WO2004108698A1 - 環状乳酸オリゴマー２倍量体の製造方法 - Google Patents

環状乳酸オリゴマー２倍量体の製造方法 Download PDF

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WO2004108698A1
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acid oligomer
cyclic
cyclic lactic
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Mikio Watanabe
Masashi Takama
Jiro Takano
Masahiro Murakami
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Tokai Education Instruments Co., Ltd.
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    • C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G63/912—Polymers modified by chemical after-treatment derived from hydroxycarboxylic acids

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a cyclic lactic acid oligomer. More specifically, the present invention relates to a method for producing a cyclic lactic acid oligomer which is a dimer of the starting material from a linear lactic acid oligomer as a starting material.
  • Cyclic lactic acid oligomers are expected to have pharmacological effects such as an anti-malignant tumor effect and a blood glucose lowering effect, and have recently been attracting attention as targets for drug development.
  • Such cyclic lactic acid oligomers have heretofore been obtained as a mixture of cyclic lactic acid oligomers having various degrees of condensation (that is, different chain lengths) or as a mixture further containing a linear lactic acid oligomer.
  • the present inventors have already proposed a method for producing a cyclic lactic acid oligomer containing no chain lactic acid oligomer (see Patent Documents 2 and 3). According to this method, it is possible to selectively obtain substantially only the cyclic lactic acid oligomer by selecting the type of the catalyst.
  • the cyclic lactic acid oligomer obtained by this method was a mixture of cyclic lactic acid oligomers having a continuous chain length of 2, 3, 4,...
  • Patent Document 1 JP-A-9-1227388
  • Patent Document 2 WO 01 / 21613A1 pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 01 / 21612A1 pamphlet
  • Non-Patent Document l O. Kuisle, E. Quinoa, R. Riguera, J. Org. Chem., 1999, 64, P.8063
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a cyclic lactic acid oligomer having selectivity. More specifically, it is an object of the present invention to provide a method for producing a cyclic lactic acid oligomer capable of obtaining a cyclic lactic acid oligomer which is a dimer in a high yield in view of a chain lactic acid oligomer as a starting material.
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the above-mentioned circumstances, and as a result, have found that a reaction product obtained by reacting a linear lactic acid oligomer with a carboxylic acid or a carboxylic acid derivative is converted into a reaction product under a specific temperature condition. It was found that a cyclic lactic acid oligomer mixture having a specific composition containing an overwhelming amount of cyclic lactic acid oligomer having twice the degree of condensation as compared to the starting linear lactic acid oligomer can be produced by the cyclization reaction. The invention has been completed.
  • the present invention relates to the following matters.
  • the method for producing a cyclic lactic acid oligomer 2 m-mer having 2 m structural units derived from lactic acid according to the present invention comprises:
  • R'COX [where R 1 represents an optionally substituted aliphatic group, aryl group, or heterocyclic group; X is a hydroxyl group, a halogen atom, _OCOR 2 (R 2 is the same as R 1 Or an aliphatic group, an aryl group or a heterocyclic group, which may be substituted or different. ]
  • reaction product is subjected to a cyclization reaction in an organic solvent at a temperature of 0 to 30 ° C. Is a special feature.
  • the R 1 is a dichlorophenyl group, preferably a halogen-substituted phenyl group, more preferably a C 6-24 aryl group which may be substituted.
  • the phenyl group is a trichloro mouth phenyl group.
  • X is a halogen atom.
  • the reaction (i) is preferably performed in the presence of a base, and the base is preferably a tertiary amine.
  • the cyclization reaction (ii) is preferably performed in the presence of an aminopyridine.
  • the organic solvent is preferably an aromatic hydrocarbon solvent.
  • the compound used in the production method of the present invention or the resulting cyclic lactic acid oligomer is not particularly distinguished in stereoisomerism, and may be a mixture of isomers. Similarly, these compounds may be used in various forms such as metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, aluminum salt, zinc salt, etc.), hydrates, solvates, and polymorphs. Can be taken.
  • metal salts eg, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, aluminum salt, zinc salt, etc.
  • hydrates, solvates, and polymorphs can be taken.
  • a dimeric cyclic lactic acid oligomer 2m-mer can be selectively produced in view of the linear lactic acid oligomer m-mer as a starting material, It is possible to obtain a cyclic lactic acid oligomer mixture having a unique composition containing a large amount of oligomer 2m-mer.
  • the cyclic lactic acid oligomer mixture contains a large amount of a dimeric cyclic lactic acid oligomer as viewed from the starting raw material of the chain lactic acid oligomer mi form. It is possible to selectively obtain a lactic acid oligomer in a high yield.
  • the linear lactic acid oligomer m-mer used in the production method of the present invention is derived from lactic acid.
  • m represents the number of structural units derived from lactic acid, and is usually 2 to 30, preferably 3 to 20, more preferably 3 to 15, still more preferably 3 to 10, and particularly preferably 3 to 10. — Represents the integer 6
  • a method for producing a single linear lactic acid oligomer having such a specific chain length has already been proposed by the present inventors (Japanese Patent Application No. 2002-042009). According to this method, a linear lactic acid oligomer having a constant chain length between 3-20 mer can be directly synthesized as a single compound.
  • a lactic acid oligomer having a protected hydroxyl group is reacted with a lactic acid or a lactic acid oligomer having a protected carboxy group, and, if necessary, protecting the hydroxyl group in the resulting lactic acid oligomer having a constant chain length.
  • a single linear lactic acid oligomer having a specific chain length can be selectively deprotected by treating the group with hydrofluoric acid and treating the carboxyl-protecting group with trifluoroacetic acid / methylene chloride. Can be obtained.
  • tert-butyldimethylsiloxylatatoyl lactic acid and ratatoyl lactic acid tert-lactic acid in the presence of 4-dimethylaminopyridine and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide using methylene chloride as a solvent
  • 4-dimethylaminopyridine and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide using methylene chloride as a solvent
  • lactic acid tetramer tert-butyl ester This is treated with hydrofluoric acid to obtain lactic acid tetramer tert-butyl ester, and the lactic acid tetramer tert-butyl ester is further treated with trifluoroacetic acid / methylene chloride to obtain linear lactic acid tetramer.
