾部への縮合」（ｈｅａｄ−ｔｏ−ｔａｉｌ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）方式の環化も起きる。その際に加わるｍ量体の分子数（すなわちｎ）に応じ、ｎ倍体の環状オリゴマーが生成すると考えられる。このような選択的な環化が起きることにより、特異な組成の環状乳酸オリゴマー生成物を与える。
【００６７】
本発明の方法による好ましい実施態様を以下に示す。その際、上記式（２）で示される化合物のうち、特に好適な化合物群としてアシルハライド類または２−ピリドン類が使用される。
２，４，６−トリクロロベンゾイル基を活性基とする場合、鎖状乳酸３量体と２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドとを、トリエチルアミン存在下で反応させ、対応する混酸無水物とした後、単離することなく、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下にトルエンなどの溶媒中で、還流下反応させると、環状化合物３量体、６量体、９量体の３種類を含む混合物を得られる（図１）。３量体、６量体、９量体のＮＭＲスペクトルを測定すると、各々メチルプロトン、メチンプロトンのケミカルシフトに差が見られ、判別可能である。さらにマススペクトルを測定すれば、ＣＩ法（イソブタン）により、各々を確認できる。
【００６８】
同じく、鎖状乳酸４量体から出発しても、上記と同様にして４量体、８量体、１２量体などが生成し（図２）、それらの存在が確認できる。
次に２−フェニルピリジルオキシ基を活性基とする場合、ヨウ化２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム、トリエチルアミンの存在下で、鎖状乳酸４量体と２−フェニルピリドンとを反応させると、下式に示すように対応する２−フェニルピリジルエステルが好収率で得られる。このエステルは単離することは可能であるが、単離することなくトルエンスルホン酸類の存在下、ピリジンなどの溶媒中で還流することにより、環化して環状乳酸４量体などを主成分として含む混合物が生成する。
【００６９】
【化１７】
【００７０】
いずれの場合も、当業者であれば使用物質、使用量、割合、処理内容および手順、反応条件などをそれぞれ適宜に設定もしくは変更することができる。
【００７１】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、生成する環状乳酸オリゴマーは、出発物質である鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーのｎ倍体となっており、乳酸単位をｍｎ個有する環状乳酸ｍｎ量体オリゴマーの混合物が得られる。
本発明の製造方法によれば、所望の縮合度を有する環状乳酸オリゴマーを効率よく分離できる組成の混合物が得られ、しかも出発物質の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーの縮合度および反応物質の種類を選択することにより生成する混合物の組成を調節できる。
【００７２】
【実施例】
本発明を以下の実施例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されることはない。なお、特にことわらない限り、％は重量％を意味する。
【００７３】
【実施例１】
【００７４】
【化１８】
【００７５】
アルゴン雰囲気下、室温で鎖状乳酸３量体０．１１７０ｇ（０．４９９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶液５ｍｌに、トリエチルアミン０．１５３５ｍｌ（２当量）を加え、さらに２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド０．２５６１ｇ（２当量）のＴＨＦ溶液５ｍｌを加えて ２時間撹拌した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で濾過した後、トルエン２５０ｍｌで希釈した。０．３６６７ｇ（６当量）のＤＭＡＰをトルエン５０ｍｌで溶かし入れて還流を行なった。高還流状態になったら、これに対して上記混合物の希釈トルエン溶液２５０ｍｌを、自動滴下装置を用いて５時間以上かけて滴下した。滴下終了後３０分間さらに還流を続け、還流終了後に室温まで冷却した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で分離したところ、環状乳酸６量体および環状乳酸９量体の混合物が０．０２３１ｇ、環状乳酸１２量体の分画が０．００６６ｇ、これらのオリゴマーを含む混合物が０．０２５５ｇ得られた。環状乳酸１２量体は、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で容易に単離できた。
【００７６】
【実施例２】
【００７７】
【化１９】
【００７８】
アルゴン雰囲気下、６−フェニル−２−ピリドン０．２７８８ｇ（１．６２８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム０．４０７８ｇ（１．５９６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６３２ｇ（１．６１２８ｍｍｏｌ）を乾燥トルエンに溶解し、トルエン溶液３０ｍｌとして室温で１時間撹拌した。この溶液を６０℃に保ちながら、そこへ鎖状乳酸３量体０．０５１９ｇ（０．２２１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０２４０ｇ（０．２３７２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエンに溶解して溶液１８ｍｌとしたものを、自動滴下装置を用いて、９時間かけて滴下した。その後３０分間温度を保ち、次に室温に冷却した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール＝１００：３）で単離したところ、鎖状乳酸３量体ピリジルエステル０．０６７３ｇ（８６％）が得られた。
【００７９】
ｐ−トルエンスルホン酸を触媒量、３０ ｍｌトルエンの溶液として６０℃に保ち、これに上記生成物のトルエン溶液２５ ｍｌを、自動滴下装置を用いて９時間かけて滴下して加えた。滴下終了後３０分間さらにその温度を保ち、次いで室温に冷却した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール＝１００：２）で分離したところ、複数の環状乳酸が０．００１５ｇ（環化収率４％）得られた。
【００８０】
【実施例３】
【００８１】
【化２０】
【００８２】
アルゴン雰囲気下、室温で鎖状乳酸４量体０．１６６３ｇ（０．４３２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５ｍｌに、トリエチルアミン（１．１当量）２．５ｍｌＴＨＦ溶液を加え、さらに２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（１当量）のＴＨＦ溶液２．５ｍｌを加えて ２時間撹拌した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で濾過した後、濃縮し、トルエン３５０ｍｌに溶解して還流を行なった。高温状態になったら、０．３６７７ｇ（６当量）のＤＭＡＰをトルエン１５０ｍｌで溶かし入れ、その後５時間還流を行なった。還流終了後に室温まで冷却した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で分離したところ、８１．５％の環状および鎖状の乳酸オリゴマー混合物を得た。環状乳酸１６量体を含むフラクションから、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）により、このオリゴマーの単離は可能であった。
【００８３】
【実施例４】
【００８４】
【化２１】
【００８５】
