JP4794570B2

JP4794570B2 - ２−エチルアミノピリジン誘導体の調製方法

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Publication number: JP4794570B2
Application number: JP2007547474A
Authority: JP
Inventors: レルミツト，フレデリク; ペラン−ジヤネ，ジル; デユフール，ポール; コクロン，ピエール−イブ
Original assignee: バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 2004-12-21
Filing date: 2005-12-19
Publication date: 2011-10-19
Anticipated expiration: 2025-12-19
Also published as: ATE490956T1; CN101080390B; US20080114176A1; EP1674455A1; DE602005025251D1; JP2011207896A; WO2006067106A1; IL183663A; BRPI0516904B1; JP5526078B2; CN102276520A; CN102276520B; TW200633981A; TWI318624B; EP1833793A1; JP2008524308A; EP1833793B1; US7777045B2; BRPI0516904A; IL183663A0

Description

本発明は、農薬を調製するための中間体化合物として有用な２−エチルアミノピリジン誘導体の２−ハロゲノピリジン誘導体から出発する新規な調製方法に関する。

特許出願ＷＯ２００４／０１６０８８は、２−ハロゲノピリジン誘導体から出発して２−エチルアミノピリジン誘導体を生成し、次いでこれらの２−エチルアミノピリジン誘導体をハロゲノベンゾイル誘導体とカップリングするＮ−［２−（２−ピリジニル）エチル］ベンズアミド誘導体の調製法を開示している。この方法の１つのステップは、金属触媒存在下のプロトン性溶媒中での２−メチルシアノピリジン誘導体の２−エチルアミノピリジンへの還元からなる。

この特許出願に開示されている方法には、２−メチルシアノピリジン誘導体を還元して２−エチルアミノピリジンを生成するステップの収率が低く、工業規模では受け入れられないという欠点がある。

この特許出願に開示されている方法には、また、２−ハロゲノピリジン誘導体から出発する２−メチルシアノピリジン誘導体の調製のために２つの別々のステップが必要であるという欠点もある。これは結果的に方法の経費を増大させ、その全体的な収率を低下させるため、工業規模では受け入れられない。

われわれは今やこれらの問題を克服し、工業規模の操業に適する２−エチルアミノピリジン誘導体を調製する代替方法を見出した。

したがって、本発明は、一般式（Ｉ）

の２−エチルアミノピリジン誘導体またはこれの塩の調製方法に関するものであり、
式中、
・ｐは、１、２、３または４に相当する整数であり；
・Ｘは、同じか異なり、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファニル基、ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル基、ホルミル基、ホルミルオキシ基、ホルミルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル基、カルバメート基、（ヒドロキシイミノ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルスルファニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルスルファニル、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルケニルオキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_２〜Ｃ_８−ハロゲノアルケニルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−アルキニルオキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_３〜Ｃ_８−ハロゲノアルキニルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_３〜Ｃ_８−ハロゲノシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルカルボニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル）オキシカルバモイル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシカルバモイル、（Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル）−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシカルバモイル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシカルボニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルカルボニルオキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルカルボニルアミノ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルスルフェニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルスルフェニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルスルフィニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルスルホニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシイミノ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニルオキシイミノ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキニルオキシイミノ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、（ベンジルオキシイミノ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ベンジルオキシ、ベンジルスルファニル、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニルスルファニルまたはフェニルアミノであり；
２−ピリジンのＮ−オキシドに関しては、
前記方法は：
（Ａ）・反応スキーム１による第１ステップ：

（式中：・Ｘおよびｐは、上で定義したものであり；
・Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルであり；
・Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し；
このステップは、
ａ）２−ハロゲノピリジン誘導体とシアノ酢酸アルキルとを、塩基／２−ハロゲノピリジン誘導体のモル比が１〜４である塩基が存在する極性溶媒中で、２−ハロゲノピリジン誘導体／シアノ酢酸アルキルのモル比が１〜１０で反応させ；
ｂ）続いて反応混合物のｐＨ値が１〜５になるまで酸を加えて；
２−メチルシアノピリジン誘導体を提供することを含む。）
（Ｂ）・反応スキーム２による第２ステップ：

