JP2007238524A

JP2007238524A - １置換コハク酸イミドの製造方法

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Publication number: JP2007238524A
Application number: JP2006064772A
Authority: JP
Inventors: Osamu Kobayashi; 修小林; Uwe Schneider; ウヴェシュナイダー
Original assignee: Japan Science and Technology Agency
Current assignee: Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2006-03-09
Filing date: 2006-03-09
Publication date: 2007-09-20
Anticipated expiration: 2026-03-09
Also published as: JP4643474B2

Abstract

【課題】マレイミド化合物を基にした、１置換コハク酸イミド化合物を簡便かつ効率的に製造する方法を提供する。
【解決手段】マレイミド化合物と、ケイ素エノラートを、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホンイミド又は金属トリフラートを触媒として反応させることを含む、式（III）で表される１置換コハク酸イミド化合物の製造方法。

具体例としては、例えばＲ^１＝Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｈ，Ｒ^４＝ＳＥｔの化合物が挙げられる。
【選択図】なし

Description

本発明は、抗腫瘍物質等の中間体として有用な１置換コハク酸イミドの製造方法に関する。

２位が置換された１置換コハク酸イミド化合物は、しばしば抗腫瘍物質等の医薬品や生物活性物質の有用な合成中間体として利用されている。

マレイミド化合物への１，４−付加反応（非特許文献１）は、コハク酸イミド化合物の製造として有用な手法と考えられるが、この反応を利用したコハク酸イミド化合物の製造方法の報告例は極めて少ないのが現状であり、有効なコハク酸イミドの製造法の開発が臨まれている。
Jason K. Myers, Eric N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 8959-8960.

本発明は、マレイミド化合物を基にした、コハク酸イミド化合物を簡便かつ効率的に製造する新しい方法を提供することを課題とする発明である。

本発明者らは、ルイス酸触媒を用いたケイ素エノラートによる種々の求核反応に着目し、ケイ素エノラートとマレイミド化合物の１，４−付加反応による１置換コハク酸イミド化合物の効率的合成方法の開発を目的として、触媒の探索を実施したところ、トリフルオロメタンスルホナート構造を含むプロトン酸又は金属トリフラートが触媒として有効であることを見出し、下記の各発明を完成した。

（１）式（Ｉ）で表されるマレイミド化合物と、
式（Ｉ）

（Ｒ^１は水素原子または炭素数１〜１０の炭化水素基、複素環基又はベンゾイルアミノ基を示す）；
式（II）で表されるケイ素エノラートを、
式（II）

（式中のＲ^２及びＲ^３はそれぞれ別異に水素原子、アルコキシ基、トリアルキルシリルオキシ基または置換基を有していても良い炭素数１〜１０の炭化水素基又はヘテロ環基を示し、Ｒ^２又はＲ^３の一方がアルコキシ基又はアルコキシシリル基の場合は他方は水素原子又は炭化水素基であり、Ｒ^４は炭素数１〜１０の炭化水素基、アルコキシ基、アルキルチオ基又はアリールチオ基を示し、Ｒ^５は炭素数１〜６のそれぞれが同じでも異なっていても良い炭化水素基を示す）；
トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホンイミド又は金属トリフラートを触媒として反応させることを含む、式（III）で表される１置換コハク酸イミド化合物の製造方法。

式（III）

（Ｒ^１〜Ｒ^４は前記と同義である）
（２）金属トリフラートが希土類金属トリフラート又はハフニウムトリフラートのいずれか１種である、（１）に記載の製造方法。

（３）式（II）中のＲ^２とＲ^３のいずれか一方が水素原子で他方が水素原子以外の置換基であるケイ素エノラートを用いて、式（IV）で示される１置換コハク酸イミドの片方のジアスレテオマー及びその対称体を選択的に製造する、（１）又は（２）に記載の製造方法。

式（IV）

本発明は、各種中間体として有用な１置換コハク酸アミドを、簡便な方法で製造することができる。また、反応温度が０℃付近で実施可能であるなど、比較的穏和な条件下で反応を行うことができる。

