KR101312816B1 - 2-피리딜에틸카르복스아미드 유도체의 제조 방법 - Google Patents

2-피리딜에틸카르복스아미드 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

화학식 (I)의 N-[2-(2-피리디닐)에틸]카르복스아미드 유도체 및 그 염, 화학식 (II)의 5 중간체 화학식 (III)의 중간체의 제조 방법;

Description

2-피리딜에틸카르복스아미드 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF A ２-PYRIDYLETHYLCARBOXAMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 살충 화합물로 유용한 N-[2-(2-피리디닐)에틸]카르복스아미드 유도체의 신규한 제조 방법에 관련되며, 이는, 할로게노벤조일 유도체로부터 출발하여 N-아세톡시메틸카르복스아미드 유도체를 생성하고 이후 이를 2-피리딜 아세테이트 유도체와 커플링하는 것이다.
특허 출원 WO 2004/016088는, N-[2-(2-피리디닐)에틸]벤즈아미드 유도체의 제조를 개시하며, 이는, 2-할로게노피리딘 유도체로부터 출발하여 2-에틸아미노피리딘 유도체를 생성하고 이후 이들 2-에틸아미노피리딘 유도체를 할로게노벤조일 유도체와 커플링하는 것이다.
상기 특허 출원에 개시된 방법은, 상기 방법중 한 단계가 2-에틸아미노피리딘 유도체 생성을 위해 2-메틸시아노피리딘 유도체의 환원을 포함한다는 것을 문제점으로 가진다. 그러한 단계는 어렵고 또한 산업 규모 면에서 그 수율이 용인되지 못하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 문제점들을 극복하고 산업 규모 조작에 적용가능한 N-[2-(2-피리디닐)에틸]카르복스아미드 유도체의 대체 제조 방법을 이제 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 N-[2-(2-피리디닐)에틸]카르복스아미드 유도체 또는 그 염의 제조 방법에 관련된다;
Figure 112007052606820-pct00001
[식 중
-　p 는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
-　X 는 동일 또는 상이하고 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 설파닐기, 펜타플루오로-λ6-설파닐기, 포르밀기, 포르밀옥시기, 포르밀아미노기, 카르복시기, 카르바모일기, N-히드록시카르바모일기, 카르바메이트기, (히드록시이미노)-C1-C6-알킬기, C1-C8-알킬, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C1-C8-알킬아미노, 디-C1-C8-알킬아미노, C1-C8-알콕시, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알콕시, C1-C8-알킬설파닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬설파닐, C2-C8-알케닐옥시, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C2-C8-할로게노알케닐옥시, C3-C8-알키닐옥시, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C3-C8-할로게노알키닐옥시, C3-C8-시클로알킬, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C3-C8-할로게노시클로알킬, C1-C8-알킬카보닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬카보닐, C1-C8-알킬카르바모일, 디-C1-C8-알킬카르바모일, (N-C1-C8-알킬)옥시카르바모일, C1-C8-알콕시카르바모일, (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르바모일, C1-C8-알콕시카보닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알콕시카보닐, C1-C8-알킬카보닐옥시, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬카보닐옥시, C1-C8-알킬카보닐아미노, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬카보닐아미노, C1-C8-알킬아미노카보닐옥시, 디-C1-C8-알킬아미노카보닐옥시, C1-C8-알킬옥시카보닐옥시, C1-C8-알킬설페닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬설페닐, C1-C8-알킬설피닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬설피닐, C1-C8-알킬설포닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬-설포닐, (C1-C6-알콕시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알케닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알키닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, (벤질옥시이미노)-C1-C6-알킬, 벤질옥시, 벤질설파닐, 벤질아미노, 페녹시, 페닐설파닐 또는 페닐아미노이고;
- R1 는 수소 원자, C1-C8-알킬, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬, 또는 C1-C8-알콕시카보닐;
- R2 는 수소 원자 또는 시클로프로필기; 그리고
- A 는 페닐기, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2, 또는 3개의 헤테로 원자를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 비융합 헤테로사이클로, 이 헤테로사이클은 탄소 원자에 의해 연결되고; 이러한 기 각각은 서로 독립적으로 다음에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 설파닐기, 펜타플루오로-λ6-설파닐기, 포르밀기, 포르밀옥시기, 포르밀아미노기, 카르복시기, C1-C8-알킬, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C1-C8-알킬아미노, 디-C1-C8-알킬아미노, C1-C8-알콕시, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알콕시, C1-C8-알콕시-C2-C8-알케닐, C1-C8-알킬설파닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬설파닐, C1-C8-알콕시카보닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알콕시카보닐, C1-C8-알킬카보닐옥시, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬카보닐옥시, C1-C8-알킬설페닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬설페닐, C1-C8-알킬설피닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬설피닐, C1-C8-알킬설포닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬설포닐, 또는 C1-C8-알킬설폰아미드];
이의 2-피리딘 N-옥시드에 관하며;
상기 방법은 하기를 포함한다 :
(A)- 할로게노벤조일 유도체와 수성 R2NH2를 R2NH2 수성 / 할로게노벤조일 유도체 몰 비율 1 내지 10으로 반응시켜 카르복스아미드 유도체를 제공함을 포함하는 반응도식 1에 따른 제 1 단계 :
Figure 112007052606820-pct00002
식 중 : - A 및 R2 는 상기에서 정의한 바와 같고; 및
- Hal 은 할로겐 원자임;
(B)- 단계 1에서 수득한 카르복스아미드 유도체와 알데히드기를 알데히드기 / 카르복스아미드 유도체 몰 비율 1 내지 10으로 극성 용매 중에서 20℃ 내지 환류 온도에서 반응시켜 N-히드록시메틸카르복스아미드 유도체를 제공함을 포함하는 반응도식 2에 따른 제 2 단계:
Figure 112007052606820-pct00003
식 중 : R1 , R2 및 A는 상기에서 정의한 바와 같음;
(C)- 단계 2에서 수득한 N-히드록시메틸카르복스아미드 유도체와 아세트산 무수물 (Ac2O) 또는 아세틸 클로라이드 (AcCl)를 Ac2O 또는 AcCl / N-히드록시메틸카르복스아미드 유도체 몰 비율 1 내지 10으로 유기 용매 중에서 미네랄 또는 유기 염기 존재하에 반응시켜 N-아세톡시메틸카르복스아미드 유도체를 제공함을 포함하는 반응도식 3에 따른 제 3 단계:
Figure 112007052606820-pct00004
식 중 : - R1, R2 및 A 는 상기에서 정의한 바와 같고; 및
- Ac 는 아세틸기를 나타냄;
(D)- 단계 3에서 수득한 N-아세톡시메틸카르복스아미드 유도체와 2-피리딜 아세테이트 유도체를 N-아세톡시메틸카르복스아미드 유도체 / 2-피리딜 아세테이트 유도체 몰 비율 1 내지 5로 유기 용매 중에서 염기 존재하에 반응시켜 2-피리딜에틸카르복스아미드 유도체를 제공함을 포함하는 반응도식 4에 따른 제 4 단계:
Figure 112007052606820-pct00005
식 중 : - X, R1, R2, p 는 A 는 상기에서 정의한 바와 같고;
- Ac 는 아세틸기를 나타내고;
- R3 는 수소 원자 또는 CO2Alk이고; 및
- Alk 는 C1-C8-알킬기임;
(E)- 단계 4에서 수득한 2-피리딜 에틸카르복스아미드 유도체를 화학식 (I)의 화합물로 탈카르복시화함을 포함하는 제 5 단계.