  • a ligomer tetramer can be obtained.
  • a linear lactate oligosaccharide desired as a starting material is used.
  • the mer can be prepared directly.
  • a cyclic oligomer of a dimer of a linear lactic acid oligomer as a starting material can be obtained. Therefore, the desired cyclic lactic acid oligomer to be finally obtained by the above method is obtained. It is preferable to prepare and use a linear lactic acid oligomer having a half degree of condensation.
  • R 1 represents an optionally substituted aliphatic group, aryl group, or heterocyclic group
  • X represents Hydroxyl group, halogen atom,-. . . ⁇ (Is the same as!
  • the carboxylic acid or carboxylic acid derivative represented by the formula (1) reacts with the linear lactic acid oligomer m-mer to form an ester bond and provides —COR 1 to the carboxyl group terminal of the linear lactic acid oligomer m-mer
  • carboxylic acid, acid halide and acid anhydride There is no particular limitation as long as it can be used, and it may be any of carboxylic acid, acid halide and acid anhydride.
  • R 1 is a substituted, substituted or unsubstituted aliphatic group
  • examples of the substituted or unsubstituted aliphatic group include a lower alkyl group and a lower alkenyl group. And a lower alkynyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxyalkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, and a lower alkylsulfonyl group.
  • the number of carbon atoms of the aliphatic group is not particularly limited, it is usually 110, preferably 116, and more preferably 114.
  • the chain type is not particularly limited, and may be any of a straight chain, a branched chain, a cyclic chain, and a combination thereof.
  • the lower alkyl group includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group and a tert-butyl group; A butyl group, a propenyl group, a butyryl group and the like (further, in the latter two groups, a group which is an isomer depending on the position of a double bond); a lower alkynyl group such as an ethur group or a propynyl group A lower cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclopentyl group; Methoxyhexyl group, cycloheptyl group, cyclooctanyl group, etc .; lower haloalkyl groups include fluoro
  • alkylthio groups include methylthio group, ethylthio group, propylthio group, butylthio group, and isomers thereof
  • anoalkyl sulfier groups include methyl sulfyl group, ethyl sulfier group, and propyl sulfiel group.
  • the optionally substituted aryl group is an aryl group having 6 to 24 carbon atoms, preferably 6 to 12 carbon atoms, and the aryl group has one or more substituents. Is also good. Specific examples of aryl groups include, for example, phenyl, trinole, naphthyl, benzyl, phenyl, phenoxy, mesityl, p-methoxyphenyl and the like.
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group is a 5- to 10-membered saturated or unsaturated monocyclic ring containing at least one oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom or phosphorus atom. Alternatively, it is a functional group having a condensed ring.
  • heterocyclic group examples include, for example, pyridinole, imidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrimidinyl, pyrazul, phthalazinyl, triazinyl, furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl Group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, triazolyl group, benzimidazolyl group, pyrrolidino group, morpholino group, pyrazoporyl group and the like.
  • These heterocyclic groups may have one or more substituents.
  • Examples of the substituent which the aliphatic group, aryl group or heterocyclic group may have include, for example, a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom), a cyano group, Nitro group, amino group, alkyl group, haloalkyl group, alkylthio group, alkylsulfel group, alkylsulfonyl group, asinole group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, rubamoyl group, arylino group, aryloxy group, aryl Examples include a carbonyl group, an arylthio group, an arylsulfonyl group, a carbonamide group, an alkylsulfonamide group, an arylsulfonamide group, and a sulfamoyl group.
  • a halogen atom a fluorine atom
  • R 1 is preferably an aryl group having 6 to 24 carbon atoms which may be substituted, and is preferably an aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may be substituted.
  • Halogen-substituted phenyl groups which are more preferred, are even more preferred.
  • halogen-substituted phenyl group examples include, for example, 2,6-dichlorophenyl group, 2,4,6_trichlorophenyl group, 4_odophenyl group, 2,4,6_tribromophenyl group And a dichlorophenyl group such as a 2,6-dichloromethyl phenyl group and a 2,4,6-trichloromethylphenyl group, or a trichloromethylphenyl group.
  • R 2 may be the same as or different from R 1 Represents an aliphatic group, an aryl group, or a heterocyclic group which may be substituted; Examples of such an optionally substituted aliphatic group, aryl group, or heterocyclic group include those described above for R 1 .
  • the carboxylic acid or carboxylic acid derivative used in the present invention is an acid halide wherein X is a halogen atom, since the lactic acid oligomer derivative can be obtained with good reactivity and high yield. It is preferable to use
  • the acid halide may be an oxyfluoride, an acid chloride, an acid bromide, or an acid iodide.
  • acid chloride acid Specifically, bromide is preferred, for example, 2,6-dicyclobenzoyl chloride, 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride, 4_benzobenzoyl chloride, 2, 4, 6_tribromobenzoyl bromide and the like.
  • dichloro or triclo benzoyl chlorides such as 2,6-dichloro benzoyl chloride and 2,4,6_triclo benzoyl chloride are preferred.
  • Norrechloride is preferably used. These are used alone or in combination of two or more. ⁇ Production method of cyclic lactic acid oligomer 2m-mer >>
  • the above-mentioned m-chain oligomer of lactic acid is reacted with a carboxylic acid or carboxylic acid derivative represented by R OX, preferably in the presence of a base.
  • tertiary amines are preferred. Specific examples include triethylamine, triphenylenoleamine, getylisopropylamine, tribenzinoleamine, dimethylbenzinoleamine, and diisopropylethyl. Amine, triisopropylamine, triisobutylamine, triisooctylamine and the like. These may be used alone or in combination of two or more. Among these, diisopropylethylamine is more preferably used.
  • the amount ratio when the linear lactic acid oligomer m-mer is reacted with the carboxylic acid or carboxylic acid derivative represented by R OX is not particularly limited, and is set in consideration of an equilibrium point, cost, and the like. Possible force
  • the molar ratio (chain lactic acid oligomer m-mer: I ⁇ COX) is preferably 1: 0.7-1: 20, more preferably 1: 1-1: 1: 10.
