BR112021001395A2

BR112021001395A2 - forma cristalina de fluopiram

Info

Publication number: BR112021001395A2
Application number: BR112021001395-4A
Authority: BR
Inventors: Britta Olenik; Birgit Keil; Sylvia DWORACEK; Malcolm Andrew Faers; Wahed Ahmed Moradi; Rolf Gertzmann
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 2018-07-26
Filing date: 2019-07-23
Publication date: 2021-04-27
Also published as: WO2020020897A1; EP3826991A1; JP2021532138A; CN112638875A; US20210261507A1

Abstract

“FORMA CRISTALINA DE FLUOPIRAM”. A presente invenção se refere à forma cristalina de fluopiram de acordo com a fórmula (1), a um processo para sua preparação, a formulações agroquímicas compreendendo a forma cristalina, e ao seu uso em aplicações de proteção de plantas.

Description

“FORMA CRISTALINA DE FLUOPIRAM”

[001]A presente invenção se refere a uma forma cristalina de fluopiram de acordo com a fórmula (1), (1), a um processo para sua preparação, a formulações agroquímicas compreendendo a forma cristalina, e ao seu uso em aplicações de proteção de plantas, especialmente ao seu uso como um fungicida ou nematicida.

[002]O processo conhecido do estado da técnica produz fluopiram na forma sólida. Fluopiram foi comercializado como um produto individual ou em combinação com outros ingredientes ativos como um nematicida ou fungicida em diferentes formulações, por exemplo como formulações de Concentrado de Suspensão (SC), Concentração Emulsionável (EC) ou Solução Fluível (FS). Fundamentos

[003]O composto de acordo com a fórmula (1) é conhecido sob o nome comum de acordo com ISO como fluopiram (nome IUPAC N-{2-[3-cloro-5- (trifluorometil)-2-piridil]etil}-α,α,α-trifluoro-o-toluamida (No CAS 658066-35-4)). Um processo para sua produção é conhecido a partir do documento WO2004/16088. O processo conhecido a partir do estado da técnica produz fluopiram em uma forma sólida. Fluopiram foi comercializado como um produto individual ou em combinação com outros ingredientes ativos como um nematicida ou fungicida em diferentes formulações, por exemplo como uma formulação de SC ou FS.

[004]Ingredientes ativos podem apresentar, por si só, em suas formas sólidas tanto em formas amorfas quanto cristalinas. Formas amorfas carecem de uma ordem de longo alcance enquanto formas cristalinas apresentam uma estrutura microscópica altamente estruturada tendo uma treliça cristalina.

[005]Polimorfismo é a capacidade de um composto de cristalizar em diferentes fases cristalinas com diferentes arranjos e/ou conformações das moléculas na treliça cristalina. Consequentemente, polimorfos são formas cristalinas diferentes do mesmo composto químico puro. Devido ao diferente arranjo e/ou conformação de moléculas, formas amorfas e cristalinas incluindo polimorfos exibem diferentes propriedades físicas, químicas e biológicas. As propriedades que podem ser afetadas incluem mas não são limitadas a solubilidade, taxa de dissolução, estabilidade, propriedades ópticas e mecânicas, etc. A estabilidade termodinâmica de formas amorfas e cristalinas incluindo polimorfos depende de sua energia livre.

[006]A ocorrência de ingredientes ativos em diferentes formas sólidas como formas amorfas e formas cristalinas é de importância decisiva para a produção em escala industrial bem como para o desenvolvimento de formulações contendo a substância ativa, visto que a mudança de fase indesejada pode levar ao espessamento e potencialmente à solidificação da formulação e/ou cristais grandes, que podem levar a bloqueios no equipamento de aplicação, por exemplo, em bocais de pulverização na maquinaria de aplicação agrícola. O conhecimento da existência de diferentes formas sólidas como formas amorfas ou cristalinas e suas propriedades é assim de alta relevância. Não obstante, geralmente não é previsível se um composto químico dado forma formas amorfas ou cristalinas, em particular formas polimórficas e, em caso afirmativo, quais propriedades físicas e biológicas estas formas podem ter.

[007]Além disso, formas pseudopolimórficas, denominadas hidratos ou solvatos, podem ocorrer. Um solvato é um composto cristalino molecular em que moléculas do solvente de cristalização são incorporadas na treliça hospedeira, consistindo em moléculas não solvatadas. Um hidrato é um caso especial de um solvato, quando o solvente incorporado é água. A presença de moléculas de solvente na treliça cristalina influencia as interações intermoleculares e confere propriedades físicas únicas a cada solvato. Um solvato assim tem seus próprios valores característicos de energia interna, entalpia, entropia, energia livre de Gibbs, e atividade termodinâmica.

[008]Entretanto, o número de formas amorfas e cristalinas incluindo formas polimórficas para ingredientes ativos é altamente variável e existe pouco conhecimentos científicos ao que determina o número de formas amorfas e cristalinas incluindo formas polimórficas. Existem também casos conhecidos onde a formação de polimorfos pelo menos sob condições padrão é altamente desfavorável de modo que apenas uma forma cristalina de um ingrediente ativo é conhecida. Entretanto, não pode ser excluído que, sob certas condições, também outras formas possam existir.

[009]Além disso, para ingredientes ativos, em particular fluopiram para fornecer desempenho biológico eficaz é importante que as moléculas de fluopiram estejam em um estado de solução para serem biodisponíveis ao alvo. Como um exemplo, isto pode ser obtido em uma safra pela presença de orvalho pela manhã em folhas da planta que pode dissolver lentamente o ingrediente ativo, em particular moléculas de fluopiram das partículas cristalinas permitindo que as moléculas se distribuam sobre a superfície da folha e penetrem dentro da folha. Como um outro exemplo, isto pode ser obtido no solo por água da chuva ou irrigação que dissolve lentamente as moléculas de ingrediente ativo, em particular moléculas de fluopiram das partículas cristalinas permitindo que as moléculas se distribuam no solo.