アルゴン雰囲気下、室温で鎖状乳酸４量体０．１１７０ｇ（０．４９９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５ｍｌに、トリエチルアミン、０．１５３５ｍｌ（２当量）を加え、さらに２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド０．２５６１ｇのＴＨＦ溶液５ｍｌを加えて ２時間撹拌した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で濾過した後、トルエン２５０ｍｌで希釈した。０．３６６７ｇ（６当量）のＤＭＡＰをトルエン５０ｍｌで溶かし入れて還流を行なった。高還流態になったら、これに、上記生成物の希釈トルエン溶液２５０ｍｌを、自動滴下装置を用いることにより５時間以上かけて滴下した。滴下終了後３０分間さらに還流を続け、還流終了後に室温まで冷却した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で分離したところ、環状乳酸８量体および環状乳酸１２量体の混合物が０．０２３１ｇ、環状乳酸１６量体が０．００６６ｇ得られた。ＮＭＲにより求めた両混合物中の環状オリゴマーの合成比率は、５５：４５であった。環状乳酸１６量体はカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で単離可能であった。
【００８６】
【実施例５】
【００８７】
【化２２】
【００８８】
アルゴン雰囲気下、室温で鎖状乳酸４量体０．１１０１ｇ（０．３５９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１０ｍｌに、トリエチルアミン（２．３当量）ＴＨＦ溶液２．５ｍｌを加え、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（２．２当量）ＴＨＦ溶液２．５ｍｌ を加え、さらにＤＭＡＰ（２．２当量）ＴＨＦ溶液１５ｍｌを加えて ２時間撹拌した。得られた混合物を窒素気流中で濾過した後、乾燥トルエン２５０ｍｌで希釈し還流を行った。５時間還流し、還流終了後に室温まで冷却した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で分離したところ、環状乳酸８量体を含む環状乳酸の混合物が得られた。
【００８９】
【実施例６】
【００９０】
【化２３】
【００９１】
アルゴン雰囲気下、室温で鎖状乳酸４量体０．０８３６ｇ（０．２７３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液４．５ｍｌに、トリエチルアミン（２．３当量）ＴＨＦ溶液１．４ｍｌを加え、さらに２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（２．２当量）ＴＨＦ溶液１．２ｍｌを加えて ２時間撹拌した。得られた混合物を窒素気流中で濾過した後、乾燥トルエン２５０ｍｌで希釈し、還流を行なった。高温状態になったら０．３６７７ｇ（６当量）のＤＭＡＰをトルエン５０ｍｌで溶かし入れ、その後５．５時間還流した。還流終了後に室温まで冷却した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で分離したところ、環状乳酸４量体および環状乳酸８量体の混合物（２８％）を得た。
【００９２】
【実施例７】
【００９３】
【化２４】
【００９４】
アルゴン雰囲気下、室温で６−フェニル−２−ピリドン０．６８１５ｇ（３．９８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム１．００８６ｇ（３．９４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．４０７９ｇ（４．０３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解してジクロロメタン溶液７５ｍｌとし、１時間撹拌した。この溶液を還流し、高還流状態になったら、そこへ鎖状乳酸４量体０．１４３５ｇ（０．４６８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０５４３ｇ（０．５３６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液４０ｍｌを、自動滴下装置を用いて９時間かけて滴下した。その後３０分間還流を継続し、還流終了後は室温に冷却し濃縮した。
【００９５】
ｐ−トルエンスルホン酸を触媒量、ジクロロメタン３０ ｍｌの溶液にして還流した。高還流状態になったら、濃縮した上記合成物のジクロロメタン溶液２０ｍｌを、自動滴下装置を用いて９時間かけて滴下し、その後３０分間還流を継続した。還流終了後は室温に冷却し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で分離したところ、複数の環状乳酸が粗収量０．００３７ｇ（環化収率２．６％）得られた。
【００９６】
【実施例８】
【００９７】
【化２５】
【００９８】
アルゴン雰囲気下、室温で６−フェニル−２−ピリドン０．３６３１ｇ（２．１２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム０．５４５２ｇ（２．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２２０６ｇ（２．１８０ｍｍｏｌ）を３５ｍｌのジクロロメタンに溶解して１時間撹拌した。この溶液を還流し高還流状態になったら、そこへ鎖状乳酸４量体０．０８７２ｇ（０．２８４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０２８３ｇ（０．３４１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２０ｍｌを、自動滴下装置を用いて９時間かけて滴下し、その後３０分間還流を継続した。還流終了後は室温に冷却し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で単離したところ、乳酸４量体ピリドンエステル０．０７１３ｇ（５４％）が得られた。
【００９９】
ｐ−トルエンスルホン酸を触媒量、ジクロロメタン３０ ｍｌの溶液にして還流し、高還流状態になったら、そこへ自動滴下装置を用いて濃縮した上記合成物のジクロロメタン溶液２０ｍｌを９時間かけて滴下し、その後３０分間還流を継続した。還流終了後は室温に冷却し濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で分離したところ、複数の環状乳酸が粗収量０．００４９ｇ（環化収率６％）得られた。
【０１００】
【比較例１】
環状乳酸４量体の合成
【０１０１】
【化２６】
【０１０２】
アルゴン雰囲気下、室温で６−フェニル−２−ピリドン０．３８１１ｇ（２．２２６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム０．５７７５ｇ（２．２６０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２２８６ｇ（２．２５９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、さらに乾燥トルエン５０ｍｌで希釈して１時間撹拌し、この溶液を７５℃に保った。そこへ鎖状乳酸４量体０．０８８３ｇ（０．２８８３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０３７０ｇ（０．３６５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌで溶かし、トルエン溶液３０ｍｌとしたものを、自動滴下装置を用いて、９時間かけて滴下した。その後３０分間温度を保ち、その後室温に冷却した。これを濃縮して、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール＝１００：３）で単離したところ、乳酸４量体ピリジルエステル０．１０４６ｇ（８２％）が得られた。
【０１０３】
ｐ−トルエンスルホン酸を触媒量、５ ｍｌジクロロメタンに溶かし、さらにトルエン溶液３０ｍｌとした。これを７５℃に保ち、そこへ自動滴下装置を用いて濃縮した上記合成物のトルエン溶液３０ｍｌを１０時間かけて滴下し、その後３０分間還流を継続した。還流終了後は室温に冷却し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール＝１００：３）で分離したところ、環状乳酸誘導体はほとんど得られず、乳酸４量体ピリジルエステルが粗収量０．０４７５ｇ（収率７０％）で回収された。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、鎖状乳酸３量体からの環状乳酸オリゴマーの合成を示す。
ＴＥＡは、トリエチルアミン、ＤＭＡＰは、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ｔｏｌｕｅｎｅはトルエンである。ｒｅｆｌは還流を意味する。
