CN101080390B - 2-乙基氨基吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents

2-乙基氨基吡啶衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

制备通式(I)的2-乙基氨基吡啶衍生物或其盐的方法，制备通式(II)的N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧酰胺衍生物或其盐的方法，通式(III)的中间体。

Description

2-乙基氨基吡啶衍生物的制备方法
本发明涉及一种由2-卤代吡啶衍生物制备2-乙基氨基吡啶衍生物的新方法，该2-乙基氨基吡啶衍生物可用作制备农药的中间化合物。
专利申请WO2004/016088揭示了N-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰胺衍生物的制备，首先由2-卤代吡啶衍生物产生2-乙基氨基吡啶衍生物，然后这些2-乙基氨基吡啶衍生物与卤代苯甲酰衍生物偶联。该方法的步骤包括2-甲基氰基吡啶衍生物在金属催化剂存在下、在质子溶剂中还原为2-乙基氨基吡啶。
该专利申请中揭示的方法的缺点在于2-甲基氰基吡啶衍生物还原产生2-乙基氨基吡啶衍生物步骤的产率较低，在工业规模上难以接受。
该专利申请中揭示的方法的另一个缺点是必须进行两个单独的步骤由2-卤代吡啶衍生物制备2-甲基氰基吡啶衍生物。这导致增加方法的成本，降低方法的总产率，在工业规模上难以接受。
本发明人已经发现制备2-乙基氨基吡啶衍生物的另一种方法，该方法克服了这些问题，并且可用于工业规模操作。
因此，本发明涉及一种制备通式(I)的2-乙基氨基吡啶衍生物或其盐以及其2-吡啶的N-氧化物的方法
Figure S05843558720070620D000011
式中：
-p是等于1、2、3或4的整数；
-X是相同或不同的，且是氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、氨 基、硫烷基(sulfanyl)、五氟-λ6-硫烷基、甲酰基、甲酰氧基、甲酰氨基、羧基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、(肟基)-C1-C6-烷基、C1-C8-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基、C1-C8-烷基硫烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基硫烷基、C2-C8-烯氧基、具有1到5个卤素原子的C2-C8-卤代烯氧基、C3-C8-炔氧基、具有1到5个卤素原子的C3-C8-卤代炔氧基、C3-C8-环烷基、具有1到5个卤素原子的C3-C8-卤代环烷基、C1-C8-烷基羰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰基、C1-C8-烷基氨基甲酰基、二-C1-C8-烷基氨基甲酰基、(N-C1-C8-烷基)氧代(oxy)氨基甲酰基、C1-C8-烷氧基氨基甲酰基、(N-C1-C8-烷基)-C1-C8-烷氧基氨基甲酰基、C1-C8-烷氧基羰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基羰基、C1-C8-烷基羰氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰氧基、C1-C8-烷基羰基氨基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰基氨基、C1-C8-烷基氨基羰氧基、二-C1-C8-烷基氨基羰氧基、C1-C8-烷氧基羰氧基、C1-C8-烷基次磺酰基(sulphenyl)、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基次磺酰基、C1-C8-烷基亚磺酰基(sulphinyl)、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基(sulphonyl)、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基磺酰基、(C1-C6-烷氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(C1-C6-烯氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(C1-C6-炔氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(苄氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、苄氧基、苄基硫烷基、苄基氨基、苯氧基、苯基硫烷基或苯基氨基；
所述方法包括：
(A)-依据反应方案1的第一步：
方案1
Figure S05843558720070620D000021
其中：-X和p如上所定义；
-R是C1-C8-烷基；
-Hal表示卤素原子
该步骤包括：
a)2-卤代吡啶衍生物与氰基乙酸烷基酯在2-卤代吡啶衍生物/氰基乙酸烷基酯的摩尔比为1-10的情况下、在极性溶剂中、在碱存在下反应，其中碱/2-卤代吡啶衍生物的摩尔比为1-4；
b)然后加入酸，直到反应混合物的pH值为1-5；
得到2-甲基氰基吡啶衍生物；
(B)-依据反应方案2的第二步：
方案2
Figure S05843558720070620D000031
其中：-X，p如上所定义；
-R1表示C1-C6-烷基；
-R2表示卤素原子或-OCOAlk基团；
-Alk表示C1-C6-烷基；
所述步骤包括步骤1中得到的2-甲基氰基吡啶衍生物在通式R1COR2的酰化剂和催化剂存在下、在溶剂中、在4-40巴的氢压下进行催化还原反应，得到2-乙基氨基吡啶基衍生物；
(C)-依据反应方案3的第三步：
方案3
Figure S05843558720070620D000032
其中：-X和p如上所定义；
-R1表示C1-C6-烷基；