（式中：・Ｘ、ｐは、上で定義したものであり；
・Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルを表し；
・Ｒ^２は、ハロゲン原子または−ＯＣＯＡｌｋ基を表し；
・Ａｌｋは、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルを表し；
このステップは、
ステップ１で得られた２−メチルシアノピリジン誘導体を、式Ｒ^１ＣＯＲ^２のアシル化剤および触媒の存在する溶媒中、４〜４０バールの水素圧下で接触還元反応させて２−エチルアミノピリジル誘導体を提供することを含む。）
（Ｃ）・反応スキーム３による第３ステップ：

（式中：・Ｘおよびｐは、上で定義したものであり；
・Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルを表し；
このステップは、
ステップ２で得られた２−エチルアミノピリジン誘導体を、これに１〜２０モル当量の酸を加えることにより２０℃から還流するまでの温度で、水中で加水分解して一般式（Ｉ）の化合物を提供することを含む。）

本発明の目的に対しては、
・ハロゲン原子は、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子であり得、好ましくは、ハロゲン原子は、塩素原子を意味し；
・カルボキシは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを意味し；
・カルボニルは、−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し；
・カルバモイルは、−Ｃ（Ｃ＝）ＮＨ_２を意味し；
・Ｎ−ヒドロキシカルバモイルは、−Ｃ（Ｃ＝）ＮＨＯＨを意味し；
・アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基ならびにこれらの用語を包む部分は線状または分枝状であり得る。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物の調製の間、２−ハロゲノピリジン誘導体から出発する２−メチルシアノピリジン誘導体の調製は１ステップだけで行われる。さらに、２−メチルシアノピリジン誘導体の２−エチルシアノピリジン誘導体ヘの還元ステップの収率は、６５％から９５％である。上記方法は、したがって、工業規模で使用することができる。

本発明によれば、２−ピリジル部分は、（Ｘ）_ｐにより任意の位置で置換されていてよく、ここで、Ｘおよびｎは、上で定義されているものである。好ましくは、本発明は、一般式（Ｉ）の２−エチルアミノピリジン誘導体の調製法に関するものであり、ここでさまざまな特徴は以下であるように、単独または組み合わせて選択することができる：
・ｐに関して、ｐは、１、２または３である。好ましくは、ｐは２である。
・Ｘに関して、Ｘは、他とは独立に、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルであるものとして選択される。より好ましくは、Ｘは、他とは独立に、塩素またはＣＦ_３であるものとして選択され；
・Ｘにより置換される２−ピリジル部分の位置に関して、この２−ピリジル部分は、３位および／または５位でＸにより置換される。好ましくは、この２−ピリジル部分は、３位および５位でＸにより置換される。

本発明の方法は、
・Ｎ−２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］エチルアミン、または
・Ｎ−２−［３，５−ジクロロ−２−ピリジニル］エチルアミン
の調製に対して特に適している。

本発明による方法の第１ステップ（ステップＡ）は、２−ハロゲノピリジン誘導体とシアノ酢酸アルキルとを、塩基／２−ハロゲノピリジン誘導体のモル比が１〜４である塩基が存在する極性溶媒中で、２−ハロゲノピリジン誘導体／シアノ酢酸アルキルのモル比が１〜１０で反応させ、続いて反応混合物のｐＨ値が１〜５になるまで酸を加えて、２−メチルシアノピリジン誘導体を提供することを含む。好ましくは、ステップＡは、単独または組合せで選択される以下の条件で行うことができる：
・極性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エーテル溶媒、アミド溶媒または尿素溶媒であるように選択される。より好ましくは、この溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、アニソール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルリン酸トリアミドまたは１，３−ジメチル−２−２イミダゾリノン（ＤＭＡ）であるように選択される。さらにより好ましくは、この溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−２イミダゾリノン（ＤＭＡ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であるように選択される。
・２−ハロゲノピリジン誘導体／シアノ酢酸アルキルのモル比は、１から５である。
・シアノ酢酸アルキルは、シアノ酢酸メチル、シアノ酢酸エチルまたはシアノ酢酸ｔ−ブチルであるように選択される。
・塩基は、アルカリ土類金属塩基、アルカリ金属水素化物塩基、水酸化物塩基、アミド塩基、アルコラート塩基、酢酸塩塩基、炭酸塩塩基、重炭酸塩塩基または第三級アミン塩基であるように選択される。より好ましくは、塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムｔ−ブタノラート、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）またはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）を含む炭化水素ベースであるように選択される。さらにより好ましくは、塩基は、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムであるように選択される。・塩基／２−ハロゲノピリジン誘導体のモル比は、１から２．５である。
・添加される酸は、無機酸である。適当な無機酸としては、ＨＣｌおよびＨ_２ＳＯ_４が挙げられる。より好ましくは、ＨＣｌが添加される。
・この酸は、反応混合物のｐＨ値が２から４になるまで、より好ましくは２になるまで加えられる。