  • the acid halide is usually 115 equivalents, preferably 113 equivalents, more preferably 112, relative to the linear lactic acid oligomer m-mer. Used in 5 equivalent amounts.
  • the tertiary amines are usually used in an amount of 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 13 equivalents, based on the linear lactic acid oligomer m-mer. .
  • the reaction is usually carried out at normal pressure, and the reaction temperature is usually 0 to 40 ° C., preferably 4 to 40 ° C., more preferably room temperature, and further in the presence of a suitable reaction solvent. It is desirable to be done in.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the reactant and is inert to the reaction.
  • Specific examples of such a reaction solvent include ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, cyclopentanone and cyclohexanone; nitrile solvents such as acetonitrile; hydrocarbons such as hexane, benzene, toluene and xylene.
  • Amide solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methyl-2_pyrrolidone; getyl ether, dimethoxyethane, methoxyethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 Ether solvents such as dioxane, 1,3-dioxane, bis [2- (methoxyethyl)] ether and bis [2- (methoxyethoxy) ethyl] ether; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; Dimethylsulfoxide, dimethylsulfone, snoreholane, 1-methynoley 2-pyrrolidino Examples thereof include 1,3-dimethinolein 2-imidazolidinone, tetramethinoleurea, phenol, chlorophenol, cresol, anisole, chloroform, dichloromethane, dichloroethylene,
  • reaction time is not particularly limited, but is usually 2-20 hours, preferably 212 hours, from the viewpoint of production efficiency.
  • the reaction product (mainly the intermediate) obtained in the reaction (i) is subjected to a cyclization reaction in an organic solvent at a temperature of 0 to 30 ° C.
  • a cyclization reaction in an organic solvent at a temperature of 0 to 30 ° C.
  • the cyclic lactic acid oligomer mixture obtained by the production method of the present invention is different from the conventional one, and is an aggregate of cyclic lactic acid oligomers having an integer multiple of the degree of condensation when viewed from the starting lactide oligomer m-mer. is there.
  • the cyclic lactic acid obtained by the method of the present invention The oligomer mixture selectively contains a large amount of a dimeric cyclic lactic acid oligomer 2 m-mer in view of the starting material linear lactic acid oligomer m-mer and further contains a cyclic 3 m-mer, but contains a cyclic lm-mer. Or a mixture having a very specific composition containing little or no cyclic body of 4 m or more.
  • the cyclization reaction is usually performed in an organic solvent at a temperature of 0 to 30 ° C, preferably 6 to 25 ° C, more preferably 10 to 25 ° C.
  • a specific temperature range the formation of another cyclic body is suppressed, and a cyclic dimer is selectively produced.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it is capable of dissolving the reactants and a reaction auxiliary agent described later, and is not particularly limited as long as it is an inert solvent for the reaction.
  • aromatic hydrocarbon solvents are preferred in terms of suppressing the formation of impurities during the cyclization reaction.
  • benzene, toluene, xylene, monochlorobenzene, dichlorobenzene, etc. Is mentioned. Of these, benzene and toluene are preferred. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the cyclization reaction is carried out at a low temperature as described above in order to ensure the selectivity of the reaction, but it is preferable to use a reaction aid from the viewpoint of compensating for a decrease in the reactivity.
  • a reaction assistant include aminoviridines, particularly 4-N, N-dimethylaminopyridine (hereinafter referred to as DMAP). Abbreviate. ) are preferred.
  • the amount of DMAP used is 0.01 to 10 equivalents, preferably 115 equivalents, based on the linear lactic acid oligomer m-mer.
  • the reaction pressure at the time of the cyclization reaction is not particularly limited, and may be usually normal pressure.
  • an inert gas atmosphere such as a nitrogen gas or an argon gas can be used.
  • the reaction time cannot be determined unequivocally, but it is generally effective for 124 hours, preferably 417 hours.
  • the reaction (i) and the cyclization reaction (ii) described above can be usually performed as a continuous reaction without isolating the intermediate represented by the above formula (2) (lactic acid oligoester). it can.
  • the cyclic lactic acid oligomer mixture produced by such a series of reactions can be easily subjected to ordinary separation means, for example, column chromatography, high performance liquid chromatography, etc., to easily form a cyclic lactic acid having a desired chain length.
  • An oligomer single compound can be obtained in a pure state.
  • the cyclic lactic acid oligomer mixture obtained by the production method of the present invention contains a large amount of a dimeric cyclic lactic acid oligomer as viewed from the chain lactic acid oligomer m-mer of the starting material. Therefore, it is possible to obtain the dimeric cyclic lactic acid oligomer in high yield.
  • Each of the cyclic lactic acid oligomers contained in such a cyclic lactic acid oligomer mixture can be confirmed by the CI method (isobutane) by measuring the mass spectrum.
  • FIG. 1 shows a mass spectrum chart of the obtained cyclic lactic acid oligomer mixture.
  • FIG. 2 shows a mass spectrum chart of the obtained cyclic lactic acid oligomer mixture.
  • FIG. 3 shows a mass spectrum chart of the obtained cyclic lactic acid oligomer mixture.
  • FIG. 1 is a mass spectrum diagram of the cyclic lactic acid oligomer mixture obtained in Example 1.
  • FIG. 2 is a mass spectrum diagram of the cyclic lactic acid oligomer mixture obtained in Example 2.
  • FIG. 3 is a mass spectrum diagram of the cyclic lactic acid oligomer mixture obtained in Example 3.