所述步骤包括向步骤2中得到的2-乙基氨基吡啶衍生物中加入1-20摩尔当量的酸，在20℃至回流的温度下水解，得到通式(I)的化合物。
为了本发明的目的：
-卤素原子可以是溴原子、氯原子、碘原子或氟原子。较佳地，卤素原子指氯原子；
-羧基指-C(＝O)OH；
-羰基指-C(＝O)-；
-氨基甲酰基指-C(＝O)NH2；
-N-羟基氨基甲酰基指-C(＝O)NHOH；
-烷基、烯基和炔基以及含有这些术语的部分可以是直链或支链的。
在制备本发明的通式(I)的化合物中，由2-卤代吡啶衍生物制备2-甲基氰基吡啶衍生物仅通过一步完成。而且，2-甲基氰基吡啶衍生物还原为2-乙基氨基吡啶衍生物的反应步骤的产率为65％至95％。因此，这种方法可在工业规模上使用。
依据本发明，2-吡啶基在每个位置都可以被(X)p取代，其中X和n如上所定义。较佳地，本发明涉及通式(I)的2-乙基氨基吡啶衍生物的制备，其中可以单独选择下列不同的特征或选择这些特征的组合：
-关于p，p是1、2或3。更佳地，p是2。
-关于X，X独立地选自卤素原子、C1-C8-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基。更佳地，X独立地选自氯或CF3；
-关于2-吡啶基被X取代的位置，2-吡啶基在3-和/或5-位被X取代。更佳地，2-吡啶基在3-和/或5-位被X取代。
本发明的方法特别适用于制备：
-N-2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙胺或
-N-2-[3，5-二氯-2-吡啶基]乙胺。
依据本发明的方法的第一步(步骤A)包括2-卤代吡啶衍生物与氰基乙 酸烷基酯在2-卤代吡啶衍生物/氰基乙酸烷基酯的摩尔比为1-10的情况下、在极性溶剂中、在碱存在下反应，其中碱/2-卤代吡啶衍生物的摩尔比为1-4；然后加入酸，直到反应混合物的pH值为1-5；得到2-甲基氰基吡啶衍生物。较佳地，步骤A可以在以下条件下进行，这些条件可以单独选择或选择它们的组合：
-极性溶剂选自二甲亚砜(DMSO)、醚溶剂、酰胺溶剂或脲溶剂。更佳地，溶剂选自二甲亚砜(DMSO)、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、茴香醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基-磷-三酰胺或1，3-二甲基-2-2-咪唑啉酮(DMA)。更佳地，溶剂选自四氢呋喃(THF)、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-2-2-咪唑啉酮(DMA)或二甲亚砜(DMSO)；
-2-卤代吡啶衍生物/氰基乙酸烷基酯的摩尔比为1-5；
-氰基乙酸烷基酯选自氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯或氰基乙酸叔丁酯；
-碱选自碱土金属碱、碱金属氢化物碱、氢氧化物碱、氨基化合物碱、醇盐碱、乙酸盐碱、碳酸盐碱、碳酸氢盐碱或叔胺碱。更佳地，所述碱选自碳酸氢盐碱，包括氢化钠、氨基钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基-吗啉、N，N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯(DBN)或二氮杂二环十一碳烯(DBU)。更佳地，所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或氢化钠；
-碱/2-卤代吡啶衍生物的摩尔比为1-2.5；
-加入的酸是无机酸。合适的无机酸包括HCl和H2SO4。更佳地，加入HCl；
-加入酸，直到反应混合物的pH值为2-4，更优选为2。
步骤A不一定需要特定的温度条件。较佳地，步骤A在0℃至回流的温度下进行。更佳地，步骤A在0℃至100℃的温度下进行。
依据本发明的方法的第二步骤(步骤B)包括步骤1中得到的2-甲基氰基吡啶衍生物在通式R1COR2的酰化剂和催化剂存在下、在溶剂中、在4-40巴的氢压下进行催化还原反应，得到2-乙基氨基吡啶基衍生物。较佳地，步骤B可以在以下条件下进行，这些条件可以单独选择或选择它们的组合：
-催化剂是金属催化剂。合适的金属催化剂包括镍-、铂-或钯-基催化剂，诸如阮内镍(Raney nickel)、铑/氧化铝、钯/炭、钯/碳酸钙、钯/二氧化硅、氢氧化钯、铂/炭或铂/氧化铝。更佳地，使用钯/炭；
-溶剂是有机酸，更佳地，溶剂是C1-C6-烷酸或甲酸。合适的C1-C6-烷酸包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸或己酸。更佳地，溶剂是乙酸；
-酰化剂是C1-C6-烷酸酐或甲酸酐。合适的C1-C6-烷酸酐包括乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐或己酸酐。更佳地，酰化剂是乙酸酐；
-氢压是4-35巴。
步骤B不一定需要特定的温度条件。较佳地，步骤B在16℃至70℃的温度下进行。更佳地，步骤B在20℃至40℃的温度下进行。
依据本发明的方法的第三步(步骤C)包括向步骤2中得到的2-乙基氨基吡啶衍生物中加入1-20摩尔当量的酸，在20℃至回流的温度下水解，得到通式(I)的化合物。较佳地，步骤C可以在以下条件下进行，这些条件可以单独选择或选择它们的组合：
-加入的酸是无机酸。合适的无机酸包括HCl、H3PO4、H2SO4、HBr、HI或HF。较佳地，酸是HCl或H2SO4。更佳地，酸是HCl；
-2-10摩尔当量的酸加入到步骤2(步骤B)中得到的2-乙基氨基吡啶衍生物中。更佳地，5摩尔当量的酸加入到步骤2(步骤B)中得到的2-乙基氨基吡啶衍生物中；
-反应在回流下进行。
上述通式(I)的化合物是可用于制备已知的农药化合物的中间体。这些已知的农药化合物可通过上述通式(I)的化合物与卤化苯甲酰衍生物偶联得 到。因此，如上所述，本发明还涉及一种方法，包括依据反应方案4的另一步骤(D)：
方案4
Figure S05843558720070620D000071
其中：-X和p如上所定义；