【図２】図２は、鎖状乳酸４量体からの環状乳酸オリゴマーの合成を示す。
ＴＥＡは、トリエチルアミン、ＤＭＡＰは、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ｔｏｌｕｅｎｅはトルエンである。ｒｅｆｌは還流を意味する。
【発明の技術分野】
本発明は、環状乳酸オリゴマーの製造方法に関する。より詳しくは、本発明は、環化する鎖状乳酸オリゴマーの縮合度の倍数となる縮合度を有する環状乳酸オリゴマーを製造する方法に関する。
【０００２】
【発明の技術的背景】
有用な用途が期待される環状乳酸オリゴマーを得るために、これまで様々な合成方法が提案されてきた。
所望の鎖長を有する単一の環状乳酸オリゴマーを合成するために、たとえば固相上で目的鎖長を有する鎖状オリゴ乳酸まで逐次合成し、最後に環化する試みがなされている（たとえば、非特許文献１参照。）。このような合成法においては、官能基の保護も含め極めて煩雑であり、しかも最終収率も低くなって実用性に欠けるという問題点があった。
【０００３】
減圧下で乳酸の脱水縮合反応を行なうことにより、縮合度３〜１９の鎖状および／または環状の乳酸オリゴマー混合物が合成されている（たとえば、特許文献１参照。）。この製造方法では生成する環状ポリ乳酸が一定の組成となるように制御することは容易でない。よってその製造方法は、高重合体を含み、分子量分布が広い、鎖状および環状の乳酸重合体の混合物を与えるものであった。
【０００４】
鎖状乳酸オリゴマーを含まない環状乳酸オリゴマーを得る製造方法が本出願の出願人により開示されてきた（たとえば、特許文献２および３参照。）。乳酸２分子が脱水縮合して生成するラクチド（３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）を原料として脱水重合させる製造方法（特許文献２）による場合、アルカリ金属化合物を触媒として使用し、その触媒の種類を選択することにより実質的に環状乳酸オリゴマーのみを選択的に得ることもできる（特許文献３）。その反応生成物は、乳酸単位数が２、３、４、・・・と変化する鎖長となっており、しかも含量も異なる環状乳酸オリゴマーの混合物である。
【０００５】
【特許文献１】
特開平９−２２７３８８号公報
【特許文献２】
国際公開第０１／２１６１３Ａ１号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第０１／２１６１２Ａ１号パンフレット
【非特許文献１】
クウィスル Ｏ．（Ｋｕｉｓｌｅ Ｏ．），キノア Ｅ．（Ｑｕｉｎｏａ Ｅ．）およびリゲラ Ｒ． （Ｒｉｇｕｅｒａ Ｒ．）有機化学雑誌（ Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）、１９９９年、６４巻 ｐ８０６３
【０００６】
【発明の目的】
単純な重合体組成の生成物を与える環状乳酸重合体の製造方法があれば、これを用いて特定鎖長の環状乳酸オリゴマーを単一化合物として容易に単離できる。したがって、その方法は環状乳酸オリゴマーの新たな用途の開発のためにも有意義である。
【０００７】
本発明は、所望の縮合度を有する環状乳酸オリゴマーを合成する方法を提供することを目的とする。
さらに本発明は、特定鎖長を有する環状乳酸オリゴマーを効率よく分離できる生成物を得る方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【発明の概要】
本発明者らは、一定鎖長を有する環状乳酸オリゴマーを単一化合物として直接的に合成できる製造方法について鋭意検討した。その結果、縮合度が原料の鎖状乳酸オリゴマーの縮合度の倍数となる環状乳酸オリゴマーを選択的に生成する本発明の方法を完成した。
【０００９】
本発明の概要は、以下のとおりである。
本発明の製造方法は、
（ｉ）式（１）
【００１０】
【化６】
で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは、３〜１５の整数である。）の末端カルボキシル基を、化合物
【００１２】
【化７】
（式中Ｒは、環状または鎖状の有機基である。）
と反応させて、
【００１４】
【化８】
を形成し、
（ｉｉ）次いでｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（３）を環化させる
ことを特徴とする、式（４）で表され、乳酸単位をｍｎ個（ｎは１以上の整数である。）含有する環状乳酸オリゴマーの製造方法である。
【００１６】
【化９】
本発明の製造方法において、
上記式（２）、Ｏ＝Ｒで示される化合物が、下記の式
【００１８】
【化１０】
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい鎖状または環状の有機基であり、Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基またはアミノ基であるか、あるいはＲ１の原子と結合することにより環構造を形成する鎖状の有機基である。）で表されることを特徴としている。
上記Ｒ１は、脂肪族基、アリール基またはヘテロ環基（これらの基は置換基を有していてもよい。）であってもよい。
【００２０】
特に上記Ｒ１が、ハロゲン置換フェニル基であり、Ｒ２がハロゲン原子である場合が好ましい。
上記式（５）で表される化合物において、Ｒ２が窒素原子含有基であり、かつ該窒素原子がＲ１の炭素原子と結合してヘテロ芳香環を形成していることが好ましい。この場合、式（５）で表される化合物として、特に２−ピリドン類が好ましく用いられる。
【００２１】
本発明の環状乳酸オリゴマーの製造方法は、上記（ｉ）を塩基の存在下で行なうことを特徴としている。その塩基としてアミン類またはピリジン誘導体が特に好ましい。
上記（ｉｉ）はアミノピリジン類の存在下で行なわれることが好ましい。
あるいは、上記（ｉｉ）は芳香族スルホン酸類の存在下で行なわれることが好ましい。
【００２２】
本発明の環状乳酸オリゴマーの製造方法において、上記（ｉ）および（ｉｉ）を、アルゴンおよび／または窒素の雰囲気下でおこなうことが好ましい。
【００２３】
【発明の具体的説明】
本発明に基づく環状乳酸オリゴマーの製造方法は、以下の工程（ｉ）および（ｉｉ）を含む。
（ｉ）式（１）
【００２４】
【化１１】
で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは、２以上の整数である。）の末端カルボキシル基を、好ましくは塩基の存在下で、化合物
【００２６】
【化１２】
（式中Ｒは、環状または鎖状の有機基である。）と反応させて、
【００２８】
【化１３】
を形成し、
（ｉｉ）次いでｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（３）を環化させる。
上記（ｉｉ）の生成物は、乳酸単位をｍｎ個（ｎは１以上の整数である。）含有する環状乳酸オリゴマー、
【００３０】
【化１４】
である。
所望する鎖長の環状乳酸オリゴマーを得るためには、出発物質である単一の鎖状乳酸オリゴマーの鎖長を、後述するように適切に選択する必要がある。本発明による上記の製造方法は、少なくともエステル形成の工程（ｉ）および環化の工程（ｉｉ）を含む。個々の反応の詳細を次に示す。
【００３２】
工程（ｉ）において、式（１）で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（ｍは、２以上の整数である。）の末端カルボキシル基を、Ｏ＝Ｒで表される化合物の−ＯＲ基と反応させる。この反応は、塩基の存在下で行なうことが好ましい。活性基−ＯＲが鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基に結合して式（３）で表される鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーエステルを形成する。
【００３３】
次の工程（ｉｉ）では、上記鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーエステルを、好ましくは触媒の存在下で環化させる。たとえば溶媒が還流する条件において、ｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーエステルは、その末端カルボキシル基のエステル、−ＣＯＯＲから−ＯＲ基が脱離する際、１分子となるように重合し、かつ環化する。その結果、生成物である環状乳酸ｍｎ量体オリゴマー（式（４）で表される。ｎは、ｍ量体の倍数を表し、１以上の整数である。）の混合物が生成する。
【００３４】