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Abstract

　本発明に係る環状乳酸オリゴマー２ｍ量体の製造方法は、 （ｉ）乳酸から誘導される構成単位をｍ個（ｍは２～３０の整数を表す。以下同じ。）有する鎖状乳酸オリゴマーｍ量体と、Ｒ1ＣＯＸで示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体とを、反応させ、 （ii）次いで、得られた反応生成物を、有機溶媒中、０～３０°Cの温度で環化反応させることを特徴としており、該製造方法によれば、出発原料の鎖状乳酸オリゴマーｍ量体から見て、２倍量体の環状乳酸オリゴマー２ｍ量体を選択的に生成することができ、該環状乳酸オリゴマー２ｍ量体を多量に含む特異な組成を有する環状乳酸オリゴマー混合物を得ることができる。

Description

明 細 書
環状乳酸オリゴマー 2倍量体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、環状乳酸オリゴマーの製造方法に関する。より詳しくは、本発明は、出 発原料の鎖状乳酸オリゴマーから、該出発原料の 2倍量体となる環状乳酸オリゴマ 一を製造する方法に関する。
^景技術
[0002] 環状乳酸オリゴマーは、その抗悪性腫瘍作用や血糖低下作用などの薬効が期待さ れ、近年、医薬品開発の対象として注目されている化合物である。
[0003] このような環状乳酸オリゴマーは、従来、さまざまな縮合度 (すなわち、異なる鎖長） を有する環状乳酸オリゴマーの混合物、あるいはさらに鎖状乳酸オリゴマーを含む混 合物として得られてレ、たが、特定鎖長を有する単一の環状乳酸オリゴマーを得ること は困難であった。
[0004] たとえば、減圧下で段階的に乳酸の脱水縮合反応を行うことにより、縮合度 3— 19 の鎖状および/または環状の乳酸オリゴマー混合物が得られたことが報告されている (特許文献 1参照）。し力、しながら、この方法で得られる環状乳酸オリゴマーの組成を 制御することは容易でなぐ分子量分布の広い、鎖状および環状の乳酸重合体混合 物が得られるに過ぎなかった。
[0005] また、本発明者らは、鎖状乳酸オリゴマーを含まない環状乳酸オリゴマーを得る製 造方法を既に提案している（特許文献 2および 3参照）。この方法によれば、触媒の種 類を選択することにより、実質的に環状乳酸オリゴマーのみを選択的に得ることが可 能である。し力 ながら、この方法によっても得られる環状乳酸オリゴマーは、乳酸単 位数が 2， 3， 4· · ·と連続する鎖長の環状乳酸オリゴマーの混合物であった。
[0006] また、固相上で目的とする鎖長まで鎖状乳酸オリゴマーを逐次合成し、最後に環化 することによって、特定鎖長を有する単一の環状オリゴマーを得ようとする試みも提案 されている（非特許文献 1参照。）。しかしながら、この方法では、鎖状乳酸オリゴマー の官能基の保護を含め、その操作が極めて煩雑であり、し力も最終収率が低いため 、実用性に欠けるという問題点があった。
[0007] 特許文献 1 :特開平 9一 227388号公報
特許文献 2 :国際公開第 01/21613A1号パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 01/21612A1号パンフレット
非特許文献 l : O.Kuisle， E.Quinoa, R.Riguera, J.Org.Chem., 1999年、 64卷、 P.8063 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明は、選択性を有する、環状乳酸オリゴマーの製造方法を提供することを目的 としている。より詳しくは、出発原料の鎖状乳酸オリゴマーからみて、 2倍量体となる環 状乳酸オリゴマーを、高い収率で得ることのできる環状乳酸オリゴマーの製造方法を 提供することを目的としている。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記実情に鑑み鋭意研究した結果、鎖状乳酸オリゴマーと、カルボ ン酸またはカルボン酸誘導体とを、反応させて得られた反応生成物を、特定の温度 条件下で環化反応させると、出発原料の鎖状乳酸オリゴマーからみて 2倍の縮合度 を有する環状乳酸オリゴマーを圧倒的に多く含む、特異的な組成を有する環状乳酸 オリゴマー混合物を製造できることを見出して本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の事項に関する。
[0010] 本発明に係る、乳酸から誘導される構成単位を 2m個有する環状乳酸オリゴマー 2 m量体の製造方法は、
(i)乳酸から誘導される構成単位を m個（mは 2 30の整数を表す。以下同じ。）有 する鎖状乳酸オリゴマー m量体と、
R'COX [ここで、 R1は置換されていてもよい、脂肪族基、ァリール基、またはへテロ 環基を表し、 Xは水酸基、ハロゲン原子、 _OCOR2 (R2は R1と同じであっても異なつ てもよく、置換されていてもよい、脂肪族基、ァリール基、またはへテロ環基を表す。 ) を表す。]
で示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体とを、反応させ、
(ii)次いで、得られた反応生成物を、有機溶媒中、 0— 30°Cの温度で環化反応さ せることを特 ί数としてレ、る。
[0011] 本発明では、前記 R1は、置換されていてもよい炭素原子数 6— 24のァリール基で あることが好ましぐハロゲン置換フエニル基であることがより好ましぐジクロロフエ二 ル基あるいはトリクロ口フエニル基であることがさらに好ましレ、。
[0012] また、本発明では、前記 Xは、ハロゲン原子であることが好ましい。
[0013] 本発明の環状乳酸オリゴマー 2m量体の製造方法では、前記反応 (i)を塩基の存 在下で行うことが好ましぐ前記塩基は、第 3級ァミン類であることが望ましい。
[0014] また、本発明の環状乳酸オリゴマー 2m量体の製造方法では、前記環化反応 (ii)を アミノピリジン類の存在下で行うことが好ましい。
[0015] さらに、本発明の環状乳酸オリゴマー 2m量体の製造方法では、前記有機溶媒は、 芳香族炭化水素溶媒であることが好ましレ、。
[0016] なお、本発明の製造方法に用いられる化合物、または生成する環状乳酸オリゴマ 一は、特に立体異性の区別はされず、異性体の混合物であってもよい。同様に、これ らの化合物は、金属塩（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシゥ ム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩など）、水和物、溶媒和物、結晶多形などの各種形態 をとりうる。