-A表示苯基或具有一个、两个或三个可相同或不同的杂原子的5-、6-或7-元非稠合杂环，杂环可通过一个碳原子连接；该基团可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、硝基、氰基、羟基、氨基、硫烷基、五氟-λ6-硫烷基、甲酰基、甲酰氧基、甲酰氨基、羧基、C1-C8-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基、C1-C8-烷氧基-C2-C8-烯基、C1-C8-烷基硫烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基硫烷基、C1-C8-烷氧基羰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基羰基、C1-C8-烷基羰氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰氧基、C1-C8-烷基次磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基次磺酰基、C1-C8-烷基亚磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基磺酰基或C1-C8-烷基磺酰胺；
所述步骤包括上述方法的步骤3中得到的2-乙基氨基吡啶与有机溶剂中含有的酰卤衍生物在碱存在下发生偶联反应，得到通式(II)的N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧酰胺衍生物。
依据本发明，A可以表示五元非稠合杂环。依据本发明方法制备的其中A是五元杂环的化合物的具体例子包括通式(II)的化合物，其中：
*A表示通式(A-1)的杂环
Figure S05843558720070620D000081
式中：
-R3和R4相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、氨基、硝基、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R5可以是卤素原子、硝基、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-2)的杂环
Figure S05843558720070620D000082
式中：
-R6可以是氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R7和R8可相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、氨基、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-3)的杂环
Figure S05843558720070620D000083
式中：
-R9可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R10可以是氢原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-4)的杂环
Figure S05843558720070620D000091
式中：
-R11和R12可以相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯基，或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的吡啶基；
-R13可以是卤素原子、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基。
*A表示通式(A-5)的杂环
Figure S05843558720070620D000092
式中：
-R14和R15可相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R16可以是氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-6)的杂环
Figure S05843558720070620D000093
式中：
-R17可以是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R18和R20可相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R19可以是氢原子、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺酰基、二(C1-C4-烷基)氨基磺酰基、C1-C6-烷基羰基、任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯基磺酰基，或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯甲酰基。
*A表示通式(A-7)的杂环
Figure S05843558720070620D000101
式中：
-R21可以是氢原子、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺酰基、二(C11-C4-烷基)氨基磺酰基、C1-C6-烷基羰基、任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯基磺酰基，或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯甲酰基；
-R22、R23和R24可相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基或C1-C4-烷基羰基。
*A表示通式(A-8)的杂环
Figure S05843558720070620D000102
式中：
-R25可以是氢原子或C1-C4-烷基；
-R26可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4- 卤代烷基。
*A表示通式(A-9)的杂环
Figure S05843558720070620D000111
式中：
-R27可以是氢原子或C1-C4-烷基；
