CN109096181B - 一种超声辅助绿色合成2-磺酰基吡啶衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超声辅助绿色合成2‑磺酰基吡啶衍生物的方法。在超声波辅助作用下2‑卤代吡啶类化合物、磺酰氯类化合物和亚硫酸盐在水溶液中一锅反应，合成2‑磺酰基吡啶衍生物。该方法原料易得，反应条件简单、温和、绿色节能，反应选择性及产率高，底物官能团兼容性优异；特别是可以通过过滤直接分离得到2‑磺酰基吡啶衍生物产品，不仅降低生产成本，还避免了传统方法污染环境的问题，具有较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种超声辅助绿色合成2-磺酰基吡啶衍生物的方法，特别涉及一种在水相中，超声辅助2-卤代吡啶类化合物、磺酰氯类化合物、亚硫酸盐多组份一锅反应合成2-磺酰基吡啶衍生物的方法，属于有机中间体合成技术领域。
背景技术
2-磺酰基吡啶是一类非常重要的吡啶衍生物，不仅在有机合成中发挥着重要的作用[Sulfones in Organic Synthesis；Pergamon Press:Oxford,1993；Koyakumaru etal.U.S.Patent 2001/0051726 A1,2001.Kuraray Co.,Ltd]；还具有广泛的生理活性，是多种重要生物活性物质的组成结构单元[Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,16,9898；Pharm.Chem.J.,2006,40,347-348；Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,934等]。
2-卤代吡啶与亚磺酸钠偶联反应是合成2-磺酰基吡啶的主要方法。该反应具有反应产率普遍较好，区域选择性好等优点。如现有报道的合成方法如下：
2004年，Sandro Cacchi报道了Pd2(dba)3作为催化剂，Cs2CO3作为碱，甲苯作为反应介质，氩气保护下，Pd2(dba)3催化2-溴吡啶与对甲苯亚磺酸钠在120℃加热条件下发生偶联反应，以52％的收率制备2-(4-甲基苯磺酰基)吡啶的工作(J.Org.Chem.,2004,69,5608–5614,式1)。
2011年，Kevin M.Maloney和Jeffrey T.Kuethe发展了一种非金属条件下的2-磺酰基吡啶合成方法。四丁基氯化铵作为催化剂，二甲基乙酰胺作为反应介质，四丁基氯化铵催化2-卤代吡啶(氯代、溴代、碘代)与亚磺酸钠在100℃发生偶联反应，以75-98％的收率制备2-磺酰基吡啶化合物(Org.Lett.,2011,13,102–105,式2)。
同年，郭胜荣等发展了一种使用喹啉作为配体，N-甲基吡咯烷酮作为反应介质，氯化亚铜催化2-卤代吡啶与亚磺酸钠在250W的微波辐射下(140℃)发生偶联反应，以70-75％的收率制备2-磺酰基吡啶化合物(Synlett 2011,18,2750–2756，式3)。
2014年，Bojja Sreedhar等发展了N,N-二甲基甲酰胺作为反应介质，1,10-邻二氮杂菲作为配体，磁性铜铁复合催化剂(CuFeO4)催化2-溴吡啶与对甲苯磺酸钠在110℃反应12小时，以87％的收率制备2-(4-甲基苯磺酰基)吡啶(Adv.Synth.Catal.2014,356,805–817,式4)。
2018年，Pat Forgione等报道了二甲基亚砜水溶液作为反应介质，四丁基氯化铵作为相转移催化剂，氯化铁催化2-卤代吡啶与亚磺酸钠，140℃加热条件下反应20小时，以12-89％的收率制备2-磺酰基吡啶化合物(Synthesis 2018,50,1914–1920,式5)。
同年，袁金伟发展了一种微波辐射(120℃)作用下，2-氯吡啶与亚磺酸钠在二甲基亚砜溶液中反应合成2-磺酰基吡啶化合物的方法，该反应收率较低(Z.Naturforsch.B.,2018,73,295-303,式6)。
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
现有的这些方法普遍存在以下不足：
1)方法1、3～5需要使用过渡金属盐催化剂，可能导致终端产物中过渡金属残留问题，限制了这些方法在制药行业和精细化工中的应用，且金属催化剂昂贵，还会产生环境污染；
2)已有的偶联反应合成方法均使用亚磺酸钠作为磺酰化试剂，需要预先在碱性条件下，还原相应的磺酰氯制备亚磺酸钠，再分离提纯，增加了操作步骤，原料成本较高；
3)已有的偶联反应合成方法的反应条件苛刻，长时间高温反应(不少于20小时反应时间)或微波辐射促进反应；
综上所述，已有的合成方法均在有毒有机溶剂中进行，不仅反应危害环境，还增加生产成本。
发明内容