본 발명의 목적에서:
- 할로겐은 불소 원자, 브롬 원자, 염소 원자 또는 요오드 원자를 의미한다. 바람직하게 할로겐 원자는 염소원자를 의미하고;
- 카르복시는 -C(=O)OH　를 의미하고;
- 카보닐은 -C(=O)-　를 의미하고;
- 카르바모일은 -C(=O)NH2　를 의미하고;
- N-히드록시카르바모일은 -C(=O)NHOH　를 의미하고;
- 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 및 이러한 용어를 포함하는 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있고; 그리고
- '촉매량'으로 사용된 화합물은, 화합물이 각 시약 또는 중간체 화합물로 0.01 내지 0.2 몰 당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 몰 당량의 양으로 사용됨을의미한다.
본 발명 화학식 (I) 화합물의 제조에서, 2-메틸시아노피리딘 유도체를 2-에틸아미노피리딘 유도체로 환원시킬 필요가 없어서, 본 발명에 따른 방법에 의한 생성물 수율이 증가된다. 그러한 방법은 따라서 산업적 규모로 사용 가능하다.
본 발명에 따르면, 2-피리딜 잔기는 임의의 위치에서 (X)p 으로 치환될 수 있고, 여기서, X 및 p는 앞서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명은, 하기로부터 상이한 특성이 단독으로 또는 조합으로 선택될 수 있는, 화학식 (I) 의 N-[2-(2-피리디닐)에틸]카르복스아미드 유도체 제조에 관한 것이다:
- p 에 관하여, p 은 1, 2 또는 3 이고, 보다 바람직하게는 p 은 2 이고;
- X 에 관하여, X 는 상호 독립적으로, 할로겐 원자, C1-C8-알킬, 1-5개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C6-할로게노알킬에서 선택된다. 더 바람직하게, X는 상호 독립적으로 염소 또는 CF3이고;
- 2-피리딜 잔기가 X로 치환되는 위치에 관하여, 2-피리딜 잔기는 3-, 및/또는 5-위치에서 X로 치환된다. 바람직하게는, 2-피리딜 잔기는 3- 및 5 위치에서 치환된다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물의 "에틸아미드" 부분은 상기한 바와 같은 R1 및 R2로 치환되고, R1 및 R2 는 상기에서 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명은 상이한 특성이 하기로부터 단독으로 또는 조합으로 선택될 수 있는, 화학식 (I) 의 N-[2-(2-피리디닐)에틸]벤즈아미드 유도체의 제조에 관한 것이다:
- R1에 관하여, R1 은 수소 원자, 메틸 기, CF3, CHF2, CClF2 또는 CCl3이다. 더바람직하게, R1 은 수소 원자이고;
- R2에 관하여, R2 은 수소 원자이다.
본 발명에 따르면, A는 5-원 고리 비융합 헤테로사이클일 수 있다. A 가 5-원 헤테로사이클인 본 발명 방법에 따라 제조된 화합물의 구체적 예에는 하기 화학식 (I)의 화합물이 포함된다:
* A 가 하기 화학식 (A-1) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00006
[식 중;
- R3 및 R4 은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 니트로기, C1-C4-알킬 또는 할로겐 원자 1 내지 5개를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있고;
- R5 은 할로겐 원자, 니트로기, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-2) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00007
[식 중;
- R6는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있고;
- R7 및 R8 은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-3) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00008
[식 중;
- R9 는 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있고;
- R10 은 수소 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-4) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00009
[식 중;
- R11 및 R12 는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬설포닐, 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬로 임의 치환되는 페닐, 또는 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬로 임의 치환되는 피리딜일 수 있고;
- R13 은 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알콕시일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-5) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00010
[식 중;
- R14 및 R15 은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있고;
- R16 는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-6) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00011
[식 중;
- R17 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있고;
- R18 및 R20 은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있고;
- R19 는 수소 원자, 시아노기, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐, 디(C1-C4-알킬)아미노설포닐, C1-C6-알킬카보닐, 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬로 임의 치환되는 페닐설포닐, 또는 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬로 임의 치환되는 벤조일일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-7) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00012
[식 중;
- R21 는 수소 원자, 시아노기, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬설포닐, 디(C1-C4-알킬)아미노설포닐, C1-C6-알킬카보닐, 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬로 임의 치환되는 페닐설포닐, 또는 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬로 임의 치환되는 벤조일일 수 있고;
- R22, R23 및 R24 은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬 또는 C1-C4-알킬카르보닐일수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-8) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00013
[식 중;
- R25 은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬일 수 있고; 그리고
- R26 는 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-9) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00014
[식 중;
- R27은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬일 수 있고; 그리고
- R28은 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, 또는 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬로 임의 치환되는 페닐일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-10) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00015
[식 중;
- R29 는 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, 또는 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬로 임의 치환되는 페닐일 수 있고;
- R30 은 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-11) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00016
[식 중;
- R31 는 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 시아노기, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있고; 그리고
- R32 는 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-12) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00017
[식 중;
- R33 은 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알콕시, C1-C4-알킬티오, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬티오, 아미노카보닐기 또는 아미노카보닐-C1-C4-알킬일 수 있고;
- R34 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 또는 C1-C4-알킬티오일 수 있고;
- R35은 수소 원자, 페닐, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬티오-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알콕시-C1-C4-알킬일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-13) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00018
[식 중;
- R36 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알콕시, C1-C4-알킬티오, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬티오, 아미노카보닐기 또는 아미노카보닐-C1-C4-알킬일 수 있고;
- R37 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알콕시 또는 C1-C4-알킬티오일 수 있고; 그리고
- R38 은 수소 원자, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬티오-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알콕시-C1-C4-알킬, 또는 할로겐 원자, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시알킬 또는 니트로기로 임의 치환되는 페닐일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-14) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00019
[식 중;
- R39 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알콕시, C1-C4-알킬티오, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬티오, 아미노카보닐기 또는 아미노카보닐-C1-C4-알킬일 수 있고;
- R40 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있고;
- R41 는 수소 원자, 페닐, 벤질, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬티오-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알콕시-C1-C4-알킬일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-15) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00020
[식 중;
- R42 는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있고; 그리고
- R43 은 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-16) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00021
[식 중, R44 및 R45 은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬로 임의 치환되는 페닐, 또는 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬로 임의 치환되는 헤테로사이클릴일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-17) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00022
[식 중;
- R46 는 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있고; 그리고,
- R47 은 할로겐 원자, C1-C4-알킬, 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-18) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00023
[식 중, R48 은 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-19) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00024
[식 중;
- R49 는 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있고;
- R50 은 수소 원자, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, 또는 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬로 임의 치환되는 페닐일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-20) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00025
[식 중, R51 는 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있음].