-R28可以是卤素原子、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯基。
*A表示通式(A-10)的杂环
Figure S05843558720070620D000112
式中：
-R29可以是氢原子、卤素原子、氨基、氰基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基，或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯基；
-R30可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-11)的杂环
Figure S05843558720070620D000113
式中：
-R31可以是氢原子、卤素原子、氨基、氰基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R32可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-12)的杂环
Figure S05843558720070620D000121
式中：
-R33可以是卤素原子、氰基、硝基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基、氨基羰基或氨基羰基-C1-C4-烷基；
-R34可以是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；
-R35可以是氢原子、苯基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、羟基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基-C1-C4-烷基。
*A表示通式(A-13)的杂环
Figure S05843558720070620D000122
式中：
-R36可以是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基、氨基羰基或氨基羰基-C1-C4-烷基；
-R37可以是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、或C1-C4-烷硫基；
-R38可以是氢原子、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、羟基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基-C1-C4-烷基、或任选被卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基烷基或硝基取代的苯基。
*A表示通式(A-14)的杂环
Figure S05843558720070620D000131
式中：
-R39可以是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基、氨基羰基或氨基羰基-C1-C4-烷基；
-R40可以是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R41可以是氢原子、苯基、苄基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、羟基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基-C1-C4-烷基。
*A表示通式(A-15)的杂环
式中：
-R42可以是氢原子、卤素原子、C-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R43可以是卤素原子、C-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-16)的杂环
式中R44和R45可以相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯基，或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的杂环基。
*A表示通式(A-17)的杂环
式中：
-R46可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R47可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-18)的杂环
Figure S05843558720070620D000151
式中R48可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-19)的杂环
Figure S05843558720070620D000152
式中：
-R49可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R50可以是氢原子、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯基。
*A表示通式(A-20)的杂环
Figure S05843558720070620D000153
式中R51可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
依据本发明，A还可以表示六元非稠合杂环。依据本发明方法制备的其中A是六元杂环的化合物的具体例子包括：
*A表示通式(A-21)的杂环
Figure S05843558720070620D000161
式中：
-R52可以是卤素原子、羟基、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基；
-R53、R54和R55可相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基亚磺酰基或C1-C4-烷基磺酰基。
*A表示通式(A-22)的杂环
Figure S05843558720070620D000162
式中：
