CN104478837A - 一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法 - Google Patents

一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，公开了一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法。该制备方法是将含邻溴苯乙酸结构的化合物、含苯甲醛结构的化合物、有机溶剂和碱A放入反应器中，搅拌混合均匀，在90～130℃的温度下反应5～7h反应完毕，将反应产物分离处理，得到2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物；然后将其溶于溶剂中，在催化剂、配体、碱B的存在下，搅拌，微波加热至100～130℃反应0.5h～1.5h反应完毕，将反应产物分离纯化处理，得到2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物。本发明方法新颖、简捷，对底物适应范围广，反应原料及所得产物取代基种类及取代位置具有多样性。

Description

一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法。
背景技术
2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物(2-arylbenzofuran-3-carboxylic acids)是一类在自然界中少量存在的天然有机化合物，具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗真菌、抗氧化、抗炎、抗病毒、抗血小板凝集、抑制免疫系统和植物雌激素等活性(Chin.J.Org.Chem.,2011,31：155-165)。同时，2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物还是一种制备其他重要杂环类化合物的关键中间体。例如，此类化合物经铜催化的脱羧反应可制备具有重要药用价值的2-芳基苯并呋喃类天然产物及衍生物；其3-位羧基可经酯化反应、还原反应、酰化反应、脱羧偶联反应等多种途径进行后续的官能团转化及衍生化，制备得到多种类型的杂环化合物。然而，天然的2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物非常有限，难以满足相关研究、开发和实际应用的需求。因此，建立有效的合成2-芳基苯并呋喃-3-甲酸的方法是非常有意义的。
目前，2-芳基苯并呋喃-3-甲酸及其衍生物的制备方法主要有两种：
1、S.Kumar等以苯甲酮与碳酸二乙酯为起始物，在氢化钠作用下得到苯甲酰乙酸乙酯，在微波辅助下，苯甲酰乙酸乙酯与对苯二醌，经无水氯化锌催化C-C偶联/环化、亲核取代、酯的碱性水解三步反应成功获得了5-取代苄氧基-2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物(Bio.Med.Chem.2012,20,4237-4244)。虽然收率较高，但其底物范围仅限于5-取代苄氧基-2-芳基苯并呋喃-3-甲酸的2-位芳基上取代基及5-位取代基的变化，并不能得到在苯并呋喃环其他位置被取代的化合物，采用此方法合成2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的多样性受到限制。
2、Xingwei Guo等使用苯酚和β-酮酯在FeCl3·6H2O和二叔丁基过氧化物存在下，发生Pechmann缩合反应制备得到了多取代的2-芳基苯并呋喃-3-甲酸酯类化合物(J.Am.Chem.Soc.,2009,131,17387–17393)。本方法亦具有其局限性，带吸电子基团的苯酚(如硝基、乙酰基等)不能够发生此类反应。
发明内容
为了解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物的合成
依次将含邻溴苯乙酸结构的化合物、含苯甲醛结构的化合物、有机溶剂和碱A放入反应器中，搅拌混合均匀，在90～130℃的温度下反应5～7h，反应完毕后，将反应产物分离处理，得到2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物。
(2)2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的合成
将步骤(1)得到的2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物溶于溶剂中，在环化催化剂、配体、碱B的存在下，搅拌，微波加热至100～130℃反应0.5h～1.5h，反应完毕后，将反应产物分离纯化处理，得到2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物。
步骤(1)中所述含邻溴苯乙酸结构的化合物是指邻溴苯乙酸或含有-OH和-OCH3中至少一种取代基的邻溴苯乙酸；所述含苯甲醛结构的化合物是指苯甲醛或含有-Cl、-F、-OCH3、-OH、-OCH2CH3中至少一种取代基的苯甲醛。
步骤(1)中所述的有机溶剂优选乙酸酐或丙酸酐；所述的碱A优选碳酸铯、乙醇钠或三乙胺。
步骤(1)中所述的反应优选在110℃下反应6h。
步骤(1)中所述含邻溴苯乙酸结构的化合物、含苯甲醛结构的化合物、碱A和有机溶剂的物质的量之比优选为1：1.1：2：3。
步骤(1)中所述分离处理的步骤为：趁热将反应完毕后的反应液倒入冰水中，搅拌，抽滤，滤饼水洗后用氢氧化钠水溶液溶解，然后用乙酸乙酯洗涤，最后用盐酸酸化至pH＝3，析出固体，抽滤，滤饼水洗后干燥，得到2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物。