発明の効果
[0017] 本発明の製造方法によれば、出発原料の鎖状乳酸オリゴマー m量体から見て、 2 倍量体の環状乳酸オリゴマー 2m量体を選択的に生成することができ、該環状乳酸 オリゴマー 2m量体を多量に含む特異な組成を有する環状乳酸オリゴマー混合物を 得ること力 Sできる。
[0018] さらに、前記環状乳酸オリゴマー混合物には、出発原料の鎖状乳酸オリゴマー mi 体から見て、 2倍量体の環状乳酸オリゴマーが多量に含まれているため、この 2倍量 体の環状乳酸オリゴマーを選択的に高収率で得ることが可能である。
発明を実施するための最良の形態
[0019] 以下、本発明について具体的に説明する。
«鎖状乳酸オリゴマー m量体》
本発明の製造方法に用いられる鎖状乳酸オリゴマー m量体は、乳酸から誘導され る構成単位を m個有する、特定鎖長の単一の化合物であり、下記式（1)で示される c [0020] [化 1]
Figure imgf000005_0001
'式 （1 )
[0021] ここで、 mは、乳酸から誘導される構成単位数を表し、通常 2— 30、好ましくは 3— 2 0、より好ましくは 3— 15、さらに好ましくは 3— 10、特に好ましくは 3— 6の整数を表す
[0022] このような特定鎖長を有する単一の鎖状乳酸オリゴマーの製造方法については、 すでに本発明者らにより提案されている（特願 2002—042009号)。この方法によれ ば、 3— 20量体の間の一定鎖長を有する鎖状乳酸オリゴマーを単一の化合物として 直接的に合成することができる。
[0023] 具体的には、水酸基を保護した乳酸オリゴマーと、カルボキシノレ基を保護した乳酸 または乳酸オリゴマーとを反応させ、さらに必要に応じて、得られた一定鎖長の乳酸 オリゴマーにおける水酸基の保護基をフッ化水素酸で処理することにより、またカル ボキシル基の保護基をトリフルォロ酢酸/塩化メチレンで処理することにより、選択的 に脱保護し、特定鎖長を有する単一の鎖状乳酸オリゴマーを得ることができる。
[0024] より具体的には、たとえば、塩化メチレンを溶媒として、 4—ジメチルァミノピリジンお よび N, N'—ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下で、 tert—ブチルジメチルシロ キシラタトイル乳酸とラタトイル乳酸 tert—ブチルを反応させることにより、 tert—ブチル ジメチルシロキシ乳酸 4量体 tert-ブチルエステルを得る。これをフッ化水素酸で処 理することにより、乳酸 4量体 tert—ブチルエステルを得て、さらにこの乳酸 4量体 tert -ブチルエステルをトリフルォロ酢酸/塩化メチレンで処理することにより鎖状乳酸ォ リゴマー 4量体を得ることができる。
[0025] 本発明においては、この方法を使用して、出発物質として望ましい鎖状乳酸オリゴ マーを直接的に調製することができる。
[0026] 本発明の製造方法では、出発原料である鎖状乳酸オリゴマーの 2倍量体の環状乳 酸オリゴマーが得られるので、上記の方法により、最終的に得ようとする所望の環状 乳酸オリゴマーの半分の縮合度を有する鎖状乳酸オリゴマーを調製し、用いることが 好ましい。
«カルボン酸またはカルボン酸誘導体》
本発明において、前記鎖状乳酸オリゴマー m量体と反応させる、 R'COX [ここで、 R1は置換されていてもよい、脂肪族基、ァリール基、またはへテロ環基を表し、 Xは水 酸基、ハロゲン原子、—。。。^ ( は！^と同じでぁっても異なってもょぐ置換されて いてもよレ、、脂肪族基、ァリール基、またはへテロ環基を表す。）を表す。 ] で示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体としては、前記鎖状乳酸オリゴマー m 量体と反応し、エステル結合を形成して、—COR1を前記鎖状乳酸オリゴマー m量体 のカルボキシル基末端に与えることができるものであれば、特に限定はされず、カル ボン酸、酸ハロゲン化物、酸無水物のいずれであってもよい。
[0027] 前記 R1が、置換されてレ、てもよレ、脂肪族基の場合、この置換されてレ、てもよレ、脂肪 族基としては、たとえば、低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル 基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アル コキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アル キルスルホニル基などが挙げられる。前記脂肪族基の炭素原子数は、特に限定され ないが、通常 1一 10であり、好ましくは 1一 6であり、より好ましくは 1一 4である。また、 その鎖型も特に限定されず、直鎖、分岐鎖、環状鎖またはこれらの組み合わせのい ずれでもよい。
[0028] より具体的には、たとえば、低級アルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピ ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基など ；低級アルケニル基としては、ビュル、プロぺニル、ブテュル基など（さらに後二者の 基では、二重結合の位置による異性体である基なども含む。）；低級アルキニル基とし ては、ェチュル基、プロピニル基、ブチュル基、これらの異性体である基など；低級シ クロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク 口へキシル基、シクロへプチル基、シクロォクタニル基など；低級ハロアルキル基とし ては、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、ジクロロェチル基、ブロモプロピル基 など；低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基な ど；低級ハロアルコキシ基としては、モノフルォロメトキシ、クロ口プロポキシ基、これら の異性体である基など；アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エト キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基など；アルキルチオ基としては、メチルチ ォ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、プチルチオ基、これらの異性体である基；ァ ノレキルスルフィエル基としては、メチルスルフィエル基、ェチルスルフィエル基、プロピ ルスルフィエル基、ブチルスルフィニル基、これらの異性体である基など；アルキルス ノレホニル基としては、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロピルスルホニル 基、プチルスルホニル基、これらの異性体である基などが挙げられる。