[010]A taxa de dissolução de cristais depende da área de superfície e pode ser descrita pela equação de Noyes-Whitney: 𝑑𝑚 𝐷 = 𝐴 (𝐶 − 𝐶 ) 𝑑𝑡 𝑑 onde m é a massa do material dissolvido, t é o tempo e dm/dt é a taxa de dissolução, D é o coeficiente de difusão do ingrediente ativo em solução, A é a área de superfície interfacial do sólido, V é o volume da solução, d é a espessura da camada limite de difusão, Cs é a concentração de uma solução saturada do ingrediente ativo na superfície do cristal e Ct é a concentração do ingrediente ativo no meio bruto no tempo t.

[011]Para obter boa biodisponibilidade de um ingrediente ativo, é importante que dm/dt seja tão alta quanto possível. Isto pode ser obtido aumentando-se a área de superfície específica A dos cristais, que é a área de superfície total por unidade de massa. Figuras Figura 1a: Difratograma de pó de raio X de uma forma cristalina de fluopiram Figura 1b: Espectro de Raman de FT de uma forma cristalina de fluopiram Figura 1c: Espectro de IR de uma forma cristalina de fluopiram Figura 2: Forma cristalina de fluopiram mostrada em uma fotografia Figura 3: Imagens microscópicas de formas cristalinas para fluopiram e outros ingredientes ativos diferentes ilustrando as diferentes razões de aspecto; a é fluopiram, b é trifloxistrobina, c é tebuconazol e d é pirimetanil. Figura 4: Ilustração de diferentes formas cristalinas com comprimentos de bordas a, b e c. Descrição Detalhada

[012]Em uma primeira modalidade, a presente invenção se refere a uma forma cristalina de fluopiram de acordo com a fórmula (1) (1) que representa uma forma cristalina termodinâmica estável de fluopiram da fórmula (1) com propriedades físico-químicas benéficas.

[013]A forma cristalina de fluopiram mostra um hábito semelhante à agulha (ver a Figura 2). Um hábito semelhante à agulha tem uma área de superfície maior comparado a outras formas cristalinas, por exemplo, as formas cúbicas de forma mais compacta como mostrado na Figura 3. Portanto, fluopiram tem taxas de dissolução realçadas resultantes de biodisponibilidade mais alta depois da aplicação em partes da planta, em particular folhas ou no solo.

[014]A Figura 4 (i) ilustra uma forma cristalina com um razão de aspecto baixa e área de superfície baixa e a Figura 4 (ii) ilustra um cristal com uma razão de aspecto alta e área de superfície alta para a mesma massa de material. As ilustrações não são exatamente desenhadas em escala. Tabela 1: Comparação da área de superfície para formas cristalinas com diferentes comprimentos de bordas a, b e c. O volume de cristal é constante em 1 μm3.

Volume um b c Área de superfície Razão de (μm3) (μm) (μm) (μm) (μm2) aspecto 1 1 1 1 1 1 1 0,5 0,5 4 7 4 1 0,4 0,4 6,25 8,5 8 1 0,3 0,3 11,11 10,32 15,63 1 0,2 0,2 25 13,51 37,04 1 0,1 0,1 100 20,08 125

[015]A razão de aspecto aqui é definida como o comprimento (c) dividido pela largura (a ou b) visto que para uma imagem bidimensional não é possível medir a espessura vertical.

[016]A Tabela 1 demonstra que para o mesmo volume de cristal (isto é, mesma massa de material), cristais com razões de aspecto altas têm áreas de superfície mais altas.

[017]De modo a produzir formulações agroquímicas, em particular em formulações SC a forma cristalina de fluopiram é moída a um tamanho de partícula de

0,1 a 50 mícron, preferivelmente 0,5 a 25 mícron e o mais preferivelmente 1 a 15 mícron ou 1 a 10 mícron.

[018]A forma cristalina de fluopiram pode ser caracterizada por difratometria de pó de raio X com base nos respectivos diagramas de difração, que são registrados a 25 °C e com radiação de Cu-Kα 1 (1,5406 Å). A forma cristalina exibe pelo menos três, frequentemente pelo menos cinco, em particular pelo menos sete, mais particularmente pelo menos dez, e especialmente todas as reflexões citadas a seguir como valores: Tabela 2: Reflexões de raio X da forma cristalina de fluopiram Reflexões [valores 2Ɵ] x±0,2° 5,4 8,2 9,8 10,8 11,5 13,5 16,4 16,7 17,2 18,2 18,6 19,2 19,8 20,0 20,5 21,5

22,0 22,5 22,6 22,9 23,2 24,6 25,0 25,7 26,5 26,9 27,5 28,0 28,6 29,4 30,8 31,7 33,0 37,0

[019]A forma cristalina é caracterizada ainda pelo difratograma de pó de raio X representado na Fig. [1a].

[020]A forma cristalina de fluopiram pode ser caracterizada por espectroscopia de Raman com base no respectivo espectro, que são registradas a 25 °C e com um comprimento de onda do laser de 1064 nm e uma resolução de 2 cm-1. A forma cristalina de fluopiram exibe pelo menos 3, frequentemente pelo menos cinco, em particular pelo menos sete, e especialmente todas as bandas citadas a seguir como máximos de pico: Tabela 3: Bandas de Raman da forma cristalina de fluopiram

Banda de Raman [máximos de pico em cm-1]

3268

3098

3074

3041

2946

2904

1642

1606

1588

1555

1451

1427

1376

1331

1314

1286

1272

1223

1202

1172

1134

1096

1072

1036

882

195

[021]A forma cristalina de fluopiram pode ser caracterizada por espectroscopia no infravermelho com base no respectivo espectro, que são registradas a 25 °C usando um dispositivo ATR de diamante universal e uma resolução de 4 cm-1. A forma cristalina de fluopiram exibe pelo menos três, frequentemente pelo menos cinco, em particular pelo menos sete, e especialmente todas as bandas citadas a seguir como máximos de pico: Tabela 4: Bandas de IR da forma cristalina de fluopiram