步骤(2)中所述的溶剂优选二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、体积比为1：1的二甲亚砜-水混合溶剂、乙腈或PEG-400；更优选体积比为1：1的二甲亚砜-水混合溶剂。
步骤(2)中所述的环化催化剂选自五水硫酸铜、碱式碳酸铜、一水合醋酸铜、氢氧化铜或氧化铜，优选一水合醋酸铜；所述的配体选自甘氨酸、乙醇酸、1,10-邻菲罗啉、8-羟基喹啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或四甲基乙二胺(TMEDA)，优选1,10-邻菲罗啉。
步骤(2)中所述的碱B选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或磷酸三钾，优选氢氧化钾。
步骤(2)中所述分离纯化处理的步骤为：将反应完毕后的物料冷却至室温，过滤，滤液经乙酸乙酯洗涤后用酸酸化至pH＝4～5，析出固体，抽滤，水洗滤饼，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物；所述的酸优选硫酸、盐酸或醋酸，更优选盐酸。
步骤(2)中所述的2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物、催化剂、配体和碱B的物质的量之比为1：(0.1～0.5)：(0.1～0.5)：(5～15)，优选2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物：催化剂：配体：碱B的物质的量之比为1：0.2：0.2：10。
步骤(2)中所述的反应优选在120℃下反应1h。
本发明的原理为：以含邻溴苯乙酸结构的化合物和含苯甲醛结构的化合物为起始原料，在碱存在下，发生Perkin缩合反应得到2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物；然后在微波下，2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物在催化剂和配体作用下发生羟基化/分子内偶联/氧化脱氢反应，得到2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物。
本发明涉及的化学反应式如下：
通过本发明的制备方法及所得到的产物具有如下优点及有益效果：
(1)本发明路线新颖、简捷、多步串联反应同时发生，产率高、后处理简便；本发明只需要经过两步简短的反应，且步骤(1)中所得到的产物不需要复杂的纯化处理，经简单洗涤、抽滤、干燥后即可直接投入下一步反应；
(2)本发明的方法对底物适应范围广，反应原料及所得产物取代基种类及取代位置具有多样性。
附图说明
图1为本发明实施例一产物的核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)；
图2为本发明实施例一产物的核磁共振碳谱(100MHz,DMSO-d6)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
于50ml三口圆底烧瓶中，依次加入邻溴苯乙酸(20mmol,4.30g)、苯甲醛(22mmol,2.33g)、乙酸酐(60mmol,6.12g)、三乙胺(40mmol,4.05g)，搅拌，油浴加热至110℃，反应6h。TLC检测反应完毕后，趁热倒入冰水中，搅拌，抽滤，水洗滤饼，将得到的滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，乙酸乙酯(25ml×3)洗涤，然后用1M盐酸水溶液酸化至pH＝3，析出固体，抽滤，水洗滤饼后干燥。称重得到2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸5.82g，收率96％。m.p.120-122℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝12.79(s,COOH),7.83(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.42(m,1H),7.32-7.36(m,1H),7.18-7.30(m,4H),7.04(d,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.3(C＝O),139.9,137.7,134.1,132.6,131.2,129.9,129.9,129.5,128.6,128.6,128.2,128.2,123.7；HRMS(ESI-TOF):m/z[M+Na]+calcd for C15H11BrNaO2:326.9816；found:326.9813。
(2)2-苯基苯并呋喃-3-甲酸的制备
将步骤(1)得到的2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸(5mmol,1.51g)、一水合醋酸铜(1mmol,0.1996g)、1，10-邻菲罗琳(1mmol,0.1982g)、氢氧化钾(50mmol，2.80g)加入到100ml聚四氟乙烯反应器中。加入20mlDMSO-H2O(1：1，v：v)混合溶剂，搅拌，微波加热至120℃。反应0.5h，TLC检测原料反应完全后，停止反应。冷却，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤(3×20ml)后用盐酸酸化至pH＝4～5，析出固体，抽滤，水洗滤饼后干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到淡黄色固体2-苯基苯并呋喃-3-甲酸1.07g，收率90％。产物熔点(m.p.)为178-180℃；产物的核磁共振氢谱(400MHz,DMSO-d6)如图1所示；(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.15(s,1H),8.01(m,3H),7.71(m,1H),7.54(m,3H),7.41(m,2H))；产物的核磁共振碳谱(100MHz,DMSO-d6)如图2所示；(13C NMR(100MHz,DMSO-d6)：δ164.6(C＝O),159.5,153.2,130.3,129.3,129.2,128.2,127.0,125.5,124.2,122.4,111.3,109.3；HRMS：Calc.(C15H10O3)Na+：261.0522；Found：261.0523)。