[0029] 置換されていてもよいァリール基とは、炭素原子数 6— 24、好ましくは 6— 12のァリ ール基であり、このァリール基は 1個以上の置換基を有していてもよい。ァリール基の 具体例としては、たとえば、フエニル基、トリーノレ基、ナフチル基、ベンジル基、フエネ チル基、フエノキシ基、メシチル基、 p—メトキシフエニル基などが挙げられる。
[0030] 置換されてレ、てもよレ、ヘテロ環基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン 原子などを 1個以上含有する 5— 10員環の飽和もしくは不飽和の単環もしくは縮合 環を有する官能基である。ヘテロ環基の具体例としては、たとえば、ピリジノレ基、イミ ダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、フタラジニル 基、トリアジニル基、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリ ル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリァゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピロリジ ノ基、モルホリノ基、ピラゾ口リル基などが挙げられる。これらのヘテロ環基は、 1個以 上の置換基を有してレ、てもよレ、。
[0031] 前記脂肪族基、ァリール基またはへテロ環基が有していてもよい置換基の例として は、たとえば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、シァノ 基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルチオ基、アルキルスル フィエル基、アルキルスルホニル基、アシノレ基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基 、アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、ァリーノレ基、ァリールォキシ基、ァリー ルォキシカルボニル基、ァリールチオ基、ァリールスルホニル基、カルボンアミド基、 アルキルスルホンアミド基、ァリールスルホンアミド基、スルファモイル基などが挙げら れる。
[0032] これらのうちでは、前記 R1としては、置換されていてもよい炭素原子数 6— 24のァリ ール基が好ましぐ置換されていてもよい炭素原子数 6— 12のァリール基がより好ま しぐハロゲン置換フエニル基がさらに好ましい。
[0033] ハロゲン置換フエニル基としては、具体的には、たとえば、 2, 6—ジクロロフヱニル基 、 2, 4， 6_トリクロ口フエニル基、 4_ョードフエニル基、 2， 4, 6_トリブロモフエニル基 などが挙げられ、これらのうちでは、 2， 6—ジクロ口フエニル基、 2, 4, 6_トリクロ口フエ ニル基などのジクロロフエニル基あるいはトリクロ口フエニル基がより好ましい。
[0034] また、前記 I^COXが、酸無水物である場合、すなわち、 Xが—〇C〇R2である場合 には、 R2は R1と同じであっても異なってもよぐ置換されていてもよい、脂肪族基、ァリ ール基、またはへテロ環基を表す。このような置換されていてもよい、脂肪族基、ァリ ール基、またはへテロ環基としては、 R1として既述したものが挙げられる。
[0035] これらのうち、本発明で用いられるカルボン酸またはカルボン酸誘導体としては、反 応性が良好で収率よく乳酸オリゴマー誘導体を得られる点から、前記 Xがハロゲン原 子である、酸ハロゲン化物を用いることが好ましい。
[0036] 前記酸ハロゲン化物としては、酸フッ化物、酸塩化物、酸臭化物、酸ヨウ化物のレ、 ずれでもよいが、これらのうち、取り扱いや入手容易な点からは、酸塩化物、酸臭化 物が好ましぐ具体的には、たとえば、 2, 6—ジクロ口べンゾイルク口ライド、 2, 4, 6—ト リクロロべンゾィノレクロライド、 4_ョードベンゾイルク口ライド、 2, 4, 6_トリブロモベンゾ ィルブロミドなどが挙げられる。
[0037] さらにこれらのうちでは、反応性の点から、 2, 6—ジクロ口べンゾイルク口ライド、 2, 4 , 6_トリクロ口べンゾィノレクロライドなどのジクロロあるいはトリクロ口べンゾィノレクロライ ドが好ましく使用される。これらは、単独でまたは 2以上組み合わせて用いられる。 《環状乳酸オリゴマー 2m量体の製造方法〉〉
本発明では、（i)前記鎖状乳酸オリゴマー m量体と、前記 I^COXで示されるカルボ ン酸またはカルボン酸誘導体とを、反応させ、 (ii)次いで、得られた反応生成物を、有機溶媒中、 0— 30°Cの温度で環化反応さ せることを特 ί数としてレ、る。
[0038] まず、前段の反応 (i)について説明する。
[0039] 前段の反応 (i)は、前述した鎖状乳酸オリゴマー m量体と、 R OXで示されるカル ボン酸またはカルボン酸誘導体とを、好ましくは塩基の存在下で反応させる。
[0040] 前記塩基としては、第 3級ァミン類が好ましぐ具体的には、たとえば、トリェチルアミ ン、トリフエニノレアミン、ジェチルイソプロピルァミン、トリベンジノレアミン、ジメチルベン ジノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリイソプロピルァミン、トリイソブチルァミン、 トリイソォクチルァミンなどが挙げられる。これらは 1種あるいは 2種以上組み合わせて 用いてもよい。これらのうちでは、ジイソプロピルェチルァミンがより好ましく用いられる
[0041] 二のような第 3級ァミン類の存在下で、鎖状乳酸オリゴマー m量体と、前記 R'COX で示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体とを反応させると、前記第 3級ァミン類 が触媒として作用し、鎖状乳酸オリゴマー m量体の末端カルボキシノレ基がエステル 化して、下記式（2)で示される中間体 (乳酸オリゴエステル)を合成するものと考えら れる。
[0042] [化 2]
Figure imgf000009_0001
'式 （2 )
[0043] 前記鎖状乳酸オリゴマー m量体と、 R OXで示されるカルボン酸またはカルボン 酸誘導体とを、反応させる際の量比は、特に限定されず、平衡点、費用などを考慮し て設定できる力 そのモル比（鎖状乳酸オリゴマー m量体: I^COX)は、好ましくは 1 : 0. 7— 1 : 20、より好ましくは 1 : 1一 1 : 10である。
