JP2837606B2 - グリシド誘導体の製造方法 - Google Patents
グリシド誘導体の製造方法Info
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- JP2837606B2 JP2837606B2 JP5113158A JP11315893A JP2837606B2 JP 2837606 B2 JP2837606 B2 JP 2837606B2 JP 5113158 A JP5113158 A JP 5113158A JP 11315893 A JP11315893 A JP 11315893A JP 2837606 B2 JP2837606 B2 JP 2837606B2
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- glycid
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- optically active
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- glycidyl tosylate
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品、特に循環器薬、
制癌効果増強剤等の製造にあたり、重要な中間体である
グリシド誘導体（アリールグリシジルエーテルまたはヘ
テロアリールグリシジルエーテル誘導体）の製造法に関
し、特に、高率的かつ経済的な製造法であって光学活性
体においては高い光学純度でグリシド誘導体を製造する
方法に関する。
制癌効果増強剤等の製造にあたり、重要な中間体である
グリシド誘導体（アリールグリシジルエーテルまたはヘ
テロアリールグリシジルエーテル誘導体）の製造法に関
し、特に、高率的かつ経済的な製造法であって光学活性
体においては高い光学純度でグリシド誘導体を製造する
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】グリシド誘導体は、各種医薬品製造にお
いて重要な中間体である。例えば、循環器薬、特に抗不
整脈剤、抗高血圧薬として多用されている、いわゆるβ
−受容体遮断剤は、基本的にこのグリシド誘導体をその
重要中間体として製造される。β−受容体遮断剤の代表
例として以下に塩酸プロプラノロールの製造法を記す
が、他のβ−受容体遮断剤も、出発原料としてα−ナフ
トールの代りに他のヒドロキシアリールを用いグリシド
誘導体を中間体とした同様な反応で目的の医薬品が製造
されている。
いて重要な中間体である。例えば、循環器薬、特に抗不
整脈剤、抗高血圧薬として多用されている、いわゆるβ
−受容体遮断剤は、基本的にこのグリシド誘導体をその
重要中間体として製造される。β−受容体遮断剤の代表
例として以下に塩酸プロプラノロールの製造法を記す
が、他のβ−受容体遮断剤も、出発原料としてα−ナフ
トールの代りに他のヒドロキシアリールを用いグリシド
誘導体を中間体とした同様な反応で目的の医薬品が製造
されている。
【０００３】
【化２】 また、特開平３−101662号公報等に開示されている制癌
効果増強剤等であるキノリン誘導体はグリシド誘導体を
中間体として以下の方法で製造されている。
効果増強剤等であるキノリン誘導体はグリシド誘導体を
中間体として以下の方法で製造されている。
【０００４】
【化３】 これらの例からも解る様に、グリシドは医薬品製造にお
いて重要な化合物である。従来、このグリシドの製法
は、先にも示した様に、相当するヒドロキシアリールと
エピクロルヒドリンまたはグリシジルトシレートとをナ
トリウム、カリウム等の金属塩基またはトリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基の存在下で反応させる方法が
知られている。しかし、これらの方法では工業的大量製
造の際に操作性、安定性等に問題が多く、さらに効率的
かつ経済的にも課題があった。
いて重要な化合物である。従来、このグリシドの製法
は、先にも示した様に、相当するヒドロキシアリールと
エピクロルヒドリンまたはグリシジルトシレートとをナ
トリウム、カリウム等の金属塩基またはトリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基の存在下で反応させる方法が
知られている。しかし、これらの方法では工業的大量製
造の際に操作性、安定性等に問題が多く、さらに効率的
かつ経済的にも課題があった。
【０００５】ところで、これら一連の医薬品は不斉炭素
を有し光学活性体であり、近年、光学活性体化合物の医
薬品の開発の際には、それぞれの光学活性体について各
種生理作用の検討がされている。例えば、下記に示され
る硫酸ペンブトロールの様に光学活性体そのものを医薬
品とする場合もある。
を有し光学活性体であり、近年、光学活性体化合物の医
薬品の開発の際には、それぞれの光学活性体について各
種生理作用の検討がされている。例えば、下記に示され
る硫酸ペンブトロールの様に光学活性体そのものを医薬
品とする場合もある。
【０００６】
【化４】 すなわちこれら一連の化合物の光学活性体を、容易にか
つ高い光学純度（エナンチオマーエクセス％［％e.