본 발명에 따르면, A 는 또한 6-원 고리 비융합 헤테로사이클일 수 있다. A 가 6-원 헤테로사이클인 본 발명 방법에 따라 제조된 화합물의 구체적 예에는 하기가 포함된다:
* A 가 하기 화학식 (A-21) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00026
[식 중;
- R52 는 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬티오 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알콕시일 수 있고;
- R53, R54 및 R55 은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알콕시, C1-C4-알킬설피닐 또는 C1-C4-알킬설포닐일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-22) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00027
[식 중;
- R56 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, C1-C5-알킬티오, C2-C5-알케닐티오, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬티오, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알콕시, 할로겐 원자 C1-C4-알킬로 임의 치환되는 페닐옥시, 또는 할로겐 원자 C1-C4-알킬로 임의 치환되는 페닐티오일 수 있고;
- R57, R58 및 R59 는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알콕시, C1-C4-알킬설피닐, C1-C4-알킬설포닐, 또는 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬로 임의 치환되는 N-모르폴린, 또는 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬로 임의 치환되는 티에닐일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-23) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00028
[식 중;
- R60, R61, R62 및 R63 은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬티오, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알콕시, C1-C4-알킬설피닐 또는 C1-C4-알킬설포닐일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-24) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00029
[식 중;
- R64 은 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있고;
- R65 은 수소 원자, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C6-알콕시카보닐, 할로겐 원자수 1 내지 3 으로 임의 치환되는 벤질, 할로겐 원자수 1 내지 3 으로 임의 치환되는 벤질옥시카보닐, 또는 헤테로사이클릴일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-25) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00030
[식 중;
- R66 는 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬티오 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알콕시일 수 있고;
- R67 은 수소 원자, C1-C4-알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬, 또는 벤질일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-26) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00031
[식 중;
- X1 은 황 원자, -SO-, -SO2- 또는 -CH2- 일 수 있고;
- R68 은 C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있고;
- R69 및 R70 은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 C1-C4-알킬일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-27) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00032
[식 중;
- R71 는 C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-28) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00033
[식 중;
- R72 는 C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있음].
* A 가 하기 화학식 (A-29) 의 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure 112007052606820-pct00034
[식 중;
- R73 은 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로게노알킬일 수 있음].
본 발명에서, A는 또한 임의로 치환된 페닐기일 수 있다. 바람직하게, 본 발명은, A가 페닐기이고 상이한 특성들이 단독 또는 조합으로 다음과 같은 화학식 (I)의 N-[2-(2-피리디닐)에틸]카르복스아미드 유도체 제조에 관련된다:
- A는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다. 더 바람직하게는 A는 1개의 치환체로 치환된다.
- 각 치환체는 상호 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C8-알킬 또는 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬로부터 선택된다. 더 바람직하게, 각 치환체는, 상호 독립적으로 염소 또는 CF3로부터 선택된다;
- 페닐 잔기는 오르쏘 위치에서 치환된다.
본 발명 방법은 특히 다음의 제조에 적합하다:
-　N-{2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]에틸}-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
-　N-{2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]에틸}-2-요오도벤즈아미드; 또는
- N-{2-[3,5-디클로로-2-피리디닐]에틸}-2-트리플루오로메틸벤즈아미드.
본 발명 방법의 제 1 단계 (A 단계)는, 할로게노벤조일 유도체와 수성 R2NH2를 R2NH2 수성 / 할로게노벤조일 유도체 몰 비율 1 내지 10으로 반응시켜 카르복스아미드 유도체를 제공함을 포함한다. 바람직하게, R2NH2 수성 / 할로게노벤조일 유도체 몰 비율은 1 내지 5이다.
A 단계는 용매의 사용을 반드시 필요로 하는 것은 아니다. 바람직하게 A 단계는 용매 존재하에 실시된다. 더 바람직하게, 용매는, 물 및 유기 용매의 혼합물로 선택된다. 적절한 유기 용매는 테트라히드로퓨란 (THF) 또는 톨루엔을 포함한다.
A 단계는 특정 온도 조건을 반드시 필요로 하는 것은 아니다. 바람직하게 A 단계는 0℃ 내지 환류 온도에서 실시된다. 더 바람직하게, A 단계는 20℃ 내지 환류 온도에서 실시된다. 더욱더 바람직하게 A 단계는 60℃ 내지 환류 온도에서 실시된다.
본 발명 방법의 제 2 단계 (B 단계)는, 단계 A에서 수득한 카르복스아미드 유도체와 알데히드기를 알데히드기 / 카르복스아미드 유도체 몰 비율 1 내지 10으로 극성 용매 중에서 20℃ 내지 환류 온도에서 반응시켜 N-히드록시메틸카르복스아미드 유도체를 제공함을 포함한다. 바람직하게, 단계 B는 하기에서 선택되는 조건의 단독 또는 조합하에 실시될 수 있다:
- 아실기/ 카르복스아미드 유도체 몰 비율 1 내지 5;
- 극성 용매는 물, 알코올, 또는 물과 알코올의 혼합물에서 선택됨;
- 반응은 환류하에 실시됨.
