JP2007084449A

JP2007084449A - １，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2007084449A
Application number: JP2005271999A
Authority: JP
Inventors: Makoto Takahashi; 真高橋
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2005-09-20
Filing date: 2005-09-20
Publication date: 2007-04-05

Abstract

【課題】加水分解を受けやすい置換基を含有するＯ−アシルアミドオキシム化合物から、副反応を抑制し、簡便な精製によって高収率で目的の１，２，４−オキサジアゾール誘導体を製造しうる方法を提供する。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）
【化１】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に、置換または無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはヘテロ環基を表す。］で表されるＯ−アシルアミドオキシム化合物を、環状酸無水物の存在下で閉環反応させる、上記一般式（ＩＩ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法に関する。１，２，４−オキサジアゾール誘導体は医薬品、農薬、電子輸送材料、液晶材料などとして有用である。

１，２，４−オキサジアゾールの製造方法としては、Ｏ−アシルアミドオキシムの閉環が最も一般的な手法であり、Ｏ−アシルアミドオキシム化合物を高温で加熱するか、あるいは、反応助剤として、塩化アセチル、無水酢酸、モレキュラーシーブ、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いる方法などが知られている（非特許文献１，２）。また無水こはく酸とアミドオキシムとを反応させる１，２，４−オキサジアゾール誘導体の合成方法が開示されている（非特許文献３）。
Ｚ．Ｃｈｅｍ．，１９６９年，９巻，５８頁ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２００１年，４２卷，１４４１頁Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，１９８４年，２１卷，１１９３頁

本発明者が、置換基にエステル結合を含むＯ−アシルアミドオキシム化合物の閉環反応を従来の手法を用いて行った結果、目的生成物の収率が極めて低いことが分かった。原因を調べたところ、副反応として置換基に含まれるエステル結合が、閉環反応により生成する水により加水分解を受けていることが分かった。また、この加水分解副生物が除去しがたいことが分かった。

本発明は、加水分解を受けやすい置換基を有するＯ−アシルアミドオキシム化合物を環状酸無水物の存在下で閉環反応させて、１，２，４−オキサジアゾール誘導体を製造しうる方法を提供することにある。

本発明は、以下の手段によって解決された。
［１］下記一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に、置換または無置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはヘテロ環基を表す。］で表されるＯ−アシルアミドオキシム化合物を、環状酸無水物の存在下で閉環反応させる、下記一般式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ］で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
［２］一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）において、Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独立にアリ
ール基またはヘテロ環基である、［１］に記載の方法。
［３］下記一般式（ＩＩＩ）または下記一般式（ＩＶ）

［式中、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に、はアリール基またはヘテロ環基を表し、ｎ及びｍはそれぞれ族率には１乃至６の整数を表す。］で表されるＯ−アシルアミドオキシム化合物を、環状酸無水物の存在下で閉環反応させる、下記一般式（Ｖ）または下記一般式（ＶＩ）

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４、ｎ及びｍは前記と同じ］で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
［４］一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）において、Ｒ^１またはＲ^２中にエステル結合を含有する、［１］または［２］に記載の方法。
［５］一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＶ）、一般式（Ｖ）及び一般式（ＶＩ）において、Ｒ^３及びＲ^４中にエステル結合を含有する、［３］に記載の方法。
［６］使用する環状酸無水物が無水マレイン酸、無水こはく酸、無水フタル酸である、請求項［１］〜［５］のいずれか一項に記載の方法。

本発明の製造方法により、エステルのような加水分解されうる置換基を有するＯ−アシルアミドオキシム化合物から、副反応を抑制し、簡便な精製によって高収率で、１，２，４−オキサジアゾール誘導体を製造することが可能である。

本発明の製造方法で製造される１，２，４−オキサジアゾール誘導体について説明する。本発明の製造方法で得られる１，２，４−オキサジアゾール誘導体は、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物である。

一般式（ＩＩ）において、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に、置換または無置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはヘテロ環基を表す。Ｒ^１及びＲ^２として好ましくはアリール基またはヘテロ環基であり、さらに好ましくはベンゼン環基（フェニル基）、またはナフタレン環基（ナフチル基）である。Ｒ^１及びＲ^２はさらに置換基によって置換されていてもよく、置換基の例としてはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換もしくは無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシル基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アシルアミノ基、スルホニルオキシ基、アルコキシスルホニル基が挙げられる。また本発明の製造方法は、一般式（ＩＩ）で表される化合物の中でも下記一般式（Ｖ）または一般式（ＶＩ）で表される化合物を得る場合において特に有効である。

一般式（Ｖ）及び一般式（ＶＩ）において、Ｒ^３及びＲ^４はＲ^１及びＲ^２と同義であり、好ましい範囲も同じである。ｎ及びｍはそれぞれ独立に１乃至６の整数であり、好ましくは２または３であり、より好ましくは３である。