e.］）で製造する方法の確立も重要な課題である。この
課題の解決策として、従来光学活性エピクロルヒドリン
または光学活性グリシジルトシレートを用い、各種塩基
との組み合わせが検討されて来た。これらの例として
は、特開平１−121282号公報，特開平１−279890号公
報、特開平１−279887号公報、ＥＰ（欧州特許）−4543
85号、Chem. Pharm. Bull., 35, 8691(1987)、同38，20
92(1990)さらにJ．Org．Chem., 54 1295(1989)等に報告
されている。しかし、これらの方法のうち、例えば、金
属塩基として水素化ナトリウム、溶媒としてジメチルホ
ルムアミドを用い、５−ヒドロキシキノリンとグリシジ
ルトシレートとを反応させた場合、生成するグリシジル
エーテルの光学純度は80％e.e.以下となり、満足できる
ものでない。すなわち、これら光学活性化合物は、下記
に示す様に反応点を２ヶ所有しており、そのコントロー
ルが困難で、満足できる光学純度での製造法は現在ま
で、確立されていない。
つ高い光学純度（エナンチオマーエクセス％［％e.
e.］）で製造する方法の確立も重要な課題である。この
課題の解決策として、従来光学活性エピクロルヒドリン
または光学活性グリシジルトシレートを用い、各種塩基
との組み合わせが検討されて来た。これらの例として
は、特開平１−121282号公報，特開平１−279890号公
報、特開平１−279887号公報、ＥＰ（欧州特許）−4543
85号、Chem. Pharm. Bull., 35, 8691(1987)、同38，20
92(1990)さらにJ．Org．Chem., 54 1295(1989)等に報告
されている。しかし、これらの方法のうち、例えば、金
属塩基として水素化ナトリウム、溶媒としてジメチルホ
ルムアミドを用い、５−ヒドロキシキノリンとグリシジ
ルトシレートとを反応させた場合、生成するグリシジル
エーテルの光学純度は80％e.e.以下となり、満足できる
ものでない。すなわち、これら光学活性化合物は、下記
に示す様に反応点を２ヶ所有しており、そのコントロー
ルが困難で、満足できる光学純度での製造法は現在ま
で、確立されていない。
【０００７】
【化５】
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上述従来技
術の実情に鑑み、医薬品製造における重要中間体である
グリシド誘導体を製造するにあたり、一定の出発原料を
用いかつ特定の塩基を用いることにより効率的かつ経済
的にかかるグリシド誘導体を製造することを目的とす
る。本発明はまた、グリシド誘導体の光学活性体を容易
にかつ高い光学純度で製造することを目的とする。
術の実情に鑑み、医薬品製造における重要中間体である
グリシド誘導体を製造するにあたり、一定の出発原料を
用いかつ特定の塩基を用いることにより効率的かつ経済
的にかかるグリシド誘導体を製造することを目的とす
る。本発明はまた、グリシド誘導体の光学活性体を容易
にかつ高い光学純度で製造することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記目的
を達成するため鋭意検討した結果、ヒドロキシアリール
若しくはヘテロアリール誘導体とグリシジルトシレート
とを、塩基としてセシウム塩基の存在下、反応させるこ
とにより、効率的かつ経済的にグリシド誘導体が製造さ
れることを見出した。さらに、驚くべきことに、光学活
性グリシジルトシレートを用いた場合、セシウム塩は、
非常に高収率で光学活性体を生成させることができるこ
とを見出し本発明を完成した。このグリシド誘導体には
アリールグリシジルエーテル誘導体およびヘテロアリー
ルグリシジルエーテル誘導体が包含される。
を達成するため鋭意検討した結果、ヒドロキシアリール
若しくはヘテロアリール誘導体とグリシジルトシレート
とを、塩基としてセシウム塩基の存在下、反応させるこ
とにより、効率的かつ経済的にグリシド誘導体が製造さ
れることを見出した。さらに、驚くべきことに、光学活
性グリシジルトシレートを用いた場合、セシウム塩は、
非常に高収率で光学活性体を生成させることができるこ
とを見出し本発明を完成した。このグリシド誘導体には
アリールグリシジルエーテル誘導体およびヘテロアリー
ルグリシジルエーテル誘導体が包含される。
【００１０】すなわち、本発明は下記一般式（Ｉ）で表
わされるグリシド誘導体を製造するにあたり、Ａ−ＯＨ
で表わされるヒドロキシアリール若しくはヘテロアリー
ルとグリシジルトシレートとを、塩基としてセシウム塩
基の存在下、反応させること特徴とするグリシド誘導体
の製造法である。
わされるグリシド誘導体を製造するにあたり、Ａ−ＯＨ
で表わされるヒドロキシアリール若しくはヘテロアリー
ルとグリシジルトシレートとを、塩基としてセシウム塩
基の存在下、反応させること特徴とするグリシド誘導体
の製造法である。
【００１１】
【化６】 また、グリシジルトシレートとして光学活性グリシジル
トシレートを用い、光学活性な一般式（Ｉ）で表わされ
るグリシド誘導体を製造する上記の製造方法である。
トシレートを用い、光学活性な一般式（Ｉ）で表わされ
るグリシド誘導体を製造する上記の製造方法である。
【００１２】ここで、セシウム塩とは、水酸化セシウ
ム、炭酸セシウム等のセシウム金属塩基を、アリール基
とは、フェニル基、ナフチル基、インデニル基等の炭素
芳香環を、ヘテロアリール基とは、インドリル基、フリ
ル基、チエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノ
リル基、ベンゾフリル基、チアジアゾリル基等の複素芳
香環を表わす。ここで、このアリール基又はヘテロアリ
ール基には、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキ
シ基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アシル基、シアノ
基等の置換基が導入されたものを含有するものとする。
ム、炭酸セシウム等のセシウム金属塩基を、アリール基
とは、フェニル基、ナフチル基、インデニル基等の炭素
芳香環を、ヘテロアリール基とは、インドリル基、フリ
ル基、チエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノ
リル基、ベンゾフリル基、チアジアゾリル基等の複素芳
香環を表わす。ここで、このアリール基又はヘテロアリ
ール基には、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキ
シ基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アシル基、シアノ
基等の置換基が導入されたものを含有するものとする。
【００１３】また、グリシジルトシレートには、グリシ
ジルベンゼンスルホネートおよびグリシジルニトロベン
ゼンスルホネート等も含有されるものとする。これらは
反応させるにあたり、溶媒としては水溶媒及び有機溶媒
またはそれらの混合溶媒が使用される。有機溶媒として
は、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒；エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン等のア
ミド溶媒；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素
溶媒；さらにはアセトニトリル、ジメチルスルホキシド
等が用いられる。温度としては、０℃から用いられる溶
媒の沸点まで可能であるが、好ましくは室温から70℃の
範囲である。
ジルベンゼンスルホネートおよびグリシジルニトロベン
ゼンスルホネート等も含有されるものとする。これらは
反応させるにあたり、溶媒としては水溶媒及び有機溶媒
またはそれらの混合溶媒が使用される。有機溶媒として
は、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒；エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン等のア
ミド溶媒；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素
溶媒；さらにはアセトニトリル、ジメチルスルホキシド
等が用いられる。温度としては、０℃から用いられる溶
媒の沸点まで可能であるが、好ましくは室温から70℃の
範囲である。
【００１４】セシウム塩の使用量は特に制限はないが、
通常Ａ−ＯＨ（ヒドロキシアリール若しくはヘテロアリ
ール）１モル当り０．１〜１０当量であり、好ましくは
１〜３当量程度がよい。
通常Ａ−ＯＨ（ヒドロキシアリール若しくはヘテロアリ
ール）１モル当り０．１〜１０当量であり、好ましくは
１〜３当量程度がよい。
【００１５】また、ヒドロキシアリール若しくはヘテロ
アリールとグリシジルトシレートの量比は、当モルが好
ましいがいずれが過剰でも例えば一方が他方の10モル倍
でも問題なく反応は進行する。また、光学活性なグリシ
ド誘導体の場合は、光学活性グリシジルトシレートを用
いれば良く、反応条件は前述と同様である。特に、炭酸
セシウムを塩基として用い、溶媒としてはジメチルホル
ムアミドを用いる場合約90％e.e.（エナンチオマーエク
セス）以上の光学純度を得ることが出来る。
アリールとグリシジルトシレートの量比は、当モルが好
ましいがいずれが過剰でも例えば一方が他方の10モル倍
でも問題なく反応は進行する。また、光学活性なグリシ
ド誘導体の場合は、光学活性グリシジルトシレートを用
いれば良く、反応条件は前述と同様である。特に、炭酸
セシウムを塩基として用い、溶媒としてはジメチルホル
ムアミドを用いる場合約90％e.e.（エナンチオマーエク
セス）以上の光学純度を得ることが出来る。
【００１６】
【実施例】以下に本発明を更に詳しく説明するために、
実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではな
い。
実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではな
い。
【００１７】実施例１ ジメチルホルムアミド600ml に炭酸セシウム297gを添加
し、さらに５−ヒドロキシキノリン83.5g を加え、25〜
30℃で30分間攪拌する。この反応液にグリシジルトシレ
ート109gを徐々に添加し、更に25〜30℃で15時間攪拌す
る。この反応液を氷水３ｌに注ぎ、攪拌後酢酸エチル２
ｌで抽出する。水層はさらに２ｌの酢酸エチルで抽出
し、有機層は合わせてさらに２ｌの水で２回水洗する。
酢酸エチル層は無水ボウ硝で乾燥した後、減圧下溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的の５−（２，
３−エポキシプロポキシ）キノリン76.8g （収率66％）
を淡黄色粉末として得た。 ＩＲν（ＫＢｒ）cm-1：3054，1590，1270，1098， 91
5 ，856 ，797 ＮＭＲδppm(CDCl3 ）：2.86(m,1H)，2.99(m,1H)， 3.