B 단계는 염기의 존재를 반드시 필요로 하는 것은 아니다. 바람직하게 B 단계는 촉매량의 미네랄 염기 존재하에 실시된다. 더 바람직하게, 미네랄 염기는 K2CO3, Na2CO3 또는 KOH에서 선택된다.
본 발명 방법의 제 3 단계 (C단계)는, 단계 B에서 수득한 N-히드록시메틸카르복스아미드 유도체와 Ac2O 또는 AcCl를 Ac2O 또는 AcCl / N-히드록시메틸카르복스아미드 유도체 몰 비율 1 내지 10으로 유기 용매 중에서 미네랄 또는 유기 염기 존재하에 반응시켜 N-아세톡시메틸카르복스아미드 유도체를 제공함을 포함한다. 바람직하게, 단계 C는 하기에서 선택되는 조건의 단독 또는 조합하에 실시될 수 있다:
- Ac2O 또는 AcCl / N-히드록시메틸카르복스아미드 유도체 몰 비율이 1 내지 5, 더 바람직하게는 1;
- 반응은 Ac2O와 함께 실시됨;
- 미네랄 염기는 Na2CO3, Li2CO3, K2CO3, LiOAc, NaOAc 또는 KOAc 에서 선택됨. 더 바람직하게는 미네랄 염기는 Na2CO3 또는 NaOAc에서 선택됨;
- 유기 염기는 NEt3 또는 N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로옥탄 (DABCO) 에서 선택됨. 더 바람직하게는 유기 염기는 N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로옥탄 (DABCO) 에서 선택됨;
- Ac2O 또는 AcCl는 당량만큼 도입됨;
- 염기는 당량 또는 촉매량만큼 도입됨. 더 바람직하게는 염기는 촉매량만큼 도입됨.
C 단계는 특정 온도 조건을 반드시 필요로 하는 것은 아니다. 바람직하게 C 단계는 0℃ 내지 50℃ 온도, 더 바람직하게는 5℃ 내지 35℃ 온도, 더욱더 바람직하게 실온에서 실시된다.
본 발명 방법의 제 4 단계 (D 단계)는, 단계 C에서 수득한 N-아세톡시메틸카르복스아미드 유도체와 2-피리딜아세테이트 유도체를 N-아세톡시메틸카르복스아미드 유도체 / 2-피리딜 아세테이트 유도체 몰 비율 1 내지 5로 유기 용매 중에서 염기 존재하에 반응시켜 2-피리딜에틸카르복스아미드 유도체를 제공함을 포함한다. 바람직하게, 단계 D는 하기에서 선택되는 조건의 단독 또는 조합하에 실시된다:
- N-아세톡시메틸카르복스아미드 유도체 / 2-피리딜 아세테이트 유도체 몰 비율이 1;
- 염기는 알칼리 토금속염기, 알칼리 금속 하이드라이드 염기, 히드록시드염기, 아미드 염기, 알코올레이트 염기, 아세테이트 염기, 카보네이트 염기, 수소 카보네이트 염기 또는 3차 아민 염기에서 선택된다. 더 바람직하게, 염기는 다음을 포함하는 수소 카보네이트 염기로, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 소듐 메탄올레이트, 소듐 에탄올레이트, 포타슘 tert-부탄올레이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 소듐 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 암모늄 카보네이트, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸-아민, N,N-디메틸-아닐린, N,N-디-메틸-벤질아민 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸-모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로옥탄 (DABCO), 디아자비시클로노넨 (DBN) 또는 디아자비시클로운데센 (DBU)에서 선택된다. 더욱 더 바람직하게, 염기는 소듐 하이드라이드, 소듐 히드록사이드, 소듐 아세테이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 히드록사이드, 트리에틸아민 또는 포타슘 tert-부탄올레이트에서 선택된다;
- 유기 용매는, 지방족 용매, 지환족 용매, 방향족 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매 또는 유레아 용매에서 선택된다. 더 바람직하게, 유기 용매는 페트롤륨 에테르, 헥산, 헵탄, 시클로-헥산, 메틸-시클로 헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 데칼린, 클로로-벤젠, 디클로로-벤젠, 트리플루오로메틸 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디-클로로에탄, 트리클로로-에탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 메틸 tert-부틸-에테르, 메틸 tert-아밀에테르, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 1,2-디-메톡시에탄, 1,2-디-에톡시-에탄, 아니솔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸-아세트아미드, N-메틸-포름아닐리드, N-메틸-피롤리돈, 헥사메틸-포스포릭-트리아미드 또는 1,3-디메틸-2-2-이미다졸리논 또는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC)에서 선택된다. 더욱더 바람직하게, 유기 용매는, 테트라히드로퓨란 (THF) 또는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC)에서 선택된다.
D 단계는 특정 온도 조건을 반드시 필요로 하는 것은 아니다. 바람직하게 D 단계는 0℃ 내지 80℃ 온도, 더 바람직하게, 5℃ 내지 50℃ 온도에서 실시된다.
본 발명의 제 5 단계 (단계 E)는 단계 D에서 수득한 2-피리딜 에틸카르복스아미드 유도체를 상기한 화학식 (I)의 화합물로 탈카르복시화함을 포함한다. 그러한 탈카르복시화 반응은, 공지의 방법으로 실행가능하다. 그러한 탈카르복시화 반응은, 일례로 여기에 참고로 편입된 문헌의 방법에 따라 실시 가능하다 (Krapcho 반응 - A.P.　Synthesis, 1982, 805, 893).
상기 기재한 방법에 따라 본 발명의 화학식 (I)의 화합물이 제조 가능하다. 그럼에도 불구하고, 공지의 문헌 및 일반 지식에 따라, 당업자는 합성이 요구되는 각 화합물의 특성에 따라 상기 방법을 적용할 수 있음을 이해하여야한다.
화학식 (I)의 화합물 제조에 사용되는 특정 중간체는 신규한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 제조에 유용한 신규한 중간체 화합물에 관련된다. 따라서, 본 발명에서는 하기 화학식 (II)의 화합물이 제공된다;
Figure 112007052606820-pct00035
[식 중,
- R1, R2 및 A 는 상기에서 정의한 바와 같고; 및
- Ac 는 아세틸기를 나타냄].
본 발명에서는 하기 화학식 (III)의 화합물 또한 제공된다:
Figure 112007052606820-pct00036
[식 중,
- X, R1, R2, R3, p 및 A 는 상기에서 정의한 바와 같고; 및
- Alk 는 C1-C8-알킬기를 나타냄].