ステップＡは、特定の温度条件を必ずしも必要としないが、好ましくは、ステップＡは、０℃から還流するまでの温度で行われ、より好ましくは、ステップＡは、０℃から１００℃の温度で行われる。

本発明による方法の第２ステップ（ステップＢ）は、ステップ１で得られた２−メチルシアノピリジン誘導体を、式Ｒ^１ＣＯＲ^２のアシル化剤および触媒の存在する溶媒中、４〜４０バールの水素圧下で接触還元反応させて２−エチルアミノピリジル誘導体を提供することを含む。好ましくは、ステップＢは、単独または組合せで選択される以下の条件で行うことができる：
・触媒は、金属触媒である。適当な金属触媒としては、ラネーニッケルのようなニッケル系、白金系またはパラジウム系触媒、アルミナ上のロジウム、木炭上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウム、シリカ上のパラジウム、水酸化パラジウム、木炭上の白金またはアルミナ上の白金が挙げられる。より好ましくは、木炭上のパラジウムが使用される。
・溶媒は、有機酸である。より好ましくは、溶媒は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルカン酸またはギ酸である。適当なＣ_１〜Ｃ_６−アルカン酸としては、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸またはヘキサン酸が挙げられる。さらにより好ましくは、溶媒は酢酸である。
・アシル化剤は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルカン酸無水物または無水ギ酸である。適当なＣ_１〜Ｃ_６−アルカン酸無水物としては、無水酢酸、無水プロパン酸、無水ブタン酸、無水ペンタン酸または無水ヘキサン酸が挙げられる。さらにより好ましくは、アシル化剤は無水酢酸である。
・水素圧は、４〜３５バールである。

ステップＢは、特定の温度条件を必ずしも必要としないが、好ましくは、ステップＢは、１６℃から７０℃までの温度で行われ、より好ましくは、ステップＢは、２０℃から４０℃までの温度で行われる。

本発明による方法の第３ステップ（ステップＣ）は、ステップ２で得られた２−エチルアミノピリジン誘導体を、これに１〜２０モル当量の酸を加えることにより２０℃から還流するまでの温度で、水中で加水分解して一般式（Ｉ）の化合物を提供することを含む。好ましくは、ステップＣは、単独または組合せで選択される以下の条件で行うことができる：
・添加される酸は無機酸である。適当な無機酸としては、ＨＣｌ、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＢｒ、ＨＩまたはＨＦが挙げられる。より好ましくは、この酸は、ＨＣｌまたはＨ_２ＳＯ_４である。さらにより好ましくは、この酸は、ＨＣｌである。
・２〜１０モル当量の酸が、ステップ２（ステップＢ）で得られた２−エチルアミノピリジン誘導体に添加される。より好ましくは、５モル当量の酸が、ステップ２（ステップＢ）で得られた２−エチルアミノピリジン誘導体に添加される。
・この反応は、還流温度で行われる。

上で定義した一般式（Ｉ）の化合物は、既知の農薬化合物の調製のための有用な中間体である。これらの既知の農薬化合物は、上で定義した一般式（Ｉ）の化合物をハロゲン化ベンゾイル誘導体とカップリングすることにより調製することができる。かくして、本発明は、また、反応スキーム４によるさらなるステップ（Ｄ）

［式中：・Ｘおよびｐは、上で定義したものであり；
・Ａは、フェニル基または同じであっても異なってもよい１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員、６員もしくは７員の非縮合複素環（この複素環は、炭素原子によって結合している）を表し、この基のそれぞれは、互いに独立して、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファニル基、ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル基、ホルミル基、ホルミルオキシ基、ホルミルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_８−アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルスルファニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルスルファニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシカルボニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルカルボニルオキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルスルフェニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルスルフェニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルスルフィニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルスルホニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_８−アルキルスルホンアミドであるように選択された１個または複数の置換基により場合によって置換されている］
を含み、上記方法のステップ３で得られた２−エチルアミノピリジンと塩基が存在する有機溶媒中に含まれているハロゲン化カルボキシル誘導体とがカップリング反応して、一般式（ＩＩ）のＮ−［２−（２−ピリジニル）エチル］カルボオキサミド誘導体が生成することを含む方法にも関する。