45〜3.53(m,1H)，4.12(dd,1H) ，4.46(m,1H)，6.89(d,1
H)，7.43(dd,1H) ，7.62(t,1H)，7.76(d,1H)，8.67(d,1
H)，8.92(dd,1H) 実施例２ ５−ヒドロキシキノリン108mg のエタノール溶液 3.7m
l に、室温下炭酸セシウム255mg を加えた。室温で３時
間攪拌後、濃縮し、さらに減圧下５℃にて固化するまで
乾燥した。得られた固体をジメチルホルムアミド3.2ml
に懸濁し、室温でＲ（−）−グリシジルトシレート187m
g （96％e.e.）を加えて12時間攪拌した。反応終了後、
濃縮し、水を加えて水層を酢酸エチル50mlで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホル
ム：メタノール＝100 ：１）にて精製することにより、
目的のＲ（−）−５−（２，３−エポキシプロポキシ）
キノリン114mg （収率76％、光学純度94％e.e.）を無色
粉末性結晶として得た。ＩＲ，ＮＭＲの値は実施例１で
得られた値と同じであった。 ［α］D （23℃，ΕｔＯＨ，ｃ＝2.18）＝−35.6° 実施例３ エタノール3.3ml に炭酸セシウム417mg を添加し、さら
にフェノール109mg を加え、25〜30℃で30分間攪拌す
る。この反応液を濃縮乾固した後、ジメチルホルムアミ
ド3.3ml およびＲ（−）−グリシジルトシレート292mg
（98.4％e.e.）を添加し、更に25〜30℃で15時間攪拌す
る。この反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト（ヘキサン：イソプロパノール＝50：１）で精製
し、目的のＲ（−）−２，３−エポキシプロポキシベン
ゼン155mg （収率89％、光学純度92％e.e.）を無色油状
物として得た。 ＮＭＲδppm(CDCl3 ）：2.76(m,1H)，2.90(m,1H)， 3.
30〜3.45(m,1H)，3.96(dd,1H) ，4.21(m,1H)，6.85〜7.
09(m,3H)，7.21〜7.41(m,2H) ［α］D （24℃，ＭｅＯＨ，ｃ＝2.86）＝−14.1° 実施例４ ジメチルホルムアミド8.8ml に炭酸セシウム365mg を添
加し、さらに１−ナフトール147mg を加え、減圧下に半
分量の溶媒を留去する。この反応溶液にＲ（−）−グリ
シジルトシレート（98.4％e.e.）256mg を添加し、更に
25〜30℃で15時間攪拌する。この反応液を濃縮後、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：イソプロパノ
ール＝50：１）で精製し、目的のＲ（−）−１−（２，
３−エポキシプロポキシ）ナフタレン198mg （収率97
％、光学純度93％e.e.）を無色油状物として得た。 ＮＭＲδppm(CDCl3 ）：2.85(m,1H)，2.96(m,1H)， 3.