본 발명은 이제 하기의 실시예를 참조하여 설명된다.
N-{2-[3-클로로-5-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리디닐 ]에틸}-2- 트리플루오로메틸벤즈아미드의 제조
단계 1 : 2- 트리플루오로메틸벤즈아미드 제조
2-트리플루오로메틸 벤조산 클로라이드 (5.6g, 26.9 mmol) 및 테트라히드로퓨란 (20 ml)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 20% 암모니아의 수용액 (20 ml, 107.6 mmol) 을 15분간 20℃ 에서 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 수상을 이후 디클로로메탄 (4 X 50 ml)으로 4회 추출하고, 유기상을 수합하여 MgSO4로 건조하고 진공하에 건조될 때까지 농축하였다.
백색 고체 4.43 g 를 수득하였다 (분리 수율= 87%).
NMR 1H (CDCl3, 300 MHz) : 5.6-6.2 (br, 2H, NH2); 7.5-7.8 (m, 4H, Haro)
단계 2 : N- 히드록시메틸 2- 트리플루오로메틸벤즈아미드 제조
2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (5.59g, 29.6 mmol), 물 (35 ml), K2CO3 (0.118g, 0.855 mmol) 및 포름알데히드 (3.82g, 127.3 mmol)를, 자석 교반기, 온도계 및 환류 컨덴서가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 100℃ 에서 가열하였다. 수상을 이후 AcOEt (4 X 200 ml) 으로 4회 실온에서 추출하고, 유기상을 혼합하여 MgSO4로 건조하고 진공하에 건조될 때까지 농축하였다.
백색 고체 5.8 g 를 수득하였다 (분리 수율= 90%).
NMR 1H (CDCl3, 300 MHz) : 3.7 (t, 1H); 4.9 (t, 2H, CH2); 6.8 (s, 1H); 7.5-7.7 (m, 4H, Haro).
질량 스펙트럼 : [M+1] = 220.
단계 3 : N- 아세톡시메틸 2- 트리플루오로메틸벤즈아미드 제조
실시예 1
N-히드록시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (3g, 13.7 mmol), CH2Cl2 (20 ml) 및 NEt3 (1.93ml, 13.7 mmol)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 용액을 5℃ 로 냉각하고, Ac2O (1.93ml, 13.7 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃ 에서 2시간 동안 및 20℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 MgSO4로 건조하고 진공하에 건조될 때까지 농축하였다.
백색 고체 3.5 g 를 수득하였다 (분리 수율= 80%).
NMR 1H (CDCl3, 300 MHz) : 2.1 (s, 3H, CH3); 5.4 (d, 2H, CH2); 7.0 (s, 1H); 7.5-7.7 (m, 4H, Haro).
실시예 2
N-히드록시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (4.38 g, 20 mmol), MeCN (30 ml) 및 K2CO3 (5.53 g, 40mmol)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 용액을 5℃ 로 냉각하고, Ac2O (2.35 g, 23 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃ 에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 소량의 MeCN으로 세척하고 여과물을 진공하에 건조될 때까지 농축하였다.
백색 고체 5 g 를 수득하였다
순도 (HPLC): 89.9%로서, 분리 수율 86%.
질량 스펙트럼: [M+1] = 262, 베이스 피크 = 202 [M+1 - AcOH].
실시예 3
N-히드록시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (4.38 g, 20 mmol), MeCN (30 ml), K2CO3 (2.76 g, 20 mmol), 및 NEt3 (0.2 g, 2 mmol)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 용액을 5℃ 로 냉각하고, Ac2O (2.35 g, 23 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃ 에서 2시간 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 소량의 MeCN으로 세척하고 여과물을 진공하에 건조될 때까지 농축하였다.
백색 고체 5.38 g 를 수득하였다. 2 mmol NEt3xAcOH 때문에 0.32g을 차감해야만 했으며, 따라서 5.06g이다.
순도 (HPLC): 93.3%로서, 분리 수율 90%.
실시예 4
N-히드록시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (4.38 g, 20 mmol), MeCN (30 ml), K2CO3 (2.76 g, 20 mmol), 및 DABCO (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄) (0.224 g, 2 mmol)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 용액을 5℃ 로 냉각하고, Ac2O (2.35 g, 23 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃ 에서 2시간 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 소량의 MeCN으로 세척하고 여과물을 진공하에 건조될 때까지 농축하였다.
백색 고체 5.57 g 를 수득하였다. 2 mmol DABCOx2AcOH 때문에 0.46g을 차감해야만 했으며, 따라서 5.11g이다.
순도 (HPLC): 92.8%로서, 분리 수율 91%.
실시예 5
N-히드록시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (4.38 g, 20 mmol), DMAC (30 ml) 및 Na2CO3 (2.12 g, 20 mmol)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 실온에서 Ac2O (2.35 g, 23 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 소량의 DMAC 으로 세척하였다. 여과물에 물을 가하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공하에 농축하고, 여과물을 진공하에 농축하였다.
무색 오일 5.8 g 를 수득하였다.
순도 (HPLC): 53.75% (DMAC의 34.6%)로서, 분리 수율 60%.
실시예 6
N-히드록시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (4.38 g, 20 mmol), DMAC (30 ml) 및 Li2CO3 (1.478 g, 20 mmol)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 실온에서 Ac2O (2.35 g, 23 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 소량의 DMAC 으로 세척하였다. 여과물에 물을 가하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공하에 농축하고, 여과물을 진공하에 농축하였다.
무색 오일 6.2 g 를 수득하였다.
순도 (HPLC): 56% (DMAC의 18.9%)로서, 분리 수율 66.5%.
실시예 7
N-히드록시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (4.38 g, 20 mmol), DMAC (30 ml) 및 Na2CO3 (1.06 g, 10 mmol)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 실온에서 Ac2O (2.35 g, 23 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 소량의 DMAC 으로 세척하였다. 여과물에 물을 가하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공하에 농축하고, 여과물을 진공하에 농축하였다.
무색 오일 5.45 g 를 수득하였다.
순도 (HPLC): 85.45% (DMAC의 10.7%) 로서, 분리 수율 89%.
실시예 8
N-히드록시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (4.38 g, 20 mmol), DMAC (30 ml) 및 Na2CO3 (0.53 g, 5 mmol)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 실온에서 Ac2O (2.35 g, 23 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 소량의 DMAC 으로 세척하였다. 여과물에 물을 가하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공하에 농축하고, 여과물을 진공하에 농축하였다.
무색 오일 6.2 g 를 수득하였다.