本発明の製造方法によれば、単一化合物である鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーを原料に用いて、上記工程（ｉ）および（ｉｉ）を行なうことにより、生成物として環状乳酸オリゴマーｍｎ量体（これはｍ量体のｎ倍体となっている。ｎは１以上の整数である）の混合物を選択的に得ることができる。生成する環状乳酸オリゴマーｍｎ量体の縮合度は、平均して３〜６０、好ましくは３〜２４である。
【００３５】
本明細書で「縮合度」とは、乳酸重合体中における反復単位である乳酸単位の個数を意味し、ｍ量体であれば、その縮合度はｍとなる。「ｎ倍体」とは、出発物質の乳酸ｍ量体オリゴマー骨格をｎ個含む乳酸オリゴマーをいう。
具体的には、出発物質として単一化合物の鎖状乳酸３量体オリゴマーを用いて本発明の方法に従って合成するならば、３量体（ｎ＝１）、６量体（ｎ＝２）、９量体（ｎ＝３）、１２量体（ｎ＝４）・・・、３ｎ量体の環状乳酸オリゴマーを含む混合物が生成する（図１）。ただし、その中に各量体が含まれる割合は互いに同一ではない。同様に鎖状乳酸４量体から出発する場合も、通常、図２に示すような環状乳鎖オリゴマーが主に含まれる混合物を得る。
【００３６】
このように縮合度ｍ、倍数ｎのとり得る数および生成した環状オリゴマーについて、一般的に表すと、次のようになる。出発物質として単一の鎖状乳酸ｍ量体を使用すれば、上記（４）式により表される環状乳酸オリゴマー生成物は、そのｍ量体に対しｎ倍体であるオリゴマー、すなわちｍｎ量体オリゴマー（乳酸単位をｍｎ個有するオリゴマー）の混合物となっている。したがって、生成する混合物に含まれる環状乳酸オリゴマーの縮合度は、ｍ、ｍ＋１、ｍ＋２、ｍ＋３・・・のような連続した数をとらず、出発物質である鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーの縮合度に規定される。さらに、ｎは１以上の整数であるが、これらの整数のうち、ｎは一般に２つ以上の値をとる。
【００３７】
このように、本発明の方法により生成する環状乳酸オリゴマーは、特定鎖長の環状乳酸オリゴマー（ｍｎ量体）が主に含まれるという特異な組成の混合物となる。そうした比較的単純な組成の混合物から、所望の縮合度を有する、単一の環状乳酸オリゴマーを回収することは、連続した鎖長分布の環状乳酸オリゴマーの混合物から回収する場合に比べると格段に容易であると考えられる。したがって単一の環状乳酸オリゴマーの単離も効率的にできる。さらに出発物質の鎖状ｍ量体乳酸オリゴマーおよび式（２）で表される反応物質の種類を選択することにより、混合物の組成を望みどおりに調節できることは、本発明の利点の一つである。
【００３８】
本発明の製造方法で用いる化合物（鎖状乳酸オリゴマーなど）、または生成する環状乳酸オリゴマーは、特に立体異性の区別をせず、異性体の混合物であってもよい。同様に、これらの化合物において、塩（ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩など）、水和物、溶媒和物、結晶多形といった各種の形態を問わない。
【００３９】
以下、本発明の製造方法に使用される化合物として、原料物質の鎖状乳酸オリゴマー、式（２）で表される化合物Ｏ＝Ｒ、塩基などの反応助剤および溶媒について詳細に説明し、さらに工程および反応についても詳述する。
鎖状乳酸オリゴマー
本発明の製造方法において、環状乳酸オリゴマー（４）を合成するための出発物質として、式（１）で表される単一の鎖状乳酸オリゴマーを用いる。その鎖状乳酸オリゴマーは、乳酸の任意の鎖状ｍ量体縮合物から出発することができ、ｍは、２以上の整数である。ｍとしてたとえば２〜３０の整数であり、通常は、３〜１５、好ましくは３〜１０、より好ましくは、３〜６の整数である。なお、ｍが１の場合、乳酸の１量体であり、ｍが２の場合、乳酸ラクトイルである。
【００４０】
実際には、所望する鎖長の環状乳酸オリゴマーを得るためには、原料とする単一化合物の鎖状乳酸オリゴマーの鎖長を適切に設定する。上記のように出発物質の縮合度ｍと、生成物がそのｎ倍体となる関係を考慮して選択すればよい。
このような特定鎖長を有する鎖状オリゴ乳酸の製造方法については、すでに本出願と同一の出願人により提案されている（特願２００２−０４２００９）。この方法によれば、２量体から２０量体の間の一定鎖長を有する鎖状乳酸オリゴマーを単一の化合物として直接的に合成することができる。そこで本発明においては、この方法を使用して、出発物質として望ましい鎖状乳酸オリゴマーを直接的に調製することができる。
化合物Ｏ＝Ｒ
鎖状乳酸オリゴマーを環化させる前に、その末端カルボキシル基に特定の保護基を結合させ、該末端を活性化させる。そのための官能基として−ＯＲ基を供与できる化合物、すなわち、上記の一般式（２）で表される化合物、Ｏ＝Ｒ（Ｒは環状または鎖状の有機基である。）が、鎖状乳酸オリゴマーとの反応のために使用される。なお「有機基」とは、有機化合物の中に含まれる原子団であり、基として振舞うものを指すとする。具体的には、炭素および水素を有する鎖状または環状の基（いずれも置換されていてもよい。）であり、脂肪族基、アリール基またはヘテロ環基あるいはその組み合わせ（これらの基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。たとえば、アルキル基、フェニル基または含窒素芳香族複素環式基（これらの基は置換基を有していてもよい。）であってもよい。
【００４１】
−ＯＲで表される活性基を供与し得る化合物、Ｏ＝Ｒ（上記式（２）で示される化合物）は、下記の式（５）で表され、カルボニル基を含有する化合物が好ましい。当該Ｒ部分は、式（５）において＝Ｃ（Ｒ１）Ｒ２に相当する。
【００４２】
【化１５】
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい鎖状または環状の有機基であり、Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アミノ基であるか、これらの基以外の鎖状または環状の有機基、あるいはＲ１の原子と結合することにより環構造を形成する鎖状の有機基である。）
本発明の方法では、式（５）で表される化合物として、後述するように特に好適である２つの化合物群およびそれらを使用する好ましい態様の系が確立されている。
【００４４】
上記式（５）において、Ｒ１は、置換されていてもよい鎖状または環状の有機基である。鎖状または環状の有機基として、好ましくは炭素および水素を有する基、具体的には脂肪族基、アリール基またはヘテロ環基が挙げられ、これらの基は置換基を有していてもよい。
置換基を有していてもよい脂肪族基として、たとえば低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基などが挙げられる。脂肪族基の炭素数は、特に限定されないが、一般的には１〜１０であり、好ましくは１〜６であり、特に好ましくは１〜４である。またその鎖型も特に限定されないが、直鎖、分岐鎖、環状鎖またはこれらの組み合わせのいずれでもよい。
【００４５】
上記の基について次に具体的に示すが、本発明はこれらの例示のみに限定されるものではない。低級アルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、これらの異性体である基など；低級アルケニル基として、ビニル、プロペニル、ブテニル基、後二者の基では、二重結合の位置による異性体である基など；低級アルキニル基として、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、これらの異性体である基など；低級シクロアルキル基として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクタニル基など；低級ハロアルキル基には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロエチル基、ブロモプロピル基など；低級アルコキシ基として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、これらの異性体である基など；低級ハロアルコキシ基として、モノフルオロメトキシ、クロロプロポキシ基、これらの異性体である基など；アルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基など；アルキルチオ基として、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、これらの異性体である基；アルキルスルフィニル基として、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、これらの異性体である基など；アルキルスルホニル基として、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、これらの異性体である基などが挙げられる。