Banda de IR [máximos de pico em cm-1]

3264

3086

1639

[022]Em uma modalidade um processo (A) para a produção da forma cristalina é descrito, compreendendo as etapas seguintes: A1) 2,3-dicloro-5-trifluorometil-piridina e dimetil-malonato são adicionados a uma solução de hidróxido de potássio e dimetilacetamida que resulta na formação de [3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]malonato de dimetila. A2) [3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]malonato de dimetila e {[2- (trifluorometil)benzoil]amino}acetato de metila são reagidos na presença de ácido acético em [3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]({[2-(trifluoro- metil)benzoil]amino}metil)malonato de dimetila. A3)[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]({[2-(trifluoro- metil)benzoil]amino}metil)malonato de dimetila é saponificado na presença de soda cáustica. A4) Na presença de metanol a mistura de reação da etapa A3) é acidificada adicionando-se ácido clorídrico induzindo a cristalização e a precipitação de fluopiram que depois pode ser separado por filtração.

[023]Em uma outra modalidade, um processo (B) para a produção da forma cristalina é descrito, compreendendo as etapas seguintes: B1) aquecer uma amostra de fluopiram sólido a uma temperatura entre 115 e 120 °C; e

B2) resfriar o fluopiram fundido obtido na etapa b) com uma taxa de resfriamento que é preferivelmente menor do que 10 K/min a uma temperatura de menos do que 100 °C.

[024]A preparação química de fluopiram de acordo com a fórmula (1) é conhecida a partir dos documentos WO2004/16088, WO2018/114484 e WO2015/071230. O composto da fórmula (1) como usado na etapa B1) ou A4) pode ser assim preparado de acordo com os documentos WO2004/16088, WO2018/114484 e WO2015/071230, aos quais a referência completa é feita aqui.

[025]Solventes ou misturas de solventes adequados que podem ser usados para diluir e/ou colocar em suspensão o composto da fórmula (1) na etapa A4) e dos quais o composto da fórmula (1) é obtido em forma cristalina na etapa A4), são éter de petróleo, hexano, heptano, cicloexano, metil-cicloexano, benzeno, tolueno, xileno, decalina, clorobenzeno, diclorobenzeno, trifluorometil benzeno, diclorometano, clorofórmio, tetra-cloreto de carbono, di-cloretano, tri-clor-etano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil terc-butílico, éter metil terc-amílico, éter ciclopentil-metílico, dioxano, tetra-hidrofurano, metil tetra-hidrofurano, 1,2-di-metoxietano, 1,2-di-etóxi- etano, anisol, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-formanilida, acetonitrila, butironitrila, metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, 2-metóxi etanol, terc. butanol, 1-butanol, 2-butanol, cicloexanol, etandiol, etileno glicol, N-metil- pirrolidona, hexametil-fosfórico-triamida ou 1,3-dimetil-2-2-imidazolinona ou N,N- dimetil acetamida (DMAC).

[026]Na etapa A2) a solução ou pasta fluida é usualmente aquecida até uma temperatura de pelo menos 115 °C, preferivelmente até uma temperatura de pelo menos 120 °C, e o mais preferivelmente até uma temperatura de 125 °C. Em uma modalidade preferida cada solvente ou mistura de solvente é aquecido até sua temperatura de ebulição.

[027]Na etapa B2) a solução ou pasta fluida é resfriada até uma temperatura de menos do que 105 °C, preferivelmente menos do que 100 °C, e preferivelmente até uma temperatura de 90 °C.

[028]O isolamento da forma cristalina do líquido-mãe é efetuado por técnicas comuns conhecidas na técnica, por exemplo por filtração, centrifugação ou por decantação. A forma cristalina isolada pode ser opcionalmente lavada com qualquer solvente, preferivelmente com o solvente ou mistura de solvente usado para cristalização, com água ou com uma mistura do solvente ou mistura de solvente e água. A etapa de lavagem pode ser opcionalmente repetida, por meio da qual a lavagem com água frequentemente é a última etapa de lavagem. A lavagem é tipicamente realizada em temperaturas abaixo de 30 °C, frequentemente abaixo de 25 °C e em particular abaixo de 20 °C, opcionalmente a 0 °C. Em uma etapa opcionalmente adicional, os cristais da forma cristalina podem ser secos e depois fornecidos para processamento adicional.

[029]Por meio da cristalização, a forma cristalina de fluopiram é obtida com pelo menos 85 %, em particular 90 %, e o mais preferivelmente pelo menos ≥95 % de processo A).

[030]O teor da forma cristalina de fluopiram é analisado por espectroscopia de Raman. Com base em espectros de Raman misturados eletronicamente calculados (misturados por uma calculadora de software em etapas de 5 %) uma curva de calibração, usando uma regressão de PLS, é gerada. fluopiram

[031]Em uma terceira modalidade, a presente invenção é dirigida a um agente de proteção de plantas na forma de formulações habituais contendo a forma cristalina de fluopiram.

[032]O agente de proteção de plantas pode compreender adicionalmente uma ou mais substâncias ativas adicionais selecionadas a partir do grupo consistindo em herbicidas, inseticidas, acaricidas, fungicidas, agentes de proteção e/ou regulador de crescimento de planta.