순도 (HPLC): 81.5% (DMAC의 15%)로서, 분리 수율 97%.
실시예 9
N-히드록시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (4.38 g, 20 mmol), DMAC (30 ml) 및 Na2CO3 (0.265 g, 2.5 mmol)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 실온에서 Ac2O (2.35 g, 23 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 소량의 DMAC 으로 세척하였다. 여과물에 물을 가하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공하에 농축하고, 여과물을 진공하에 농축하였다.
무색 오일 6.6 g 를 수득하였다.
순도 (HPLC): 63% (DMAC의 30.8%)로서, 분리 수율 80%.
실시예 10
N-히드록시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (4.38 g, 20 mmol), DMAC (30 ml) 및 K2CO3 (0.691 g, 5 mmol)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 실온에서 Ac2O (2.35 g, 23 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 소량의 DMAC 으로 세척하였다. 여과물에 물을 가하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공하에 농축하고, 여과물을 진공하에 농축하였다.
무색 오일 6.55 g 를 수득하였다.
순도 (HPLC): 63% (DMAC의 30.6%)로서, 분리 수율 79%.
실시예 11
N-히드록시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (4.38 g, 20 mmol), DMAC (30 ml) 및 NaOAc (1.641 g, 20 mmol)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 실온에서 Ac2O (2.35 g, 23 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 소량의 DMAC 으로 세척하였다. 여과물에 물을 가하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과물을 진공하에 농축하였다.
무색 오일 6g 를 수득하였다.
순도 (HPLC): 84.9% (DMAC의 8%)로서, 분리 수율 97.5%.
실시예 12
N-히드록시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (4.38 g, 20 mmol), DMAC (30 ml) 및 NaOAc (0.41 g, 5 mmol)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구 비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 실온에서 Ac2O (2.35 g, 23 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 소량의 DMAC 으로 세척하였다. 여과물에 물을 가하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과물을 진공하에 농축하였다.
무색 오일 6.1g 를 수득하였다.
순도 (HPLC): 85.3% (DMAC의 6.7%)로서, 분리 수율 99.6%.
정제된 생성물의 융점은 다음과 같다: 58-59℃.
단계 4 : 3-클로로 5- 트리플루오로메틸 2- 피리딜 에틸 ( 디에틸에스테르 ) 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 제조
3-클로로 5- 트리플루오로메틸 2- 피리딜 말론산 에틸 에스테르 제조
실시예 1
2,3-디클로로 5-트리플루오로메틸 피리딜 (2.67g, 12.4 mmol), NMP (20 ml) 및 NaOH (1.19g, 31 mmol)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 20℃ 에서 디에틸말로네이트 (2.39g, 14.8 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 로 건조하고 진공하에 건조될 때까지 농축하였다.
백색 고체 3.57g 를 수득하였다 (분리 수율= 85%).
질량 스펙트럼 : [M+1] = 339.
실시예 2
2,3-디클로로 5-트리플루오로메틸 피리딘 (5.4 g, 25 mmol), DMAC (20 ml) 및 NaOH (2.4 g, 40 mmol)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 20℃ 에서 디에틸말로네이트 (4.8 g, 30 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 온도를 70℃ 로 승온하고 반응 혼합물을 3시간 동안 70℃ 에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 200ml를 혼합하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공하에 농축하였다.
오렌지 오일 9.66 g 를 수득하였다.
순도 (GC): 78.7% (16.3% DMAC)로서, 분리 수율 약 89%.
질량 스펙트럼: [M+1] = 340 (35Cl)
비등점 = 87-90℃ / 0.06-0.07 mbar.
융점: 45.5-47℃ (시클로헥산).
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz) : 1.30 (t, 6H, 2CH3); 4.31 (m, 4H, 2CH2); 5.25 (s, 1H, CH); 7.96 (d, 1H, Haro); 8.76 (d, 1H, Haro).
3-클로로 5- 트리플루오로메틸 2- 피리딜 에틸 ( 디에틸에스테르 ) 2- 트리플루오로메틸벤즈아미드의 제조
실시예 1
NaH (60% 오일, 0.06g, 1.47 mmol) 및 THF (10ml)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. THF 중 3-클로로 5-트리플루오로메틸 2-피리딜 말론산 에틸 에스테르 (0.321g, 1.23 mmol) 및 N 아세톡시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (0.418g, 1.23 mmol) 용액을 서서히 20℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 서서히 가하고 수상을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기상을 수합하여 MgSO4로 건조하고 진공하에 건조될 때까지 농축하였다.
백색 고체 0.78 g 를 수득하였다 (분리 수율= 88%).
NMR 1H (CDCl3, 300 MHz) : 1.3 (t, 6H, 2CH3); 4.3 (m, 4H, 2CH2); 4.6 (d, 2H, CH2); 6.9 (t, 1H, CH); 7.4-7.6 (m, 4H, Haro); 8.0 (s, 1H, Haro); 8.6 (s, 1H, Haro).
질량 스펙트럼 : [M+1] = 541.
실시예 2
NaOH (0.24 g, 6 mmol), DMAC (10ml), 3-클로로 5-트리플루오로메틸 2-피리딜 말론산 에틸 에스테르 (1.67 g, 5 mmol) 및 N-아세톡시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (1.31 g, 5 mmol)를, 자석 교반기 및 온도계가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 반응 혼합물을 90℃ 로 가열하고 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물을 서서히 가하고 수상을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기상을 수합하여 MgSO4로 건조하고 진공하에 건조될 때까지 농축하였다.
2.74 g 를 수득하였다.
순도 (HPLC): 94.3%로서, 분리 수율 95.5%.
융점: 76-80℃.
실시예 3
NaOH (0.04 g, 1 mmol), DMAC (10ml), 3-클로로 5-트리플루오로메틸 2-피리딜 말론산 에틸 에스테르 (1.67 g, 5 mmol) 및 N-아세톡시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (1.31 g, 5 mmol)를, 자석 교반기 및 온도계가 구비된 둥근 바닥 플 라스크에 충전하였다. 반응 혼합물을 70℃ 로 가열하고 그 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물을 서서히 가하고 수상을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기상을 수합하여 MgSO4로 건조하고 진공하에 건조될 때까지 농축하였다.
2.88 g 를 수득하였다.
순도 (HPLC): 82.2%로서, 분리 수율 87.5%.