-R56可以是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C2-C5-烯硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯氧基，或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯硫基；
-R57、R58和R59可相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基 磺酰基、或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的N-吗啉，或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的噻吩基。
*A表示通式(A-23)的杂环
Figure S05843558720070620D000171
式中R60、R61、R62和R63可相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基亚磺酰基或C1-C4-烷基磺酰基。
*A表示通式(A-24)的杂环
Figure S05843558720070620D000172
式中：
-R64可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R65可以是氢原子、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C6-烷氧基羰基、任选被1到3个卤素原子取代的苄基、任选被1到3个卤素原子取代的苄氧基羰基、或杂环基。
*A表示通式(A-25)的杂环
Figure S05843558720070620D000173
式中：
-R66可以是卤素原子、羟基、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基；
-R67可以是氢原子、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、或苄基。
*A表示通式(A-26)的杂环
Figure S05843558720070620D000181
式中：
-X1可以是硫原子、-SO-、-SO2-或-CH2-；
-R68可以是C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；-R69和R70可相同或不同，可以是氢原子或C1-C4-烷基。
*A表示通式(A-27)的杂环
Figure S05843558720070620D000182
式中：
-R71可以是C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
*A表示通式(A-28)的杂环
Figure S05843558720070620D000183
式中：
-R72可以是C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-29)的杂环
Figure S05843558720070620D000191
式中R73可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
依据本发明，A还可以表示任选取代的苯基。较佳地，本发明涉及通式(II)的N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧酰胺衍生物的制备，其中A是苯基，其中可以单独选择下列特征或选择这些特征的组合：
-A被1个或2个取代基取代。更佳地，A被1个取代基取代。
-各取代基独立地选自氢原子、卤素原子、C1-C8烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C8卤代烷基。更佳地，各取代基独立地选自氯或CF3；
-苯基部分在邻位被取代。
这种方法特别适用于制备通式(II)的化合物：
-N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-2-三氟甲基苯甲酰胺；
-N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-2-碘代苯甲酰胺；或
-N-{2-[3，5-二氯-2-吡啶基]乙基}-2-三氟甲基苯甲酰胺。
依据本发明的方法的第四步(步骤D)包括步骤C中得到的2-乙基氨基吡啶与卤化苯甲酰衍生物进行偶联反应，得到上述通式(II)的化合物。这种偶联反应通过已知的方法进行。例如，可根据Schotten Ber.1884，17，2544和Baumann Ber.1886，19，3218中描述的Schotten-Baumann反应进行这种偶联反应，这些文献的内容通过参考结合于此。
根据上述方法可制备本发明的通式(I)和通式(II)的化合物。但是应理解，根据本领域技术人员的常识和可得到的公开技术，本领域技术人员能够根据需合成的各化合物的特殊性质调整上述方法。
某些可用于制备通式(I)的化合物的中间体是新颖的。因此，本发明还涉及可用于制备通式(I)的化合物的新颖中间化合物。因此，依据本发明，提供一种通式(III)的化合物
Figure S05843558720070620D000201
式中：
-X和p如上所定义；
-R1表示C1-C6-烷基。
现在结合以下实施例说明本发明。
3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺-吡啶基的制备
步骤1：3-氯-5-(三氟甲基)-2-甲基氰基吡啶的制备
向配有磁力搅拌子(magnetic bar)、温度计和回流冷凝管的两颈圆底烧瓶中加入2，3-二氯-5-(三氟甲基)-吡啶的NMP溶液(14.6％w/v)、KOH(2.2当量)。将该溶液加热到70℃，缓慢加入氰基乙酸乙酯(1.2当量)。在加料之后，将反应介质加热3小时。加入36％的HCl水溶液，使pH值为2，将混合物在130℃加热2小时。在20℃加入1N的NaOH水溶液，用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取水相3次。合并有机相，用水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至干燥。分离产率为94％。
