CN113387946A - 一种超声辅助多组分合成2-苯基-3-芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超声辅助多组分合成2‑苯基‑3‑芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物的方法，该方法是将含2‑氨基吡啶、α‑溴代苯乙酮、芳胺类合物及二氯甲烷的乙醇溶液在超声作用下一锅反应，即得2‑苯基‑3‑芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物；该方法产物具有反应条件温和，无需额外添加金属类催化剂、氧化剂及碱添加剂，原子利用率高，目标产物收率高，对环境友好等优点，有利于工业化生产应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-苯基-3-芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物的合成方法，特别涉及一种在超声波促进作用下，2-氨基吡啶、α-溴代苯乙酮、芳胺类合物及二氯甲烷通过一锅反应合成3-芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物的方法，属于杂环化合物合成技术领域。
背景技术
3-芳胺甲基咪唑并吡啶及其衍生物是一类重要的氮杂环化合物，是药物研究领域中很常用药效基团，该母体结构的衍生物具有多种生理、药理活性，被广泛用作抗癌药物、抗肿瘤药物、抗菌药物等，是一类潜在的多用途先导化合物，具有广泛的开发应用前景。因此，3-芳胺甲基咪唑并吡啶及其衍生物的合成方法备受关注。
东华理工大学的朱志强、乐长高(Org.Chem.Front.,2019,6,3693–3697)和郑州大学的陈晓岚、於兵(Adv.Synth.Catal.,2020,362,2143-2149)分别报道了可见光促进的2-苯基咪唑并吡啶和N-芳基甘氨酸发生氧化脱羧偶联反应合成2- 苯基-3-芳胺甲基咪唑并吡啶的方法。
现有技术中报道的这些方法都需要使用2-苯基咪唑并吡啶作为反应底物， N-芳基甘氨酸作为芳胺甲基源，这两种原料来源有限，价格昂贵，严重限制了该类方法在医药等领域的应用。
发明内容
针对现有技术中3-芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物的合成方法存在反应原料成本高、原子利用率低、反应效率低等不足之处，本发明的目的是在于提供一种 2-氨基吡啶、α-溴代苯乙酮、芳胺类合物及二氯甲烷四组分在超声作用下一锅合成2-苯基-3-芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物的方法，该方法可以在较低的温度条件下进行，无需额外添加催化剂、氧化剂及碱促进剂等，原子效率高、高收率，低成本，环境友好，有利于工业化生产应用。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种超声辅助多组分合成2-苯基-3- 芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物的方法，该方法是将含2-氨基吡啶、α-溴代苯乙酮、芳胺类合物及二氯甲烷的乙醇溶液在超声作用下一锅反应，即得；
所述芳胺类合物具有式1所示结构：
所述2-苯基-3-芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物具有式2所示结构：
其中，
R为氢、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基或卤素取代基。
本发明的2-苯基-3-芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物中，R是由芳胺类合物引入的取代基团，R为苯环上常规的取代基团，取代基的位置不限，可以为邻、间、对位，取代基可以选择C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、卤素取代基等等；C1～C5的烷基具体如甲基、乙基、丙基、丁基等等，在碳原子数在3以上的烷基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基等；C1～C5的烷氧基具体如甲氧基、乙氧基、丙氧基等等；卤素取代基具体如氟取代基、氯取代基、溴取代基或碘取代基。本发明的3-芳胺甲基咪唑并吡啶化合物合成过程中，芳胺类合物中R取代基的类型对目标产物收率的影响并不明显，苯环上取代烷基、烷氧基或卤素取代基是都可以获得较高的目标产物收率，大量实验表明各类取代基基本都能保证目标产物收率在90％以上。
作为一个优选的方案，2-氨基吡啶、α-溴代苯乙酮、芳胺类合物及二氯甲烷按等摩尔比反应。本发明反应的原子利用率高，无需采用过量的底物来进行反应，可以获得较高的转化率和目标产物收率。
作为一个优选的方案，所述一锅反应条件为：超声功率为20～40W，温度为 50～70℃，时间为10～30min。最优选的方案，所述一锅反应条件为：超声功率为 25～35W，温度为55～65℃，时间为15～25min。超声功率和反应温度对目标产物收率都存在一定影响，超声功率最佳为30W，温度最佳为60℃，超声功率过高或者反应温度过高，对目标产物收率的增加并不明显，而超声功率过低或者反应温度过低，对目标产物收率有明显下降，而保持超声功率为25～35W，温度为 55～65℃范围内能够获得理想的目标产物收率。