实施例2
(1)2-(2-溴-4-羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸的制备
于50ml三口圆底烧瓶中，依次加入对羟基邻溴苯乙酸(20mmol,4.62g)、对羟基苯甲醛(22mmol,2.69g)、乙酸酐(60mmol,6.12g)、三乙胺(40mmol,4.05g)，搅拌，油浴加热至130℃，反应5h。TLC检测反应完毕后，趁热倒入冰水中，搅拌，抽滤，水洗滤饼，将得到的滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，乙酸乙酯(25ml×3)洗涤，水层用1M盐酸水溶液酸化至pH＝3，析出固体，抽滤，水洗滤饼后干燥。得到白色固体2-(2-溴-4-羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸6.56g，收率98％。m.p.126-128℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.36(s,COOH),9.95(s,OH),9.92(s,OH),7.66(s,1H),7.10(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝168.1(C＝O),158.8,157.7,140.0,132.0,131.8,128.6,128.3,125.3,123.9,119.1,115.5,115.4；HRMS(ESI-TOF):m/z[M+Na]+calcd forC15H11BrNaO4:358.9714；found 358.9721。
(2)2-(4-羟基苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-甲酸的制备
将步骤(1)得到的2-(2-溴-4-羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸(5mmol,1.67g)、五水硫酸铜(0.5mmol,0.0798g)、甘氨酸(0.5mmol,0.0375g)、氢氧化钠(25mmol，1.00g)加入到100ml聚四氟乙烯反应器中。加入20mlDMSO，搅拌，微波加热至130℃。反应0.5h，TLC检测原料反应完全后，停止反应。冷却，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤(3×20ml)后用醋酸酸化至pH＝4～5，析出固体，抽滤，水洗滤饼后干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到白色固体2-(4-羟基苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-甲酸1.32g，收率98％。mp>200℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.83(s,1H),10.02(s,1H),9.72(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),3.38(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝165.0(C＝O),159.0,158.6,155.9,153.9,130.6,122.4,120.2,119.2,115.0,113.1,107.4,97.2；HRMS(ESI-TOF):m/z[M+Na]+calcd.for C15H10NaO5:293.0420；found:293.0425。
实施例3
(1)2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸的制备
于50ml三口圆底烧瓶中，依次加入对羟基邻溴苯乙酸(20mmol,4.62g)、对羟基邻甲氧基苯甲醛(22mmol,3.34g)、乙酸酐(60mmol,6.12g)、碳酸铯(40mmol,13.03g)，搅拌，油浴加热至90℃，反应7h。TLC检测反应完毕后，趁热倒入冰水中，搅拌，抽滤，水洗滤饼，将得到的滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，乙酸乙酯(25ml×3)洗涤，水层用1M盐酸水溶液酸化至pH＝3，析出固体，抽滤，水洗滤饼后干燥。得到白色固体2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸7.85g，收率96％。m.p.188-190℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.67(s,1H),7.76(s,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,2H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(d,J＝2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.73(s,3H),3.45(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.1(C＝O),160.1,156.9,150.4,140.1,139.4,138.4,132.8,132.6,123.2,123.0,113.6,107.3,103.4,99.2,56.4,55.7,55.1；HRMS(ESI-TOF):m/z[M+Na]+calcd for C18H17 79BrNaO6:431.0101；found:431.0101。