43〜3.51(m,1H)，4.14(dd,1H) ，4.40(m,1H)，6.80(d,1
H)，7.32〜7.52(m,4H)，7.74〜7.83(m,1H)，8.24〜8.34
(m,2H) ［α］D （24℃，ＭｅＯＨ，ｃ＝3.85）＝−36.6° 実施例５ ジメチルホルムアミド9.8ml に炭酸セシウム363mg を添
加し、さらに２−シクロペンチルフェノール167 mgを加
え、減圧下に半分量の溶媒を留去する。この反応溶液に
Ｒ（−）−グリシジルトシレート（98.4％e.e.）254mg
を添加し、更に25〜30℃で15時間攪拌する。この反応液
を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサ
ン：イソプロパノール＝50：１）で精製 し、目的のＲ
（−）−１−（２，３−エポキシプロポキシ）−２−シ
クロペンチルベンゼン194mg （収率86％、光学純度89％
e.e.）を無色油状物として得た。 ＮＭＲδppm(CDCl3 ）：1.46〜2.12(m,9H)，2.77(m, 1
H) ，2.91(m,1H)，3.30〜3.42(m,1H)，3.98(dd,1H) ，
4.23(m,1H)，6.76〜6.95(m,2H)，7.08〜7.28(m,1H) ［α］D （24℃，ＭｅＯＨ，ｃ＝3.49）＝−15.6° 実施例６ ジメチルホルムアミド7.8ml に炭酸セシウム350mg を添
加し、さらに４−ヒドロキシインドール130mg を加え、
減圧下に半分量の溶媒を留去する。この反応溶液にＲ
（−）−グリシジルトシレート（98.4％e.e.）245mg を
添加し、更に25〜30℃で15時間攪拌する。この反応液を
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：
イソプロパノール＝20：１）で精製し、目的のＲ（−）
−４−（２，３−エポキシプロポキ シ）インドール13
4mg （収率72％、光学純度90％e.e.）を無色油状物とし
て得た。 ＮＭＲδppm(CDCl3 ）：2.82(m,1H)，2.94(m,1H)， 3.
40〜3.50(m,1H)，4.15(dd,1H) ，4.36(m,1H)，6.80(d,1
H)，6.48〜6.55(m,1H)，6.65〜6.72(m,1H)，7.00〜7.18
(m,3H)，8.02〜8.35(br,1H) ［α］D （24℃，ＭｅＯＨ，ｃ＝2.68）＝−21.0° 参考例１ 実施例２で得られたＲ（−）−５−（２，３−エポキシ
プロポキシ）キノリン1.75g をイソプロパノール11mlに
懸濁し、ジベンゾスベラニルピペラジン3.1gのイソプロ
パノール溶液10mlに加え、加熱攪拌して完全に溶解し、
そのまま室温まで終夜放置した。反応液を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノー
ル＝50：１）で精製し、さらにエーテル・ヘキサン混合
溶媒で再結晶することにより、目的物である、Ｒ（＋）
−５−［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キ
ノリン3.08g を無色針状晶として得た。
し、さらに５−ヒドロキシキノリン83.5g を加え、25〜
30℃で30分間攪拌する。この反応液にグリシジルトシレ
ート109gを徐々に添加し、更に25〜30℃で15時間攪拌す
る。この反応液を氷水３ｌに注ぎ、攪拌後酢酸エチル２
ｌで抽出する。水層はさらに２ｌの酢酸エチルで抽出
し、有機層は合わせてさらに２ｌの水で２回水洗する。
酢酸エチル層は無水ボウ硝で乾燥した後、減圧下溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的の５−（２，
３−エポキシプロポキシ）キノリン76.8g （収率66％）
を淡黄色粉末として得た。 ＩＲν（ＫＢｒ）cm-1：3054，1590，1270，1098， 91
5 ，856 ，797 ＮＭＲδppm(CDCl3 ）：2.86(m,1H)，2.99(m,1H)， 3.
45〜3.53(m,1H)，4.12(dd,1H) ，4.46(m,1H)，6.89(d,1
H)，7.43(dd,1H) ，7.62(t,1H)，7.76(d,1H)，8.67(d,1
H)，8.92(dd,1H) 実施例２ ５−ヒドロキシキノリン108mg のエタノール溶液 3.7m
l に、室温下炭酸セシウム255mg を加えた。室温で３時
間攪拌後、濃縮し、さらに減圧下５℃にて固化するまで
乾燥した。得られた固体をジメチルホルムアミド3.2ml
に懸濁し、室温でＲ（−）−グリシジルトシレート187m
g （96％e.e.）を加えて12時間攪拌した。反応終了後、
濃縮し、水を加えて水層を酢酸エチル50mlで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホル
ム：メタノール＝100 ：１）にて精製することにより、
目的のＲ（−）−５−（２，３−エポキシプロポキシ）
キノリン114mg （収率76％、光学純度94％e.e.）を無色
粉末性結晶として得た。ＩＲ，ＮＭＲの値は実施例１で
得られた値と同じであった。 ［α］D （23℃，ΕｔＯＨ，ｃ＝2.18）＝−35.6° 実施例３ エタノール3.3ml に炭酸セシウム417mg を添加し、さら
にフェノール109mg を加え、25〜30℃で30分間攪拌す
る。この反応液を濃縮乾固した後、ジメチルホルムアミ
ド3.3ml およびＲ（−）−グリシジルトシレート292mg
（98.4％e.e.）を添加し、更に25〜30℃で15時間攪拌す
る。この反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト（ヘキサン：イソプロパノール＝50：１）で精製
し、目的のＲ（−）−２，３−エポキシプロポキシベン
ゼン155mg （収率89％、光学純度92％e.e.）を無色油状
物として得た。 ＮＭＲδppm(CDCl3 ）：2.76(m,1H)，2.90(m,1H)， 3.