また、式（II）で示されるケイ素エノラートとしてＲ^２及びＲ^３が互いに異なる１−置換ケイ素エノラートを用いた場合は、高ジアステレオ選択的に反応を行うこともできる。

本発明で使用されるマレイミド化合物は次式（Ｉ）で表される構造を有する化合物である。

式（Ｉ）

ここで、式中のＲ^１は水素原子または炭素数１〜１０の炭化水素基、複素環基又はベンゾイルアミノ基を示す。

炭素数１〜１０の炭化水素基は、直鎖状又は分岐状のアルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基など）、アルケニル基（例えばエテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基又は２−ペンテニル基など）、アルキニル基（例えば２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基など）、シクロアルキル基（例えばシクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基など）、シクロアルキルアルキル基（例えばシクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など）またはフェニル基或いはナフチル基などのアリール基、またはベンジル基或いはフェネチル基等のアラルキル基等を挙げることができる。複素環基としては４−ピリジル基、２−チエニル基、３−フリル基、３−インドリル基等を例示することができる。

この様なマレイミド化合物は、無水マレイン酸とアミン化合物とから当業者が適宜作製することができる他、合成された化合物として市販されているものを利用してもよい。

本発明で使用されるケイ素エノラートは、次式（II）で表される構造を有する化合物である。

式（II）

ここで、式中のＲ^２及びＲ^３は、それぞれ水素原子、アルコキシ基、トリアルキルシリルオキシ基または置換基を有していても良い炭素数１〜１０の炭化水素基又はヘテロ環基を示し、Ｒ^２及びＲ^３は互いに同じあるいは異なっていてもよく、ただしＲ^２又はＲ^３の一方がアルコキシ基又はトリアルキルシリルオキシ基の場合は他方は水素原子又は炭化水素基であり、Ｒ^４は炭素数１〜１０の炭化水素基、アルコキシ基、アルキルチオ基又はアリールチオ基を示し、Ｒ^５は炭素数１〜６の炭化水素基を示す。

アルコキシ基は（アルキル）−Ｏ−基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ベンジルオキシ基等を挙げることができ、トリアルキルシリルオキシ基としてはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基等を挙げることができる。

置換基を有していてもよい炭化水素基は、無置換の炭化水素基、あるいはハロゲン、カルボキシル基、水酸基、アルキル基、エステル基、エーテル基、アミノ基、複素環基、シアノ基、ニトロ基等の置換基を１以上有していてもよい炭化水素基を意味する。ここで炭化水素基は前記マレイミド化合物における定義と同一である。

ヘテロ環基とは、N、O又はSより選ばれるヘテロ原子を１以上含む５員から７員の環状置換基であり、例えばピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ピラゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、プリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基等を例示することができる。またこれらの環は、ベンゼン環などの他の環と縮環構造を形成していても良い。

アルキルチオ基は、前記のアルキル基が硫黄原子に結合した基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等を挙げることができ、アリールチオ基はフェニルチオ基などを挙げることができる。

この様なケイ素エノラートは、当業者が適宜作製することができる他、合成された化合物として市販されているものを利用してもよい。

本発明は、上記のマレイミド化合物及びケイ素エノラートを、プロトン酸であるトリフルオロメタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホンイミドのいずれか、もしくは金属トリフラートを触媒として用いて反応させ、式（III）で示される化合物を製造する方法である。

式（III）

この構造式から明らかなように、式（II）のケイ素エノラートにおいてＲ^２及びＲ^３を互いに異なる基とすることで、生成物であるコハク酸イミドにはジアステレオ異性体が生じる。

本発明で利用可能なルイス酸としては金属トリフラートの利用が好ましい。

利用可能な金属トリフラートとしては、Ｈｆ（ＯＴｆ）４、Ｙｂ（ＯＴｆ）_３、Ｓｃ（ＯＴｆ）_３、Ｂｉ（ＯＴｆ）_３、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２等を挙げることができる。特に希土類金属トリフラート又はハフニウムトリフラートの利用が好ましい。