本発明によれば、Ａは、５員環の非縮合複素環を表し得る。Ａが５員複素環である本発明の方法により調製される化合物の具体例としては、以下の一般式（ＩＩ）の化合物が挙げられる。
^＊Ａが、一般式（Ａ−１）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^３およびＲ^４は、同じか異なるものであってよく、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであり得；
・Ｒ^５は、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−２）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであり得；
・Ｒ^７およびＲ^８は、同じか異なるものであってよく、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−３）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^９は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであり得；
・Ｒ^１０は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−４）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^１１およびＲ^１２は、同じか異なるものであってよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニル、ハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルにより場合によって置換されているフェニルあるいはハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルにより場合によって置換されているピリジルであり得；
・Ｒ^１３は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルあるいは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルコキシであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−５）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^１４およびＲ^１５は、同じか異なるものであってよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであり得；
・Ｒ^１６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−６）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^１７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであり得；
・Ｒ^１８およびＲ^２０は、同じか異なるものであってよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであり得；
・Ｒ^１９は、水素原子、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）アミノスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、ハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルにより場合によって置換されているフェニルスルホニル、またはハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルにより場合によって置換されているベンゾイルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−７）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^２１は、水素原子、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）アミノスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、ハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルにより場合によって置換されているフェニルスルホニル、またはハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルにより場合によって置換されているベンゾイルであり得；
・Ｒ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２５は、同じか異なるものであってよく、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−８）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^２５は、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり得；
・Ｒ^２６は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−９）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^２７は、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり得；
・Ｒ^２８は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルまたはハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルにより場合によって置換されているフェニルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−１０）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^２９は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルまたはハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルにより場合によって置換されているフェニルであり得；
・Ｒ^３０は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−１１）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^３１は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであり得；
・Ｒ^３２は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−１２）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^３３は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルチオ、アミノカルボニル基またはアミノカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり得；
・Ｒ^３４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルチオであり得；
・Ｒ^３５は、水素原子、フェニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−１３）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^３６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルチオ、アミノカルボニルまたはアミノカルボニルＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり得；
・Ｒ^３７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルチオであり得；
・Ｒ^３８は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシアルキルもしくはニトロ基により場合によって置換されているフェニルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−１４）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^３９は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルチオ、アミノカルボニルまたはアミノカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり得；
・Ｒ^４０は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであり得；
・Ｒ^４１は、水素原子、フェニル、ベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−１５）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^４２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであり得；
・Ｒ^４３は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−１６）

の複素環を表し、
式中、Ｒ^４４およびＲ^４５は、同じか異なるものであってよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、ハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルにより場合によって置換されているフェニル、またはハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルにより場合によって置換されている複素環であることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−１７）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^４６は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであり得；
・Ｒ^４７は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−１８）

の複素環を表し、
式中、Ｒ^４８は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−１９）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^４９は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであり得；
・Ｒ^５０は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、またはハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルにより場合によって置換されているフェニルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−２０）

の複素環を表し、
式中、Ｒ^５１は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであることができる。

本発明によれば、Ａは、また、６員環の非縮合複素環を表す。本発明の方法により調製されるＡが６員複素環である化合物の具体例としては、以下のものが挙げられる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−２１）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^５２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルチオまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルコキシであり得；
・Ｒ^５３、Ｒ^５４およびＲ^５５は、同じか異なるものであってよく、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルフィニルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−２２）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^５６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキルチオ、Ｃ_２〜Ｃ_５−アルケニルチオ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルチオ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルコキシ、ハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルにより場合によって置換されているフェニルオキシ、またはハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルにより場合によって置換されているフェニルチオであり得；
・Ｒ^５７、Ｒ^５８およびＲ^５９は、同じか異なるものであってよく、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルまたはハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルにより場合によって置換されているＮ−モルホリン、またはハロゲン原子もしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルにより場合によって置換されているチエニルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−２３）