30〜3.45(m,1H)，3.96(dd,1H) ，4.21(m,1H)，6.85〜7.
09(m,3H)，7.21〜7.41(m,2H) ［α］D （24℃，ＭｅＯＨ，ｃ＝2.86）＝−14.1° 実施例４ ジメチルホルムアミド8.8ml に炭酸セシウム365mg を添
加し、さらに１−ナフトール147mg を加え、減圧下に半
分量の溶媒を留去する。この反応溶液にＲ（−）−グリ
シジルトシレート（98.4％e.e.）256mg を添加し、更に
25〜30℃で15時間攪拌する。この反応液を濃縮後、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：イソプロパノ
ール＝50：１）で精製し、目的のＲ（−）−１−（２，
３−エポキシプロポキシ）ナフタレン198mg （収率97
％、光学純度93％e.e.）を無色油状物として得た。 ＮＭＲδppm(CDCl3 ）：2.85(m,1H)，2.96(m,1H)， 3.
43〜3.51(m,1H)，4.14(dd,1H) ，4.40(m,1H)，6.80(d,1
H)，7.32〜7.52(m,4H)，7.74〜7.83(m,1H)，8.24〜8.34
(m,2H) ［α］D （24℃，ＭｅＯＨ，ｃ＝3.85）＝−36.6° 実施例５ ジメチルホルムアミド9.8ml に炭酸セシウム363mg を添
加し、さらに２−シクロペンチルフェノール167 mgを加
え、減圧下に半分量の溶媒を留去する。この反応溶液に
Ｒ（−）−グリシジルトシレート（98.4％e.e.）254mg
を添加し、更に25〜30℃で15時間攪拌する。この反応液
を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサ
ン：イソプロパノール＝50：１）で精製 し、目的のＲ
（−）−１−（２，３−エポキシプロポキシ）−２−シ
クロペンチルベンゼン194mg （収率86％、光学純度89％
e.e.）を無色油状物として得た。 ＮＭＲδppm(CDCl3 ）：1.46〜2.12(m,9H)，2.77(m, 1
H) ，2.91(m,1H)，3.30〜3.42(m,1H)，3.98(dd,1H) ，
4.23(m,1H)，6.76〜6.95(m,2H)，7.08〜7.28(m,1H) ［α］D （24℃，ＭｅＯＨ，ｃ＝3.49）＝−15.6° 実施例６ ジメチルホルムアミド7.8ml に炭酸セシウム350mg を添
加し、さらに４−ヒドロキシインドール130mg を加え、
減圧下に半分量の溶媒を留去する。この反応溶液にＲ
（−）−グリシジルトシレート（98.4％e.e.）245mg を
添加し、更に25〜30℃で15時間攪拌する。この反応液を
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：
イソプロパノール＝20：１）で精製し、目的のＲ（−）
−４−（２，３−エポキシプロポキ シ）インドール13
4mg （収率72％、光学純度90％e.e.）を無色油状物とし
て得た。 ＮＭＲδppm(CDCl3 ）：2.82(m,1H)，2.94(m,1H)， 3.