NMR1H(300Mz，CDCl3)：4.15(s，2H，CH2)，8.0(s，1H，Hpyr.)，8.79(s，1H，Hpyr.)。
步骤2：3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙基乙酰胺-吡啶基的制备
向氢化反应器中加入3-氯-5-三氟甲基-2-甲基氰基吡啶(7克，31.4毫摩尔)、Pd/C5％(1.05克)、Ac2O(12.8克，125.8毫摩尔，4当量)、AcOH(60毫升)。将反应器内的物质在30巴的氢压下在20℃搅拌5小时。除去氢，过滤出催化剂，溶剂蒸发。得到8.4克粗制的所需产物。HPLC滴定的产率＝71％。
质谱：266DA，MH+：267
步骤3：3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺-吡啶基的制备
向配有磁力搅拌子、温度计和回流冷凝管的两颈圆底烧瓶中加入上述粗制的3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙基乙酰胺-吡啶基(22.2毫摩尔)、水(50毫升)、HCl37％(4.3克，5当量)。该溶液回流5小时。用CH2Cl2(3×20毫升)在室温下洗涤水相3次。通过HPLC滴定水相。溶液中滴定的产率为92％。
质谱分析：224DA，MH+225。
在这些条件下，由2-甲基氰基吡啶衍生物制备2-乙基氨基吡啶基衍生物的总产率(步骤2和步骤3)为65％，这在工业规模上是可接受的。
使用专利申请WO2004/016088中揭示的方法进行对比例：依据WO2004/016088中揭示的方法由3-氯-5-(三氟甲基)-2-甲基氰基吡啶制备3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺-吡啶基
向氢化反应器中加入3-氯-5-三氟甲基-2-甲基氰基吡啶(1.5克，6.72毫摩尔)、Pd/C5％、AcOH(7毫升)。将反应器内的物质在6巴的氢压下在20℃搅拌15小时。除去氢气，过滤出催化剂，溶剂蒸发。得到1.4克粗制的所需产物。HPLC滴定的产率为19％。
质谱分析：224DA，MH+225。
在这些条件下，由2-甲基氰基吡啶衍生物制备2-乙基氨基吡啶基衍生物的总产率只有19％，这在工业规模上是无法接受。
上述步骤3之后可以进行另一步骤，制备已知的杀真菌剂N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-2-三氟甲基苯甲酰胺：
步骤4：N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-2-三氟甲基苯甲酰胺的制备
向配有磁力搅拌子、温度计和回流冷凝管的两颈圆底烧瓶中加入上述水溶液，加入2-三氟甲基苯甲酰氯(1.2当量)的THF(80毫升)溶液，然后加入2N的NaOH水溶液，直到pH值为8。1小时后，用iPr2O(40毫升)萃取 水相，混合有机相，用1N的HCl水溶液(2×40毫升)和水(40毫升)洗涤。用HPLC滴定有机相。溶液中滴定的产率为90％。
向有机溶液中加入庚烷(70毫升)，蒸馏THF和iPr2O，得到所需化合物的沉淀。在过滤后，用庚烷/CH2Cl2(90/10)洗涤滤饼，干燥。分离产率为80％。

Claims (7)

1.一种制备通式(I)的2-(氨基乙基)-吡啶衍生物或其盐的方法，
式中：
-p是等于1、2、3或4的整数；
-X是相同或不同的，且是卤素原子或具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基；
所述方法包括：
(A)-依据反应方案1的第一步：
方案1
Figure FSB00000463795500012
其中：-X和p如上所定义；
-R是C1-C8-烷基；
-Hal表示卤素原子；
该步骤包括：
a)使2-卤代吡啶衍生物与氰基乙酸烷基酯在2-卤代吡啶衍生物/氰基乙酸烷基酯的摩尔比为1-10的情况下、在极性溶剂中、在碱存在下的反应，其中碱/2-卤代吡啶衍生物的摩尔比为1-4；
b)然后加入酸，直到反应混合物的pH值为1-5；
得到2-(氰基甲基)-吡啶衍生物；
(B)-依据反应方案2的第二步：
方案2
Figure FSB00000463795500021
其中：-X，p如上所定义；
-R1表示C1-C6-烷基；
-R2表示卤素原子或-OCOAlk基团；
-Alk表示C1-C6-烷基；
所述步骤包括使第一步中得到的2-(氰基甲基)-吡啶衍生物在通式R1COR2的酰化剂和催化剂存在下、在溶剂中、在4-40巴的氢压下进行催化还原反应，得到2-(氨基乙基)-吡啶基衍生物；
(C)-依据反应方案3的第三步：
方案3
Figure FSB00000463795500022
其中：-X和p如上所定义；
-R1表示C1-C6-烷基；
所述步骤包括向第二步中得到的2-(氨基乙基)-吡啶衍生物的水溶液中加入1-20摩尔当量的酸，在20℃至回流的温度下进行水解，得到通式(I)的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，p是2。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，X相互独立地选自氯或CF3。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，2-吡啶基部分在3-位和/或5-位被X取代。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通式(I)的化合物是：
2-[3-氯-5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]乙胺或
2-[3，5-二氯-吡啶-2-基]乙胺。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(A)在0℃至回流的温度下进行。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(B)在16℃至70℃的温度下进行。
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