실시예 4
NaOAc (0.41 g, 5 mmol), DMAC (10ml), 3-클로로 5-트리플루오로메틸 2-피리딜 말론산 에틸 에스테르 (1.67 g, 5 mmol) 및 N-아세톡시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (1.31 g, 5 mmol)를, 자석 교반기 및 온도계가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 반응 혼합물을 70℃ 로 가열하고 그 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물을 서서히 가하고 수상을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기상을 수합하여 MgSO4로 건조하고 진공하에 건조될 때까지 농축하였다.
2.76 g 를 수득하였다.
순도 (HPLC): 86.9%로서, 분리 수율 88.7%.
단계 4 : 3-클로로 5- 트리플루오로메틸 2- 피리딜 에틸 (디메틸 에스테르) 2- 트리 플루오로메틸벤즈아미드의 제조
3-클로로 5- 트리플루오로메틸 2- 피리딜 말론산 메틸 에스테르 제조
DMAC (200 ml) 및 NaOH (12 g, 300 mmol)를, 자석 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 이후, 65-70℃ 의 온도에서 디메틸말로네이트 (20.4 g, 150 mmol) 를 가하였다. 이후, 동일한 온도에서 2,3-디클로로 5-트리플루오로메틸 피리딘 (27 g, 125 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 로 가열하고 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 250ml의 물을 가하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 수합하여 MgSO4로 건조하고 진공하에 농축하였다.
오렌지 오일 39.2 g 를 수득하였다.
순도 (GC): 88.65% (5.8% DMAC)로서, 분리 수율 약 89%.
질량 스펙트럼 (GC/MS): 311 (M+, 35Cl); 276 (M-Cl, 베이스 피크).
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz) : 3.83 (s, 6H, 2CH3); 5.30 (s, 1H, CH); 7.97 (1H, Haro); 8.76 (d, 1H, Haro).
비등점: 91-94℃ / 0.18 mbar
융점: 49.5-50.5℃ (시클로헥산).
3-클로로 5- 트리플루오로메틸 2- 피리딜 에틸 (디메틸 에스테르) 2- 트리플루오로메틸벤즈아미드 제조
NaOH (0.24 g, 6 mmol), DMAC (10ml), 3-클로로 5-트리플루오로메틸 2-피리딜 말론산 메틸 에스테르 (1.56 g, 5 mmol) 및 N-아세톡시메틸 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (1.31 g, 5 mmol)를, 자석 교반기 및 온도계가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 반응 혼합물을 90℃ 로 가열하고 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물을 서서히 가하고 수상을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기상을 수합하여 MgSO4로 건조하고 진공하에 건조될 때까지 농축하였다.
2.5 g 를 수득하였다.
순도 (HPLC): 84.1%로서, 분리 수율 82%.
질량 스펙트럼: [M+1] = 513 (35Cl).
질량 스펙트럼 (GC/MS) = 512 (M+, 35Cl), 173 (베이스 피크).
단계 5 : N-{2-[3-클로로-5-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리디닐 ]에틸}-2- 트리플루오로 메틸벤즈아미드의 제조
3-클로로 5-트리플루오로메틸 2-피리딜 에틸 (디에틸에스테르) 2-트리플루오로메틸벤즈아미드 (0.610g, 1.13 mmol), KCl (0.028g, 0.37mmol), HCl 수성 32% (0.17ml, 1.5 mmol) 및 NMP (15 ml)를, 자석 교반기, 환류 컨덴서 및 온도계가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 반응 혼합물을 180℃ 로 24시간 동안 가열하였다. 20℃에서, 물을 가하고 수상을 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 유기상을 수합하여 MgSO4로 건조하고 진공하에 건조될 때까지 농축하였다.
황색 고체 0.5 g 를 수득하였다 (분리 수율= 66%).
질량 스펙트럼 : [M+1] = 396.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (I)의 N-[2-(2-피리디닐)에틸]카르복스아미드 유도체 및 그 염의 제조 방법:
    Figure 112013012140051-pct00037
    [식 중
    -　p 는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    -　X 는 동일 또는 상이하고 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 설파닐기, 펜타플루오로-λ6-설파닐기, 포르밀기, 포르밀옥시기, 포르밀아미노기, 카르복시기, 카르바모일기, N-히드록시카르바모일기, 카르바메이트기, (히드록시이미노)-C1-C6-알킬기, C1-C8-알킬, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C1-C8-알킬아미노, 디-C1-C8-알킬아미노, C1-C8-알콕시, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알콕시, C1-C8-알킬설파닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬설파닐, C2-C8-알케닐옥시, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C2-C8-할로게노알케닐옥시, C3-C8-알키닐옥시, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C3-C8-할로게노알키닐옥시, C3-C8-시클로알킬, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C3-C8-할로게노시클로알킬, C1-C8-알킬카보닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬카보닐, C1-C8-알킬카르바모일, 디-C1-C8-알킬카르바모일, (N-C1-C8-알킬)옥시카르바모일, C1-C8-알콕시카르바모일, (N-C1-C8-알킬)-C1-C8-알콕시카르바모일, C1-C8-알콕시카보닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알콕시카보닐, C1-C8-알킬카보닐옥시, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬카보닐옥시, C1-C8-알킬카보닐아미노, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬카보닐아미노, C1-C8-알킬아미노카보닐옥시, 디-C1-C8-알킬아미노카보닐옥시, C1-C8-알킬옥시카보닐옥시, C1-C8-알킬설페닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬설페닐, C1-C8-알킬설피닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬설피닐, C1-C8-알킬-설포닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬-설포닐, (C1-C6-알콕시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알케닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, (C1-C6-알키닐옥시이미노)-C1-C6-알킬, (벤질옥시이미노)-C1-C6-알킬, 벤질옥시, 벤질설파닐, 벤질아미노, 페녹시, 페닐설파닐 또는 페닐아미노;
    - R1 은 수소 원자, C1-C8-알킬, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬, 또는 C1-C8-알콕시카보닐;
    - R2 는 수소 원자 또는 시클로프로필기; 및