40〜3.50(m,1H)，4.15(dd,1H) ，4.36(m,1H)，6.80(d,1
H)，6.48〜6.55(m,1H)，6.65〜6.72(m,1H)，7.00〜7.18
(m,3H)，8.02〜8.35(br,1H) ［α］D （24℃，ＭｅＯＨ，ｃ＝2.68）＝−21.0° 参考例１ 実施例２で得られたＲ（−）−５−（２，３−エポキシ
プロポキシ）キノリン1.75g をイソプロパノール11mlに
懸濁し、ジベンゾスベラニルピペラジン3.1gのイソプロ
パノール溶液10mlに加え、加熱攪拌して完全に溶解し、
そのまま室温まで終夜放置した。反応液を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノー
ル＝50：１）で精製し、さらにエーテル・ヘキサン混合
溶媒で再結晶することにより、目的物である、Ｒ（＋）
−５−［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キ
ノリン3.08g を無色針状晶として得た。
【００１８】光学純度 98.5％e.e. 融 点 112.5 〜114 ℃ 旋光度 ［α］D ＝＋20.8° 参考例２ 実施例２において、Ｒ（−）−グリシジルトシレートを
Ｓ（＋）−グリシジルトシレートにかえ、同様の反応に
より得られたＳ（＋）−５−（２，３−エポキシプロポ
キシ）キノリン1.92g を使用して参考例１と同様に反応
させ、Ｓ（−）−５−［３−｛４−（ジベンゾスベラン
−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ］キノリン3.3gを無色針状晶として得た。
Ｓ（＋）−グリシジルトシレートにかえ、同様の反応に
より得られたＳ（＋）−５−（２，３−エポキシプロポ
キシ）キノリン1.92g を使用して参考例１と同様に反応
させ、Ｓ（−）−５−［３−｛４−（ジベンゾスベラン
−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ］キノリン3.3gを無色針状晶として得た。
【００１９】光学純度 98.4％e.e. 融 点 112.5 〜114 ℃ 旋光度 ［α］D ＝−21.4° 参考例３ 実施例２で得られたＲ（−）−５−（２，３−エポキシ
プロポキシ）キノリン2.7gをイソプロパノール20mlに懸
濁し、ジフェニルアセチルピペラジン4.8gのイソプロパ
ノール溶液42mlを加える。反応液を加熱攪拌して完全に
溶解させた後、室温で終夜放置した。反応液を濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタ
ノール＝40：１）で精製し、酢酸エチルより再結晶する
ことによりＲ（＋）−５−［３−｛４−（２，２−ジフ
ェニルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロ
キシプロポキシ］キノリン4.25g を無色針状晶として得
た。
プロポキシ）キノリン2.7gをイソプロパノール20mlに懸
濁し、ジフェニルアセチルピペラジン4.8gのイソプロパ
ノール溶液42mlを加える。反応液を加熱攪拌して完全に
溶解させた後、室温で終夜放置した。反応液を濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタ
ノール＝40：１）で精製し、酢酸エチルより再結晶する
ことによりＲ（＋）−５−［３−｛４−（２，２−ジフ
ェニルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロ
キシプロポキシ］キノリン4.25g を無色針状晶として得
た。
【００２０】光学純度 96.9％e.e. 融 点 137 〜140 ℃ 旋光度 ［α］D ＝＋14.2° 参考例４ 実施例２において、Ｒ（−）−グリシジルトシレートを
Ｓ（＋）−グリシジルトシレートにかえ、同様の反応に
より得られたＳ（＋）−５−（２，３−エポキシプロポ
キシ）キノリン1.3gを用いて、参考例３と同様に反応さ
せ、Ｓ（−）−５−［３−｛４−（２，２−ジフェニル
アセチル）ピペラジン−１−｝−２−ヒドロキシプロポ
キシ］キノリン2.1gを無色針状晶として得た。
Ｓ（＋）−グリシジルトシレートにかえ、同様の反応に
より得られたＳ（＋）−５−（２，３−エポキシプロポ
キシ）キノリン1.3gを用いて、参考例３と同様に反応さ
せ、Ｓ（−）−５−［３−｛４−（２，２−ジフェニル
アセチル）ピペラジン−１−｝−２−ヒドロキシプロポ
キシ］キノリン2.1gを無色針状晶として得た。
【００２１】光学純度 96.5％ee 融 点 137 〜140 ℃ 旋光度 ［α］D ＝−14.8°
【００２２】
【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
医薬品製造における重要中間体であるグリシド誘導体を
製造するにあたり、一定の出発原料を用いかつ特定の塩
基としてセシウム塩基を用いたことにより、効率的かつ
経済的にかかるグリシド誘導体を製造することができ
た。また、この方法によれば光学活性原料を用いること
により、グリシド誘導体の光学活性体を容易にかつ高い
光学純度で製造することができた。
医薬品製造における重要中間体であるグリシド誘導体を
製造するにあたり、一定の出発原料を用いかつ特定の塩
基としてセシウム塩基を用いたことにより、効率的かつ
経済的にかかるグリシド誘導体を製造することができ
た。また、この方法によれば光学活性原料を用いること
により、グリシド誘導体の光学活性体を容易にかつ高い
光学純度で製造することができた。
【００２３】本発明で得られるグリシド誘導体は、先に
本発明者等が報告した（特開平３−101662号公報）毒性
および副作用の低い制癌効果増強剤の製造中間体として
極めて重要な化合物である。さらに光学活性化合物であ
る制癌効果増強剤の製造においても、良好な化学収率お
よび光学純度で、目的の光学活性化合物を製造すること
が出来る。この様に、本発明は、癌化学療法でその有用
性が期待される制癌効果増強剤の製造において極めて有
益な方法を提供するものである。
本発明者等が報告した（特開平３−101662号公報）毒性
および副作用の低い制癌効果増強剤の製造中間体として
極めて重要な化合物である。さらに光学活性化合物であ
る制癌効果増強剤の製造においても、良好な化学収率お