の複素環を表し、
式中、Ｒ^６０、Ｒ^６１、Ｒ^６２およびＲ^６３は、同じか異なるものであってよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルチオ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルフィニルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−２４）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^６４は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであり得；
・Ｒ^６５は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニル、１〜３個のハロゲン原子により場合によって置換されているベンジル、１〜３個のハロゲン原子により場合によって置換されているベンジルオキシカルボニルまたは複素環であることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−２５）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^６６は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルチオまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルコキシであり得；
・Ｒ^６７は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルまたはベンジルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−２６）

の複素環を表し、
式中、
・Ｘ^１は、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＣＨ_２−であり得；
・Ｒ^６８は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであり得；
・Ｒ^６９およびＲ^７０は、同じか異なるものであってよく、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−２７）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^７１は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−２８）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^７２は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであることができる。

^＊Ａが、一般式（Ａ−２９）

の複素環を表し、
式中、
・Ｒ^７３は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_４−ハロゲノアルキルであることができる。

本発明によれば、Ａは、また、場合によって置換されているフェニル基を表すことができる。好ましくは、本発明は、Ａがフェニル基である一般式（ＩＩ）のＮ−［２−（２−ピリジニル）エチル］カルボオキサミド誘導体の調製法に関するものであり、ここでさまざまな特徴は、以下であるように、単独または組み合わせて選択することができる：
・Ａは、１個または２個の置換基により置換される。より好ましくは、Ａは、１個の置換基により置換される。
・各置換基は、他とは独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルまたは１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルであるように選択される。より好ましくは、各置換基は、他とは独立に、塩素またはＣＦ_３であるように選択される。
・フェニル部分は、オルト位で置換される。

このような方法は、以下の式（ＩＩ）の化合物の調製に対して特に適する：
・Ｎ−｛２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］エチル｝−２−トリフルオロメチルベンズアミド；
・Ｎ−｛２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］エチル｝−２−ヨードベンズアミド；または
・Ｎ−｛２−［３，５−ジクロロ−２−ピリジニル］エチル｝−２−トリフルオロメチルベンズアミド

本発明による方法の第４ステップ（ステップＤ）は、上で定義した一般式（ＩＩ）の化合物を提供する、ステップＣで得られた２−エチルアミノピリジンのハロゲン化ベンゾイル誘導体とのカップリング反応を含む。このようなカップリング反応は、既知の方法により行うことができる。上記カップリング反応は、例えば、参照により本明細書に組み込まれているＳｃｈｏｔｔｅｎＢｅｒ．１８８４，１７，２５４４およびＢａｕｍａｎｎＢｅｒ．１８８６，１９，３２１８に記載されているＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応により実施することができる。

本発明による一般式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、上で説明した方法により調製することができる。とは言え、本人の一般的知識および入手できる出版物に基づいて、熟練者であれば化合物のそれぞれの仕様に従ってこの方法を合成に望ましいものに修正することができる。

一般式（Ｉ）の化合物の調製のために使用される中間体のいくつかは、新規である。それ故、本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物の調製のために有用な新規な中間体化合物にも関する。したがって、本発明によれば、一般式（ＩＩＩ）

（式中：
・Ｘおよびｐは、上で定義されているものであり；
・Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基を表す。）
の化合物が提供される。

本発明を、ここで以下の実施例に関して説明する。

３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−エチルアミン−ピリジニルの調製
ステップ１：３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−メチルシアノピリジンの調製
磁性バー、温度計および還流凝縮器を備えた２つ口丸底フラスコに、ＮＭＰ（１４．６％Ｗ／Ｖ）ＫＯＨ（２．２当量）中の２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンを仕込んだ。この溶液を７０℃に加熱し、シアノ酢酸エチル（１．２当量）をゆっくりと添加した。添加後、この反応媒体を３時間加熱した。３６％ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ２を得、この混合物を１３０℃に２時間加熱した。２０℃で１ＮのＮａＯＨ水溶液を加え、水相をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で３回抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。単離収率は、９４％であった。
ＮＭＲ ^１Ｈ（３００Ｍｚ，ＣＤＣｌ_３）：４．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ _２）、８．０（ｓ，１Ｈ，Ｈｐｙｒ．）、８．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈｐｙｒ．）。