(2)2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基苯并呋喃-3-甲酸的制备
将步骤(1)得到的2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(5mmol,2.04g)、碱式碳酸铜(0.5mmol,0.1106g)、乙醇酸(0.5mmol,0.0381g)、氢氧化铯(25mmol，3.75g)加入到100ml聚四氟乙烯反应器中。加入20mlDMF，搅拌，微波加热至100℃。反应1.5h，TLC检测原料反应完全后，停止反应。冷却，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤(3×20ml)后用硫酸酸化至pH＝4～5，析出固体，抽滤，水洗滤饼后干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到白色固体2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基苯并呋喃-3-甲酸1.58g，收率92％。mp>200℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.00(s,1H),9.72(s,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.80(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝164.9(C＝O),16.04,157.1,148.8,146.9,144.9,137.2,128.8,122.7,120.1,115.2,113.3,108.1,97.5,95.5,55.9,55.7,55.6；HRMS(ESI-TOF):m/z[M+H]+calcd for C18H17O7:345.0969；found:345.0965。
实施例4
(1)2-(2-溴-4-羟基苯基)-3-(4-氟苯基)丙烯酸的制备
于50ml三口圆底烧瓶中，依次加入对羟基邻溴苯乙酸(20mmol,4.62g)、对氟苯甲醛(22mmol,2.73g)、丙酸酐(60mmol,7.81g)、乙醇钠(40mmol,2.72g)，搅拌，油浴加热至110℃，反应6h。TLC检测反应完毕后，趁热倒入冰水中，搅拌，抽滤，水洗滤饼，将得到的滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，乙酸乙酯(25ml×3)洗涤，水层用1M盐酸水溶液酸化至pH＝3，析出固体，抽滤，水洗滤饼后干燥。得到淡黄色固体2-(2-溴-4-羟基苯基)-3-(4-氟苯基)丙烯酸6.20g，收率92％。m.p.216-218℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.65(s,1H),10.02(s,1H),7.77(s,1H),7.10-7.14(m,5H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.8(C＝O),163.6,161.1,158.0,138.6,132.2,132.1,131.7,131.0,131.0,127.6,123.7,119.2,115.7,115.6,115.5；HRMS(ESI-TOF):m/z[M+Na]+calcd for C15H10 79BrFNaO3:358.9690；found:358.9692。
(2)2-(4-氟苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-甲酸的制备
将步骤(1)得到的2-(2-溴-4-羟基苯基)-3-(4-氟苯基)丙烯酸(5mmol,1.68g)、氢氧化铜(2.5mmol,0.24g)、8-羟基喹啉(2.5mmol,0.36g)、磷酸三钾(75mmol，15.9g)加入到100ml聚四氟乙烯反应器中。加入20mlH2O，搅拌，微波加热至120℃。反应0.5h，TLC检测原料反应完全后，停止反应。冷却，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤(3×20ml)后用盐酸酸化至pH＝4～5，析出固体，抽滤，水洗滤饼后干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到白色固体2-(4-氟苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-甲酸1.19g，收率88％。mp>200℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.06(s,1H),9.83(s,1H),8.03-8.06(m,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.34-7.39(m,2H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝164.7(C＝O),164.0,161.5,156.8,156.3,154.3,131.4,126.0,122.7,118.8,115.3,115.1,113.6,109.3,97.3；HRMS(ESI-TOF):m/z[M+Na]+calcd forC15H9FNaO4:295.0377；found:295.0377。