本発明の製造方法は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４中にエステル結合などの加水分解を受けやすい置換基を有する場合において特に有効である。

本発明の方法において原料となる一般式（Ｉ）で表されるＯ−アシルアミドオキシム化合物は、既知の手法によって合成することができ、アミドオキシムと、酸ハライドや酸無水物などのアシル化剤を反応させる手法が最も簡便である。

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記一般式（Ｉ）と同じ］
生成したＯ−アシルアミドオキシム化合物は単離しても良いが、特に単離せず、反応混合物の状態でそのまま次工程の閉環反応を行っても問題はない。該反応は通常溶媒の存在下で行われる。該反応に用いられる溶媒としては、例えばトルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル類、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等の脂肪族ケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のＮ，Ｎ−ジアルキルアミド類、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のＮ−アルキルラクタム類およびこれらの混合物が挙げられ、好ましくはトルエン、クロロベンゼン、酢酸ブチル、シクロヘキサノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびこれらの混合物が挙げられる。該反応に用いられる塩基としては、本反応は塩基の存在下に反応を促進させてもよく−１０℃〜１００℃の範囲が好ましく、より好ましくは０℃〜６０℃の範囲で反応は行われる。反応時間は好ましくは１〜９６時間、より好ましくは１〜７２時間である。アミドオキシムの使用量はアシル化剤１モルに対し（それぞれ）１〜２０モル当量が好ましく、より好ましくは１〜６モル当量である。塩基としては例えばトリエチルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン等の環状アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の芳香族アミン類などが用いられ、その使用量はアミドオキシム１モルに対し１〜１０モル当量が好ましく、より好ましくは１〜２モル当量である。

一般式（ＩＩ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体は、一般式（Ｉ）で表されるＯ−アシルアミドオキシム化合物を環状酸無水物の存在下で閉環反応させることにより製造することができる。

該反応は通常溶媒の存在下で行われる。該反応に用いられる溶媒としては、例えばトルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル類、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等の脂肪族ケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のＮ，Ｎ−ジアルキルアミド類、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のＮ−アルキルラクタム類およびこれらの混合物が挙げられ、好ましくはトルエン、クロロベンゼン、酢酸ブチル、シクロヘキサノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびこれらの混合物が挙げられる。前述の通り、アミドオキシムとアシル化剤からＯ−アシルアミドオキシム化合物を生成させ、その混合物から引き続き閉環反応を行ってもよく、混合物に前述の塩基が混ざっていても問題は無い。この場合にはＯ−アシルアミドオキシム化合物が生成したことを確認した後に環状酸無水物を添加し、閉環反応を行うことが望ましい。

該反応に用いられる環状酸無水物としては無水マレイン酸、無水こはく酸、無水フタル酸、無水フタロン酸、無水メリト酸、無水プルビン酸、ｏ−スルホ安息香酸無水物、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物等が挙げられ、これら化合物は置換可能な置換基を有していてもよい。好ましくは無水マレイン酸、無水こはく酸、または無水フタル酸が挙げられる。

該反応は好ましくは２０℃〜２００℃、より好ましくは６０〜１８０℃、更に好ましくは９０〜１６０℃の温度で行われる。反応時間については特に制限は無いが、３０分〜８時間程度が経済的に好ましい。環状酸無水物の使用量はＯ−アシルアミドオキシム１モルに対し１〜１０モル当量が好ましく、より好ましくは１〜２モル当量である。

得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、蒸留、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。

特に本発明の製造方法では環状酸無水物により不純物あるいは副生成物が捕捉されることにより、カルボン酸が発生するため、シリカゲルやアルミナ等による簡便な吸着操作を行うだけで高純度の目的生成物を得ることができる。

ここでは一般式（Ｉ）で表される化合物から一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する場合においての方法を説明したが、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物から一般式（Ｖ）で表される化合物を製造する場合、または一般式（ＩＶ）で表される化合物から一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造する場合でも同様の方法で目的生成物を得ることができる。
［実施例］