よび光学純度で、目的の光学活性化合物を製造すること
が出来る。この様に、本発明は、癌化学療法でその有用
性が期待される制癌効果増強剤の製造において極めて有
益な方法を提供するものである。
フロントページの続き (72)発明者 小松 弘典 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化 学株式会社内 (72)発明者 大塚 健悟 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化 学株式会社内 (72)発明者 中島 由紀 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化 学株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 301/00,303/18 - 303/27 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表わされるグリシド
誘導体を製造するにあたり、Ａ−ＯＨで表わされるヒド
ロキシアリール若しくはヘテロアリールとグリシジルト
シレートとを、塩基としてセシウム塩基の存在下、反応
させること特徴とするグリシド誘導体の製造法。 【化１】 - 【請求項２】 グリシジルトシレートとして光学活性グ
リシジルトシレートを用い、光学活性な一般式（Ｉ）で
表わされるグリシド誘導体を製造する請求項１記載の製
造法。 - 【請求項３】 セシウム塩基が炭酸セシウムである請求
項１または２記載の製造法。 - 【請求項４】 Ａ−ＯＨが５−ヒドロキシキノリンであ
る請求項３記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5113158A JP2837606B2 (ja) | 1992-05-15 | 1993-05-14 | グリシド誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-123338 | 1992-05-15 | ||
| JP12333892 | 1992-05-15 | ||
| JP5113158A JP2837606B2 (ja) | 1992-05-15 | 1993-05-14 | グリシド誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0641105A JPH0641105A (ja) | 1994-02-15 |
| JP2837606B2 true JP2837606B2 (ja) | 1998-12-16 |
Family
ID=26452178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5113158A Expired - Fee Related JP2837606B2 (ja) | 1992-05-15 | 1993-05-14 | グリシド誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2837606B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007070324A (ja) * | 2005-09-09 | 2007-03-22 | Nitto Denko Corp | フルオレン構造を有するビスオキセタンエーテル化合物およびその製法、ならびにそれを用いた光導波路 |
| JP2007070319A (ja) * | 2005-09-09 | 2007-03-22 | Nitto Denko Corp | オキセタン化合物の製法 |
| JP4664165B2 (ja) * | 2005-09-09 | 2011-04-06 | 日東電工株式会社 | ビスオキセタンエーテル化合物およびその製法、ならびにそれを用いた光導波路、光導波路形成用樹脂組成物 |
| JP4610452B2 (ja) * | 2005-09-09 | 2011-01-12 | 日東電工株式会社 | オキセタン環を有するトリス（ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリ（アルキルベンゼン）誘導体およびその製法、ならびにそれを用いた光導波路 |
| JP2007070326A (ja) * | 2005-09-09 | 2007-03-22 | Nitto Denko Corp | オキセタン環を有するビス（ヒドロキシフェニル）アルカン誘導体およびその製法、ならびにそれを用いた光導波路 |
| JP2007070323A (ja) * | 2005-09-09 | 2007-03-22 | Nitto Denko Corp | フルオレン構造を有するテトラキスオキセタンエーテル化合物およびその製法、ならびにそれを用いた光導波路 |
| JP4664164B2 (ja) * | 2005-09-09 | 2011-04-06 | 日東電工株式会社 | トリスオキセタンエーテル化合物およびその製法、ならびにそれを用いた光導波路、光導波路形成用樹脂組成物 |
| JP2007070328A (ja) * | 2005-09-09 | 2007-03-22 | Nitto Denko Corp | トリスオキセタンエーテル化合物およびその製法、ならびにそれを用いた光導波路 |
| JP2007070327A (ja) * | 2005-09-09 | 2007-03-22 | Nitto Denko Corp | カルボキシル基を有するオキセタンエーテル化合物およびその製法、ならびにそれを用いた光導波路 |
| JP2007070325A (ja) * | 2005-09-09 | 2007-03-22 | Nitto Denko Corp | オキセタン環を有するビス（ヒドロキシフェニル）アルキルベンゼン誘導体およびその製法、ならびにそれを用いた光導波路 |
-
1993
- 1993-05-14 JP JP5113158A patent/JP2837606B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0641105A (ja) | 1994-02-15 |
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