作为一个优选的方案，所述乙醇的用量为2-氨基吡啶化学当量的3～10倍。乙醇溶剂的使用量对反应存在一定影响，乙醇溶剂的最佳用量为2-氨基吡啶的5 倍化学当量，乙醇溶剂使用量过高或过低都不利于反应，而保持2-氨基吡啶的5 倍化学当量，能获得较高的目标产物收率。
本发明的2-氨基吡啶、α-溴代苯乙酮、芳胺类合物及二氯甲烷四组分在超声辅助作用下一锅合成2-苯基-3-芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物的反应式如下：
本发明的2-苯基-3-芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物的合成机理具体如下：以合成2-苯基-3-苯胺基咪唑并吡啶为例说明：2-氨基吡啶和等摩尔的α-溴代苯乙酮在室温条件下即转化成2-苯基咪唑并吡啶中间体IM1，同时苯基胺与等摩尔的二氯乙烷在室温下反应生成氯甲基苯基胺中间体IM2；中间体IM1和中间体IM2 发生亲核取代反应生成中间体IM3，最后中间体IM3发生脱氢芳构化作用生成 2-苯基-3-苯胺基咪唑并吡啶目标产物。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明的方法使用廉价易得的2-氨基吡啶和α-溴代苯乙酮原位生成的2- 苯基咪唑并吡啶，避免了直接使用价格昂贵且来源有限的2-苯基咪唑并吡啶化合物，大大降低了反应成本；
2)本发明的方法使用廉价的芳基胺和二氯甲烷原位生成芳甲胺基替代价格昂贵且来源有限的N-芳基甘氨酸，大大降低了反应成本；
3)本发明的方法可以采用环保的乙醇等作为反应溶剂，绿色环保且成本低；
4)本发明的方法是多组分一锅反应，反应步骤简单，流程短，后处理简单，有利于大规模生产；
5)本发明的方法原子利用率高，底物官能团兼容性好，且目标产物收率高。
附图说明
图1为实施例1中2-苯基-3-苯胺咪唑并吡啶核磁共振氢谱图；
图2为实施例1中2-苯基-3-苯胺咪唑并吡啶核磁共振碳谱图。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
除非另有说明，以下实施例中所有反应均在无水溶剂中进行，且采用的反应试剂均为商品化试剂。
对照实施例：
以下实验组1～16均按以下反应方程式反应：
具体操作步骤为：在10mL圆底烧瓶中，依次加入溶剂、2-氨基吡啶(2mmol)、α-溴代苯乙酮(2mmol)、苯基胺(2mmol)和二氯甲烷(2mmol)，混合物搅拌(或超声搅拌)反应20min，通过薄层层析板跟踪反应进程，反应结束后，通过核磁氢谱分析反应混合物，计算核磁产率。
上表中实验组1～5考察了不同溶剂对反应的影响，从实验数据可以看出，该反应对于溶剂的种类比较敏感。采用乙醇和二氯甲烷作为反应溶剂时反应可以进行，但是采用过量的反应底物(二氯甲烷)作为反应溶剂时，只能获得少量的目标产物收率；采用乙醇作为反应溶剂时，以获得理想的目标产物收率，因此，乙醇是该反应的最优溶剂。而呋喃、乙酸乙酯、乙腈等作为反应溶剂时，反应不能顺利进行。
上表中实验组1、6～11考察了温度和超声条件对反应的影响，从实验数据可以看出，在非超声条件下，反应在室温及加热至70℃温度条件下都难以顺利进行，可以看出虽然适当提高温度对目标产物的收率有一定提高，但是提高并不明显，而增加超声辅助条件可以明显提高目标产物收率，在室温下就可以提高至 47％的目标产物收率，而将温度提高至50℃以上即可达到较为理想的收率，但是温度提高至70℃以上，对目标产物收率稍有下降，可能是引起副反应增加而导致。
上表中实验组1、12～13、16考察了溶剂使用量对反应的影响，从实验数据可以看出，溶剂使用量对反应存在一定影响，使用底物3～10倍摩尔量的溶剂时，反应能够顺利进行，且能获得高于66％的目标产物收率，但是溶剂使用过低，反应难以顺利进行，无乙醇溶剂条件下反应几乎不能发生，溶剂使用量过高也会导致目标产物收率稍有降低或过低都不利于反应。
上表中实验组1和14～15考察了不同超声条件对反应的影响，从实验数据可以看出，最佳的超声频率为30W，超声频率过高或过低都会导致目标产物收率相应降低。
实施例1～4
以下实施例1～4均按以下反应方程式反应：
具体操作步骤为：在10mL圆底烧瓶中，依次加入2-氨基吡啶(2mmol)、α-溴代苯乙酮(2mmol)、芳基胺(2mmol)、二氯甲烷(2mmol)和乙醇(10 mmol)，混合物在60℃温度下，超声(30W)搅拌反应，20min，通过薄层层析板跟踪反应进程。反应结束后，减压除去乙醇即得粗产品，重结晶可得产物纯品。
实施例1
N-((2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)aniline；
目标产物：
收率：94％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝4.0Hz,1H),7.81(d,J＝4.0Hz,2H),7.71 (d,J＝6.0Hz,1H),7.49-7.38(m,3H),7.32-7.25(m,3H),6.88-6.79(m,4H),4.72(d, J＝4.0Hz,2H),3.92(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.6,145.2,144.7,133.9,129.5,128.8,128.4,128.04,124.9,124.1,118.4,117.6,116.4,113.2,112.5,38.3.