为了克服传统技术中存在的不足，本发明的目的旨在提供一种不仅可以提高反应效率，降低生产成本，还可以减少反应三废排放的2-磺酰基吡啶绿色制备方法。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种超声辅助绿色合成2-磺酰基吡啶衍生物的方法，该方法是将2-卤代吡啶类化合物、磺酰氯类化合物及亚硫酸盐在水溶液体系中，在超声波辅助作用下，一锅反应生成2-磺酰基吡啶衍生物；
所述2-卤代吡啶类化合物具有式1结构：
所述磺酰氯类化合物具有式2结构：
所述2-磺酰基吡啶衍生物具有式3结构：
其中，
R为烷基、芳基、烷氧基、酯基、氰基、三氟甲基或硝基；
X为卤素；
R1为烷基或芳烃基。
本发明的2-卤代吡啶类化合物中R选择的范围较广，主要是取代活性相对2位卤素取代基活性较低的基团，如烷基、芳基、烷氧基、酯基、氰基、三氟甲基或硝基等，R选择烷基时，烷基最好是选自短链烷基，如C1～C5的烷基，具体是甲基、乙基、丙基、异丁基等，如果烷基过长会影响2-卤代吡啶类化合物在水中的溶解性，会降低反应效率。R选择芳基时，芳基选自苯基或取代苯基；取代苯基的苯环上至少包含C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基中一种取代基；取代苯基的苯环上最好是包含一个取代基，优选的取代基为极性取代基，取代基在苯环上的位置不限。R为烷氧基时，烷氧基为短链烷氧基，如C1～C5烷氧基，具体为甲氧基、乙氧基等；R为酯基时，酯基为C1～C5的烷氧酰基，如甲氧酰基、乙氧酰基等。另外，R在吡啶环上的取代位置不限，可以为除2位以外的任意位置。
本发明的2-卤代吡啶类化合物中X为氯、溴或碘。
本发明的磺酰氯类化合物中，R1可以为烷基或芳基。R1选择烷基时，烷基最好是选自短链烷基，如C1～C5的烷基，具体是甲基、乙基、丙基、异丁基等。R1选择芳基时，芳基选自苯基或取代苯基；取代苯基的苯环上至少包含C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基中一种取代基；取代苯基的苯环上最好是包含一个取代基，取代基的位置不限。
优选的方案，亚硫酸盐主要作为还原剂，理论上只要能电离出亚硫酸根离子的亚硫酸盐均适应本发明，优选为亚硫酸钠和/或亚硫酸钾。
优选的方案，2-卤代吡啶类化合物、磺酰氯类化合物和亚硫酸盐的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。较优选为1:1.1:1.2。
优选的方案，所述一锅反应的条件为：超声功率为20～60W，超声频率为28KHz～140KHz，反应时间为10～30分钟。超声频率如：28KHz、48KHz、68KHz、100KHz、140KHz。反应时间优选为10～20min。优选的超声功率为30～40W。优选的超声频率为68～120KHz。
优选的方案，一锅反应完成后，过滤分离，得到2-磺酰基吡啶衍生物粗产品，2-磺酰基吡啶衍生物粗产品采用乙醇洗涤即得2-磺酰基吡啶衍生物纯品。反应产物无需复杂的提纯方法，只需简单的过滤分离即可获得目标产物。
本发明在超声反应体系中磺酰氯类化合物的还原及与2-卤代吡啶类化合物发生偶联反应一锅快速完成。本领公知，磺酰氯类化合物易于水解分解，一般情况下需要采用无水有机溶剂体系来进行反应，以避免磺酰氯类化合物的水解。而在本发明的超声反应条件下，反应在常温条件下，在10～20分钟内可以快速完成，从而大大减少磺酰氯水解对反应的影响，因此，本发明可以采用磺酰氯作为直接底物与2-卤代吡啶类化合物来合成2-磺酰基吡啶衍生物，一方面避免了有机溶剂的使用，另一方面降低了原料的使用成本。
本发明以2-卤代吡啶类化合物作为底物原料，磺酰氯类化合物作为磺化试剂，亚硫酸盐(如亚硫酸钠)作为还原剂，纯水作为溶剂，在超声波作用下进行多组份串联还原-偶联反应合成2-磺酰基吡啶的路线如下：
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明采用磺酰氯类化合物替换传统的亚磺酸钠作为磺化试剂，磺酰氯类化合物原料来源丰富易得，价格低于相应的亚磺酸钠；
2)本发明采用水作为溶剂，避免使用有机溶剂作为反应介质，不仅降低反应成本，也避免使用易挥发有机溶剂作为反应介质造成的环境问题；另一方面，2-磺酰基吡啶衍生物产物难溶于水，反应结束后过滤即可得到较高纯度的2-磺酰基吡啶衍生物，进一步乙醇洗涤得2-磺酰基吡啶衍生物纯品，纯度大于98％；
3)本发明使用超声波辅助反应，在缩短反应时间的同时，提高反应产率；同时通过使用超声波缩短反应时间，有效避免了磺酰氯类化合物在水体系中水解，使2-卤代吡啶类化合物、磺酰氯类化合物及亚硫酸盐在水溶液体系中反应合成2-磺酰基吡啶衍生物成为可能。
4)本发明无需采用贵金属或重金属作为催化剂，降低了成本，且有利于环保。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
实施例1
1)2-苯磺酰基吡啶：