【００４６】
置換基を有していてもよいアリール基とは、炭素数６〜２４、好ましくは６〜１２のアリール基であり、このアリール基は１個以上の置換基を有していてもよい。アリール基の具体例として、フェニル基、トリール基、ナフチル基、ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、メシチル基、ｐ−メトキシフェニル基などが挙げられる。
【００４７】
置換基を有していてもよいヘテロ環基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子などを１個以上含有する５〜１０員環の飽和もしくは不飽和の単環もしくは縮合環である。ヘテロ環基の具体例として、たとえば、ピリジル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピラジニル、フタラジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロリジノ、モルホリノ、ピラゾロリルなどが挙げられる。これらのヘテロ環は、１個以上の置換基を有していてもよい。
【００４８】
上記の脂肪族基、アリール基またはヘテロ環基が有していてもよい置換基の例として、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、カルボンアミド基、アルキルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基、スルファモイル基などが挙げられる。鎖状乳酸オリゴマー末端カルボキシル基の保護基となるＲ１として以上具体的に列挙したが、それらは例示であり本発明がこれらに限定されるものではない。
【００４９】
他方、上記式（５）において、Ｒ２がとり得る原子または基として、具体的にはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アシル基、ニトロ基、アミノ基、直鎖または分岐の、鎖状または環状のアルキル基、直鎖または分岐の、鎖状または環状のアルケニル基、直鎖または分岐の、鎖状または環状のアルキニル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルボンアミド基、スルホンアミド基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、スルファモイル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニルオキシ基、Ｎ−アシルスルファモイル基、Ｎ−スルファモイルカルバモイル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルホ基、メルカプト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、スルファモイルアミノ基、アリールチオ基、ヘテロ環基（たとえば窒素、酸素およびイオウなどを少なくとも１個以上含み、３〜１２員環の単環、縮合環）、ヘテロ環オキシ基またはヘテロ環チオ基などが挙げられる。
【００５０】
上記式（５）で表される化合物として、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基に活性基として結合してそのオリゴマーの末端を活性化し、続く環化に際し都合よく脱離する基として、好ましくは電子吸引性の性格を有する置換基を含むものが好適である。この観点から、式（５）のＲ２として上記の基のうちハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基またはアミノ基が望ましい。特に酸ハロゲン化物またはこれに類似する化合物が好ましい。
【００５１】
具体的には、酸ハロゲン化物またはこれに類似する化合物が好ましい。特に好適な化合物群として、Ｒ２がハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）であるアシルハライド類が挙げられる。とりわけ、Ｒ１が置換されていてもよいフェニル基が好ましく、特にハロゲン、ニトロ基、シアノ基などで１以上置換されたフェニル基が望ましい。
【００５２】
具体的にはハロゲン置換フェニル基である化合物が好ましい。これには、たとえば２，６−ジクロロベンゾイルクロライド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド、４−ヨードベンゾイルクロライド、２，４，６−トリブロモベンゾイルブロミドなどのハロゲン化アシルが挙げられ、好ましくは特に２，６−ジクロロベンゾイルクロライド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドが使用される。これらは、単独でまたは２以上の組み合わせで用いられる。そうした化合物は、上記した、特に好適である２つの化合物群のうちの１群を構成する。
【００５３】
上記式（５）において、Ｒ１の原子とＲ２の原子とが結合することにより環構造を形成している化合物であってもよい。この場合のＲ２は、Ｒ１の原子と結合することにより環構造を形成する鎖状の有機基である。これにはたとえば置換されていてもよい脂肪族基、ヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、イオウ原子など）を含有する鎖状基などがある。
【００５４】
具体的には、Ｒ２が窒素原子含有基であり、かつその窒素原子がＲ１の炭素原子と結合してヘテロ環、とりわけヘテロ芳香環を形成している化合物が好ましく用いられる。そうしたヘテロ芳香環の化合物のうち、当該窒素が水素原子を結合しており、当該窒素に隣接してカルボニル基が存在するものが特に望ましい。これらには、２−ピリドン類、２（３Ｈ）−ピラジノン類、オキサゾロン類、２−キノロン類、イソキノロン類、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン類、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン類、３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（４Ｈ）−ジオン類などが具体的に挙げられる。
【００５５】
これらの化合物のうち、特に好ましく用いられるものとして、２−ピリドン類が示される。この２−ピリドン類は、上記ハロゲン化アシル類と並び、鎖状乳酸オリゴマーの選択的な環化に好都合な基を与え、もう１つの好適な化合物群として位置づけられる。２−ピリドン類は、鎖状乳酸オリゴマーのカルボキシル末端を活性化させる官能基として、ピリジルオキシ基（より好適な活性基は２−フェニルピリジルオキシ基）を供与する。具体的には、６−フェニル−２−ピリドン、４−メチル−６−フェニル−２−ピリドン、６−ベンジル−２−ピリドン、６−トリル−２−ピリドンなどが例示される。これらは、単独でまたは２以上の組み合わせで用いられる。
【００５６】
式（１）で表される鎖状乳酸オリゴマーと式（２）で表される化合物との使用量のモル比は、特に限定されず、平衡点、費用などを考慮して設定できる。その比は、好ましくは１：０．７〜１：２０、より好ましくは１：１〜１：１０である。式（２）で表される化合物としてハロゲン化アシル類を使用する場合、その使用量は、通常、出発物質に対し、１〜５当量、好ましくは１〜３当量、より好ましくは、１〜２．５当量である。また、式（２）で表される化合物としてピリドン類を使用する場合、その使用量は、通常、出発物質に対し１〜２０当量、好ましくは５〜１２当量、より好ましくは６〜１０当量である。
塩基
上記工程（ｉ）の反応は、塩基の存在下で行われることが望ましい。おそらく、その塩基は、鎖状乳酸オリゴマーの末端カルボキシル基がエステル化される際に触媒として作用すると考えられる。このような塩基として、無機塩基または有機塩基のいずれも使用できる。
【００５７】
無機塩基として、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭酸水素塩；マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭酸水素塩；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコキシラート；酢酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸水素一カリウムなどのアルカリ金属弱酸塩などが挙げられる。