[033]O agente de proteção de plantas pode compreender ainda adjuvantes que melhoram a ação, tais como penetrantes, por exemplo, óleos vegetais, por exemplo óleo de colza, óleo de girassol, óleos minerais, por exemplo óleos de parafina, ésteres alquílicos de ácidos graxos vegetais, por exemplo éster metílico de óleo de colza ou éster metílico de óleo de soja, ou alcoxilatos de alcanol e/ou espalhadores, por exemplo alquilsiloxanos e/ou sais, por exemplo sais de amônio ou fosfônio orgânicos ou inorgânicos, por exemplo sulfato de amônio ou hidrogenofosfato de diamônio e/ou promotores de retenção, por exemplo sulfossuccinato de dioctila ou polímeros de hidroxipropilguar e/ou umectantes, por exemplo glicerol e/ou fertilizantes, por exemplo fertilizantes contendo amônio, potássio ou fósforo.

[034]Formulações habituais são, por exemplo, concentrados de suspensão (SC, SE, FS, OD), grânulos dispersáveis em água (WG), grânulos (GR) e concentrados de cápsula (CS); estes e outros tipos de formulação possíveis são descritos, por exemplo, por Crop Life International e em Pesticide Specifications, Manual on development and use of FAO and WHO specifications for pesticides, FAO Plant Production and Protection Papers – 173, prepared by the FAO/WHO Joint Meeting on Pesticide Specifications, 2004, ISBN: 9251048576.

[035]Preferência é dada a formulações ou formas de uso compreendendo auxiliares, por exemplo extensores, solventes, promotores de espontaneidade, portadores, emulsionantes, dispersantes, agentes de proteção contra geada, biocidas, espessantes e/ou outros auxiliares, por exemplo adjuvantes. Um adjuvante neste contexto é um componente que realça o efeito biológico da formulação, sem o componente propriamente dito tendo qualquer efeito biológico. Exemplos de adjuvantes são agentes que promovem a retenção, difusão, fixação à superfície da folha ou penetração.

[036]Estas formulações são preparadas em um modo conhecido, por exemplo misturando-se os compostos da fórmula (I) com auxiliares tais como, por exemplo,

extensores, solventes e/ou portadores sólidos e/ou outros auxiliares tais como, por exemplo, surfactantes. As formulações são produzidas em instalações adequadas ou senão antes ou durante a aplicação.

[037]Os auxiliares usados podem ser substâncias adequadas para comunicar propriedades especiais, tais como certas propriedades físicas, técnicas e/ou biológicas, à formulação dos compostos da fórmula (I), ou às formas de uso preparadas a partir destas formulações (por exemplo pesticidas prontos para o uso tais como licores de pulverização ou produtos para tratamento de sementes).

[038]Extensores adequados são, por exemplo, água, líquidos químicos orgânicos polares e não polares, por exemplo das classes dos hidrocarbonetos aromáticos e não aromáticos (tais como parafinas, alquilbenzenos, alquilnaftalenos, clorobenzenos), os álcoois e polióis (que, se apropriados, também podem ser substituídos, eterificados e/ou esterificados), as cetonas (tais como acetona, cicloexanona), ésteres (incluindo gorduras e óleos) e (poli)éteres, as aminas não substituídas e substituídas, amidas, lactamas (tais como N-alquilpirrolidonas) e lactonas, as sulfonas e os sulfóxidos (tal como dimetil sulfóxido).

[039]Se o extensor utilizado for água, também é possível usar, por exemplo, solventes orgânicos como solventes auxiliares. Solventes líquidos úteis são essencialmente: aromáticos tais como xileno, tolueno ou alquilnaftalenos, aromáticos clorados ou hidrocarbonetos alifáticos clorados tais como clorobenzenos, cloroetilenos ou cloreto de metileno, hidrocarbonetos alifáticos tais como cicloexano ou parafinas, por exemplo frações de óleo mineral, óleos minerais e vegetais, álcoois tais como butanol ou glicol e seus éteres e ésteres, cetonas tais como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona ou cicloexanona, solventes fortemente polares tais como dimetilformamida e dimetil sulfóxido, e água.

[040]Em princípio, é possível usar todos os solventes adequados. Exemplos de solventes adequados são hidrocarbonetos aromáticos, tais como xileno, tolueno ou alquilnaftalenos, hidrocarbonetos aromáticos ou alifáticos clorados, tais como clorobenzeno, cloroetileno ou cloreto de metileno, hidrocarbonetos alifáticos, tais como cicloexano, parafinas, frações de óleo mineral, óleos minerais e vegetais, álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, butanol ou glicol e seus éteres e ésteres, cetonas tais como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona ou cicloexanona, solventes fortemente polares, tais como dimetil sulfóxido, e também água.

[041]Em princípio, é possível usar todos os portadores adequados. Portadores úteis especialmente incluem: por exemplo sais de amônio e minerais naturais triturados tais como caulins, argilas, talco, giz, quartzo, atapulgita, montmorilonita ou terra diatomácea, e minerais sintéticos triturados tais como sílica finamente dividida, alumina e silicatos naturais ou sintéticos, resinas, ceras e/ou fertilizantes sólidos. Do mesmo modo é possível usar misturas de tais portadores. Portadores úteis para grânulos incluem: por exemplo rochas naturais trituradas e fracionadas tais como calcita, mármore, pedra-pomes, sepiolita, dolomita, e grânulos sintéticos de farinhas inorgânicas e orgânicas, e também grânulos de material orgânico tal como serragem, papel, cascas de coco, espigas de milho e caules de tabaco.

[042]Também é possível usar extensores ou solventes gasosos liquefeitos. Especialmente adequados são aqueles extensores ou portadores que são gasosos em temperatura padrão e sob pressão atmosférica, por exemplo propelentes de aerossol tais como hidrocarbonetos halogenados, e também butano, propano, nitrogênio e dióxido de carbono.