[0044] 具体的には、 I^COXで示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体として、前記 酸ハロゲンィ匕物を使用する場合には、前記酸ハロゲン化物は、前記鎖状乳酸オリゴ マー m量体に対し、通常 1一 5当量、好ましくは 1一 3当量、より好ましくは、 1一 2. 5 当量の量で用いられる。
[0045] また、前記第 3級ァミン類は、通常、鎖状乳酸オリゴマー m量体に対し、 1一 30当量 、好ましくは 1一 10当量、より好ましくは、 1一 3当量の量で用いられる。
[0046] 前記反応は、通常、常圧で行われ、その反応温度は、通常 0— 40°C、好ましくは 4 一 40°C、より好ましくは室温であり、さらに適当な反応溶媒の存在下で行われること が望ましい。
[0047] 前記反応溶媒としては、反応物を溶解することができ、反応に不活性な溶媒であれ ば特に限定されない。このような反応溶媒として、具体的には、アセトン、メチルェチ ルケトン、シクロペンタノン、シクロへキサノンなどのケトン系溶媒；ァセトニトリルなどの 二トリル系溶媒；へキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素系溶媒 ； Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν—メチルー 2_ピロリドンな どのアミド系溶媒；ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、メトキシェチルエーテル、テト ラヒドロフラン、 1, 4ージォキサン、 1, 3—ジォキサン、ビス [2—(メトキシェチル）]エー テル、ビス [2— (メトキシェトキシ)ェチル]エーテルなどのエーテル系溶媒；酢酸ェチ ノレ、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、ス ノレホラン、 1ーメチノレー 2—ピロリジノン、 1 , 3—ジメチノレー 2—イミダゾリジノン、テトラメチ ノレ尿素、フエノール、クロ口フエノール、クレゾール、ァニソール、クロ口ホルム、ジクロ ロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、モノクロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン などが例示される。これらの溶媒は、単独でまたは 2種以上組み合わせて用いられる
[0048] また、前記反応は、アルゴンおよび/または窒素雰囲気下で行われることが好ましい 。反応時間は、特に限定されないが、生産効率の点からは、通常 2— 20時間、好まし くは 2 12時間である。
[0049] 次に、後段の環化反応 (Π)について説明する。
[0050] 後段の環化反応 Gi)では、前記反応 (i)で得られた反応生成物（主として前記中間 体)を、有機溶媒中、 0— 30°Cの温度で環化反応させる。これによつて、出発原料で ある鎖状乳酸オリゴマー m量体の 2倍量体である、環状乳酸オリゴマー 2m量体を多 量に含有する環状乳酸オリゴマーの混合物を得ることができる。
[0051] 本発明の製造方法によって得られる環状乳酸オリゴマー混合物は、従来のものと 異なり、出発原料の鎖状乳酸オリゴマー m量体からみて、整数倍の縮合度を有する 環状乳酸オリゴマーの集合体である。すなわち、従来のものが m、 m+ l、 m + 2、 m + 3、 · · ·と連続した縮合度を有する環状乳酸オリゴマーの集合体であるのに対し、 本発明の方法で得られる環状乳酸オリゴマー混合物は、出発原料の鎖状乳酸オリゴ マー m量体からみて、 2倍量体の環状乳酸オリゴマー 2m量体を選択的に多く含有し 、さらに環状 3m量体を含むが、環状 lm量体や、 4m量体以上の環状体をほとんど 含まないか、まったく含まない極めて特異な組成を有する混合物となる。
[0052] したがって、得られた生成物 (環状乳酸オリゴマー混合物）にごく一般的な分離手 段を課すことにより、容易に所望の縮合度を有する環状乳酸オリゴマーのみを効率 的に得ることができる。とくに、該環状乳酸オリゴマー混合物には、出発原料の鎖状 乳酸オリゴマー m量体からみて、 2倍量体の環状乳酸オリゴマー 2m量体が選択的に 多く含まれているため、該環状乳酸オリゴマー 2m量体のみを高い収率で単離するこ とができる。
[0053] 前記環化反応は、有機溶媒中、通常 0— 30°C、好ましくは 6— 25°Cの温度、より好 ましくは 10— 25°Cの温度で行われる。このような特定の温度範囲で、環化反応を行 うと、他の環状体の生成が抑えられ、環状 2倍量体が選択的に生成される。
[0054] また、前記有機溶媒としては、反応物および後述する反応助剤を溶解することがで き、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、反応溶媒として既述したものが 挙げられるが、これらのうち、環化反応の際の不純物生成を抑制する点からは、芳香 族炭化水素溶媒が好ましぐ具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロ口べ ンゼン、ジクロロベンゼンなどが挙げられる。これらのなかでは、ベンゼン、トルエンが 好ましレ、。これらの溶媒は、単独でまたは 2種以上組み合わせて用いてもよい。
[0055] 前記環化反応は、反応の選択性を確保するため、上記のような低温で実施される が、反応性の低下を補う点から、反応助剤を用いることが好ましい。このような反応助 剤としては、アミノビリジン類、特に 4— N, N—ジメチルァミノピリジン（以下、 DMAPと 略す。）が好ましく挙げられる。 DMAPの使用量は、前記鎖状乳酸オリゴマー m量体 に対し、 0. 01— 10当量、好ましくは、 1一 5当量である。
[0056] また、環化反応の際の反応圧力は、特に制約されず、通常は常圧でよい。反応雰 囲気として、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気を使用することができる 。反応時間は、一概に決められなレ、が、通常 1一 24時間、好ましくは 4一 7時間が効 率的である。
[0057] 上述してきた反応 (i)および環化反応 (ii)は、通常、上記式 (2)で示される中間体 (乳 酸オリゴエステル)を単離することなぐ連続した反応として行うことができる。このよう な一連の反応により、生成した環状乳酸オリゴマー混合物に、通常の分離手段、たと えば、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどを課すことにより、容 易に、所望の鎖長を有する環状乳酸オリゴマー単一化合物を純粋な状態で得ること ができる。