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯吡啶1.14g，苯磺酰氯1.94g，亚硫酸钠1.51g，15ml水，30W/100KHz的超声反应装置中超声反应20分钟。过滤得2-苯磺酰基吡啶粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得相应的纯品2.12g，产率97％。
核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.68(d,J＝4.0Hz,1H),8.20(d,J＝7.4Hz,2H),7.91–7.94(m,1H),7.44–7.62(m,4H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝158.8,150.4,138.7,138.1,133.7,129.1,128.8,126.9,122.1.
对照实验组1
以室温搅拌反应替换超声波辅助反应：
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯吡啶1.14g，苯磺酰氯1.94g，亚硫酸钠1.51g，15ml水，室温搅拌反应(磁力搅拌，转速600转/分)24小时，薄层色谱分析确认大量2-氯吡啶原料没有反应完。二氯甲烷萃取，合并有机相，液相色谱面积归一化法计算2-苯磺酰基吡啶产率为32％。
对照实验组2
以60℃搅拌反应替换超声波辅助反应：
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯吡啶1.14g，苯磺酰氯1.94g，亚硫酸钠1.51g，15ml水，60℃搅拌反应(磁力搅拌，转速600转/分)24小时，薄层色谱分析确认大量2-氯吡啶原料没有反应完。二氯甲烷萃取，合并有机相，液相色谱面积归一化法计算2-苯磺酰基吡啶产率为54％。
对照实验组3
以20W超声功率代替30W超声功率
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯吡啶1.14g，苯磺酰氯1.94g，亚硫酸钠1.51g，15ml水，20W/100KHz的超声反应装置中超声反应45分钟。过滤得2-苯磺酰基吡啶粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得相应纯品1.92g，产率88％。
对照实验组3
以48KHz的超声频率代替100KHz的超声频率
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯吡啶1.14g，苯磺酰氯1.94g，亚硫酸钠1.51g，15ml水，30W/48KHz的超声反应装置中超声反应45分钟。薄层色谱分析确认部分2-氯吡啶原料没有反应完。二氯甲烷萃取，合并有机相，液相色谱面积归一化法计算2-苯磺酰基吡啶产率为75％。
对照实验组4
以140KHz超声频率代替100KHz超声频率
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯吡啶1.14g，苯磺酰氯1.94g，亚硫酸钠1.51g，15ml水，30W/140KHz的超声反应装置中超声反应20分钟。过滤得2-苯磺酰基吡啶粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得到相应2-苯磺酰基吡啶纯品2.06g，产率94％。
对照实验组5
以1.0倍化学当量苯磺酰氯代替1.1倍化学当量苯磺酰氯
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯吡啶1.14g，苯磺酰氯1.77g，亚硫酸钠1.51g，15ml水，30W/100KHz的超声反应装置中超声反应25分钟。过滤得2-苯磺酰基吡啶粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得相应2-苯磺酰基吡啶纯品1.98g，产率91％。
对照实验组6
以1.0倍化学当量的亚硫酸钠代替1.2倍化学当量的亚硫酸钠
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯吡啶1.14g，苯磺酰氯1.94g，亚硫酸钠1.26g，15ml水，30W/100KHz的超声反应装置中超声反应25分钟。薄层色谱分析确认部分2-氯吡啶原料没有反应完。二氯甲烷萃取，合并有机相，液相色谱面积归一化法计算2-苯磺酰基吡啶产率为76％。
对照实验组7
以二氯甲烷作为反应介质代替纯水作为反应介质
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯吡啶1.14g，苯磺酰氯1.94g，亚硫酸钠1.51g，15ml二氯甲烷，30W/100KHz的超声反应装置中超声反应20分钟。薄层色谱分析发现没有目标产物生成，2-氯吡啶原料未消耗。