【００５８】
さらに有機塩基としては、アンモニア；ピリジン、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン誘導体；第４級アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、アニリン、ナフチルアミンまたはその置換体などのアミン類；トルイジン類、キシリジン類、アミノフェノール類、アニリジン類、フェネチジン類、アミノベンズアルデヒド類、アミノベンゾニトリル類、アミノベンゾフェノン類、アミノビフェニル類などが挙げられる。これらのうち、特に好ましい塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムなどが示される。これらは、単独でまたは２以上の組み合わせで用いられる。
【００５９】
一般式（２）で表される化合物として、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドといったアシルハライド類を使用する場合に用いる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類が好ましい。そのアミン類の使用量は、通常、出発物質に対し、１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量、より好ましくは、１〜３当量である。
【００６０】
他方、一般式（２）で表される化合物として、６−フェニル−２−ピリドンといったピリドン類を使用する場合に用いる塩基は、トリエチルアミンなどのアミン類およびピリジニウム塩などのピリジン誘導体（ピリジンも含む）が好ましい。アミン類およびピリジニウム塩の使用量は、通常、出発物質に対し、１〜３０当量、好ましくは、１０〜２０当量、より好ましくは１５〜１８当量である。
その他の反応助剤
工程（ｉｉ）の環化反応において、以下の反応助剤も使用される。
【００６１】
一般式（２）で表される化合物として、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドといったハロゲン化アシルを使用する場合には、アミノピリジン類、特に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が一緒に用いられる。ＤＭＡＰの使用量は、０．０１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量である。
一般式（２）で表される化合物として、６−フェニル−２−ピリドンといったピリドン類を使用する場合、触媒として芳香族スルホン酸類を使用してもよい。芳香族スルホン酸類として、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｏ−トルエンスルホン酸、ｍ−トルエンスルホン酸、ナフタリン−α−スルホン酸などが挙げられる。これらのうち、特に好ましい触媒として、ｐ−トルエンスルホン酸などであり、その使用量は、０．０１当量〜１当量である。
有機溶媒
本発明の製造方法による反応は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施され、その溶媒としては、原料、反応助剤を溶解し、しかもこれらの物質または生成物と反応しない溶媒であれば特に制限はない。アセトン、メチルエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒；アセトニトリルなどのニトリル系溶媒；ヘキサン、ベンゼン、アルキルベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド系溶媒；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ビス（２−（メトキシエチル）エーテル、ビス（２−〔メトキシエトキシ〕エチル）エーテルなどのエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、スルホラン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、テトラメチル尿素、フェノール、クロロフェノール、クレゾール、アニソール、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンなどが例示される。特に、反応物質の溶解性に優れ、かつ沸点が比較的低い溶媒が好ましく用いられる。具体的にはトルエン（沸点１１０℃）、テトラヒドロフラン（沸点６６℃）、ジクロロメタン（沸点４０．２）、１，２−ジクロロエタン（沸点８３．７℃）、トリクロロエチレン（沸点８６．４℃）、アセトニトリル（沸点８１．６℃）などが好適である。特に、コストを考慮すればベンゼン、トルエン、またはキシレンなどが望ましい。これらの溶媒は、単独でまたは２以上の組み合わせで用いられる。
反応の条件
エステル形成の工程（ｉ）は、通常、４〜４０℃、好ましくは室温で行なわれる。次に環化の工程（ｉｉ）は、５０〜１３０℃、好ましくは７０〜１１０℃で行なわれる。その際の温度は、生成環状オリゴマーの選択性にも関係する。
【００６２】
反応圧力は、特に制約されず、通常は常圧でよい。反応雰囲気として、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気を各工程において使用することができる。反応時間は、一概に決められないが、通常、工程（ｉ）が、２〜２０時間、好ましくは２〜１２時間が効率的であり、また工程（ｉｉ）は１〜２４時間、好ましくは５〜１２時間が効率的である。
【００６３】
生成した環状乳酸オリゴマー混合物から、所望の鎖長を有する環状乳酸オリゴマー単一化合物は、通常の分離方法、たとえば、高速液体クロマトグラフィーなどを利用することにより、未反応の出発物質、副生成物、他の鎖長を有する環状乳酸オリゴマーなどから純粋の状態で得ることができる。
本発明の製造方法に基づいて、特定鎖長を有する環状乳酸オリゴマー混合物が生成する機構は、次のように考えられる。もっとも反応機構を説明する何らかの理論に対し、本発明はいかなる意味においても拘束されることはない。
【００６４】
上記工程（ｉ）において式（３）で表されるエステルが生成し、この中間体は通常、分離可能である。
【００６５】
【化１６】
続いて行なわれる工程（ｉｉ）において、ｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーは、１分子を形成するように重合するとともに、おそらく「頭部から尾部への縮合」（ｈｅａｄ−ｔｏ−ｔａｉｌ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）方式の環化も起きる。その際に加わるｍ量体の分子数（すなわちｎ）に応じ、ｎ倍体の環状オリゴマーが生成すると考えられる。このような選択的な環化が起きることにより、特異な組成の環状乳酸オリゴマー生成物を与える。
【００６７】
本発明の方法による好ましい実施態様を以下に示す。その際、上記式（２）で示される化合物のうち、特に好適な化合物群としてアシルハライド類または２−ピリドン類が使用される。
２，４，６−トリクロロベンゾイル基を活性基とする場合、鎖状乳酸３量体と２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドとを、トリエチルアミン存在下で反応させ、対応する混酸無水物とした後、単離することなく、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下にトルエンなどの溶媒中で、還流下反応させると、環状化合物３量体、６量体、９量体の３種類を含む混合物を得られる（図１）。３量体、６量体、９量体のＮＭＲスペクトルを測定すると、各々メチルプロトン、メチンプロトンのケミカルシフトに差が見られ、判別可能である。さらにマススペクトルを測定すれば、ＣＩ法（イソブタン）により、各々を確認できる。
【００６８】
同じく、鎖状乳酸４量体から出発しても、上記と同様にして４量体、８量体、１２量体などが生成し（図２）、それらの存在が確認できる。
次に２−フェニルピリジルオキシ基を活性基とする場合、ヨウ化２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム、トリエチルアミンの存在下で、鎖状乳酸４量体と２−フェニルピリドンとを反応させると、下式に示すように対応する２−フェニルピリジルエステルが好収率で得られる。このエステルは単離することは可能であるが、単離することなくトルエンスルホン酸類の存在下、ピリジンなどの溶媒中で還流することにより、環化して環状乳酸４量体などを主成分として含む混合物が生成する。