实施例5
(1)2-(2-溴-4-羟基苯基)-3-(2，4-二氯苯基)丙烯酸的制备
于50ml三口圆底烧瓶中，依次加入对羟基邻溴苯乙酸(20mmol,4.62g)、2，4-二氯苯甲醛(22mmol,3.85g)、丙酸酐(60mmol,7.81g)、三乙胺(40mmol,4.05g)，搅拌，油浴加热至110℃，反应6h。TLC检测反应完毕后，趁热倒入冰水中，搅拌，抽滤，水洗滤饼，将得到的滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，乙酸乙酯(25ml×3)洗涤，水层用1M盐酸水溶液酸化至pH＝3，析出固体，抽滤，水洗滤饼后干燥。得到褐色固体2-(2-溴-4-羟基苯基)-3-(2，4-二氯苯基)丙烯酸7.45g，收率96％。m.p.180-182℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.96(s,1H),10.04(s,1H),7.86(s,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.1(C＝O),158.0,135.9,134.7,134.7,134.1,132.0,131.9,130.9,129.1,127.2,126.4,123.6,119.0,115.2；HRMS(ESI-TOF):m/z[M+Na]+calcd for C15H9 79BrCl2NaO5:408.9004；found:408.9007。
(2)2-(2，4-二氯苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-甲酸的制备
将步骤(1)得到的2-(2-溴-4-羟基苯基)-3-(2，4-二氯苯基)丙烯酸(5mmol,1.94g)、氧化铜(1mmol,0.0795g)、4-二甲氨基吡啶(1mmol,0.1222g)、氢氧化钾(20mmol，1.12g)加入到100ml聚四氟乙烯反应器中。加入20ml乙腈，搅拌，微波加热至120℃。反应0.5h，TLC检测原料反应完全后，停止反应。冷却，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤(3×20ml)后用盐酸酸化至pH＝4～5，析出固体，抽滤，水洗滤饼后干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到淡黄色固体2-(2，4-二氯苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-甲酸1.45g，收率90％。mp>200℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.90(s,1H),9.85(s,1H),7.79-7.82(m,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.01(d,J＝1.6Hz,1H),6.91(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝163.9(C＝O),156.6,155.1,154.5,135.5,134.4,133.8,129.1,128.5,127.2,122.3,117.6,113.8,112.4,97.6；HRMS(ESI-TOF):m/z[M+H]+calcd for C15H9Cl2O4:344.9692；found:344.9695。
实施例6
(1)2-(2-溴-4-羟基苯基)-3-(4-氯苯基)丙烯酸的制备
于50ml三口圆底烧瓶中，依次加入对羟基邻溴苯乙酸(20mmol,4.62g)、对氯苯甲醛(22mmol,3.09g)、乙酸酐(60mmol,6.12g)、三乙胺(40mmol,4.05g)，搅拌，油浴加热至110℃，反应6h。TLC检测反应完毕后，趁热倒入冰水中，搅拌，抽滤，水洗滤饼，将得到的滤饼用氢氧化钠水溶液溶解，乙酸乙酯(25ml×3)洗涤，水层用1M盐酸水溶液酸化至pH＝3，析出固体，抽滤，水洗滤饼后干燥。得到淡褐色固体2-(2-溴-4-羟基苯基)-3-(2，4-二氯苯基)丙烯酸6.72g，收率95％。m.p.174-176℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.74(s,1H),10.03(s,1H),7.76(s,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,3H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝167.6(C＝O),158.0,138.4,133.9,133.3,133.2,131.7,131.5,128.6,127.4,123.5,119.1,115.5；HRMS(ESI-TOF):m/z[M+Na]+calcd for C15H10 79BrClNaO3:374.9394；found:374.9399。
(2)2-(4-氯苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-甲酸的制备