ステップ２：３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−エチルアセトアミド−ピリジニルの調製
水素化反応器に、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−メチルシアノピリジン（７ｇ、３１．４ｍＭｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ５％（１．０５ｇ）、Ａｃ_２Ｏ（１２．８ｇ、１２５．８ｍＭｏｌ、４当量）、ＡｃＯＨ（６０ｍ１）を仕込んだ。この反応器を、３０バールの水素下２０℃で５時間撹拌した。水素を除去し、触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。８．４ｇの粗製所望生成物が得られた。ＨＰＬＣ滴定収率＝７１％。マススペクトル：２６６ＤＡ、ＭＨ^＋：２６７

ステップ３：３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−エチルアミン−ピリジニルの調製
磁性バー、温度計および還流凝縮器を備えた２つ口丸底フラスコに、上記の粗製３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−エチルアセトアミド−ピリジニル（２２．２ｍＭｏｌ）、水（５０ｍｌ）、３７％ＨＣｌ（４．３ｇ、５当量）を仕込んだ。この溶液を５時間還流させた。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２により３回（３×２０ｍｌ）室温で洗浄した。水相をＨＰＬＣにより滴定した。溶液中で滴定された収率は９２％である。
マススペクトル分析：２２４ＤＡ、ＭＨ^＋：２２５。

これらの条件下で、２−メチルシアノピリジン誘導体（ステップ２およびステップ３）から出発する２−エチルアミノピリジル誘導体調製の全体的収率は、工業規模で受け入れられる６５％である。

特許出願ＷＯ２００４／０１６０８８に開示されている方法を用いることによる比較例を実施した：
ＷＯ２００４／０１６０８８に開示されている方法による３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−メチルシアノピリジンから出発する３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−エチルアミン−ピリジルの調製
水素化反応器に、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−メチルシアノピリジン（１．５ｇ、６．７２ｍＭｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ５％、ＡｃＯＨ（７ｍ１）を仕込んだ。この反応器を、６バールの水素下２０℃で１５時間撹拌した。水素を除去し、触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。１．４ｇの粗製所望生成物が得られた。ＨＰＬＣによる滴定収率は、１９％である。
マススペクトル：２２４ＤＡ、ＭＨ^＋：２２５。

これらの条件下で、２−メチルシアノピリジン誘導体から出発する２−エチルアミノピリジル誘導体調製の全体的収率は、工業規模では受け入れられない１９％である。

上記のステップ３は、殺菌剤として知られるＮ−｛２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］エチル｝−２−トリフルオロメチルベンズアミドを調製するためのさらなるステップにより完了することができる：

ステップ４：Ｎ−｛２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］エチル｝−２−トリフルオロメチルベンズアミドの調製
磁性バー、温度計および還流凝縮器を備えた２つ口丸底フラスコに、上記の水溶液を仕込み、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の２−トリフルオロメチル安息香酸塩化物（１．２当量）溶液を加え、続いて２ＮのＮａＯＨ水溶液をｐＨ８になるまで加えた。１時間後、水相をｉＰｒ_２Ｏ（４０ｍｌ）で抽出し、有機相を混合し、１ＮのＨＣｌ水溶液（２×４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、ＨＰＬＣで滴定した。溶液中で滴定した収率は９０％であった。

有機溶液にヘプタン（７０ｍｌ）を加え、ＴＨＦおよびｉＰｒ_２Ｏを蒸留して所望の化合物の沈殿を得た。濾過後、ケーキをヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（９０／１０）で洗浄し、乾燥した。単離収率は８０％であった。

Claims

一般式（Ｉ）

の２−エチルアミノピリジン誘導体またはこの塩の調製方法であり、
［式中、
・ｐは、１、２、３または４に等しい整数であり；
・Ｘは、同じか異なっており、および水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファニル基、ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル基、ホルミル基、ホルミルオキシ基、ホルミルアミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル基、カルバメート基、（ヒドロキシイミノ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルスルファニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルスルファニル、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルケニルオキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_２〜Ｃ_８−ハロゲノアルケニルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−アルキニルオキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_３〜Ｃ_８−ハロゲノアルキニルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_３〜Ｃ_８−ハロゲノシクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルカルボニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル）オキシカルバモイル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシカルバモイル、（Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル）−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシカルバモイル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシカルボニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルカルボニルオキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルカルボニルアミノ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルスルフェニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルスルフェニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルスルフィニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルスルホニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシイミノ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニルオキシイミノ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキニルオキシイミノ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、（ベンジルオキシイミノ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ベンジルオキシ、ベンジルスルファニル、ベンジルアミノ、フェノキシ、フェニルスルファニルまたはフェニルアミノであり］（並びに該２−エチルアミノピリジン誘導体の２−ピリジンのＮ−オキシドに関して）、
前記方法は：
（Ａ）・反応スキーム１による第１ステップ：