[043]Exemplos de emulsionantes e/ou formadores de espuma, dispersantes ou agentes umectantes tendo propriedades iônicas ou não iônicas ou misturas destes surfactantes são sais de ácido poliacrílico, sais de ácido lignossulfônico, sais de ácido fenolsulfônico ou ácido naftalenossulfônico, policondensados de óxido de etileno com álcoois graxos ou com ácidos graxos ou com aminas graxas, com fenóis substituídos

(preferivelmente alquilfenóis ou arilfenóis), sais de ésteres sulfossuccínicos, derivados de taurino (preferivelmente tauratos de alquila), ésteres fosfóricos de álcoois polietoxilados ou fenóis, ésteres de ácido graxo de polióis, e derivados dos compostos contendo sulfatos, sulfonatos e fosfatos, por exemplo éteres alquilarílicos de poliglicol, alquilsulfonatos, sulfatos de alquila, arilsulfonatos, hidrolisados de proteína, licores residuais de lignossulfito e metilcelulose. A presença de um surfactante é vantajosa se um dos compostos da fórmula (I) e/ou um dos portadores inertes for insolúvel em água e quando a aplicação ocorrer em água.

[044]Outros auxiliares que podem estar presentes nas formulações e nas formas de uso derivadas destes nutrientes e nutrientes residuais tais como sais de ferro, manganês, boro, cobre, cobalto, molibdênio e zinco.

[045]Componentes adicionais que podem estar presentes são estabilizadores, tais como estabilizadores a frio, preservantes, antioxidantes, estabilizadores ópticos, ou outros agentes que melhoram a estabilidade química e/ou física. Geradores de espuma ou antiespumantes também podem estar presentes.

[046]Além disso, as formulações e as formas de uso derivadas destes também podem compreender, como auxiliares adicionais, adesivos tais como carboximetilcelulose e polímeros naturais e sintéticos na forma de pós, grânulos ou látices, tais como goma arábica, álcool polivinílico e acetato de polivinil, ou senão fosfolipídeos naturais tais como cefalinas e lecitinas e fosfolipídeos sintéticos. Outros auxiliares podem ser óleos minerais e vegetais.

[047]É possível, se apropriado, que ainda outros auxiliares estejam presentes nas formulações e nas formas de uso derivadas destes. Exemplos de tais aditivos são fragrâncias, coloides protetores, aglutinantes, adesivos, espessantes, agentes tixotrópicos, penetrantes, promotores de retenção, estabilizadores, sequestrantes, agentes complexantes, umectantes, espalhadores. Em geral, os compostos da fórmula (I) podem ser combinados com qualquer aditivo sólido ou líquido comumente usado para propósitos de formulação.

[048]Promotores de retenção úteis incluem todas aquelas substâncias que reduzem a tensão superficial dinâmica, por exemplo sulfossuccinato de dioctila, ou aumentam a viscoelasticidade, por exemplo polímeros de hidroxipropilguar.

[049]A forma cristalina tem propriedades formulação melhoradas visto que depois da aplicação sobre a planta, partes da planta ou solo, fluopiram existe como partículas cristalinas com um hábito semelhante à agulha. Estas formas mostram uma taxa de dissolução aumentada da área de superfície aumentada com a forma cristalina de agulha comparado a outras formas, por exemplo, formas cúbicas. Em uma outra modalidade, a presente invenção é, portanto, dirigida ao uso da forma cristalina do composto da fórmula (1) para a produção de uma formulação fornecendo depois da aplicação o ingrediente ativo, em particular fluopiram com uma área de superfície cristalina aumentada e taxa de dissolução realçada. Isto pode ser ilustrado usando a equação de Noyes-Whitney.

[050]Todas as plantas e partes da planta podem ser tratadas. Por plantas significa todas as plantas e populações de plantas tais como plantas silvestres, cultivares e variedades de plantas desejáveis e indesejáveis (se ou não protegíveis por variedade de plantas ou direitos do cultivador). Cultivares e variedades de plantas podem ser plantas obtidas por métodos de propagação e cultivo convencionais que podem ser auxiliados ou suplementados por um ou mais métodos biotecnológicos tais como pelo uso de haploides duplos, fusão de protoplasto, mutagênese aleatória e dirigida, marcadores moleculares ou genéticos ou por métodos de bioengenharia e engenharia genética.

[051]Por partes da planta significa todas as partes e órgão de plantas acima do solo e abaixo do solo tais como broto, folha, flor e raiz, por meio das quais por exemplo folhas, agulhas, caules, ramos, flores, corpos frutíferos, frutas e sementes bem como raízes, cormos e rizomas são listados. Safras e material de propagação vegetativa e generativa, por exemplo mudas, cormos, rizomas, estolhos, mudas e sementes também pertencem a partes da planta. Partes da planta preferidas são folhas, raízes e sementes. Exemplos de trabalho Métodos

[052]Todos os dados que são parte do presente pedido foram preparados de acordo com os métodos descrito abaixo a menos que de outro modo indicado. As amostras usadas para medição foram diretamente usadas e não passaram por qualquer preparação de amostra adicional.

XRPD

[053]Padrões de difração de raio X foram registrados na temperatura ambiente usando os difratômetros de XRD X`Pert PRO (PANalytical) e STOE STADI- P (radiação Cu K alfa 1, comprimento de onda 1,5406 Å). Todas as reflexões de raio X são citadas como valores de °2Ɵ (teta) (máximos de pico) com uma resolução de ±0,2°. Raman

[054]Espectros de Raman foram registrados na temperatura ambiente usando espectrofotômetros de FT-Raman (modelo RFS 100 e MultiRam) da Bruker. A resolução foi 2 cm-1. Medições foram realizadas em frascos de vidro ou discos de alumínio.