【００６９】
【化１７】
いずれの場合も、当業者であれば使用物質、使用量、割合、処理内容および手順、反応条件などをそれぞれ適宜に設定もしくは変更することができる。
【００７１】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、生成する環状乳酸オリゴマーは、出発物質である鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーのｎ倍体となっており、乳酸単位をｍｎ個有する環状乳酸ｍｎ量体オリゴマーの混合物が得られる。
本発明の製造方法によれば、所望の縮合度を有する環状乳酸オリゴマーを効率よく分離できる組成の混合物が得られ、しかも出発物質の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマーの縮合度および反応物質の種類を選択することにより生成する混合物の組成を調節できる。
【００７２】
【実施例】
本発明を以下の実施例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されることはない。なお、特にことわらない限り、％は重量％を意味する。
【００７３】
【実施例１】
【００７４】
【化１８】
アルゴン雰囲気下、室温で鎖状乳酸３量体０．１１７０ｇ（０．４９９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶液５ｍｌに、トリエチルアミン０．１５３５ｍｌ（２当量）を加え、さらに２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド０．２５６１ｇ（２当量）のＴＨＦ溶液５ｍｌを加えて ２時間撹拌した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で濾過した後、トルエン２５０ｍｌで希釈した。０．３６６７ｇ（６当量）のＤＭＡＰをトルエン５０ｍｌで溶かし入れて還流を行なった。高還流状態になったら、これに対して上記混合物の希釈トルエン溶液２５０ｍｌを、自動滴下装置を用いて５時間以上かけて滴下した。滴下終了後３０分間さらに還流を続け、還流終了後に室温まで冷却した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で分離したところ、環状乳酸６量体および環状乳酸９量体の混合物が０．０２３１ｇ、環状乳酸１２量体の分画が０．００６６ｇ、これらのオリゴマーを含む混合物が０．０２５５ｇ得られた。環状乳酸１２量体は、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で容易に単離できた。
【００７６】
【実施例２】
【００７７】
【化１９】
アルゴン雰囲気下、６−フェニル−２−ピリドン０．２７８８ｇ（１．６２８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム０．４０７８ｇ（１．５９６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６３２ｇ（１．６１２８ｍｍｏｌ）を乾燥トルエンに溶解し、トルエン溶液３０ｍｌとして室温で１時間撹拌した。この溶液を６０℃に保ちながら、そこへ鎖状乳酸３量体０．０５１９ｇ（０．２２１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０２４０ｇ（０．２３７２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエンに溶解して溶液１８ｍｌとしたものを、自動滴下装置を用いて、９時間かけて滴下した。その後３０分間温度を保ち、次に室温に冷却した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール＝１００：３）で単離したところ、鎖状乳酸３量体ピリジルエステル０．０６７３ｇ（８６％）が得られた。
【００７９】
ｐ−トルエンスルホン酸を触媒量、３０ ｍｌトルエンの溶液として６０℃に保ち、これに上記生成物のトルエン溶液２５ ｍｌを、自動滴下装置を用いて９時間かけて滴下して加えた。滴下終了後３０分間さらにその温度を保ち、次いで室温に冷却した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール＝１００：２）で分離したところ、複数の環状乳酸が０．００１５ｇ（環化収率４％）得られた。
【００８０】
【実施例３】
【００８１】
【化２０】
アルゴン雰囲気下、室温で鎖状乳酸４量体０．１６６３ｇ（０．４３２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５ｍｌに、トリエチルアミン（１．１当量）２．５ｍｌＴＨＦ溶液を加え、さらに２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（１当量）のＴＨＦ溶液２．５ｍｌを加えて ２時間撹拌した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で濾過した後、濃縮し、トルエン３５０ｍｌに溶解して還流を行なった。高温状態になったら、０．３６７７ｇ（６当量）のＤＭＡＰをトルエン１５０ｍｌで溶かし入れ、その後５時間還流を行なった。還流終了後に室温まで冷却した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で分離したところ、８１．５％の環状および鎖状の乳酸オリゴマー混合物を得た。環状乳酸１６量体を含むフラクションから、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）により、このオリゴマーの単離は可能であった。
【００８３】
【実施例４】
【００８４】
【化２１】
アルゴン雰囲気下、室温で鎖状乳酸４量体０．１１７０ｇ（０．４９９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５ｍｌに、トリエチルアミン、０．１５３５ｍｌ（２当量）を加え、さらに２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド０．２５６１ｇのＴＨＦ溶液５ｍｌを加えて ２時間撹拌した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で濾過した後、トルエン２５０ｍｌで希釈した。０．３６６７ｇ（６当量）のＤＭＡＰをトルエン５０ｍｌで溶かし入れて還流を行なった。高還流態になったら、これに、上記生成物の希釈トルエン溶液２５０ｍｌを、自動滴下装置を用いることにより５時間以上かけて滴下した。滴下終了後３０分間さらに還流を続け、還流終了後に室温まで冷却した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で分離したところ、環状乳酸８量体および環状乳酸１２量体の混合物が０．０２３１ｇ、環状乳酸１６量体が０．００６６ｇ得られた。ＮＭＲにより求めた両混合物中の環状オリゴマーの合成比率は、５５：４５であった。環状乳酸１６量体はカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で単離可能であった。
【００８６】
【実施例５】
【００８７】
【化２２】
アルゴン雰囲気下、室温で鎖状乳酸４量体０．１１０１ｇ（０．３５９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１０ｍｌに、トリエチルアミン（２．３当量）ＴＨＦ溶液２．５ｍｌを加え、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（２．２当量）ＴＨＦ溶液２．５ｍｌ を加え、さらにＤＭＡＰ（２．２当量）ＴＨＦ溶液１５ｍｌを加えて ２時間撹拌した。得られた混合物を窒素気流中で濾過した後、乾燥トルエン２５０ｍｌで希釈し還流を行った。５時間還流し、還流終了後に室温まで冷却した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で分離したところ、環状乳酸８量体を含む環状乳酸の混合物が得られた。
【００８９】
【実施例６】
【００９０】
【化２３】