将步骤(1)得到的2-(2-溴-4-羟基苯基)-3-(4-氯苯基)丙烯酸(5mmol,1.77g)、一水合醋酸铜(1mmol,0.1996g)、四甲基乙二胺(1mmol,0.1162g)、氢氧化钾(30mmol，1.68g)加入到100ml聚四氟乙烯反应器中。加入20mlPEG-400，搅拌，微波加热至120℃。反应0.5h，TLC检测原料反应完全后，停止反应。冷却，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤(3×20ml)后用盐酸酸化至pH＝4～5，析出固体，抽滤，水洗滤饼后干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到白色固体2-(4-氯苯基)-6-羟基苯并呋喃-3-甲酸1.29g，收率90％。mp>200℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.11(s,1H),9.85(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝164.6(C＝O),156.5,156.3,154.4,134.5,130.6,128.3,122.7,118.8,113.7,109.9,97.3；HRMS(ESI-TOF):m/z[M+Na]+calcd forC15H9ClNaO4:311.0082；found:311.0083。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下制备步骤：
(1)2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物的合成
将含邻溴苯乙酸结构的化合物、含苯甲醛结构的化合物、有机溶剂和碱A放入反应器中，搅拌混合均匀，在90～130℃的温度下反应5～7h，反应完毕后，将反应产物分离处理，得到2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物；
(2)2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的合成
将步骤(1)得到的2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物溶于溶剂中，在环化催化剂、配体、碱B的存在下，搅拌，微波加热至100～130℃反应0.5h～1.5h，反应完毕后，将反应产物分离纯化处理，得到2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物。
2.根据权利要求1所述的一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述含邻溴苯乙酸结构的化合物是指邻溴苯乙酸或含有-OH和-OCH3中至少一种取代基的邻溴苯乙酸；所述含苯甲醛结构的化合物是指苯甲醛或含有-Cl、-F、-OCH3、-OH、-OCH2CH3中至少一种取代基的苯甲醛。
3.根据权利要求1所述的一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的有机溶剂是指乙酸酐或丙酸酐；所述的碱A是指碳酸铯、乙醇钠或三乙胺。
4.根据权利要求1所述的一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述分离处理的步骤为：趁热将反应完毕后的反应液倒入冰水中，搅拌，抽滤，滤饼水洗后用氢氧化钠水溶液溶解，然后用乙酸乙酯洗涤，最后用盐酸酸化至pH＝3，析出固体，抽滤，滤饼水洗后干燥，得到2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物。
5.根据权利要求1所述的一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的溶剂是指二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、体积比为1：1的二甲亚砜-水混合溶剂、乙腈或PEG-400；所述的环化催化剂是指五水硫酸铜、碱式碳酸铜、一水合醋酸铜、氢氧化铜或氧化铜；所述的配体是指甘氨酸、乙醇酸、1,10-邻菲罗啉、8-羟基喹啉、4-二甲氨基吡啶或四甲基乙二胺；所述的碱B是指氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或磷酸三钾。
6.根据权利要求5所述的一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂是指体积比为1：1的二甲亚砜-水混合溶剂；所述的催化剂是指一水合醋酸铜；所述的配体是指1,10-邻菲罗啉；所述的碱B是指氢氧化钾。
7.根据权利要求1所述的一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述分离纯化处理的步骤为：将反应完毕后的物料冷却至室温，过滤，滤液经乙酸乙酯洗涤后用酸酸化至pH＝4～5，抽滤，水洗滤饼，将滤饼干燥后用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物。
8.根据权利要求1所述的一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述含邻溴苯乙酸结构的化合物、含苯甲醛结构的化合物、碱A和有机溶剂的物质的量之比为1：1.1：2：3；步骤(2)中所述的2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物、催化剂、配体和碱B的物质的量之比为1：(0.1～0.5)：(0.1～0.5)：(5～15)。
9.根据权利要求8所述的一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法，其特征在于：所述的2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物、催化剂、配体和碱B的物质的量之比为1：0.2：0.2：10。
10.根据权利要求1所述的一种2-芳基苯并呋喃-3-甲酸类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的反应是指在110℃下反应6h；步骤(2)中所述的反应是指在120℃下反应1h。
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