IR

[055]Espectros de IR-ATR foram registrados na temperatura ambiente usando um espectrofotômetro de FT-IR com um dispositivo ATR de diamante universal da Perkin-Elmer. A resolução foi 4 cm-1. I Forma cristalina de fluopiram I.1 Preparação da forma cristalina de fluopiram Etapa 1: [3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]malonato de dimetila (composto livre de sal) [= Py-Malonéster]

[056]Uma suspensão de 71,8 g de hidróxido de potássio [KOH] em N,N-dimetil acetamida (DMAC) foi aquecida até aprox. 60 °C. 180,1 g de uma solução pré-mista de dimetil-malonato [DMM] e 2,3-dicloro-5-trifluorometil-piridina [PyCl], (70,9 g de DMM e 109,2 g de PyCl) foi adicionado durante várias horas. No final da adição de [DMM/PyCl] um sólido amarelo precipitou da solução em particular depois de resfriar a suspensão até a temperatura ambiente. Etapa 2: [3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]({[2-(trifluoro- metil)benzoil]amino}metil)malonato de dimetila [= Py-Diéster]

[057]12 g de ácido acético é adicionado a 60 °C à suspensão de [Py- Malonéster] da etapa 1. Subsequentemente, uma solução de 254,6 g de {[2- (trifluorometil)benzoil]amino}acetato de metila [TFMB-acetato] é adicionado a 60 °C. A suspensão é agitada por várias horas a 80 °C. O solvente DMAC é removido por destilação sob redução da temperatura. O resíduo, consistindo principalmente em [Py- Diéster] e sais inorgânicos, é dissolvido a 50 °C em água e éter metil terc-butílico (MTBE). Depois da separação de fase a fase de MTBE é transferida para a etapa seguinte sem tratamento adicional. Etapa 3: Ácido 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-{[2-(trifluorometil)- benzoil]amino}propanoico (composto livre de sal) [Py-Na-Sal]:

[058]Água é adicionada à solução de MTBE da etapa de [Py-Diéster]. Posteriormente, soda cáustica (32 % em peso) é adicionada à mistura de MTBE-água em 2 horas mantendo a temperatura a 35 °C seguido por agitação adicional a 35 °C. Depois da saponificação completa a fase aquosa é separada. Água adicional é adicionada à solução de MTBE a 35 °C e aquecida até cerca de 60 °C. MTBE é removido por destilação a 60 °C sob vácuo. Etapa 4: N-{2-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}-2-(trifluoro- metil)benzamida [fluopiram]

[059]Metanol é adicionado à mistura de reação da etapa 3 a cerca de 52 °C seguido pela adição de ácido clorídrico (20 % em peso) a 52 °C até que a mistura atinja um pH entre 2 e 3. fluopiram começa a formar a forma cristalina em torno do pH

5. Finalmente o produto é separado por filtração e lavado com uma mistura de MeOH/água. A torta úmida é seca.

[060]174,5 g de fluopiram (98,4 % em peso) com 86,6 % de rendimento químico foi obtido.

[061]Os cristais obtidos da forma cristalina de fluopiram foram isolados e analisados por difração de pó de raio X (XRPD), Raman e IR. II Propriedades da forma cristalina de fluopiram da fórmula (1)

[062]O comportamento de cristalização de fluopiram foi analisado usando Calorimetria Diferencial de Varredura cíclica em uma faixa de temperatura de 25 °C até 130 °C com faixa de aquecimento de 10 k/min.

[063]fluopiram tem um ponto de fusão de 118 a 120 °C e mostra hábitos semelhante à agulha após a recristalização. A recristalização já inicia abaixo de 115 °C. A velocidade da recristalização é muito rápida abaixo de 105 °C, em particular abaixo de 103 °C. Períodos de aquecimento e resfriamento adicionais não mudam o comportamento de fusão/cristalização de fluopiram. Após o aquecimento e resfriamento repetidos nenhuma diferença no ponto de fusão (118 °C; 74 J/g) foi detectada. As estruturas semelhantes à agulha são mostradas na Figura 2. Preparação de formulações contendo cristais em forma de agulha de fluopiram.

[064]Em um exemplo 500 g/L de ingrediente ativo cristalino de fluopiram foi adicionado a uma mistura de 65 g/L de umedecedores e dispersantes, 80 g/L de propileno glicol, 2 g/L de antiespumante de silicona em 432 g/L com mistura em alto cisalhamento (Ultra-Turrax®) para reduzir o tamanho de partícula D(v.0.9) para aproximadamente 50 mícron, depois passado através de um moinho de pérolas

(Eiger® 250 Mini Motormill) para obter um tamanho de partícula D(v.0.9) tipicamente de 1 a 15 mícron. Depois um gel composto de 2,4 g/L de xantana e 1 g/L de biocida em 117 g/L de água foi adicionado com mistura em baixo cisalhamento (agitador).

[065]O concentrado de suspensão resultante continha cristais de fluopiram que depois de envelhecer por 1 mês a 40 a 45 °C mostraram uma aparência semelhante à agulha, o hábito semelhante à agulha.

[066]Em um exemplo um SC de fluopiram também pode ser usado para criar formulações de grânulo integral (WG) por exemplo por extrusão ou secagem por pulverização ou formulações de GR revestindo-se um substrato portador granular.

[067]Em um exemplo uma formulação de EC foi preparada dissolvendo-se 1 a 500 g/L de fluopiram em uma mistura compreendendo uma certa quantidade de emulsionantes e uma certa quantidade de solvente. A formulação de EC resultante produziu cristais em forma de agulha depois da diluição em 1 % em água e evaporação na superfície da folha.

[068]Em um exemplo a razão de aspecto para cristais de fluopiram e outros ingredientes ativos diferentes foi medida a partir de imagens microscópicas tomadas de formulações de concentrado de suspensão depois que o crescimento do cristal ocorreu, diluídas a aproximadamente 1 % em água. Para o propósito desta invenção o comprimento é definido como a dimensão mais longa e a largura como a dimensão mais curta de uma imagem bidimensional obtida em um microscópio óptico de transmissão. A razão de aspecto foi determinada dividindo-se o comprimento pela largura.