对照实验组8
以乙醇作为反应介质代替纯水作为反应介质
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯吡啶1.14g，苯磺酰氯1.94g，亚硫酸钠1.51g，15ml乙醇，30W/100KHz的超声反应装置中超声反应20分钟。薄层色谱分析发现没有目标产物生成，2-氯吡啶原料未消耗。
实施例2
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-溴吡啶1.58g，苯磺酰氯1.94g，亚硫酸钠1.51g，15ml水，30W/100KHz的超声反应装置中超声反应20分钟。过滤得2-苯磺酰基吡啶粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得到2-苯磺酰基吡啶纯品2.14g，产率98％。
实施例3
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-碘吡啶2.05g，苯磺酰氯1.94g，亚硫酸钠1.51g，15ml水，30W/100KHz的超声反应装置中超声反应20分钟。过滤得2-苯磺酰基吡啶粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得2-苯磺酰基吡啶纯品2.14g，产率98％。
实施例4
2-(4-甲基苯磺酰基)吡啶：
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯吡啶1.14g，4-甲基苯磺酰氯2.10g，亚硫酸钠1.51g，15ml水，30W/100KHz的超声反应装置中超声反应20分钟。过滤2-(4-甲基苯磺酰基)吡啶粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得纯品2.24g，产率96％。核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.65(d,J＝4.0Hz,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.94–7.87(m,3H),7.44–7.42(m,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),2.40(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝159.1,150.4,144.6,138.1,135.8,129.6,128.5,126.4,122.1,21.4。
实施例5
2-(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶：
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯吡啶1.14g，4-甲氧基苯磺酰氯2.28g，亚硫酸钠1.51g，15ml水，30W/100KHz的超声反应装置中超声反应20分钟。过滤得2-(4-甲氧基苯磺酰基)吡啶粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得到纯品2.42g，产率97％。
核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.66(ddd,J＝4.8,1.8,1.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,2H),7.90(td,J＝8.0,4.8,1.0Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.8,4.8,1.0Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),3.86(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝163.9,159.4,150.4,138.0,131.2,130.3,126.6,121.8,114.4,55.6.
实施例6
2-甲基磺酰基吡啶：
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯吡啶1.14g，甲基磺酰氯1.26g，亚硫酸钠1.51g，15ml水，30W/100KHz的超声反应装置中超声反应20分钟。过滤得2-甲基磺酰基吡啶粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得到相应纯品1.47g，产率94％。
核磁数据：
1H NMR(400MHz):δ8.43(m,1H),7.48(m,1H),7.16(m,1H),6.98(m,1H),2.56(s,3H).