上記のプロトン酸あるいはルイス酸の存在下でのマレイミド化合物への１，４−付加反応は、反応温度は触媒の種類などにもよるが、−７８℃〜室温で反応が進行する。

また、マレイミド化合物とケイ素エノラートとの混合比は、マレイミド化合物１当量に対してケイ素エノラートを１．０〜３．０当量程度を加えればよい。

また触媒であるトリフルオロメタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホンイミドの混合量は、マレイミド化合物１当量に対してトリフルオロメタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホンイミドを１〜２０モル％の範囲で混合すればよい。

同様にルイス酸、特に金属トリフラートの混合量は、マレイミド化合物１当量に対して金属トリフラートを１〜２０モル％の範囲で混合すればよい。

上記の方法によって、マレイミド化合物とケイ素エノラート化合物から、１置換コハク酸イミドを製造することができる。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

アルゴン雰囲気下、マレイミド(アルドリッチ、38.8 mg, 0.40 mmol)及びHf(OTf)_４(アルドリッチ、15.5 mg, 0.02 mmol)のアセトニトリル(1.0 ml)溶液を−２０℃で撹拌しながら、（１−（エチルチオ）ビニルオキシ）トリメチルシラン(105.8 mg, 0.6 mmol)のアセトニトリル(1.0 ml) 溶液を加え、18時間撹拌した。反応液に水を加えて反応を停止し、塩化メチレンで二度抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別した。減圧濃縮した後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、目的の1,4-付加体を収率８６％で得た(69.2 mg)。

Ｓ−エチル２−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）エタンチオエート：^１H NMR(CDCl_３)δ1.20(t, 3H,J=7.3 Hz), 2.47(dd, 1H, J=5.5, 18.3 Hz), 2.83-2.97(m, 4H), 3.07-3.16(m, 2H) ^１３C NMR(CDCl_３)δ14.5, 23.5, 35.1, 37.7, 43.1, 176.8, 179.4, 196.9。

また、上記の条件において触媒、反応温度ならびに反応時間をそれぞれ変化させたときの本発明の製造方法の収率を、表１に示す。

実施例１において、触媒をＨｆ（ＯＴｆ）_４とし、式（II）のケイ素エノラートの置換基においてＲ^２及びＲ^３を互いに異なる基としてコハク酸イミドのジアステレオ異性体を製造した結果を表２に示す。

実施例１において、触媒をＨｆ（ＯＴｆ）_４とし、式（II）のケイ素エノラートの置換基においてＲ^２及びＲ^３を互いに同じ基としてコハク酸イミドを製造した結果を表３に示す。

Claims

式（Ｉ）で表されるマレイミド化合物と、
式（Ｉ）

（Ｒ^１は水素原子または炭素数１〜１０の炭化水素基、複素環基又はベンゾイルアミノ基を示す）；
式（II）で表されるケイ素エノラートを、
式（II）

（式中のＲ^２及びＲ^３はそれぞれ別異に水素原子、アルコキシ基、トリアルキルシリルオキシ基または置換基を有していても良い炭素数１〜１０の炭化水素基又はヘテロ環基を示し、Ｒ^２又はＲ^３の一方がアルコキシ基又はアルコキシシリル基の場合は他方は水素原子又は炭化水素基であり、Ｒ^４は炭素数１〜１０の炭化水素基、アルコキシ基、アルキルチオ基又はアリールチオ基を示し、Ｒ^５は炭素数１〜６のそれぞれが同じでも異なっていても良い炭化水素基を示す）；
トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホンイミド又は金属トリフラートを触媒として反応させることを含む、式（III）で表される１置換コハク酸イミド化合物の製造方法。
式（III）

（Ｒ^１〜Ｒ^４は前記と同義である）
金属トリフラートが希土類金属トリフラート又はハフニウムトリフラートのいずれか１種である、請求項１に記載の製造方法。
式（II）中のＲ^２とＲ^３のいずれか一方が水素原子で他方が水素原子以外の置換基であるケイ素エノラートを用いて、式（IV）で示される１置換コハク酸イミドの片方のジアスレテオマー及びその対称体を選択的に製造する、請求項１または２に記載の製造方法。
式（IV）