[0058] さらに、本発明の製造方法で得られる環状乳酸オリゴマー混合物においては、出 発原料の鎖状乳酸オリゴマー m量体から見て、 2倍量体の環状乳酸オリゴマーが多 量に含まれているため、この 2倍量体の環状乳酸オリゴマーを高収率で得ることが可 能である。このような環状乳酸オリゴマー混合物に含まれる各環状乳酸オリゴマーは 、マススペクトルを測定すれば、 CI法 (イソブタン）により、各々を確認することができる
[0059] 以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの 実施例に限定されるものではない。
実施例 1
[0060] [化 3]
Figure imgf000013_0001
[0061] アルゴン雰囲気下、室温において、鎖状乳酸オリゴマー 4量体 1.138g (3.721mmol) をジクロロメタン 2.5mlで溶かし、これにジイソプロピルェチルァミン（3当量）を加え、 2 , 4, 6-トリクロ口べンゾイルクロリド（2当量）をベンゼン 30mlで溶解して加え、 2時間攪 拌した。
[0062] 次いで、室温で、 DMAP (4当量）のベンゼン溶液 80mlを加え、 5時間攪拌して、飽 和塩化アンモニゥム溶液 50mlをカ卩え、酢酸ェチル 50mlで 3回抽出した後、無水硫酸 マグネシウムで 1時間乾燥した。これをろ過した後、濃縮して、カラムクロマトグラフィー (溶出液；ベンゼン:酢酸ェチル = 15： 4)で単離し、環状乳酸オリゴマー 8量体が主生 成物の環状乳酸オリゴマー混合物 0.716g (収率 68%)を得た。この環状乳酸オリゴマ 一混合物には、少量の環状乳酸 12量体が含まれていた。
[0063] 得られた環状乳酸オリゴマー混合物のマススペクトルチャートを図 1に示す。
実施例 2
[0064] [化 4]
Figure imgf000013_0002
[0065] アルゴン雰囲気下、室温において、鎖状乳酸 5量体 0.494g(1.30mmol)のジクロロメ タン溶液 10mlに、ジイソプロピルェチルァミン 0.506g(3当量)のジクロロメタン溶液 5ml をカ卩え、続いて 2, 4, 6_トリクロ口べンゾイルクロリド 0.637g(2当量)のジクロロメタン溶 液 5mlを加え、 2時間撹拌した。
[0066] 次いで、室温で、 DMAP (4当量）のベンゼン溶液 20mlを 1時間以上かけて滴下し、 滴下終了から 5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニゥム溶液 50mlをカロえ 、酢酸ェチル 50mlで 3回抽出した後、無水硫酸マグネシウムで 1時間乾燥した。これ をろ過した後、濃縮して、カラムクロマトグラフィー (溶出液;ベンゼン:酢酸ェチル = 15 : 4)で単離し、環状乳酸 10量体が主生成物の環状乳酸オリゴマー混合物 0.246g ( 収率 52.4%)を得た。
[0067] 得られた環状乳酸オリゴマー混合物のマススペクトルチャートを図 2に示す。
実施例 3
[0068] [化 5]
Figure imgf000014_0001
[0069] アルゴン雰囲気下、室温において、鎖状乳酸 6量体 0.536g(1.19mmol)のジクロロメ タン溶液 4mlに、ジイソプロピルェチルァミン (3当量)のジクロロメタン溶液 5mlを加え、 続いて 2, 4, 6_トリクロ口べンゾイルクロリド (2当量)のジクロロメタン溶液 5mlを加え、 2 時間撹拌した。
[0070] 次いで、室温で、 DMAP (4当量）のベンゼン溶液 50mlを 1時間以上かけて滴下し、 滴下終了から 5時間撹拌した。反応終了後、濃縮して、カラムクロマトグラフィー (溶出 液;ベンゼン:酢酸ェチル = 15： 4)で単離し、環状乳酸 12量体が主生成物の環状乳 酸オリゴマー混合物 0.321g (収率 62%)を得た。
[0071] 得られた環状乳酸オリゴマー混合物のマススペクトルチャートを図 3に示す。
図面の簡単な説明
[0072] [図 1]図 1は、実施例 1で得られた環状乳酸オリゴマー混合物のマススぺクトノレチヤー ト図である。 [図 2]図 2は、実施例 2で得られた環状乳酸オリゴマー混合物のマススぺクトノレチヤ ト図である。
園 3]図 3は、実施例 3で得られた環状乳酸オリゴマー混合物のマススぺクトノレチヤ ト図である。

Claims

請求の範囲
[1] (i)乳酸から誘導される構成単位を m個（mは 2 30の整数を表す。以下同じ。 )有 する鎖状乳酸オリゴマー m量体と、
R'COX [ここで、 R1は置換されていてもよい、脂肪族基、ァリール基、またはへテロ 環基を表し、 Xは水酸基、ハロゲン原子、 _OCOR2 (R2は R1と同じであっても異なつ てもよく、置換されていてもよい、脂肪族基、ァリール基、またはへテロ環基を表す。 ) を表す。]
で示されるカルボン酸またはカルボン酸誘導体とを、反応させ、
(ii)次いで、得られた反応生成物を、有機溶媒中、 0— 30°Cの温度で環化反応さ せることを特徴とする、
乳酸力 誘導される構成単位を 2m個有する環状乳酸オリゴマー 2m量体の製造方 法。
[2] 前記 R1が、置換されていてもよい炭素原子数 6— 24のァリール基であることを特徴 とする請求の範囲第 1項に記載の環状乳酸オリゴマー 2m量体の製造方法。
[3] 前記 R1が、ハロゲン置換フエニル基であることを特徴とする請求の範囲第 1項に記 載の環状乳酸オリゴマー 2m量体の製造方法。
[4] 前記 R1が、ジクロロフヱニル基あるいはトリクロ口フエニル基であることを特徴とする 請求の範囲第 1項に記載の環状乳酸オリゴマー 2m量体の製造方法。
[5] 前記 Xが、ハロゲン原子であることを特徴とする請求の範囲第 1一 4項のいずれかに 記載の環状乳酸オリゴマー 2m量体の製造方法。
[6] 前記反応 (i)を塩基の存在下で行うことを特徴とする請求の範囲第 1一 5項のいず れかに記載の環状乳酸オリゴマー 2m量体の製造方法。
[7] 前記塩基が、第 3級ァミン類であることを特徴とする請求の範囲第 6項に記載の環 状乳酸オリゴマー 2m量体の製造方法。
[8] 前記環化反応 (ii)をアミノビリジン類の存在下で行うことを特徴とする請求の範囲第
1一 7項のいずれかに記載の環状乳酸オリゴマー 2m量体の製造方法。
[9] 前記有機溶媒が、芳香族炭化水素溶媒であることを特徴とする請求の範囲第 1一 8 項のいずれかに記載の環状乳酸オリゴマー 2m量体の製造方法。
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