[069]Na tabela 5 a comparação da área de superfície de diferentes formas cristalinas é mostrada. Tabela 5.1. Razões de aspecto de cristais de fluopiram presentes em formulações de concentrado de suspensão (os números são arredondados).

Ingrediente ativo Comprimento (μm) Largura (μm) Razão de aspecto

Fluopiram 24,3 2,0 12,15 16,4 1,4 11,71 14,6 1,1 13,27 14,2 1,9 7,47 30,7 1,6 19,19 11,5 1,0 11,50 11,1 0,9 12,33 10,0 0,9 11,11 19,6 1,8 10,89 15,8 1,5 10,53 Média 12,02 Tabela 5.2 Razões de aspecto de cristais de trifloxistrobina presentes em formulações de concentrado de suspensão (os números são arredondados).

Ingrediente ativo Comprimento (μm) Largura (μm) Razão de aspecto trifloxistrobina 10,0 8,4 1,19 4,1 2,9 1,41 6,4 4,9 1,31 5,8 5,6 1,04 5,0 4,6 1,09 5,0 3,6 1,39 4,1 3,9 1,05 10,3 6,4 1,61 5,3 4,8 1,10 6,4 4,9 1,31 Média 1,25 Tabela 5.3 Razões de aspecto de cristais de tebuconazol presentes em formulações de concentrado de suspensão (os números são arredondados).

Ingrediente ativo Comprimento (μm) Largura (μm) Razão de aspecto tebuconazol 7,2 6,7 1,07 5,6 3,9 1,44 4,0 4,0 1,00 9,5 7,9 1,20 8,6 6,6 1,30 5,1 5,0 1,02 5,4 5,3 1,02 10,1 8,3 1,22 6,5 4,6 1,41 7,9 9,5 0,83 Média 1,15 Tabela 5.4 Razões de aspecto de cristais de pirimetanil presentes em formulações de concentrado de suspensão (os números são arredondados).

Ingrediente ativo Comprimento (μm) Largura (μm) Razão de aspecto pirimetanil 5,7 5,0 1,14 6,6 4,6 1,43 5,2 3,4 1,53 8,9 6,1 1,46 5,2 3,3 1,58 8,0 7,1 1,13 4,5 2,8 1,61 4,9 4,8 1,02 6,3 3,2 1,97 6,5 4,1 1,59 Média 1,44

[070]A Figura 3 ilustra o hábito semelhante à agulha de fluopiram ao contrário das formas cúbicas de cristais de trifloxistrobina, tebuconazol e pirimetanil. Tabela 6 Razões de aspecto de diferentes cristais de ingrediente ativo presentes em formulações de concentrado de suspensão das Tabelas 5.1 a 5.4 Ingrediente ativo Razão de aspecto fluopiram 12,02 trifloxistrobina 1,25 tebuconazol 1,15 pirimetanil 1,44

[071]Os resultados na Tabela 6 demonstram que cristais de fluopiram mostram uma razão de aspecto substancialmente mais alta do que muitos outros ingredientes ativos e, portanto, têm áreas de superfície mais altas do que muitos outros cristais de ingrediente ativo para a mesma massa de material por cristal. III Dados de XRPD da forma cristalina de fluopiram

[072]Padrões de difração de raio X foram registrados na temperatura ambiente usando os difratômetros de XRD X`Pert PRO (PANalytical) e STOE STADI- P (radiação Cu K alfa 1, comprimento de onda 1,5406 Å). Todas as reflexões de raio X são citadas como valores de °2Ɵ (teta) (máximos de pico) com uma resolução de ±0,2°. Parâmetros de medição:

[073]Padrão de pó foi registrado na temperatura ambiente usando difratômetro de pó (modelo X’PERT PRO) da PANalytical. As medições foram realizadas em modo de transmissão entre duas folhas de acetato sob as condições seguintes: Gerador: 40kV/40 mA Radiação: CuKα (1,54Å) Faixa de varredura: 2 a 40 °2θ Etapa de varredura: 0,013 °2θ

Tempo de varredura: 25 s/etapa Tabela 1: Reflexões da forma cristalina de fluopiram

Reflexões (Máximos de pico) [2 Teta]

Forma cristalina

5,4

8,2

9,8

10,8

11,5

13,5

16,4

16,7

17,2

18,2

18,6

19,2

19,8

20,0

20,5

21,5

22,0

22,5

22,6

22,9

Reflexões (Máximos de pico) [2 Teta] Forma cristalina 23,2 24,6 25,0 25,7 26,5 26,9 27,5 28,0 28,6 29,4 30,8 31,7 33,0 37,0 Reflexões Características:

[074]As reflexões seguintes são consideradas características para a forma cristalina de fluopiram: preferivelmente 10,8; 11,5 e 13,5; mais preferivelmente pelo menos as reflexões seguintes: 10,8; 11,5; 13,5; 16,4 e 16,7; ainda mais preferivelmente pelo menos as reflexões seguintes: 10,8; 11,5; 13,5; 16,4; 16,7; 20,0 e 22,0; o mais preferivelmente pelo menos as reflexões seguintes: 10,8; 11,5; 13,5;

16,4; 16,7; 20,0; 22,0; 22,5; 24,6 e 25,0, cada uma citada como valor de °2Ɵ ± 0,2°.

[075]A Figura 1a mostra o difratograma de pó de raio X da forma cristalina de fluopiram. III Dados de Raman da forma cristalina de fluopiram

[076]Espectros de Raman foram registrados na temperatura ambiente usando espectrofotômetros de FT-Raman (modelo RFS 100 e MultiRam) da Bruker. A resolução foi 2 cm-1. As medições foram realizadas em frascos de vidro ou discos de alumínio. Não houve nenhuma preparação de amostra.