13C NMR(100MHz):δ159.8,149.2,135.5,121.2,119.1,13.2。
实施例7
3-(4-甲基苯磺酰基)吡啶：
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯-3-甲基吡啶1.14g，4-甲基苯磺酰氯2.10g，亚硫酸钠1.51g，15ml水，30W/100KHz的超声反应装置中超声反应20分钟。过滤得3-(4-甲基苯磺酰基)吡啶粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得到相应纯品2.24g，产率96％。
核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.40(d,J＝4.6,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.36(m,3H),2.75(s,3H),2.44(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:156.7,146.4,144.3,141.2,136.2,133.1,129.4,129.1,126.5,21.6,18.7。
实施例8
4-甲基-2-(4-甲基苯磺酰基)吡啶：
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯-4-甲基吡啶1.28g，4-甲基苯磺酰氯2.10g，亚硫酸钠1.51g，15ml水，30W/100KHz的超声反应装置中超声反应20分钟。过滤得4-甲基-2-(4-甲基苯磺酰基)吡啶粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得到相应纯品2.40g，产率97％。
核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.46(d,1H,J＝4.8Hz,),7.94(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝4.8,1H),2.40(s,3H),2.35(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:158.8,150.2,150.1,144.6,136.2,129.7,128.9,127.7,122.6,21.4,21.2。
实施例9
4-苯基-2-(4-甲基苯磺酰基)吡啶：
在50mL圆底烧瓶中，依次加入2-氯-4-苯基吡啶1.89g，4-甲基苯磺酰氯2.10g，亚硫酸钠1.51g，15ml水，30W/100KHz的超声反应装置中超声反应25分钟。过滤得4-苯基-2-(4-甲基苯磺酰基)吡啶粗产品，95％乙醇洗涤粗产品得到相应的纯品2.93g，产率95％。
核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(dd,J＝8.0,2Hz,2H),7.60(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.51–7.48(m,3H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),2.38(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝159.4,150.8,144.8,136.4,135.8,130.1,129.8,129.4,128.8,127.3,124.2,119.8,21.7。
Claims (5)
1.一种超声辅助绿色合成2-磺酰基吡啶衍生物的方法，其特征在于：2-卤代吡啶类化合物、磺酰氯类化合物及亚硫酸盐在水溶液体系中，在超声波辅助作用下，一锅反应生成2-磺酰基吡啶衍生物；所述一锅反应的条件为：超声功率为20～60W，超声频率为28KHz～140KHz，反应时间为10～30分钟；
所述2-卤代吡啶类化合物具有式1结构：
所述磺酰氯类化合物具有式2结构：
所述2-磺酰基吡啶衍生物具有式3结构：
其中，
R为烷基、芳基、烷氧基、酯基、氰基、三氟甲基或硝基；R为烷基时，所述烷基选自C1～C5的烷基；R为芳基时，所述芳基选自苯基或取代苯基；所述取代苯基的苯环上包含C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基中一种取代基；R为烷氧基时，所述烷氧基选自C1～C5烷氧基；R为酯基时，所述酯基选自C1～C5的烷氧酰基；
X为卤素；
R1为烷基或芳基；
R1为烷基时，所述烷基选自C1～C5的烷基；
R1为芳基时，所述芳基选自苯基或取代苯基；所述取代苯基的苯环上包含C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基中一种取代基。
2.根据权利要求1所述的一种超声辅助绿色合成2-磺酰基吡啶衍生物的方法，其特征在于：X为氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述的一种超声辅助绿色合成2-磺酰基吡啶衍生物的方法，其特征在于：所述亚硫酸盐为亚硫酸钠和/或亚硫酸钾。
4.根据权利要求1～3任一项所述的一种超声辅助绿色合成2-磺酰基吡啶衍生物的方法，其特征在于：2-卤代吡啶类化合物、磺酰氯类化合物和亚硫酸盐的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。
5.根据权利要求1～3任一项所述的一种超声辅助绿色合成2-磺酰基吡啶衍生物的方法，其特征在于：一锅反应完成后，过滤分离，得到2-磺酰基吡啶衍生物粗产品，2-磺酰基吡啶衍生物粗产品采用乙醇洗涤即得2-磺酰基吡啶衍生物纯品。
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