    - A 는 페닐기, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2, 또는 3개의 헤테로 원자를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 비융합 헤테로사이클로, 이 헤테로사이클은 탄소 원자에 의해 연결되고; 이러한 기 각각은 서로 독립적으로 다음에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 설파닐기, 펜타플루오로-λ6-설파닐기, 포르밀기, 포르밀옥시기, 포르밀아미노기, 카르복시기, C1-C8-알킬, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C1-C8-알킬아미노, 디-C1-C8-알킬아미노, C1-C8-알콕시, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알콕시, C1-C8-알콕시-C2-C8-알케닐, C1-C8-알킬설파닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬설파닐, C1-C8-알콕시카보닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알콕시카보닐, C1-C8-알킬카보닐옥시, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬카보닐옥시, C1-C8-알킬설페닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬설페닐, C1-C8-알킬설피닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬설피닐, C1-C8-알킬설포닐, 1-5개의 할로겐원자를 가진 C1-C8-할로게노알킬설포닐, 또는 C1-C8-알킬설폰아미드];
    이의 2-피리딘 N-옥시드에 관하며;
    상기 방법은 하기를 포함함:
    (A)- 할로게노벤조일 유도체와 수성 R2NH2를 R2NH2 수성 / 할로게노벤조일 유도체 몰 비율 1 내지 10으로 반응시켜 카르복스아미드 유도체를 제공함을 포함하는 반응도식 1에 따른 제 1 단계 :
    Figure 112013012140051-pct00038
    [식 중
    - A 및 R2 는 상기에서 정의한 바와 같고; 및
    - Hal 은 할로겐 원자임],
    (B)- 단계 1에서 수득한 카르복스아미드 유도체와 알데히드기를 알데히드기 / 카르복스아미드 유도체 몰 비율 1 내지 10으로 물, 알코올, 또는 물과 알코올의 혼합물 중에서 선택되는 극성 용매 중에서 20℃ 내지 환류 온도에서 반응시켜 N-히드록시메틸카르복스아미드 유도체를 제공함을 포함하는 반응도식 2에 따른 제 2 단계 :
    Figure 112013012140051-pct00039
    [식 중
    - R1, R2 및 A 는 상기에서 정의한 바와 같음],
    (C)- 단계 2에서 수득한 N-히드록시메틸카르복스아미드 유도체와 아세트산 무수물 (Ac2O) 또는 아세틸 클로라이드 (AcCl)를 Ac2O 또는 AcCl / N-히드록시메틸카르복스아미드 유도체 몰 비율 1 내지 10으로 CH2Cl2, MeCN 또는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC) 중에서 선택되는 유기 용매 중에서, Na2CO3, Li2CO3, K2CO3, LiOAc, NaOAc 또는 KOAc 중에서 선택되는 미네랄 염기 또는 NEt3, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 디아자비시클로옥탄 (DABCO) 중에서 선택되는 유기 염기 존재하에 반응시켜 N-아세톡시메틸카르복스아미드 유도체를 제공함을 포함하는 반응도식 3에 따른 제 3 단계:
    Figure 112013012140051-pct00040
    [식 중
    - R1, R2 및 A 는 상기에서 정의한 바와 같고; 및
    - Ac 는 아세틸기를 나타냄],
    (D)- 단계 3에서 수득한 N-아세톡시메틸카르복스아미드 유도체와 2-피리딜 아세테이트 유도체를 N-아세톡시메틸카르복스아미드 유도체 / 2-피리딜 아세테이트 유도체 몰 비율 1 내지 5로 테트라히드로퓨란 (THF) 또는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC) 중에서 선택되는 유기 용매 중에서 소듐 하이드라이드, 소듐 히드록사이드, 소듐 아세테이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 히드록사이드, 트리에틸아민 또는 포타슘 tert-부탄올레이트 중에서 선택되는 염기 존재하에 반응시켜 2-피리딜 에틸카르복스아미드 유도체를 제공함을 포함하는 반응도식 4에 따른 제 4 단계 :
    Figure 112013012140051-pct00041
    [식 중
    - X, R1, R2, p 는 A 는 상기에서 정의한 바와 같고;
    - Ac 는 아세틸기를 나타내고;
    - R3 는 수소 원자 또는 CO2Alk이고; 및
    - Alk 는 C1-C8-알킬기임],
    (E)- 단계 4에서 수득한 2-피리딜에틸카르복스아미드 유도체를 화학식 (I)의 화합물로 탈카르복시화함을 포함하는 제 5 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, p가 2임을 특징으로하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X가 상호 독립적으로 염소 또는 CF3에서 선택됨을 특징으로하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 2-피리딜 잔기가 3-위치에서, 5-위치에서, 또는 3-위치 및 5-위치에서 X 에 의해 치환됨을 특징으로하는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 수소 원자, 메틸기, CF3, CHF2, CClF2 또는 CCl3임을 특징으로하는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 가 수소 원자임을 특징으로하는 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, A가 페닐기임을 특징으로하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, A가 1 또는 2개의 치환체로 치환됨을 특징으로하는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, A의 각 치환체가 상호 독립적으로 염소 또는 CF3에서 선택됨을 특징으로하는 방법.
  10. 제 7 항에 있어서, A가 오르쏘 위치에서 치환됨을 특징으로하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 다음과 같음을 특징으로하는 방법:
    -　N-{2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]에틸}-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    -　N-{2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]에틸}-2-요오도벤즈아미드; 또는
    - N-{2-[3,5-디클로로-2-피리디닐]에틸}-2-트리플루오로메틸벤즈아미드.
  12. 제 1 항, 제 2 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 A가 물 및 테트라히드로퓨란 (THF) 또는 톨루엔 중에서 선택되는 유기 용매의 혼합물 존재하에서 실시됨을 특징으로하는 방법.
  13. 제 1 항, 제 2 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 A가 0℃ 내지 환류 온도에서 실시됨을 특징으로하는 방법.
  14. 제 1 항, 제 2 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 B가 촉매량의 K2CO3, Na2CO3 또는 KOH 중에서 선택되는 미네랄 염기 존재하에 실시됨을 특징으로하는 방법.
  15. 제 1 항, 제 2 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 C가 0℃ 내지 50℃ 온도에서 실시됨을 특징으로하는 방법.
  16. 제 1 항, 제 2 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 C에서 미네랄 염기 또는 유기 염기가 촉매량만큼 도입됨을 특징으로하는 방법.
  17. 제 1 항, 제 2 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 D가 0℃ 내지 80℃ 온도에서 실시됨을 특징으로하는 방법.
  18. 하기 화학식 (II)의 화합물;
    Figure 112013012140051-pct00042
    [식 중
    - R1, R2 및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같고; 및
    - Ac 는 제 1 항에서 정의된 바와 같음].
  19. 하기 화학식 (III)의 화합물;
    Figure 112013012140051-pct00043
    [식 중
    - X, R1, R2, p 및 A는 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같고;
    - R3 는 제 1 항에서 정의된 바와 같고; 및
    - Alk 는 C1-C8-알킬기임].
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