[077]A forma cristalina de fluopiram pode ser caracterizada por espectroscopia de Raman com base no respectivo espectro, que são registradas a 25 °C e com um comprimento de onda do laser de 1064 nm e uma resolução de 2 cm-1. A forma cristalina de fluopiram exibe pelo menos três, frequentemente pelo menos cinco, em particular pelo menos sete, e especialmente todas as bandas citadas a seguir como máximos de pico: Tabela 3: Bandas de Raman da forma cristalina de fluopiram Banda de Raman [máximos de pico em cm-1] 3268 3098 3074 3041 2946 2904 1642 1606 1588 1555

Bandas Características:

[078]As bandas seguintes são consideradas características para a forma cristalina de fluopiram: preferivelmente 3074, 1642 e 1606; mais preferivelmente pelo menos as bandas seguintes: 3074, 1642, 1606, 1331 e 1314; ainda mais preferivelmente pelo menos as bandas seguintes: 3074, 1642, 1606, 1331, 1314, 1036 e 882; o mais preferivelmente pelo menos as bandas seguintes: 3074, 1642, 1606, 1331, 1314, 1036, 882, 769, 717 e 124, cada uma citada em valor de cm-1 ± 2 cm-1.

[079]A Figura 1b mostra os espectros de Raman da forma cristalina de fluopiram. III Dados de infravermelho da forma cristalina de fluopiram

[080]Espectros de IR-ATR foram registrados na temperatura ambiente usando um espectrofotômetro de FT-IR com um dispositivo ATR de diamante universal da Perkin-Elmer. A resolução foi 2 cm-1. Não houve nenhuma preparação de amostra. Tabela 4: Bandas de IR da forma cristalina de fluopiram Banda de IR [máximos de pico em cm-1] 3264 3086 1639

Bandas características:

[081]As bandas seguintes são consideradas características para a forma cristalina de fluopiram: Preferivelmente 3264, 1639 e 1551; mais preferivelmente pelo menos as bandas seguintes: 3264, 1639, 1551, 1314 e 1126; ainda mais preferivelmente pelo menos as bandas seguintes: 3264, 1639, 1551, 1314, 1126, 1111 e 1094; o mais preferivelmente pelo menos as bandas seguintes: 3264, 1639, 1551, 1314, 1126, 1111, 1094, 1056, 1035 e 767, cada uma citada em valor de cm-1 ± 2 cm-

1.

[082]A Figura 1c mostra os espectros de Infravermelho da forma cristalina de fluopiram.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma cristalina do composto da fórmula (1), (1) (fluopiram) CARACTERIZADA pelo fato de que em um difratograma de pó de raio X a 25 °C e radiação de Cu-Kα 1 exibe pelo menos as reflexões seguintes, citadas como valor de 2Ɵ ± 0,2°: 10,8; 11,5 e 13,5.

2. Forma cristalina do composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que em um difratograma de pó de raio X a 25 °C e com radiação de Cu-Kα 1 exibe pelo menos as reflexões seguintes, citadas como valor de 2Ɵ ± 0,2°: 10,8; 11,5; 13,5; 16,4 e 16,7.

3. Forma cristalina do composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que em um difratograma de pó de raio X a 25 °C e com radiação de Cu-Kα 1 exibe pelo menos as reflexões seguintes, citadas como valor de 2Ɵ ± 0,2°: 10,8; 11,5; 13,5; 16,4; 16,7; 20,0 e 22,0.

4. Forma cristalina do composto da fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que em um espectro de Raman exibe pelo menos as bandas seguintes (máximo de pico em cm-1): 3074, 1642 e 1606.

5. Forma cristalina do composto da fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que em um espectro de Raman exibe pelo menos as bandas seguintes (máximo de pico em cm-1): 3074, 1642, 1606, 1331 e 1314.

6. Forma cristalina do composto da fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que em um espectro de Raman exibe pelo menos as bandas seguintes (máximo de pico em cm-1): 3074, 1642, 1606, 1331, 1314, 1036 e 882.

7. Forma cristalina do composto da fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que em um espectro de infravermelho exibe pelo menos as bandas seguintes (máximo de pico em cm-1): 3264, 1639 e 1551.

8. Forma cristalina do composto da fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que em um espectro de infravermelho exibe pelo menos as bandas seguintes (máximo de pico em cm-1): 3264, 1639, 1551, 1314 e

1126.

9. Forma cristalina do composto da fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que em um espectro de infravermelho exibe pelo menos as bandas seguintes (máximo de pico em cm-1): 3264, 1639, 1551, 1314, 1126, 1111 e 1094.

10. Processo para a produção da forma cristalina, de acordo com qualquer umas das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas seguintes: B1) aquecer uma amostra de composto sólido da fórmula (1) da reivindicação 1 até uma temperatura entre 115 e 120 °C; e B2) resfriar o composto fundido da fórmula (1) da reivindicação 1 obtido na etapa B1) com uma “velocidade” de resfriamento que é menor do que 10 K/min até uma temperatura de menos do que 105 °C.

11. Processo, de acordo com reivindicação 10 ou 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a temperatura de aquecimento da etapa B1) é pelo menos 115 °C.

12. Processo, de acordo com qualquer umas das reivindicações 10 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução ou pasta fluida da etapa B2) é resfriada até uma temperatura de menos do que 105 °C.

13. Agente de proteção de plantas, CARACTERIZADO pelo fato de que contém a forma cristalina do composto da fórmula (1) da reivindicação 1 de acordo com qualquer umas das reivindicações 1 a 9.

14. Agente de proteção de plantas, de acordo com reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda um ou mais aditivos agricolamente aceitáveis habituais para a formulação de agentes de proteção de plantas.

15. Agente de proteção de plantas, de acordo com reivindicação 13 ou 14, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda uma ou mais substâncias ativas adicionais selecionadas a partir do grupo consistindo em herbicidas, inseticidas, acaricidas, fungicidas, agentes de proteção e/ou regulador de crescimento de planta.