实施例2
4-methyl-N-((2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)aniline；
目标产物:
收率:96％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝6.0Hz,1H),7.83-7.81(m,2H),7.72-7.70 (m,1H),7.50-7.45(m,2H),7.42(s,1H),7.30-7.25(m,1H),7.12-7.10(m,2H), 6.88-6.85(m,1H),6.72-6.70(m,2H),4.72(s,2H),3.70(s,1H),2.32(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.4,145.2,144.66,134.1,129.9,128.8,128.4,128.1,127.8,124.8,124.2,117.6,116.7,113.3,112.5,38.6,20.4.
实施例3
4-methoxy-N-((2-phenylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)methyl)aniline；
目标产物:
收率:91％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝4.0Hz,1H),7.81(d,J＝4.0Hz,2H),7.70 (d,J＝4.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(t,J＝4.0Hz,1H),7.27(t,J＝8.0 Hz,1H),6.87(t,J＝8.0Hz,3H),6.74(d,J＝8.0Hz,2H),4.69(s,2H),3.81(s,3H), 3.58(s,1H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.8,145.3,144.7,141.8,134.1,128.8,128.4,128.1,124.9,124.3,117.6,116.7,115.1,114.6,112.4,55.9,39.2.
实施例4
4-bromo-N-((2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)aniline；
目标产物：
收率:92％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝2.6Hz,1H),7.80(d,J＝5.2Hz,2H), 7.66(d,J＝4.8Hz,1H),7.51(t,J＝2.0Hz,2H),7.42-7.31(m,2H),7.11(d,J＝9.2 Hz,2H),6.99(t,J＝6.8Hz,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,2H),6.38(t,J＝4.8Hz,1H), 4.63(d,J＝2.4Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.6,145.3,145.0,133.8,132.2,128.8,128.4,128.2,125.1,123.9,117.8,116.0,115.0,112.6,110.1,38.4。
Claims (5)
1.一种超声辅助多组分合成2-苯基-3-芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物的方法，其特征在于：含2-氨基吡啶、α-溴代苯乙酮、芳胺类合物及二氯甲烷的乙醇溶液在超声作用下一锅反应，即得；
所述芳胺类合物具有式1所示结构：
所述2-苯基-3-芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物具有式2所示结构：
其中，
R为氢、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基或卤素取代基。
2.根据权利要求1所述的一种超声辅助多组分合成2-苯基-3-芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物的方法，其特征在于：2-氨基吡啶、α-溴代苯乙酮、芳胺类合物及二氯甲烷按等摩尔比反应。
3.根据权利要求1所述的一种超声辅助多组分合成2-苯基-3-芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物的方法，其特征在于：所述乙醇的用量为2-氨基吡啶化学当量的3～10倍。
4.根据权利要求1～3任一项所述的一种超声辅助多组分合成2-苯基-3-芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物的方法，其特征在于：所述一锅反应条件为：超声功率为20～40W，温度为50～70℃，时间为10～30min。
5.根据权利要求4所述的一种超声辅助多组分合成2-苯基-3-芳胺甲基咪唑并吡啶衍生物的方法，其特征在于：所述一锅反应条件为：超声功率为25～35W，温度为55～65℃，时间为15～25min。
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