以下に実施例をあげて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されないことはいうまでもない。

（構造式（Ｖ−１）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の合成）

化合物Ａ（１９．９ｇ）および２，６−ルチジン（６．９ｍＬ）をシクロヘキサノン８０ｍＬに溶解させ、氷浴にて冷却し、トリメシン酸トリクロリド（４．８ｇ）をシクロヘキサノン２０ｍＬに溶解させて滴下した。室温にて１０分間攪拌し、薄層クロマトグラフィーでＯ−アシルアミドオキシム化合物ＩＩＩ−１が生成していることを確認した。この混合物に無水マレイン酸（１１．９ｇ）を添加し、１２０℃にて１時間攪拌した。反応後、室温まで冷却し、メタノール３００ｍＬを加えて結晶を析出させ、ろ別してメタノールで洗浄、乾燥した。結晶を酢酸エチルに溶解させてアルミナ及びシリカゲルで吸着操作を行い、再びメタノールで結晶化させて１，２，４−オキサジアゾール化合物（Ｖ−１）を１６．６ｇ（白色結晶、収率７８．８％、ＨＰＬＣ純度９５％）得た。得られたＶ−１のＮＭＲスペクトルは以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ_３、基準：テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：１．６０（６Ｈ、ｍ），１．８０−１．９０（１２Ｈ、ｍ），２．８０（６Ｈ、ｔ），３．７５（６Ｈ、ｔ），４．２０（６Ｈ、ｔ），４．４５（６Ｈ、ｔ），７．６５（３Ｈ、ｔ），８．２５（３Ｈ、ｄ），８．４５（３Ｈ、ｄ），８．９０（３Ｈ、ｓ），９．３０（３Ｈ、ｓ）
［比較例１］

実施例１において、無水マレイン酸を添加せず、後は実施例１と同様の方法で合成を行ったが、得られた結晶は不純物が多かったため、その後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル：２０／１（体積比））で精製操作を行い、１，２，４−オキサジアゾール化合物（Ｖ−１）を２４．８％の単離収率で得た。ＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭａｓｓスペクトルにて副生成物を調べた結果、下記構造の不純物３種が含まれていることが分かった。

（構造式（Ｖ−１）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の合成）
実施例１において、無水マレイン酸を無水コハク酸に変え、後は実施例１と同様の方法で合成を行い、Ｏ−アシルアミドオキシム化合物ＩＩＩ−１を経由してＶ−１を収率７７．９％、ＨＰＬＣ純度９２％で得た。

（構造式（Ｖ−２）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の合成）

実施例１において、化合物Ａを上記化合物Ｂに変え、後は実施例１と同様の方法で合成を行い、Ｏ−アシルアミドオキシム化合物ＩＩＩ−２を経由してＶ−２を収率７２．０％、ＨＰＬＣ純度９０％で得た。得られたＶ−２のＮＭＲスペクトルは以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ_３、基準：テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：１．２０（９Ｈ、ｄ），２．５０（３Ｈ、ｍ），２．８０（６Ｈ、ｔ），３．７５（６Ｈ、ｔ），４．３０（６Ｈ、ｄ），４．４０（６Ｈ、ｄ），７．６５（３Ｈ、ｔ），８．２５（３Ｈ、ｄ），８．４５（３Ｈ、ｄ），８．９０（３Ｈ、ｓ），９．３０（３Ｈ、ｓ）

（構造式（Ｖ−３）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の合成）

実施例１において、化合物Ａを上記化合物Ｃに変え、後は実施例１と同様の方法で合成を行い、Ｏ−アシルアミドオキシム化合物ＩＩＩ−３を経由してＶ−３を収率７５．４％、ＨＰＬＣ純度９３％で得た。得られたＶ−３のＮＭＲスペクトルは以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ_３、基準：テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：１．１０（９Ｈ、ｄ），１．６０−２．００（１５Ｈ、ｍ），２．８０（６Ｈ、ｔ），３．７５（６Ｈ、ｔ），４．２５（６Ｈ、ｔ），４．４５（６Ｈ、ｔ），７．６５（３Ｈ、ｔ），８．２５（３Ｈ、ｄ），８．４５（３Ｈ、ｄ），８．９０（３Ｈ、ｓ），９．３０（３Ｈ、ｓ）

Claims

下記一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に、置換または無置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはヘテロ環基を表す。］で表されるＯ−アシルアミドオキシム化合物を、環状酸無水物の存在下で閉環反応させる、下記一般式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ］で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）において、Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独立にアリール基またはヘテロ環基である請求項１に記載の方法。
下記一般式（ＩＩＩ）または下記一般式（ＩＶ）

［式中、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に、はアリール基またはヘテロ環基を表し、ｎ及びｍはそれぞれ族率には１乃至６の整数を表す。］で表されるＯ−アシルアミドオキシム化合物を、環状酸無水物の存在下で閉環反応させる、下記一般式（Ｖ）または下記一般式（ＶＩ）

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４、ｎ及びｍは前記と同じ］で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）において、Ｒ^１またはＲ^２中にエステル結合を含有する請求項１または２に記載の方法。
一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＶ）、一般式（Ｖ）及び一般式（ＶＩ）において、Ｒ
^３及びＲ^４中にエステル結合を含有する請求項３に記載の方法。
環状酸無水物が無水マレイン酸、無水こはく酸、または無水フタル酸から選ばれる請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。