アルゴン雰囲気下、室温で鎖状乳酸４量体０．０８３６ｇ（０．２７３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液４．５ｍｌに、トリエチルアミン（２．３当量）ＴＨＦ溶液１．４ｍｌを加え、さらに２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（２．２当量）ＴＨＦ溶液１．２ｍｌを加えて ２時間撹拌した。得られた混合物を窒素気流中で濾過した後、乾燥トルエン２５０ｍｌで希釈し、還流を行なった。高温状態になったら０．３６７７ｇ（６当量）のＤＭＡＰをトルエン５０ｍｌで溶かし入れ、その後５．５時間還流した。還流終了後に室温まで冷却した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で分離したところ、環状乳酸４量体および環状乳酸８量体の混合物（２８％）を得た。
【００９２】
【実施例７】
【００９３】
【化２４】
アルゴン雰囲気下、室温で６−フェニル−２−ピリドン０．６８１５ｇ（３．９８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム１．００８６ｇ（３．９４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．４０７９ｇ（４．０３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解してジクロロメタン溶液７５ｍｌとし、１時間撹拌した。この溶液を還流し、高還流状態になったら、そこへ鎖状乳酸４量体０．１４３５ｇ（０．４６８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０５４３ｇ（０．５３６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液４０ｍｌを、自動滴下装置を用いて９時間かけて滴下した。その後３０分間還流を継続し、還流終了後は室温に冷却し濃縮した。
【００９５】
ｐ−トルエンスルホン酸を触媒量、ジクロロメタン３０ ｍｌの溶液にして還流した。高還流状態になったら、濃縮した上記合成物のジクロロメタン溶液２０ｍｌを、自動滴下装置を用いて９時間かけて滴下し、その後３０分間還流を継続した。還流終了後は室温に冷却し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で分離したところ、複数の環状乳酸が粗収量０．００３７ｇ（環化収率２．６％）得られた。
【００９６】
【実施例８】
【００９７】
【化２５】
アルゴン雰囲気下、室温で６−フェニル−２−ピリドン０．３６３１ｇ（２．１２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム０．５４５２ｇ（２．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２２０６ｇ（２．１８０ｍｍｏｌ）を３５ｍｌのジクロロメタンに溶解して１時間撹拌した。この溶液を還流し高還流状態になったら、そこへ鎖状乳酸４量体０．０８７２ｇ（０．２８４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０２８３ｇ（０．３４１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２０ｍｌを、自動滴下装置を用いて９時間かけて滴下し、その後３０分間還流を継続した。還流終了後は室温に冷却し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で単離したところ、乳酸４量体ピリドンエステル０．０７１３ｇ（５４％）が得られた。
【００９９】
ｐ−トルエンスルホン酸を触媒量、ジクロロメタン３０ ｍｌの溶液にして還流し、高還流状態になったら、そこへ自動滴下装置を用いて濃縮した上記合成物のジクロロメタン溶液２０ｍｌを９時間かけて滴下し、その後３０分間還流を継続した。還流終了後は室温に冷却し濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝１５：４）で分離したところ、複数の環状乳酸が粗収量０．００４９ｇ（環化収率６％）得られた。
【０１００】
【比較例１】
環状乳酸４量体の合成
【０１０１】
【化２６】
アルゴン雰囲気下、室温で６−フェニル−２−ピリドン０．３８１１ｇ（２．２２６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム０．５７７５ｇ（２．２６０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２２８６ｇ（２．２５９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、さらに乾燥トルエン５０ｍｌで希釈して１時間撹拌し、この溶液を７５℃に保った。そこへ鎖状乳酸４量体０．０８８３ｇ（０．２８８３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０３７０ｇ（０．３６５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌで溶かし、トルエン溶液３０ｍｌとしたものを、自動滴下装置を用いて、９時間かけて滴下した。その後３０分間温度を保ち、その後室温に冷却した。これを濃縮して、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール＝１００：３）で単離したところ、乳酸４量体ピリジルエステル０．１０４６ｇ（８２％）が得られた。
【０１０３】
ｐ−トルエンスルホン酸を触媒量、５ ｍｌジクロロメタンに溶かし、さらにトルエン溶液３０ｍｌとした。これを７５℃に保ち、そこへ自動滴下装置を用いて濃縮した上記合成物のトルエン溶液３０ｍｌを１０時間かけて滴下し、その後３０分間還流を継続した。還流終了後は室温に冷却し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール＝１００：３）で分離したところ、環状乳酸誘導体はほとんど得られず、乳酸４量体ピリジルエステルが粗収量０．０４７５ｇ（収率７０％）で回収された。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、鎖状乳酸３量体からの環状乳酸オリゴマーの合成を示す。
ＴＥＡは、トリエチルアミン、ＤＭＡＰは、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ｔｏｌｕｅｎｅはトルエンである。ｒｅｆｌは還流を意味する。
【図２】図２は、鎖状乳酸４量体からの環状乳酸オリゴマーの合成を示す。
ＴＥＡは、トリエチルアミン、ＤＭＡＰは、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ｔｏｌｕｅｎｅはトルエンである。ｒｅｆｌは還流を意味する。
Claims (10)
- （ｉ）式（１）
と反応させて、
（ｉｉ）次いでｎ個の鎖状乳酸ｍ量体オリゴマー（３）を環化させる
ことを特徴とする、式（４）で表され、乳酸単位をｍｎ個（ｎは１以上の整数である。）含有する環状乳酸オリゴマーの製造方法。
- 上記式（２）、Ｏ＝Ｒで示される化合物が、下記の式
- 上記Ｒ１が、脂肪族基、アリール基またはヘテロ環基（これらの基は置換基を有していてもよい。）であることを特徴とする、請求項２に記載の環状乳酸オリゴマーの製造方法。
- 上記Ｒ１が、ハロゲン置換フェニル基であり、Ｒ２はハロゲン原子であることを特徴とする、請求項２または３に記載の環状乳酸オリゴマーの製造方法。
- 上記式（５）で表される化合物において、Ｒ２が窒素原子含有基であり、かつ該窒素原子がＲ１の炭素原子と結合してヘテロ芳香環を形成していることを特徴とする、請求項２に記載の環状乳酸オリゴマーの製造方法。
- 上記式（５）で表される化合物が、２−ピリドン類である、請求項５に記載の環状乳酸オリゴマーの製造方法。
- 上記（ｉ）を塩基の存在下で行なうことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の環状乳酸オリゴマーの製造方法。
- 上記塩基が、アミン類またはピリジン誘導体であることを特徴とする、請求項７に記載の環状乳酸オリゴマーの製造方法。
- 上記（ｉｉ）がアミノピリジン類の存在下で行なわれることを特徴とする、請求項１または２に記載の環状乳酸オリゴマーの製造方法。
- 上記（ｉｉ）が、芳香族スルホン酸類の存在下で行なわれることを特徴とする、請求項１または２に記載の環状乳酸オリゴマーの製造方法。
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