（ここで・Ｘおよびｐは、上で定義したものであり；
・Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルであり；
・Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し；
ａ）２−ハロゲノピリジン誘導体とシアノ酢酸アルキルとを、塩基／２−ハロゲノピリジン誘導体のモル比が１ないし４である塩基が存在する極性溶媒中で、２−ハロゲノピリジン誘導体／シアノ酢酸アルキルのモル比が１ないし１０で反応させ；
ｂ）続いて反応混合物のｐＨ値が１ないし５になるまで酸を加えて；
２−メチルシアノピリジン誘導体を提供することを含む。）
（Ｂ）・反応スキーム２による第２ステップ：

（ここで・Ｘ、ｐは、上で定義したとおりであり；
・Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルを表し；
・Ｒ^２は、ハロゲン原子または−ＯＣＯＡｌｋ基を表し；および
・Ａｌｋは、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルを表し；
ステップ１で得られた２−メチルシアノピリジン誘導体を、式Ｒ^１ＣＯＲ^２のアシル化剤および触媒の存在する溶媒中、４ないし４０バールの水素圧下で接触還元反応させて２−エチルアミノピリジル誘導体を提供することを含む。）
（Ｃ）・反応スキーム３による第３ステップ：

（ここで・Ｘおよびｐは、上で定義したとおりであり；および
・Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルを表し；
ステップ２で得られた２−エチルアミノピリジン誘導体を、これに１ないし２０モル当量の酸を加えることにより２０℃ないし還流温度で、水中で加水分解して一般式（Ｉ）の化合物を提供することを含む。）
を含む、前記方法。
ｐが２であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
Ｘが、他とは独立に塩素またはＣＦ_３であるように選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
２−ピリジル部分が、３位および／または５位においてＸにより置換されていることを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
式（Ｉ）の化合物が、
・Ｎ−２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］エチルアミン、または
・Ｎ−２−［３，５−ジクロロ−２−ピリジニル］エチルアミン
であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
ステップＡが、０℃ないし還流温度で行われることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
ステップＢが、１６℃ないし７０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
反応スキーム４によるさらなるステップ（Ｄ）

［ここで・Ｘおよびｐは、上で定義したとおりであり；
・Ａは、フェニル基または同じであっても異なってもよい１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員、６員もしくは７員の非縮合複素環（複素環は、炭素原子によって結合している）を表し、この基のそれぞれは、互いに独立して、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファニル基、ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル基、ホルミル基、ホルミルオキシ基、ホルミルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシ−Ｃ_２〜Ｃ_８−アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルスルファニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルスルファニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシカルボニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルカルボニルオキシ、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルスルフェニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルスルフェニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルスルフィニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルスルホニル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ_１〜Ｃ_８−ハロゲノアルキルスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_８−アルキルスルホンアミドであるように選択された１個以上の置換基により場合によって置換されており；
上記方法のステップ３で得られた２−エチルアミノピリジンと塩基の存在下、有機溶媒中に含まれているハロゲン化カルボキシル誘導体とがカップリング反応して、一般式（ＩＩ）のＮ−［２−（２−ピリジニル）エチル］カルボオキサミド誘導体が生成することを含む。］
を含むことを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
Ａがフェニル基であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
Ａが、１個または２個の置換基により置換されていることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
Ａの各置換基が、互いに独立して塩素またはＣＦ_３であるように選択されることを特徴とする、請求項９または１０に記載の方法。
Ａがオルト位において置換されていることを特徴とする、請求項９から１１のいずれかに記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物が、
・Ｎ−｛２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］エチル｝−２−トリフルオロメチルベンズアミド；
・Ｎ−｛２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］エチル｝−２−ヨードベンズアミド；または
・Ｎ−｛２−［３，５−ジクロロ−２−ピリジニル］エチル｝−２−トリフルオロメチルベンズアミド
であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。